CN101168062A - 双壳层药物缓控释载体材料及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物缓控释的载体材料及其制备方法和用途，特别涉及聚电解质多层膜包覆中空二氧化硅空心微球的双壳层药物缓控释载体材料，及其该双壳层药物缓控释载体材料的制备方法和用途。该材料由中空二氧化硅微球及生物相容性聚电解质制备而成，所述的双壳层药物缓控释载体材料的内壳层为中空二氧化硅微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。中空二氧化硅微球的空腔可作为装载药物的容器，外层的聚电解质多层膜则可以控制药物分子在不同外部环境下的释放速率。本发明的双壳层药物缓控释载体材料具有高的载药能力，药物的环境刺激响应可控释放，同时具备一定的靶向功能。
Description
技术领域
本发明涉及药物缓控释的载体材料及其制备方法和用途，特别涉及聚电解质多层膜包覆中空二氧化硅空心微球的双壳层药物缓控释载体材料，及其该双壳层药物缓控释载体材料的制备方法和用途。
背景技术
传统的给药和药物输送方式，如药片、针剂、乳膏及气雾剂等，存在的一个重要的问题是药物在短时间内浓度高于需要最大的剂量，在体内药物浓度维持时间较短，需要多次给药，从而增加了治疗的成本和对正常组织的毒副作用。因此，这种传统的给药方式不能够满足临床应用的需求，近年来发展的药物控制释放体系有望解决这类问题。
药物缓控释体系，特别是在纳米技术上发展起来的纳米药物缓控释体系可根据需要缓慢释放药物，在一定的时间内，在体内特定部位以恰当的速度释放恰当的剂量，可降低药物的毒副作用和用药量，提高药物利用率。与传统的给药方式相比，该体系的优势在于：(1)纳米药物载体由于尺寸小，界面活性高，易于改性，可显著的改善药物在体内的分布和吸收，具有显著的靶向特性；(2)由于纳米药物载体的隔离效果，减缓和消除体液中的酸、碱、盐及其它生化因子对包封于载体内的药物的作用，从而延缓了药物的释放，通过调节纳米药物载体的结构，可释药物按一定的需求释放。3)可以通过改变载体材料的种类和组成控制药物的释放速率，调节特定药物的浓度水平在最佳范围内。理想的药物缓控释系统应具备无毒可生物降解或可排泄，具有较高的载药量，可控制药物释放，具有靶向性能的特点。
目前已开发作为药物缓控释载体的纳米材料有脂质体[Han I，Kim OJ，Lee GY，Sung YK，Song R，Sohn YS.Bioorg.Med.Chem.2003，11，5443]，微乳[Jihong Han，and Stanley S.Davis et al Pharm.Res.2004，21，1573]，聚合物水凝胶[Chang-Sik Ha and Joseph A.Gardella，Jr Chem.Rev.2005，105，4205]等。这些材料在一定程度上可满足临床的需求，但是它们都有各自的不足。比如脂质体和微乳可实现较高的载药量，但是控制药物释放的能力较差；聚合物水凝胶可有效控制药物的释放，但其结构却限制了药物的装载量。本发明针对现有技术的不足而发明聚电解质多层膜包覆中空二氧化硅空心微球作为药物缓控释载体材料。二氧化硅和聚电解质是生物无毒材料，具有较好的生物相容性，确保不会在体内产生排斥和其他特异性反应。纳微米尺寸载体材料能克服药物在体内输送过程中所遇到各种生理屏障，将药物送到一定的部位，特别是装载抗肿瘤药物时，可通过控制载体材料的尺寸，使载体材料可在体内肿瘤部位聚集。以中空二氧化硅微球作为药物容器，可实现高的载药量。采用环境相应聚电解质多层膜作为外层的封装材料，可实现药物的环境刺激响应可控释放。因此该聚电解质多层膜包覆中空二氧化硅空心微球的药物缓控释载体材料既实现了高的载药量，又实现了药物的控制性缓慢释放，且具有一定的靶向性能。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术不足，提出聚电解质多层膜包覆中空二氧化硅空心微球的双壳层药物缓控释载体材料。以中空二氧化硅作为装载药物的容器，外层聚电解质多层膜作为控制药物释放的开关，这种聚电解质多层膜包覆中空二氧化硅空心微球可同时实现高的载药量和环境刺激响应性控制释放。
本发明的目的之二在于提供目的一的双壳层药物缓控释载体材料的制备方法。
本发明的目的之三在于提供目的一的双壳层药物缓控释载体材料的用途。
本发明的双壳层药物缓控释载体材料是由聚电解质多层膜包覆载药中空二氧化硅空心微球所得到的；所述的双壳层药物缓控释材料内壳层为中空二氧化硅微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。
所述的中空二氧化硅微球可参照专利申请号200610089184.9进行制备。直径不受限制，但较好的直径范围是50～4000nm，优选为50～400nm。壳层厚度为10～200nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为3～50nm。
所述的聚电解质多层膜是由聚阴离子和聚阳离子交替沉积在中空二氧化硅微球表面构成的序列层，层数不受限制。例如ABABABAB...，其中A为聚阳离子，B为聚阴离子。聚阳离子可选用聚乙烯亚胺(polyethyleneimine，PEI)、聚二烯丙基二甲基氯化铵(poly(diallyldimethylammonium chloride)，PDDA)、聚烯丙基胺盐酸盐(poly(allylamine hydrochloride)，PAH)、多熔素(polylysine)、壳聚糖(chitosan)、明胶(gelatin)等中的一种或一种以上的混合物；聚阴离子可选用聚4-苯乙烯磺酸盐(poly(styrenesulfonate)，PSS)、聚乙烯硫酸盐(poly(vinylsulfate)，PVS)、聚丙烯酸(poly(acrylic acid)，PAA)、聚甲基丙烯酸(poly(methylacrylic acid)，PMAA)右旋糖苷硫酸盐(dextran sulfate)、藻酸钠(sodium alginate)、肝磷脂(heparin)、DNA等中的一种或一种以上的混合物。
本发明的双壳层药物缓控释载体材料的制备方法包括以下步骤(如图1所示)：
(1).中空二氧化硅微球药物装载
利用浸泡吸附的方法使药物装载到中空二氧化硅微球的空腔中和壳层孔洞中，得到载药中空二氧化硅微球。
将水溶性药物配成水溶液，浓度不受限制，最大浓度为药物饱和水溶液浓度。或将脂溶性药物配成有机溶剂溶液，浓度不受限制，最大浓度为药物饱和有机试剂溶液浓度。将中空二氧化硅微球干粉超声分散在药物溶液中，室温搅拌24h～1周使药物充分进入中空二氧化硅微球的空腔和壳层孔洞。离心得到载药微球，离心水或丙酮洗3～10次除去表面吸附的药物分子。60度烘箱干燥得到载药中空二氧化硅微球干粉。水溶性药物和脂溶性药物可通过不同步骤的吸附洗涤同时装载中空二氧化硅微球内。
(2).聚电解质多层膜的制备
将步骤(1)中制备得到的载药中空二氧化硅微球干粉分散在含有聚电解质溶液的去离子水中，利用层层吸附方法(Layer-by-Layer，LBL)得到聚电解质多层膜包覆的中空二氧化硅空心微球，即双壳层药物缓控释载体材料。
所述的聚电解质多层膜包覆过程可为：
(i)将聚阳离子和聚阴离子分别与水或质量浓度为0.1～5％的醋酸溶液混合，分别配制成聚阳离子溶液A和聚阴离子溶液B；聚阳离子溶液A或聚阴离子溶液B中的聚阳离子或聚阴离子的浓度均为1～10mg/ml；
本步骤中醋酸的作用在于溶解某些水难溶的聚阳离子，醋酸并不参与下一步的反应，体系中微量的醋酸也不影响下一步反应进行。
(ii)将步骤(2)中制备得到的载药中空二氧化硅微球干粉分散在去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中，去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中的载药中空二氧化硅微球的浓度为0.1～100mg/ml，优选为1～10mg/ml；加入一定量步骤(i)得到的聚阳离子溶液A，体系中聚阳离子浓度为0.01～10mg/ml；室温下搅拌吸附5～60分钟，优选是5～20分钟；之后离心分离产物，除去上层清液，用去离子水或pH＝3.8的缓冲溶液洗涤沉淀3～5遍，以充分除去体系中未吸附聚阳离子，得到聚阳离子包覆的复合载药中空二氧化硅微球；
(iii)将步骤(ii)中得到的聚阳离子包覆的复合载药中空二氧化硅微球重新分散在去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中，去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中的中空二氧化硅微球的浓度为0.5～30mg/ml，优选为1～10mg/ml；加入一定量步骤(i)得到的聚阴离子溶液B，体系中聚阴离子浓度为0.01～10mg/ml；室温下搅拌吸附5～60分钟，优选是5～20分钟；之后离心分离产物，除去上层清液，用去离子水或pH＝3.8的缓冲溶液洗涤沉淀3～5遍，以充分除去体系中未吸附聚阴离子，得到聚阴离子包覆的复合载药中空二氧化硅微球；
(iv)交替重复步骤(ii)和步骤(iii)包覆聚阳离子和聚阴离子步骤，直至达到理想包覆聚阳离子和聚阴离子序列层数。
所述的pH＝3.6的缓冲液为醋酸/醋酸钠标准缓冲液或磷酸氢二钠/柠檬酸标准缓冲液。
所述的pH＝3.8的缓冲液为醋酸/醋酸钠标准缓冲液或磷酸氢二钠/柠檬酸标准缓冲液。
所述的水溶性药物选自头孢拉定、青霉素、阿霉素、顺铂、丝裂霉素、维生素B、维生素C、DNA、siRNA、酶、治疗性抗体中的一种或一种以上的混合物；脂溶性药物选自紫杉醇，多烯紫杉醇、环孢素A、喜树碱、顺铂、大蒜素、地塞米松、维生素A、维生素D、维生素K、黄体酮、布洛芬中的一种或一种以上的混合物。
所述的有机试剂可为乙醇，甲醇，异丙醇，氯仿，二氯甲烷，四甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙腈等。
本发明的双壳层药物缓控释载体材料的中空二氧化硅微球作为装载药物的容器，外层聚电解质多层膜控制药物释放，实现药物的可控装载和释放。
本发明的双壳层药物缓控释载体材料具有如下特点：(1)所用材料无毒，生物相容性强。二氧化硅是生物惰性材料，表面包覆的聚电解质具有较强的功能性和生物相容性，而且可以很容易联接各种生物活性物质如抗体、多肽、apatemer、酶或核酸等，从而可实现生物特异性靶向功能。(2)以中空二氧化硅微球作为装载药物的容器，由于中空二氧化硅微球的大小可控，药物通过扩散进入空心球的空腔和壳层孔洞，通过控制空腔的大小和药物的浓度可以控制载药量；(3)通过改变聚电解质种类及层数，可实现药物释放速率的可控，同时，聚电解质多层膜渗透性随环境条件如pH值，温度或离子强度等会发生变化，从而实现药物分子在不同生理环境下的选择性释放。(4)通过控制双壳层药物缓控释载体材料的尺寸，使其能够克服药物在体内输送过程中所遇到各种生理屏障，将药物送到一定的部位。装载抗肿瘤药物时，可通过控制载体材料的尺寸，使载体材料可在体内肿瘤部位聚集，具有一定的靶向性。
本发明所使用的载体材料制备简单，制备成本低，适合大规模生产。利用中空二氧化硅的空腔部分载药，聚电解质多层膜控制药物释放，实现药物的可控装载和释放，有效降低临床使用时药物用量，提高药物利用率。
附图说明
图1.本发明聚电解质多层膜包覆载药中空二氧化硅空心微球的制备过程示意图。
图2.本发明实施例1的头孢拉定药物缓释曲线。
具体实施方式
实施例1：
步骤1)
配制头孢拉定水溶液，浓度为15mg/ml。将0.2g中空二氧化硅微球干粉(颗粒平均直径为200nm，平均壳厚为20nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为10nm)超声分散于该头孢拉定水溶液中，室温搅拌数天后，离心得到载药微球，离心水洗3次除去表面吸附的药物分子。烘箱干燥得载药中空二氧化硅微球干粉。
步骤2)
配制聚电解质溶液。壳聚糖溶于质量浓度为1％的醋酸溶液中配成溶液A，壳聚糖浓度为10mg/ml。聚丙烯酸溶于去离子水中配成溶液B，丙烯酸浓度为10mg/ml。
将步骤1)所得载药中空二氧化硅微球干粉分散在40ml pH＝3.6的醋酸/醋酸钠标准缓冲液中，加入溶液A，使体系中壳聚糖离子浓度达到0.01～10mg/ml，室温搅拌10分钟，离心分离产物，除去上层清液，用pH＝3.8的醋酸/醋酸钠标准缓冲液洗涤沉淀3～5次，以充分除去未吸附的壳聚糖分子。将洗涤后的沉淀重新分散在40ml pH＝3.6的醋酸/醋酸钠标准缓冲液中，加入溶液B，使体系中聚丙烯酸离子浓度达到0.01～10mg/ml。室温下搅拌吸附10min后，重复上述洗涤过程。
步骤3)
交替重复步骤2)中的吸附和洗涤过程，直到得到4个双层聚电解质多层膜。60度烘箱干燥，得到4个双层聚电解质多层膜包覆的复合载头孢拉定微球干粉。如图1所示。
体外药物释放性能测试：将10mg上述制备得到的复合载头孢拉定微球置于透析袋中，并加入2ml中性标准磷酸缓释液(pH＝7.4)或酸性盐酸/氯化钠缓冲液(pH＝2)。透析袋封口后置于20ml对应于透析带内的缓释液中，室温搅拌，在特定时间间隔内采用紫外分光光度仪测定透析袋外介质在特定波长下的吸收强度从而确定药物浓度。结果如图2所示，在中性环境下，200小时内药物释放率可达到80％左右，而酸性条件下200h药物释放率仅为45％，因此该复合载药体系具有pH响应性。该复合载药体系载头孢拉定微球载药量为25％(药物质量/载药微球质量)。
实施例2：
用0.05g平均直径为350nm的中空二氧化硅微球(平均壳厚为25nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为13.5nm)代替实施例1步骤1)中的中空二氧化硅微球，用10mg/ml聚烯丙基胺盐酸盐(poly(allylamine hydrochloride)，PAH)的水溶液取代实施例1步骤2)中的溶液A，用10mg/ml聚4-苯乙烯磺酸盐(poly(styrenesulfonate)，PSS)的水溶液取代实施例1步骤2)中的溶液B，室温搅拌30分钟代替实施例1步骤2)中的10分钟，用去离子水取代实施例1步骤2)中的pH＝3.6的醋酸/醋酸钠标准缓冲液和pH＝3.8的醋酸/醋酸钠标准缓冲液。其它重复实施例1步骤1～3。最后得到4个双层聚电解质多层膜包覆的复合载头孢拉定微球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表表明，180小时内药物释放率可达到80％左右，而酸性条件下180h药物释放率仅为50％，因此该复合载药体系具有pH响应性。该复合载头孢拉定微球载药量为35％。
实施例3：
用平均粒径为100nm的中空二氧化硅微球(平均壳厚为15nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为7nm)代替实施例1步骤1)中的中空二氧化硅微球，用10mg/ml聚二烯丙基二甲基氯化铵(poly(diallyldimethylammonium chloride)，PDDA)的水溶液取代实施例1步骤2)中的溶液A，用10mg/ml海藻酸钠水溶液取代实施例1步骤2)中的溶液B，室温搅拌60分钟代替实施例1步骤2)中的10分钟，用2.5mg/ml顺铂生理盐水溶液取代实施例1步骤1)中的头孢拉定水溶液。其它重复实施例1步骤1～3。最后得到4个双层聚电解质多层膜包覆的复合载顺铂微球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表明，200小时内药物释放率可达到80％左右，而酸性条件下200h药物释放率仅为38％，因此该复合载药体系具有pH响应性。该复合载药体系载顺铂微球载药量为25％。
实施例4：
用平均直径为450nm的中空二氧化硅微球(平均壳厚为25nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为7nm)代替实施例1步骤1)中的中空二氧化硅微球，用20mg/ml多烯紫杉醇的乙醇溶液取代实施例1步骤1)中的头孢拉定水溶液，用丙酮代替实施例1步骤1)中装药后洗涤用的去离子水。用10mg/ml聚烯丙基胺盐酸盐(poly(allylamine hydrochloride)，PAH)的水溶液取代实施例1步骤2)中的溶液A，用10mg/ml聚4-苯乙烯磺酸盐(poly(styrenesulfonate)，PSS)的水溶液取代实施例1步骤2)中的溶液B，用去离子水取代实施例1步骤2)中的用pH＝3.6的醋酸/醋酸钠标准缓冲液和pH＝3.8的醋酸/醋酸钠标准缓冲液。其它重复实施例1步骤1～3。最后得到4个双层聚电解质多层膜包覆的复合载多烯紫杉醇微球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表表明，250小时内药物释放率可达到80％左右，而pH2酸性条件下250h药物释放率仅为52％，因此该复合载药体系具有pH响应性。复合载药体系载多烯紫杉醇微球载药量为45％。
实施例6：
用平均直径为50nm的中空二氧化硅微球(平均壳厚为15nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为6nm)代替实施例1步骤1)中的中空二氧化硅微球，39mg/ml多烯紫杉醇乙醇溶液取代实施例1步骤1)中的头孢拉定水溶液，交替重复步骤2)中的吸附和洗涤过程，直到得到3个双层聚电解质多层膜。其它重复实施例1步骤1～3。最后得到3个双层聚电解质多层膜包覆的复合载多烯紫杉醇微球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表表明，250小时内药物释放率可达到85％左右，而酸性条件下250h药物释放率仅为55％，因此该复合载药体系具有pH响应性。复合载药体系载多烯紫杉醇微球载药量为55％。
实施例7：
步骤1)
配制多烯紫杉醇、顺铂的二甲基亚砜药物混合溶液，多烯紫杉醇浓度为40mg/ml，顺铂浓度为40mg/ml。将0.2g中空二氧化硅微球干粉(颗粒平均直径为900nm，平均壳厚为60nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为12nm)，超声分散于该药物混合溶液中，室温搅拌1周后，离心得到载药微球，丙酮洗5次除去表面吸附的药物分子。60度干燥得载多烯紫杉醇、顺铂中空二氧化硅微球干粉。
其它重复实施例1步骤1～3。最后得到4个双层聚电解质多层膜包覆的复合载多烯紫杉醇、顺铂微球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表表明，250小时内多烯紫杉醇释放率可达80％，顺铂释放率可达到90％左右，而酸性条件下250h内多烯紫杉醇释放率仅为50％，顺铂释放率为60％左右，因此该复合载药体系具有pH响应性。复合载药体系载多烯紫杉醇、顺铂微球的总载药量达75％。该复合载多烯紫杉醇、顺铂微球可用于多烯紫杉醇和顺铂联合治疗。
Claims (10)
1.一种双壳层药物缓控释载体材料，其特征是：所述的双壳层药物缓控释载体材料是由聚电解质多层膜包覆载药中空二氧化硅空心微球所得到的；所述的双壳层药物缓控释材料内壳层为中空二氧化硅微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。
2.根据权利要求1所述的双壳层药物缓控释载体材料，其特征是：所述的中空二氧化硅微球的直径范围是50～4000nm；壳层厚度为10～200nm，壳层具有介孔性质，平均孔径为3～50nm。
3.根据权利要求1所述的双壳层药物缓控释载体材料，其特征是：所述的聚电解质多层膜是由聚阳离子和聚阴离子交替沉积构成的序列层。
4.根据权利要求3所述的双壳层药物缓控释载体材料，其特征是：所述的聚电解质的聚阳离子选自聚乙烯亚胺、聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚烯丙基胺盐酸盐、多熔素、壳聚糖、明胶中的一种或一种以上的混合物；所述的聚电解质的聚阴离子选自聚4-苯乙烯磺酸盐、聚乙烯硫酸盐、聚丙烯酸、右旋糖苷硫酸盐、藻酸钠、肝磷脂、DNA中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的双壳层药物缓控释载体材料，其特征是：所述的水溶性药物选自头孢拉定、青霉素、阿霉素、顺铂、丝裂霉素、维生素B、维生素C、DNA、siRNA、酶、治疗性抗体中的一种或一种以上的混合物；脂溶性药物选自紫杉醇，多烯紫杉醇、环孢素A、喜树碱、顺铂、大蒜素、地塞米松、维生素A、维生素D、维生素K、黄体酮、布洛芬中的一种或一种以上的混合物。
6.一种根据权利要求1～5任一项所述的双壳层药物缓控释载体材料的制备方法，其特征是，该方法包括以下步骤：
(1)中空二氧化硅微球药物装载
利用浸泡吸附的方法使水溶性药物或脂溶性药物装载到中空二氧化硅微球的空腔中和壳层孔洞中，得到载药中空二氧化硅微球；
(2)聚电解质多层膜的制备
将步骤(1)中制备得到的载药中空二氧化硅微球干粉分散在含有聚电解质溶液的去离子水中，利用层层吸附方法得到聚电解质多层膜包覆的中空二氧化硅空心微球。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的浸泡吸附是将水溶性药物配成水溶液，或将脂溶性药物配成有机溶剂溶液，将中空二氧化硅微球干粉超声分散在药物溶液中，室温搅拌，使药物充分进入中空二氧化硅微球的空腔和壳层孔洞；离心得到载药微球，离心水或丙酮洗，除去表面吸附的药物分子；干燥得到载药中空二氧化硅微球干粉。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的利用层层吸附方法制备聚电解质多层膜包覆的过程是：
(i)将聚阳离子和聚阴离子分别与水或质量浓度为0.1～5％的醋酸溶液混合，分别配制成聚阳离子溶液A和聚阴离子溶液B；聚阳离子溶液A或聚阴离子溶液B中的聚阳离子或聚阴离子的浓度均为1～10mg/ml；
(ii)将载药中空二氧化硅微球分散在去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中，去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中的载药中空二氧化硅微球的浓度为0.1～100mg/ml；加入步骤(i)得到的聚阳离子溶液A，体系中聚阳离子浓度为0.01～10mg/ml；室温下搅拌吸附5～60分钟；之后离心分离产物，除去上层清液，用去离子水或pH＝3.8的缓冲溶液洗涤沉淀，以充分除去体系中未吸附的聚阳离子，得到聚阳离子包覆的复合载药中空二氧化硅微球；
(iii)将步骤(ii)中得到的聚阳离子包覆的复合载药中空二氧化硅微球重新分散在去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中，去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中的中空二氧化硅微球的浓度为0.01～100mg/ml；加入步骤(i)得到的聚阴离子溶液B，体系中聚阴离子浓度为0.01～10mg/ml；室温下搅拌吸附5～60分钟；之后离心分离产物，除去上层清液，用去离子水或pH＝3.8的缓冲溶液洗涤沉淀，以充分除去体系中未吸附的聚阴离子，得到聚阴离子包覆的复合中空二氧化硅微球；
(iv)交替重复步骤(ii)和步骤(iii)包覆聚阳离子和聚阴离子步骤，直至达到理想包覆聚阳离子和聚阴离子序列层数。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是：所述的pH＝3.6的缓冲液为醋酸/醋酸钠标准缓冲液或磷酸氢二钠/柠檬酸标准缓冲液；所述的pH＝3.8的缓冲液为醋酸/醋酸钠标准缓冲液或磷酸氢二钠/柠檬酸标准缓冲液。
10.一种根据权利要求1～5任一项所述的双壳层药物缓控释载体材料的用途，其特征是：所述的双壳层药物缓控释载体材料的中空二氧化硅微球作为装载药物的容器，外层聚电解质多层膜控制药物释放，实现药物的可控装载和释放。
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Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010040312A1 (zh) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Chen Dong | 复合材料及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途以及抗肿瘤药物 |
| CN101953797A (zh) * | 2010-09-06 | 2011-01-26 | 中华人民共和国卫生部肝胆肠外科研究中心 | 一种载药缓控释纳米材料的制备方法和应用 |
| CN102250619A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 湖南大学 | 量子点-琼脂糖复合微球及其制备方法 |
| CN102258481A (zh) * | 2011-08-19 | 2011-11-30 | 薛巍 | 一种联合高压静电液滴法和层层自组装法制备自组装载药微球的方法 |
| CN103517806A (zh) * | 2011-05-12 | 2014-01-15 | 日立化成株式会社 | 带有基材的薄膜及其制造方法 |
| CN104288174A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-01-21 | 复旦大学附属中山医院 | 一种缓释硫化氢供体及其制备方法、应用 |
| CN107519149A (zh) * | 2017-08-30 | 2017-12-29 | 东华大学 | 一种负载三氯生的二氧化硅/cs/paa核壳复合纳米抗菌粒子的制备方法 |
| CN108451931A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-08-28 | 华侨大学 | 一种pah/f聚电解质复合物纳米载体及其制备方法 |
| CN108473917A (zh) * | 2015-12-22 | 2018-08-31 | 荷兰联合利华有限公司 | 微囊 |
| CN108926745A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-12-04 | 北京大学 | 一种纳米多孔微支架的制备方法及其复合体系 |
| CN109704868A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-05-03 | 南开大学 | 一种新型生物膜抑制分子的可持续缓释方法 |
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| CN110833536A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-02-25 | 华东师范大学 | 一种可调控药物释放的基于介孔二氧化硅的纳米药物递送系统及其构建和应用 |
| CN111363096A (zh) * | 2020-03-23 | 2020-07-03 | 天津大学 | 负载大蒜素的纳米纤维素水凝胶载药体系及其制备和应用 |
| CN112546298A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-03-26 | 西安理工大学 | 一种多刺激协同响应释药骨水泥的制备方法 |
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| CN114097774A (zh) * | 2021-11-20 | 2022-03-01 | 武汉船用电力推进装置研究所（中国船舶重工集团公司第七一二研究所） | 一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN1218752C (zh) * | 2003-06-27 | 2005-09-14 | 天津大学 | 复合功能超微磁性载体粒子及其制备方法 |
| JP2007514519A (ja) * | 2003-10-20 | 2007-06-07 | ウィリアム・マーシュ・ライス・ユニバーシティ | ポリマー及び帯電ナノ粒子からなるマイクロカプセルを製造する方法 |
| CN100348179C (zh) * | 2005-11-01 | 2007-11-14 | 浙江大学 | 一种包埋抗癌药物的微胶囊的制备方法 |
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2006
- 2006-10-23 CN CNB2006101139765A patent/CN100558403C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010040312A1 (zh) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Chen Dong | 复合材料及其制备方法和在肿瘤治疗方面的用途以及抗肿瘤药物 |
| CN101953797A (zh) * | 2010-09-06 | 2011-01-26 | 中华人民共和国卫生部肝胆肠外科研究中心 | 一种载药缓控释纳米材料的制备方法和应用 |
| CN101953797B (zh) * | 2010-09-06 | 2012-05-23 | 中华人民共和国卫生部肝胆肠外科研究中心 | 一种载药缓控释纳米材料的制备方法和应用 |
| CN103517806A (zh) * | 2011-05-12 | 2014-01-15 | 日立化成株式会社 | 带有基材的薄膜及其制造方法 |
| CN102250619A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 湖南大学 | 量子点-琼脂糖复合微球及其制备方法 |
| CN102250619B (zh) * | 2011-05-20 | 2013-04-17 | 湖南大学 | 量子点-琼脂糖复合微球及其制备方法 |
| CN102258481A (zh) * | 2011-08-19 | 2011-11-30 | 薛巍 | 一种联合高压静电液滴法和层层自组装法制备自组装载药微球的方法 |
| CN104288174B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-03-15 | 复旦大学附属中山医院 | 一种缓释硫化氢供体及其制备方法、应用 |
| CN104288174A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-01-21 | 复旦大学附属中山医院 | 一种缓释硫化氢供体及其制备方法、应用 |
| CN108473917A (zh) * | 2015-12-22 | 2018-08-31 | 荷兰联合利华有限公司 | 微囊 |
| CN107519149A (zh) * | 2017-08-30 | 2017-12-29 | 东华大学 | 一种负载三氯生的二氧化硅/cs/paa核壳复合纳米抗菌粒子的制备方法 |
| CN108451931A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-08-28 | 华侨大学 | 一种pah/f聚电解质复合物纳米载体及其制备方法 |
| CN108926745A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-12-04 | 北京大学 | 一种纳米多孔微支架的制备方法及其复合体系 |
| US20230070998A1 (en) * | 2018-10-15 | 2023-03-09 | Agency For Science, Technology And Research | A method of preparing a hybrid capsule and related products |
| CN109704868A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-05-03 | 南开大学 | 一种新型生物膜抑制分子的可持续缓释方法 |
| CN114040753A (zh) * | 2019-03-19 | 2022-02-11 | 澳大利亚仿生研究所 | 超粒子制剂 |
| CN110801441A (zh) * | 2019-09-26 | 2020-02-18 | 西安交通大学 | 一种辣椒素与阿霉素联合用药双重pH值响应智能纳米递药系统及其制备方法和应用 |
| CN110801441B (zh) * | 2019-09-26 | 2020-08-18 | 西安交通大学 | 一种辣椒素与阿霉素联合用药双重pH值响应智能纳米递药系统及其制备方法和应用 |
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| CN114097774A (zh) * | 2021-11-20 | 2022-03-01 | 武汉船用电力推进装置研究所（中国船舶重工集团公司第七一二研究所） | 一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法 |
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