CN114097774A - 一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法 - Google Patents

一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，先通过微乳液法制备稳定的12%烯效唑微乳液，再利用微乳液‑模板法进行载药介孔二氧化硅纳米微球的制备，最后将低平均分子量的聚‑γ‑谷氨酸通过聚乙烯亚胺的静电桥联作用下在外层进行包覆，制得粒径大小约为86nm，壳层厚度约8nm，高分散性的MSNs‑Uniconazole@PEI@γ‑PGA纳米双层微球控释剂，包括84.8%介孔二氧化硅纳米粒子、12.7%烯效唑、1.5%聚乙烯亚胺和1.0%聚‑γ‑谷氨酸。γ‑PGA对MSNs‑Uniconazole进行包裹，不仅具有良好的生物相容性和可降解性，而且解决药物提前释放和持效期短的问题。

Description

一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法
技术领域
本发明属于纳米控释新材料技术领域，具体涉及一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法。
背景技术
介孔二氧化硅材料由于其特殊的孔道结构、大的比表面积，使其具有极大的吸附容量和较高的活性，低毒性和良好的生物相容性能减少对环境的影响，使其在药物缓释、贵金属纳米催化剂负载等方面具有广泛的用途。
烯效唑粉体配置成农药喷洒，由于其在水中的溶解度极差，而且粉体颗粒较粗大，对于靶标的吸附渗透性差，易造成大量的药物损耗，药效低，易存在环境污染，不符合绿色农药的理念。将烯效唑制成微乳液，农药在微乳液中存在的形式为纳米分散状态，对靶标植株具有较高的传递效率和渗透性。
微乳液通常是由表面活性剂、助表面活性剂（通常为醇类）、油或水（极性溶剂或电解质溶液）自发组成的透明或半透明、热力学稳定、油-水-表面活性剂的分散体系，其液滴直径约在10～100 nm；主要分为三种：正相（O/W）微乳液、反相（W/O）微乳液和中间态的双连续相微乳液。微乳液作为表面活性剂有序分子聚集体的典型代表体系，是制备纳米尺寸颗粒的良好微反应器。
微乳液法制取纳米粒子具有反应易控、粒径可控、颗粒均匀、粒子不易团聚等优点，能较好地控制所合成的纳米粒子的粒径和形貌，是纳米材料合成的理想环境。对药物分子进行单层包覆或是将药物分子吸附在纳米粒子表面或浅孔口，很难避免药物在到达靶标部位时提前释放，同时，药物初始释放浓度很难控制；由于生物可降解高分子材料在自然界或水中极不稳定，生物可降解高分子材料作为外层载体的控制释放系统往往通过外层载体结构的水解来达到药物可控释放的目的，符合新型绿色环保控释农药的领域范畴。
发明内容
本发明的目的是提出一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法。
发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，包括如下步骤
步骤一，称取烯效唑，依次加入有机溶剂、乳化剂、异丁醇（助表面活性剂）和乙二醇（防冻剂），在45℃以400 r/min持续搅拌30min，以1.0 mL/min滴速向其中加入纯水持续搅拌15min，即可制得烯效唑微乳液；
步骤二，向烯效唑微乳液中加入氢氧化钠溶液，在50℃以500r/min持续搅拌10min，将原硅酸四乙酯（TEOS）以1 mL/min 滴速加入，并持续搅拌2h，停止搅拌后放冷，减压过滤，滤饼依次用甲醇和蒸馏水少量多次洗涤，80℃真空干燥24 h即可制得载药介孔二氧化硅纳米微球；
步骤三，称取载药介孔二氧化硅纳米微球，以1.0 mL/min的滴加速度向烧瓶中滴加聚乙烯亚胺（PEI）水溶液，500 r/min下继续搅拌反应20 min，制得聚乙烯亚胺（PEI）包覆载药介孔二氧化硅纳米微球的悬浮液；
步骤四，以1.0 mL/min的滴速向悬浮液中滴加聚-γ-谷氨酸（γ-PGA）水溶液，滴加完毕继续搅拌30min，停止搅拌，减压过滤，滤饼用蒸馏水少量多次洗涤，80℃真空干燥24h，即可制得由质量百分比分别为84.8%的介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）、12.7%的烯效唑（Uniconazole）、1.5%的聚乙烯亚胺（PEI）和1%的聚-γ-谷氨酸（γ-PGA）组成的介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂。
所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其步骤一中的烯效唑微乳液，烯效唑在制备过程中以12%质量分数微乳液形式存在，包括12%的烯效唑（Uniconazole，原药）、35%的有机溶剂、20%的乳化剂、13.5%的异丁醇（助表面活性剂）、2%的乙二醇（防冻剂）和17.5%的纯水（介质）。
进一步，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、环己酮中的一种或多种。
进一步，所述的乳化剂为油酸山梨坦（司盘80）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）、聚苯乙烯磺酸钠（PSS）中的一种。
所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其步骤二中通过微乳液-模板法用原硅酸四乙酯为硅源，以12%烯效唑微乳液为模板剂通过硅酸酯水解法制得孔径大小为3.63 nm的载药介孔二氧化硅纳米粒子纳米微球。
所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其步骤三的聚乙烯亚胺（PEI）通过冰醋酸处理制得到0.5 mg/mL，pH=7.0的PEI（M.W.≈800 Da）水溶液。
所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其步骤四中聚-γ-谷氨酸（γ-PGA）水溶液是先通过10 mg/mL γ-PGA（M.W.=1170 KDa）在pH为1.0、80℃降解8 h后得到低平均分子量的γ-PGA（M.W.≈9180 Da），后稀释至0.5 mg/mL、调节pH为7.0的低平均分子量的γ-PGA（M.W.≈9180 Da）水溶液。
本发明的效果在于：本发明采用的可控合成的方法制备稳定的烯效唑微乳液，再通过微乳液-模板法进行制备载药介孔二氧化硅纳米微球（MSNs-Uniconazole），其表现出粒径可控、颗粒分布均匀、高分散性等优点。
介孔二氧化硅单独用作药物载体，存在药物提前释放及持效期短的问题，γ-PGA是一种线性可生物降解的天然高分子，具有优良的延展性、生物相容性、生物可降解性及可食用性等特点，但较高平均分子量的γ-PGA容易聚集，不便于调控；而实验室自主开发的低平均分子量γ-PGA粘度小，分散性好，适用于包覆材料，但较难获取，少见用于药物控释研究的报道；本发明用γ-PGA对载药介孔二氧化硅纳米微球进行包覆，将低平均分子量的聚-γ-谷氨酸（γ-PGA）（M.W.≈9180 Da）通过聚乙烯亚胺（PEI）（M.W.≈800 Da）的静电桥联作用下在MSNs-Uniconazole外层进行包覆，以改善控释体系的稳定性，γ-PGA对MSNs-Uniconazole进行包裹，不仅具有良好的生物相容性和可降解性，而且解决药物提前释放和持效期短的问题，是一款低毒、环保、长效的新型绿色环保控释农药。
附图说明
图1 是本发明MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA制备工艺示意图；
图2 是本发明 O/W型（左）和W/O型（左）微乳液界面弯曲示意图；
图3 是本发明MSNs-Uniconazole透射电镜图；
图4 是本发明MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA透射电镜图；
图5 是本发明MSNs-Uniconazole、MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA氮气吸附脱附曲线及孔径分布图；
图6 MSNs-Uniconazole、MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA在ethanol:PBS (aq)(v/v) = 20%:80%溶液中的缓释曲线。
具体实施方式
利用微乳液-模板法制得载药介孔二氧化硅纳米微球，其表现出粒径可控、颗粒分布均匀、高分散性等优点。再利用低平均分子量的γ-PGA（M.W.≈9180 Da，实验室自制）通过聚乙烯亚胺（PEI）的静电桥联作用下在载药MSNs纳米微球外层进行包覆，制得粒径约86nm，壳层厚度约8nm，高分散性的介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂，可改善控释体系的稳定性，改善药物释放的突释效应。
本发明主要针对药物缓释应用体系进行探究，纳米药物控释剂可以显著提高药物利用率和持效期，降低用药量、用药次数和药物残留。理想的药物智能控释体系，可实现药物靶向释放。药物控释剂的制备和纳米控释技术的研究近年来逐步兴起。
本发明的目的之一是微乳液-模板法法制取纳米粒子具有反应易控、粒径可控、颗粒均匀、粒子不易团聚等优点，能够较好地控制所合成的纳米粒子的粒径和形貌，是纳米材料合成的理想环境。本发明的目的之二是实现控释体系的多级释放，延长药物的有效时间，提出γ-PGA对载药介孔二氧化硅纳米微球进行包裹，使其控释剂具备良好的生物相容性和可降解性，而且解决药物提前释放和持效期短的问题。
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不受这些实施例的限制。
微乳液制备所用溶剂必须能改善原药流动性且能对原药有足够的溶解度，乳化剂的合理选择可以使得膜-油的界面张力显著增强，可利于使体系由W/O型转化成O/W型微乳液，示意图如图2所示，可使得烯效唑的有效含量尽可能提高，实施例1～6有机溶剂、乳化剂具体情况如下表所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA制备工艺示意图如图1所示，下面通过实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
称取12g烯效唑，依次加入35g乙酸乙酯、20g十六烷基三甲基溴化铵
（CTAB）、13.5g异丁醇和2g乙二醇，45℃，400 r/min 持续搅拌30min，在搅拌下将17.5g纯水以1.0 mL/min滴速加入，持续搅拌15min即可制得烯效唑微乳液，放冷，静置观察微乳液澄清状况，并分别于-5℃（冷藏）、室温和54℃（热藏）条件下静置48h，观察微乳液变化状况。
实施例2
称取12g烯效唑，依次加入35g N,N-二甲基甲酰胺、20g十六烷基三甲基溴
化铵（CTAB）、13.5g异丁醇和2g乙二醇，45℃，400 r/min 持续搅拌30min，在搅拌下将17.5g纯水以1.0 mL/min滴速加入，持续搅拌15min即可制得烯效唑微乳液，放冷，静置观察微乳液澄清状况，并分别于-5℃（冷藏）、室温和54℃（热藏）条件下静置48h，观察微乳液变化状况。
实施例3
称取12g烯效唑，依次加入35g 环己酮、20g十六烷基三甲基溴化铵
（CTAB）、13.5g异丁醇和2g乙二醇，45℃，400 r/min 持续搅拌30min，在搅拌下将17.5g纯水以1.0 mL/min滴速加入，持续搅拌15min即可制得烯效唑微乳液，放冷，静置观察微乳液澄清状况，并分别于-5℃（冷藏）、室温和54℃（热藏）条件下静置48h，观察微乳液变化状况。
实施例4
称取12g烯效唑，依次加入15g N,N-二甲基甲酰胺和20g乙酸乙酯、20g十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）、13.5g异丁醇和2g乙二醇，45℃，400 r/min 持续搅拌30min，在搅拌下将17.5g纯水以1.0 mL/min滴速加入，持续搅拌15min即可制得烯效唑微乳液，放冷，静置观察微乳液澄清状况，并分别于-5℃（冷藏）、室温和54℃（热藏）条件下静置48h，观察微乳液变化状况。
实施例5
称取12g烯效唑，依次加入15g N,N-二甲基甲酰胺和20g乙酸乙酯、20g油酸山梨坦（司盘80）、13.5g异丁醇和2g乙二醇，45℃，400 r/min 持续搅拌30min，在搅拌下将17.5g纯水以1.0 mL/min滴速加入，持续搅拌15min即可制得烯效唑微乳液，放冷，静置观察微乳液澄清状况，并分别于-5℃（冷藏）、室温和54℃（热藏）条件下静置48h，观察微乳液变化状况。
向上述烯效唑微乳液中加入10.0mL 2mol/L NaOH溶液，50℃，500r/min下持续搅拌10min，在搅拌下将15.0 mL（67 mmol）TEOS 以1 mL/min 滴速加入，并持续搅拌2h，停止搅拌、放冷，减压过滤，滤饼依次用甲醇和蒸馏水少量多次洗涤，80℃真空干燥24 h即可制得MSNs-Uniconazole。
称取0.5g MSNs-Uniconazole，以1.0 mL/min的滴加速度向烧瓶中滴加15.0mL0.5 mg/mL PEI 水溶液，500 r/min下继续搅拌反应20 min，制得 PEI 包覆 MSNs-Uniconazole的悬浮液；在搅拌下以1.0 mL/min的滴速向悬浮液中滴加10.0mL 0.5 mg/mLγ-PGA 水溶液，滴加完毕继续搅拌 0.5 h；停止搅拌，减压过滤，滤饼用蒸馏水少量多次洗涤，80℃真空干燥24 h即可制得MSNs-Uniconazole @PEI@γ-PGA。
分别称取30 mg上述MSNs-Uniconazole和MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA于100mL带磁子离心管中，加入50 mL的乙醇-PBSaq（v︰v=20% : 80%）溶液，25℃，300 r/min搅拌，每隔一定时间段取样检测体系中烯效唑的含量。
取样操作：停止搅拌，取样5 mL，转移入10 mL离心管中，在12000 r/min下离心沉降20 min，取0.4 mL上清液和0.6 mL无水乙醇混合，用带有0.22 μm有机相微孔滤头的2 mL注射器注入1.5 mL棕色小瓶中。补加相同体积的乙醇-PBSaq溶液于原10 mL离心管中，摇匀后倒入100 mL离心管中继续搅拌。
每个比例的缓释实验平行三次。
实施例6
称取12g烯效唑，依次加入15g N,N-二甲基甲酰胺和20g乙酸乙酯、20g聚苯乙烯磺酸钠（PSS）、13.5g异丁醇和2g乙二醇，45℃，400 r/min 持续搅拌30min，在搅拌下将17.5g纯水以1.0 mL/min滴速加入，持续搅拌15min即可制得烯效唑微乳液，放冷，静置观察微乳液澄清状况，并分别于-5℃（冷藏）、室温和54℃（热藏）条件下静置48h，观察微乳液变化状况。
实施例1～6烯效唑微乳液静置下的澄清状态结果如下表所示。
Figure 501793DEST_PATH_IMAGE002
实施例1～6可知，单独用乙酸乙酯或环己酮为有机溶剂制得的12%烯效唑微乳液，滴加纯水时体系均由透明澄清立马变浑浊，单独使用N,N-二甲基甲酰胺为有机溶剂，微乳液初始状态为透明澄清，常温或低温放置48h后变浑浊，均说明单独成分的有机溶剂对于烯效唑微乳液体系没有起到明显的稳定的增溶效果，当乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺一定质量比复配作为混合溶剂，对烯效唑微乳液体系的增溶效应明显改善，常温和高温静置48h后均表现出透明澄清，但是低温静置48h后变浑浊，可能由于乳化剂十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）在较低温度条件下在水中的溶解度较差，存在部分析出使得微乳液体系表现出浑浊现象。将乳化剂由阳离子型表面活性剂换成阴离子型表面活性剂聚苯乙烯磺酸钠（PSS），也表现出与十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）类似的现象，而乳化剂使用非离子型的油酸山梨坦（司盘80），制备过程中滴加水的过程使得体系的界面张力发生变化，由W/O型像O/W型转化，其制备得到的烯效唑微乳液在-5℃（冷藏）、室温和54℃（热藏）条件下静置48h均表现为透明澄清。
透射电子显微镜（TEM）是常用来检测介孔材料的有序介孔结构的重要表征手段，可直接观测介孔材料中有序的介孔分布情况。如图3所示，MSNs-Uniconazole透射电镜图可看出其粒径大小约70nm，表现出高分散性；如图4所示，MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA透射电镜图可以很明显看到有物质填充到介孔二氧化硅的孔道内部，孔道结构较模糊，γ-PGA使材料的介孔有序性变得更差，其粒径大小约86nm，壳层厚度约8nm，同时也表现出高分散性。
氮气吸附脱附等温线和BJH型孔径分布计算法已广泛应用于介孔材料的比表面积、孔容及孔径的表征分析。如图5所示，对MSNs-Uniconazole、MSNs-Uniconazole@PEI @γ-PGA进行氮气吸附-脱附等温曲线及BJH模型得到的孔径分布曲线的表征。MSNs-Uniconazole样品的氮气吸附-脱附等温线，其可归属于IUPAC典型分类中的IV型。MSNs-Uniconazole在较低相对压力（P/P0为0.05～0.30）时，氮气吸附量随着相对压力增加比较缓慢，主要由于氮气分子在MSNs-Uniconazole材料孔道内以单层到多层进行吸附，取相对压力为0.10～0.29用BET法对材料的比表面积进行计算比较合适，MSNs-Uniconazole的比表面积为199.3 m2/g；在相对压力（P/P0）为 0.40～0.90时，吸附等温线表现出氮气的吸附量随着相对压力增加趋于平缓，主要由于氮气分子在材料外表面进行多层吸附；在相对压力（P/P0）为 0.90～0.99时，吸附等温线表现出氮气的吸附量随着相对压力增加而突增，这主要是由于MSNs-Uniconazole中的大孔或颗粒堆积造成；BJH孔径分布图可看出，MSNs-Uniconazole的孔径主要集中在3.63 nm附近，其孔容为0.46 cm3/g。双层包覆后MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA的比表面积为64.9 m2/g，孔容为0.17 cm3/g，由于其材料外层进行双层均匀包覆使得其孔几乎被完全堵住，孔径几乎为零。即药物的包裹封闭性较好，可以起到改善控释体系的稳定性，改善药物释放的突释效应。
实施例5中制备得到的3.45 g 白色固体，此产物为孔径约为 3.63 nm 的载药介孔二氧化硅纳米粒子，产率 85.4% （以 TEOS 为标准计算），同时通过高效液相色谱仪对载药前后的烯效唑含量的测定通过换算可计算出MSNs-Uniconazol的载药量约为150mg/g，同时，通过凝胶渗透色谱仪（GPC）对双层包覆后的上清中PEI和γ-PGA进行检测，几乎无残留，包覆物吸附包裹充分。实施例5中MSNs-Uniconazole和MSNs-Uniconazole@PEI@γ-PGA缓释性能结果如图6所示，由图6可知，γ-PGA包覆前后的控释剂，在乙醇-PBSaq (v/v= 20% :80%）溶液中，均表现出明显的缓释效应。在MSNs-Uniconazole@PEI@ γ-PGA和MSNs-Uniconazole缓释体系中，0.5 h时，UCA的释放率分别为39%和55%，且MSNs-Uniconazole在25-30 h达到释放平衡，MSNs-Uniconazole@PEI @γ-PGA在45-50 h达到释放平衡；UCA的累积释放率均约占其载药量（150mg/g）的83%，γ-PGA包覆后的MSNs-Uniconazole突释效应明显减弱，且缓释时间延长近20h。
显然，上面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (7)

1.一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤
步骤一，称取烯效唑，依次加入有机溶剂、乳化剂、异丁醇和乙二醇，在45℃以400 r/min持续搅拌30min，以1.0 mL/min滴速向其中加入纯水持续搅拌15min，得到烯效唑微乳液；
步骤二，向烯效唑微乳液中加入氢氧化钠溶液，在50℃以500r/min持续搅拌10min，将原硅酸四乙酯以1.0 mL/min 滴速加入，并持续搅拌2h，停止搅拌后放冷，减压过滤，滤饼依次用甲醇和蒸馏水洗涤，80℃真空干燥24 h得到载药介孔二氧化硅纳米微球；
步骤三，称取载药介孔二氧化硅纳米微球，以1.0 mL/min的滴加速度滴加聚乙烯亚胺水溶液，500 r/min下继续搅拌反应20 min，制得聚乙烯亚胺包覆载药介孔二氧化硅纳米微球的悬浮液；
步骤四，以1.0 mL/min的滴速向悬浮液中滴加聚-γ-谷氨酸水溶液，滴加完毕继续搅拌30min，停止搅拌，减压过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，80℃真空干燥24 h，得到由质量百分比为84.8%的介孔二氧化硅纳米粒子、12.7%的烯效唑、1.5%的聚乙烯亚胺和1%的聚-γ-谷氨酸组成的介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂。
2.根据权利要求1所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的烯效唑微乳液中包括12%的烯效唑、35%的有机溶剂、20%的乳化剂、13.5%的异丁醇、2%的乙二醇和余量的纯水。
3.根据权利要求2所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、环己酮中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其特征在于，所述的乳化剂为油酸山梨坦、十六烷基三甲基溴化铵、聚苯乙烯磺酸钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中用原硅酸四乙酯为硅源，以12%烯效唑微乳液为模板剂通过硅酸酯水解法制得孔径大小为3.63 nm的载药介孔二氧化硅纳米粒子纳米微球。
6.根据权利要求1所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤三中用聚乙烯亚胺通过冰醋酸处理制得0.5 mg/mL、pH为7.5的聚乙烯亚胺水溶液。
7.根据权利要求1所述的一种介孔二氧化硅纳米双层微球控释剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤四中先通过10 mg/mL高平均分子量的聚-γ-谷氨酸在pH为1.0、80℃降解8 h后得到低平均分子量的聚-γ-谷氨酸，然后稀释至0.5 mg/mL、调节pH为7.0得到聚-γ-谷氨酸水溶液。
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