CN101953797A - 一种载药缓控释纳米材料的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域,主要提供了一种载药缓控释纳米材料制备方法和应用。所述的载药缓控释纳米材料以夹心二氧化硅纳米粒为载体,空腔中装载药物后在其外包裹外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖膜。本发明具有较高的载药量,外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖膜可根据外界条件的变化,调节空腔中药物的释放从而达到缓释药物的作用并具有一定的靶向性。

Description

一种载药缓控释纳米材料的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种二氧化硅载药缓控释纳米材料的制备方法和应用。
背景技术
化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善,已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效却一直处于较低的水平,其原因在于化疗药物用量大,对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用。如阿霉素,具有抗瘤谱广、疗效好,但是药毒性较大,除骨髓抑制、胃肠道毒副作用外,长期应用还可发生剂量依赖性的不可逆性心肌病变,引起严重的心脏毒性和肝脏损害在临床上大受限制[1];替莫唑胺作为一种新型的口服化疗药物,脂溶性较好,可透过血脑屏障,对脑胶质瘤具有较好的疗效,但其半衰期短,口服剂量大,且有骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应,限制其应用[2]。寻找一种新的给药系统,减少给药剂量,减轻或避免药物毒副作用,提高药物的靶向性成为了当前药物工作者研究的首要问题。
目前作为载药系统的纳米材料有脂质体[3]、纳米乳[4]、生物可降解高分子纳米粒[5]它们各有特点适于不同制剂的开发并在临床上得到了一定程度的应用。
脂质体具有类似生物膜的结构,具有很好的生物相容性,亲脂性和亲水性药物都可设计成脂质体[6],是当今研究的热点。纳米脂质体具有被动靶向特性,静脉给药后纳米脂质体主要被肝、脾等巨噬细胞丰富的组织吞噬。对于具有心脏或肾脏等组织毒性的药物制成纳米脂质体, 可显著降低其毒性,提高生物利用度。当表面经过修饰后,可制成主动靶向制剂提高药物在其它器官的靶向性如。于美丽等[7]利用硫酸铵梯度法,制备了长循环阿霉素脂质体。所得到的平均粒径为76nm,载药量为4.52%,体内动物实验表明长循环阿霉素脂质体具有良好的靶向性。目前已上市的有盐酸多柔比星脂质体,但存在一点的缺陷,脂质体的稳定性尚未得到解决,在储蓄过程易氧化和水解,导致药物泄露增加药物毒性,产品的保质期一般仅为半年左右。
纳米乳是粒径在10-100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统,其乳滴多为球形,大小均匀,透明或半透明,通常属热力学稳定系统。但由于需要的乳化剂的量比较大,对机体有一定的刺激性和毒副作用。高分子聚合物是一类生物可降解、无毒的药物载体。尤以脂肪族聚酯为主,主要包括聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLC)、聚乙交酯(PGA)、聚乙交酯丙交酯(PLGA)等以及它们的共聚物。由于脂肪族聚酯为巯水性分子,对亲水性药物的载药量较低。鹏辛程等[8]以水溶性药物阿霉素为模型药,用双乳化/溶剂挥发法制备PLGA微囊,并分别用壳聚糖和明胶进行包衣处理。结果显示,所得的微囊载药量均为0.41%,72h内药物释放度分别为23.95%、19.07%。
二氧化硅纳米由于其显著的特性,是近10年发展较为迅速的无机纳米材料。如比表面积大,形状、粒径大小可控、表面活性强并具有良好的稳定性和生物相容性[9-11]。因此在药物/基因/蛋白质的传递、生物标记等方面引起了很大的关注[12]。林春梅等[13]以纳米Si02为原材料,采用硅烷偶联剂KH-570对其进行表面改性,制备了具有疏水性的改性纳米Si02。探讨了纳米SiO2改性后的形貌结构变化,以及其对阿维菌素的吸附和缓释性能。结果表明,经过硅烷偶联剂改性后的纳米Si02分散性和亲油性都有了较好的改善,在乙醇中对阿维菌素的载药量从13.98%提高到31.36%,14h后阿维菌素原药释放度达80%,而阿维菌素一二氧化硅纳米到14h左右约50%左右的阿维菌素溶出。因此Si02可作为控释制剂的载体而得以开发应用。目前,对二氧化硅的修饰大部分使用硅烷偶联剂来改变其表面性能,提高二氧化硅纳米稳定性。上述过程操作复杂,而且硅烷偶联剂的安全性有待研究。
与传统的给药系统相比,二氧化硅纳米给药系统具有以下优点:(1):纳米药物载体具有生物可降解和无毒性,具有一定的生物相容性;(2)纳米药物载体尺寸小、比表面积大、易于改性,可提高难溶性药物的溶解度、改善药物在体内的分布、延长药物在体内的循环、并具有一定的靶向特性;(3)通过改变外壳高分子材料的种类和比例,控制药物在不同的介质中的释放速率,可减少药物的用药剂量,使血药浓度平稳减低毒性,改善患者的顺应性。
本发明针对现有材料的不足发明了以夹心二氧化硅(由中科院理化研究所提供,具体方法参照Adv. Mater. 2009, 21, 3804–3807)为载药容器,高分子聚合物包裹的复合载体。本发明工艺简单、可规模化生产,实现高载药量、可控释的纳米制剂。
发明内容
针对现有技术中药物载体的低载药量及控释的问题,本发明以夹心二氧化硅纳米粒作为载药的容器,通过高分子聚合物的修饰来达到控制药物的释放,并提供了一种载药缓控释纳米材料的制备方法。
本发明中一种载药缓控释纳米材料,其特征在于:中间层以夹心二氧化硅纳米粒为载药体系,内层为被包裹的药物,外层由γ–聚谷氨酸和壳聚糖包裹层交替叠加组成。
所述的夹心二氧化硅纳米的直径:75-400nm,内核直径5-40nm,壳层厚度为10-40nm,表面介孔直径5-20nm,zeta 30 mV;所述γ–聚谷氨酸和壳聚糖外层膜厚度为5-30nm;所述γ–聚谷氨酸含—COOH带负电,壳聚糖含—NH2带正电荷; 
本发明中一种制备权利要求1所述的载药缓控释纳米材料的方法,其特征在于,以夹心二氧化硅纳米粒为载体,装载药物后,再经过修饰外包裹γ–聚谷氨酸和壳聚糖,具体步骤如下:
(1)夹心二氧化硅纳米载药;
利用直接浸泡法将药物溶液装载到夹心二氧化硅纳米粒的空腔和壳层空隙中,得到载药的夹心二氧化硅纳米粒;
先将夹心二氧化硅纳米粒超声分散在蒸馏水中,同时将药物配成水溶液,浓度不受限制。将配好的水溶液滴注到夹心二氧化硅纳米粒溶液中;滴速0.1-1ml/lmin,室温搅拌12-48h,使药物充分进入空腔和壳层孔径后,透析分离,截留分子量为8000-14000;
(2)表面修饰;
将γ–聚谷氨酸,壳聚糖溶液先后滴注到步骤(1)所得到的载药夹心二氧化硅纳米粒中,即可得到载药缓控释纳米材料。
所述的γ–聚谷氨酸和壳聚糖包裹的过程为:
ⅰ)将壳聚糖(Cd)、γ–聚谷氨酸(γ–PGA)分别溶于质量分数为1%的乙酸的水溶液中,浓度均为0.01-1mg/mL;
    本步骤中乙酸的作用在于溶解壳聚糖,并不参与下一步的反应,体系中的乙酸也不影响下一步的反应。
ⅱ)先将γ–聚谷氨酸与载药的二氧化硅纳米混合,室温搅拌1-2h之后,离心分离产物,除上清液。用去离子水洗涤2-3次,以充分洗出未吸附的γ–聚谷氨酸。
ⅲ)将步骤(ⅱ)得到的γ–聚谷氨酸包裹的夹心二氧化硅纳米重新分散在去离子水中,加入步骤(ⅰ)得到的壳聚糖(Cd)溶液,室温搅拌1-2h之后,离心分离产物,除上清液。用去离子水洗涤2-3次,以充分洗出未吸附的壳聚糖。
本步骤中,由于夹心二氧化硅表面带正电荷应先加γ–聚谷氨酸溶液,
ⅳ)重复步骤(ⅱ)和(ⅲ)直到达到壳层厚度10-40nm.
本发明的载药缓控释纳米材料具有如下的特点:(1)所选用的材料均无毒,生物相容性强;(2)以夹心二氧化硅为载药材料,通过控制空腔的大小和药物的浓度来控制载药量,同时由于壳层孔径小可以达到缓释作用;(3)外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖包裹层根据外界介质条件变化的如pH、温度、离子强度的改变,实现药物的可控释放。(4)纳米本身的粒径小,可在体内肿瘤部位聚集,具有一定的靶向性。
本发明将利用具有生物可降解的聚合物来对二氧化硅纳米进行修饰。修饰的过程中无需其它化学试剂的介导,通过静电作用来形成稳定的复合物。聚谷氨酸(γ-PGA)是由多种杆菌产生的一种胞外多肽,在体内能够降解为谷氨酸单体,为人体所必需;同时生物相容性优良,低免疫原性,无毒副作用[14]。而壳聚糖(Chitosan,cs)是由虾、蟹壳、蛋白质和脂肪的壳质经脱乙酰基后得到的天然高分子多糖.它具有生物相容性好、原料丰富等优点,目前壳聚糖广泛应用于基因的转导[15]
本发明的所使用的方法简单,可适合大规模生产。利用夹心二氧化硅纳米载药,外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖包裹层控制药物的释放,实现药物的可控装载和释放。在临床上可减少药物的剂量,提高药物生物利用度,改善患者的顺应性。
附图说明
图1是本发明载药缓控释纳米材料的制备及药物的装载过程示意图;
图2是本发明装载阿霉素后载药缓控释纳米材料的粒径大小;
图3是本发明实施例1的阿霉素缓释曲线。
具体实施方式
实施例1:
步骤1)
配置阿霉素水溶液,浓度为5mg/mL。吸取二氧化硅纳米溶液(颗粒的平均粒径100nm,平均壳层厚度为15nm,壳层平均孔径为10nm,浓度为10mg/mL)3mL超声分散。将阿霉素水溶液滴注(1ml/min)到二氧化硅纳米溶液中,室温搅拌24h后,透析除去游离药物得到载药后的夹心二氧化硅纳米溶液。
步骤2)
配置高分子溶液,先将γ–PGA溶于去离子水溶液中,浓度为1mg/mL。同时将壳聚糖溶于质量分数为1%的醋酸溶液中,浓度为1mg/mL。
将γ–PGA溶液滴注到步骤1)中,使体系中的γ–PGA的浓度达到0.1%mg/mL,室温搅拌1h后离心分离产物,用去离子水洗涤2-3,以充分除去未吸附的γ–PGA。将洗涤后的沉淀重新分散在去离子水中。将壳聚糖(Cd)溶液滴注到阿霉素-NSiO2-γ–PGA溶液中,使体系中的Cd溶液浓度达到0.1%mg/mL。室温搅拌1h后离心分离产物,用去离子水洗涤2-3次,以充分除去未吸附的Cd。
步骤3)重复步骤2)中的吸附和洗涤过程,直到得到2个双层的外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖膜。真空冷冻干燥,得到阿霉素-NSiO2-γ–PGA-Cd纳米。
体外释放性能评价:将10mg上述制备的的阿霉素-NSiO2-γ–PGA-Cd溶于10ml溶于蒸馏水,然后置于透析袋中,将透析袋封口后放入37??C缓冲溶液中。根据设定的时间间隔采样并用紫外分光度计测定透析袋外侧溶液的吸光度,计算药物的浓度。结果如图3所示,pH=7.4时,180h之内释放45%;pH=5时,180h之内释放80%。因此该复合载体材料具有pH响应性。该复合载体的载药量为60%。
实施例2:
用平均粒径为75nm 的夹心二氧化硅纳米(平均壳层厚度为12nm,壳层平均孔径为5nm,浓度为9mg/mL)代替实施步骤1中的夹心二氧化硅纳米,阿霉素浓度1mg/mL代替实施步骤1中阿霉素浓度。交替重复步骤2中的吸附和洗涤过程,直到得到4个双层的外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖膜。
药物的缓释性能评价如同实施例1,结果表明,pH=7.4时,180h之内释放25%;pH=5时,180h之内释放30%。因此该复合载体材料具有pH响应性。该复合载体的载药量为40%。
实施例3:
用平均粒径为260nm的夹心二氧化硅纳米(平均壳层厚度为20nm,壳层平均孔径为15nm,浓度为15mg/mL)代替实施步骤1中的夹心二氧化硅纳米,阿霉素浓度15mg/mL代替实施步骤1中阿霉素浓度。交替重复步骤2中的吸附和洗涤过程,直到得到3个双层的外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖膜。
药物的缓释性能评价如同实施例1,结果表明,pH=7.4时,180h之内释放65%;pH=5时,180h之内释放50%。因此该复合载体材料具有pH响应性。该复合载体的载药量为60%。
实施例4:
用平均粒径为400nm的夹心二氧化硅纳米(平均壳层厚度为33nm,壳层平均孔径为20nm,浓度为20mg/mL)代替实施步骤1中的夹心二氧化硅纳米,阿霉素浓度20mg/mL代替实施步骤1中阿霉素浓度。交替重复步骤2中的吸附和洗涤过程,直到得到2个双层的外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖膜。
药物的缓释性能评价如同实施例1,结果表明,pH=7.4时,180h之内释放80%;pH=5时,180h之内释放55%。因此该复合载体材料具有pH响应性。该复合载体的载药量为90%。
实施例5:
用平均粒径为500nm的夹心二氧化硅纳米(平均壳层厚度为40nm,壳层平均孔径为30nm,浓度为30mg/mL)代替实施步骤1中的夹心二氧化硅纳米,替莫唑胺浓度10mg/mL的盐酸溶液代替实施步骤1中阿霉素浓度。交替重复步骤2中的吸附和洗涤过程,直到得到2个双层的外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖膜。
药物的缓释性能评价如同实施例1,结果表明,pH=7.4时,180h之内释放75%;pH=5时,180之内释放95%。因此该复合载体材料具有pH响应性。该复合载体的载药量为80%。
  
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Claims (5)

1.一种载药缓控释纳米材料,其特征在于:中间层以夹心二氧化硅纳米粒为载药体系,内层为被包裹的药物,外层由γ–聚谷氨酸和壳聚糖包裹层交替叠加组成。
2.根据权利要求1所述的载药缓控释纳米材料,其特征在于:所述的夹心二氧化硅纳米的直径:75-500nm,内核直径5-40nm,壳层厚度为10-40nm,表面介孔直径5-20nm,zeta 30 mV。
3.根据权利要求1所述的载药缓控释纳米材料,其特征在于:所述外层γ–聚谷氨酸和壳聚糖膜厚度为5-30nm。
4.一种制备权利要求1所述的载药缓控释纳米材料的方法,其特征在于,以夹心二氧化硅纳米粒为载体,装载药物后,再经过修饰外包裹γ–聚谷氨酸和壳聚糖,具体步骤如下:
(1)夹心二氧化硅纳米载药;
利用直接浸泡法将药物溶液装载到夹心二氧化硅纳米粒的空腔和壳层空隙中,得到载药的夹心二氧化硅纳米粒;
先将夹心二氧化硅纳米粒超声分散在蒸馏水中,同时将药物配成溶液,将配好的药物溶液滴注到夹心二氧化硅纳米粒溶液中;滴速0.1-1ml/lmin,室温搅拌12-48h,使药物充分进入空腔和壳层孔径后,透析分离,截留分子量为8000-14000;
(2)表面修饰;
将γ–聚谷氨酸,壳聚糖溶液先后滴注到步骤(1)所得到的载药夹心二氧化硅纳米粒中,即可得到载药缓控释纳米。
5.根据权利要求6所述的制备载药缓控释纳米的方法,其特征在于:所述表面修饰过程为γ–聚谷氨酸和壳聚糖外层膜通过所带电荷不同,层层吸附在二氧化硅纳米的表面,具体步骤如下:
ⅰ)将壳聚糖、γ–聚谷氨酸分别溶于质量分数为1%的乙酸和水溶液中,浓度均为0.01-1mg/mL;
ⅱ)由于夹心二氧化硅表面带正电荷,先将γ–聚谷氨酸与载药的夹心二氧化硅纳米粒混合,室温搅拌1-2h之后,离心分离产物,除上清液;用去离子水洗涤2-3次,以充分洗出未吸附的γ–聚谷氨酸;
ⅲ)将步骤(ⅱ)得到的γ–聚谷氨酸包裹得夹心二氧化硅纳米粒重新分散在去离子水中,加入步骤(ⅰ)得到的壳聚糖溶液,室温搅拌1-2h之后,离心分离产物,除上清液;用去离子水洗涤2-3次,以充分洗出未吸附的壳聚糖;
ⅳ)重复步骤(ⅱ)和(ⅲ)直到达到壳层厚度为:10-40nm。
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