CN101880405A - 一种生物可降解球形多孔淀粉泡沫的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物可降解球形多孔淀粉泡沫的制备工艺及难溶性药物的生物可降解球形多孔淀粉泡沫给药体系。该工艺采用乳化-冻融法结合溶剂替换法,即一定浓度淀粉熔融水溶液为水相,甲苯/氯仿混合溶液(或其他乳剂油相)为油相,以Span80(或其他W/O乳化剂)为乳化剂,经高速搅拌或匀化处理(乳匀机)形成均匀W/O乳液,经-20℃一定时间,凝胶化分层,采用不同浓度乙醇水溶液平衡依次脱水,采用分液漏斗分离除去甲苯/氯仿层,再用无水乙醇平衡,抽滤,真空干燥,得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫。该泡沫材料适合作为难溶性药物载体增大了难溶性药物的比表面积,增加其水溶性,最终提高难溶性药物的生物利用度。
Description
技术领域:
本发明涉及一种生物可降解球形多孔淀粉泡沫(biodegradable global porous starchfoam,BGPSF)的制备方法及以其为难溶性药物载体的生物可降解球形多孔淀粉泡沫给药体系,用于提高难溶性药物的水溶性,进而提高其生物利用度,解决难溶性药物水溶性差、口服生物利用度低的问题,属于药剂学领域。
背景技术
药物口服给药由于顺应性强,且经济安全,是目前大多数药物的首选给药途径。然而,大约40%以上的新活性物质由于水溶性差,胃肠道溶出困难,口服胃肠道吸收存在问题。因此要使难溶性药物最大限度地发挥药效,如何采用新技术或者新载体来提高其溶解度和生物利用度,是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题(纳米技术改善难溶性药物功效的应用基础研究,国家重点基础研究发展计划,2009CB930300)。
与传统的药物载体,如脂质体,聚合物纳米粒等相比,生物可降解球形多孔淀粉泡沫在粒子大小、形态控制、稳定性及表面功能化方面具有相当的优势,而且价廉易得、可再生、可降解、来源广泛,能够有效缓解资源的日益短缺、价格贵、环境污染日益严重等问题,满足人们对天然产品的需求。生物可降解球形多孔淀粉泡沫由于较高的孔隙率,较大的比表面积及较好的稳定性,适合作为难溶性药物载体,但目前研究尚未受到关注。
生物可降解球形多孔淀粉泡沫是一种干燥的球形淀粉凝胶颗粒,由于其亲水的表面,纳米级多孔连通结构,较高的孔隙率,较大的比表面积及较好的稳定性,载药后使得难溶性药物以微晶、无定形或者分子状态吸附、分散在纳米级孔结构中,药物的溶出速率加快,生物利用度得以提高。目前制备生物可降解球形多孔淀粉泡沫的工艺主要是喷雾法(G.M.Glenn,S.H.Imam,A.P.Klamczynski,B-S.Chiou,D.F.Wood,W.J.Orts.Structure of Porous StarchMicrocellular Foam Particles.Microsc Microanal 14(Suppl 2),2008:150-151.),且迄今未见有应用于提高难溶性药物水溶性的报道。
发明内容
本发明的目的是:
1提供一种制备生物可降解球形多孔淀粉泡沫材料的新方法。
2提供一种以生物可降解球形多孔淀粉泡沫为载体,用于提高难溶性药物的水溶性的新给药系统。
本发明是通过如下技术方案实现的:
以淀粉熔融水溶液为水相,与水不相混融的溶剂(油,有机溶剂等)为油相,加入乳化剂,经高速搅拌或匀化处理形成均匀W/O乳液,经-20℃一定时间,凝胶化分层,采用不同浓度乙醇水溶液平衡依次脱水,采用分液漏斗分离除去油相,再用无水乙醇平衡,抽滤,真空干燥,得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫。
生物可降解球形多孔淀粉泡沫详细的制备方法如下:
(1)取一定量淀粉,加入20ml蒸馏水,配制成5-20%的淀粉水溶液,加热至90-150℃,10-60min,作为水相。
(2)以甲苯/氯仿(3∶1)溶液,加入乳化剂(Span80等)为油相。
(3)水相与油相混合(1∶20),高速搅拌(500-3000rpm)或匀化(200-800bar)形成均匀的W/O乳液。在-20-0℃冷冻凝胶化分层。
(4)溶剂替换法,采用不同浓度(40%,60%,80%,100%)乙醇水溶液平衡依次脱水,采用分液漏斗分离除去油相,再用无水乙醇平衡,抽滤,真空干燥。
本发明中原料淀粉选用可溶性淀粉,高直链淀粉或其他天然来源淀粉。
所述乳化剂为制备乳剂常用的乳化剂。
所述交换溶剂为包括乙醇在内的表面张力比水低,能与水互溶,容易挥发且不溶解淀粉的非水溶剂如醇,酯,酮,醚或混合溶剂等;。
本发明制备出的生物可降解球形多孔淀粉泡沫具有粒径均一,外壳结构紧密、结构稳定、质轻、不坍塌、分子网络中孔径大小可调的优点,可吸附不同尺寸的分子,而且生产工艺简单,生产成本低。
本发明中的生物可降解球形多孔淀粉泡沫材料,其孔径范围在1nm-1000nm,孔径分布较宽,孔与孔之间相互连通。其独特的结构优势,有利于药物顺利的从各个方向进入孔内,同时降低药物在孔道内部的扩散阻力,即,宽敞的内部孔道有利于药物分子的吸附、包埋及释放。
本发明中的生物可降解球形多孔淀粉泡沫,包括不同孔径及不同功能化修饰的生物可降解球形多孔淀粉泡沫,可以调节药物的释放速率。引入的表面活性基团包括表面胺基、羧基、巯基、长链烷基、温度敏感基团异丙基丙烯酰胺及pH敏感基团丙烯酸等。生物可降解球形多孔淀粉泡沫的存在形式为固态粉末或者颗粒,直径在200μm以下,优选1-150μm。
以生物可降解球形多孔淀粉泡沫为载体,可以提高难溶性药物的水溶性,所述的难溶性药物,是指具有较低水溶性的生物活性物质,属生物药剂学分类系统(biopharmaceuticsclassification system,BCS)II类药物,其水溶性差,口服生物利用度低。
本发明采用溶剂法,熔融法,超临界CO2,喷雾干燥或冷冻干燥法进行药物的包埋、吸附,目的是实现药物在载体内部的均匀分散,增加其水溶性,进而提高生物利用度。实施方案如下:将药物溶解于一种挥发性溶剂中形成药物溶液,将生物可降解球形多孔淀粉泡沫载体加入形成混悬液,平衡一定时间,除去挥发性溶剂;或将药物溶解于一种超临界流体,首选为二氧化碳,在一定压力与温度下与生物可降解球形多孔淀粉泡沫平衡一段时间,除去超临界流体;对熔点较低的难溶性药物,可以采用加热熔融法载药,即将药物加热至熔点以上,待其融化后加入生物可降解球形多孔淀粉泡沫载体,冷却。
本发明所构建的药物传递系统,药物与生物可降解球形多孔淀粉泡沫的比例为1∶9-9∶1,最后存在形式为流动性较好的粉末或者颗粒。
本发明中的生物可降解球形多孔淀粉泡沫材料,作为难溶性药物的载体:①其纳米尺寸的孔径能够控制药物粒子在纳米尺寸,提高药物的比表面积及分散性,有利于提高药物的溶出速率;②其多孔连通的孔道结构能够维持药物粒子的分散状态,阻止药物粒子的再聚积与结块,物理稳定性好,大大降低了物质的扩散阻力,提高药物的包埋速度及体外的溶出速度;③其纳米尺寸的孔径能够抑制药物的结晶过程,降低药物的结晶度,使药物以无定形或者亚稳定型的状态存在,有望提高药物溶解度;④其表面羟基的存在,便于对其进行表面基团修饰,便于产生药物与载体之间的新的相互作用,提高药物的包埋量,并调控药物的体外释放行为。
生物可降解球形多孔淀粉泡沫的功能化修饰,包括表面的基团修饰。其特征为表面修饰通过引入具有活性的有机化学基团构建新型载体,能够与药物分子之间产生新的相互作用,或者对外界环境产生pH或者温度响应。即通过生物可降解球形多孔淀粉泡沫功能化修饰,可以实现对药物的增强性吸附及对药物体外释放行为的调控。
本发明所构建的药物传递系统,具有快速释放的特征,在体外进行溶出试验时,30min或者更短时间内,溶出不低于原料药本身的50%。在用于口服给药时,所得固体粉末或者颗粒可以直接使用,或者填充入胶囊,或者包衣,应当在保证药物快速释放特征不变的前提下进行胶囊的填充或者包衣。如果需要在肠释放,可以考虑进行肠溶包衣。
本发明的有益效果:本发明针对难溶性药物水溶性差,生物利用度低的特点,有针对性地开发了一种生物可降解球形多孔淀粉泡沫的新工艺。经过乳化,冻融,溶解替换过程得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫。产品具有密度轻,颗粒均匀,多孔连通结构,比表面积大,生物可降解且兼容性好等优点。其较好的吸附能力和生物安全性使得它成为口服难溶性药物的理想载体,提高难溶性药物的水溶性,进而改善生物利用度。此工艺操作简单,易于实施。本发明涉及的载体制剂为一种通用性较强的新型难溶性药物给药体系,为加速难溶性药物市场化,拓展新型天然生物材料在药剂学领域的应用,解决难溶性药物口服生物利用度低的难题提供了一个全新的思路。
附图说明
图1是生物可降解球形多孔淀粉泡沫表面形态的扫描电子显微镜照片
可见,通过本发明工艺条件可以制备得到孔径大小500nm以下及平均粒径大小50um的生物可降解球形多孔淀粉泡沫颗粒。
图2是药物与生物可降解球形多孔淀粉泡沫物理混合物的扫描电子显微镜照片
可见原料药洛伐他汀呈规则棒状,大小不一,均匀的物理分散在生物可降解球形多孔淀粉泡沫中。
图3是药物/载体制剂1∶1载药后生物可降解球形多孔淀粉泡沫表面形态的变化及药物的分布状态的扫描电子显微镜照片
图4是药物/载体制剂1∶3载药后生物可降解球形多孔淀粉泡沫表面形态的变化及药物的分布状态的扫描电子显微镜照片
图5是药物/载体制剂1∶5载药后生物可降解球形多孔淀粉泡沫表面形态的变化及药物的分布状态的扫描电子显微镜照片
图6是洛伐他汀与生物可降解球形多孔淀粉泡沫制剂组(不同药物和生物可降解球形多孔淀粉泡沫重量比),物理混合物及空白载体的X射线衍射图谱。
结果,与原料药相比,包埋后载药体系中药物的结晶度明显降低,而且体系中载体的量越多,结晶度降低越明显。且根据谢乐公式计算得到的制剂组晶粒大小较原料药降低了近13nm,说明药物比表面积明显增加。
图7是洛伐他汀与生物可降解球形多孔淀粉泡沫制剂组(不同药物和生物可降解球形多孔淀粉泡沫重量比),物理混合物及空白载体在pH7.0缓冲液(含0.2%SDS)中的体外溶出曲线。
结果,与原料药相比,载药后制剂中药物的释放速率明显加快,而且药物释放速率随载体的量增加而加快。
图8是SD大鼠口服洛伐他汀原料药,商品胶囊与生物可降解球形多孔淀粉泡沫制剂(1∶3)的血药浓度-时间曲线图(给药剂量:100mg/kg)
制剂组出现两次达峰,第一个达峰时间1.0h,第二个达峰时间3.0h,出现此现象的原因可能是因为载体吸附的药物部分以微晶或无定形状态存在于载体孔道,部分仍以晶体形式存在于载体的表面。相对于原料药及商品胶囊,生物可降解球形多孔淀粉泡沫制剂生物利用度明显提高。
具体实施方式
实施例1
分别称取1.25g,1.6g,2g可溶性淀粉于25ml烧杯中,加20ml水,使淀粉水溶液浓度分别为6%,8%,10%,搅拌,沸水浴20min,放置80℃作为水相,以甲苯∶氯仿(3∶1)为油相,Span80为乳化剂,将水相与油相(1∶20)混合,高速搅拌或匀化形成均匀的W/O乳液,在放入-20℃冰箱冷冻分层,加入40%乙醇分离除去有机层,得到的水相平衡6h在抽滤用60%乙醇平衡,以后依前面步骤依次用80%,100%的乙醇平衡,除去凝胶小球中的水,形成多孔结构的醇凝胶小球,在抽滤,产物放真空干燥器中干燥24h.
实施例2
分别称取1.25g,1.6g,2g压米淀粉于25ml烧杯中,加20ml水,使淀粉水溶液浓度分别为6%,8%,10%,搅拌,搅拌,沸水浴20min,放置80℃作为水相,以甲苯∶氯仿(3∶1)为油相,Span80为乳化剂,将水相与油相(1∶20)混合,高速搅拌或匀化形成均匀的W/O乳液,在放入-20℃冰箱冷冻分层,加入40%乙醇分离除去有机层,得到的水相平衡6h在抽滤用60%乙醇平衡,以后依前面步骤依次用80%,100%的乙醇平衡,除去凝胶小球中的水,形成多孔结构的醇凝胶小球,在抽滤,产物放真空干燥器中干燥24h.
实施例3
采用浸渍挥发法载药
制备得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫,过80目筛。精密称取约400mg模型药物(洛伐他汀),溶解于20ml氯仿中,得到药物的氯仿溶液。分别称取0.06,0.18,0.3g生物可降解球形多孔淀粉泡沫,分别加入3ml药物氯仿溶液,使药物:载体比例分别为1∶1,1∶3,1∶5,搅拌混合,平衡12h,减压挥发有机溶剂,真空干燥,得到载药生物可降解球形多孔淀粉泡沫给药体系。
照2000年版二部附录第二法进行体外溶出试验:pH7.0缓冲盐900ml为溶出介质,温度37.5±0.5℃,搅拌桨转速为50rpm,在波长238nm处测定吸光度值,计算洛伐他汀药物的体外溶出度,与原料药相比,包埋进入生物可降解球形多孔淀粉泡沫后药物的释放速率明显加快。
实施例4
分别取1∶1,1∶3,1∶5比例的载药样品,原料药,1∶1物理混合物,做粉末X射线衍射,考察载体负载药物后结晶度和晶粒大小的变化。
实施例5
SD大鼠18只,随机分为3组,分别灌胃给予洛伐他汀原料药、生物可降解球形多孔淀粉泡沫载药制剂,洛伐他汀商品胶囊。规定时间点1/4,0.5,3/4,1,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0h,大鼠眼眶取血0.5mL,置肝素化离心管中,5000rpm离心10min,分离得到血浆,经处理后液相测定药物含量,计算各时间点血药浓度,绘制浓度-时间曲线图,用DAS 2.1计算药动学参数。
Claims (10)
1.生物可降解球形多孔淀粉泡沫,其特征在于,由下述方法制成:以淀粉熔融水溶液为水相,与水不相混溶的溶剂为油相,加入乳化剂,经高速搅拌或匀化处理形成均匀W/O乳液,经-20℃冷冻,凝胶化分层,采用不同浓度乙醇水溶液平衡依次脱水,采用分液漏斗分离除去油相,再用无水乙醇平衡,抽滤,真空干燥,得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫。
2.一种制备权利要求1所述生物可降解球形多孔淀粉泡沫的制备方法,其特征在于,该方法包括下述步骤:
(1)取淀粉,加入20ml蒸馏水,配制成5-20%的淀粉水溶液,加热至90-150℃,10-60min,作为水相;
(2)以甲苯/氯仿3∶1,加入乳化剂为油相;
(3)水相与油相混合,高速搅拌或匀化形成均匀的W/O乳液,乳化-冻融,凝胶化分层;
(4)溶剂替换法,采用不同浓度乙醇水溶液平衡依次脱水,采用分液漏斗分离除去油相,再用无水乙醇平衡,抽滤,真空干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)乳化-冻融过程中温度为0--20℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述的淀粉选自可溶性淀粉,不同植物来源的天然淀粉,高直链淀粉。
5.根据权利要求1所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫,其特征在于:其存在形式为固态粉末或颗粒,直径控制在200μm以下,孔径1-1000nm,具备连通的孔道。
6.根据权利要求1所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫,其特征在于,所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫可以和难溶性药物形成组合物,将难溶性药物包埋、吸附于生物可降解球形多孔淀粉泡沫孔道内部,其中,药物与生物可降解球形多孔淀粉泡沫载体比例为1∶9-9∶1。
7.根据权利要求6所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫,其特征在于,生物可降解球形多孔淀粉泡沫和难溶性药物通过溶剂法、熔融法、超临界CO2法及喷雾干燥法形成组合物。
8.根据权利要求7所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫,其特征在于,所形成的组合物体外进行溶出试验时,30min或者更短时间内,溶出不低于原料药本身的50%。
9.根据权利要求6所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫,其特征在于,所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫可以和难溶性药物与药学上可接受的赋形剂结合制备药学上可接受的片剂、胶囊或微胶囊、颗粒剂,散剂。
10.根据权利要求1所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫,其特征在于,可以利用胺基,羧基,巯基,长链烷基、温度敏感基团异丙基丙烯酰胺、pH敏感基团丙烯酸进行表面基团修饰,以调节药物的释放速率。
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PB01 | Publication | ||
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20140521 Termination date: 20190608 |