CN102432028B - 一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米生物材料技术领域，是一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法，采用溶胶凝胶法，其制备步骤包括：①按比例混合去离水、氨水及无水乙醇；②按比例混合长链有机硅烷与正硅酸乙酯；③将步骤②的混合物滴入步骤①的混合物并搅拌；④离心分离、乙醇洗涤；⑤干燥；⑥煅烧后得产物；本发明的积极效果是：在步骤①中调节水与无水乙醇的比例可调节二氧化硅介孔球在2.0nm～4.6nm范围的孔径；在步骤②中改变硅源的用量可调节二氧化硅介孔球在80～300nm范围内的粒径；本发明制备的二氧化硅介孔球具有较窄的孔径和粒径的分布，具有较好的生物相容性、药物装载及释放性，在生物医学领域有较广泛的应用前景。

Description

一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法
技术领域
本发明涉及纳米生物材料技术领域，是一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法，以及二氧化硅介孔球在抗癌药物的装载及释放方面的应用。
现有技术
介孔材料由于具有均一的孔道、大的孔容和比表面积以及带有硅醇键、易于化学改性的孔道表面等特性，使其有望成为储藏药物分子、控制药物分子释放的药物载体材料。由于无定型的二氧化硅材料具有无毒性、生物相容性、热化学稳定性以及不易受免疫系统影响等特点，因此近年来，氧化硅介孔材料作为药物传输载体的研究得到了快速的发展。
然而，大量的生物医学实验表明，静脉注射给药的药物载体材料，尤其是用于抗肿瘤药物载体材料的颗粒大小必须严格控制在300纳米以下，否则，大量的药物载体材料颗粒会阻塞在肺、肝、脾脏等器官部位而不能随体液通过尿路排出，这就给介孔材料药物载体的研究带来了巨大的挑战。
一方面，符合颗粒大小要求的介孔材料的孔径普遍很小，约2～3 nm。现有的300纳米以下的大小均一的氧化硅介孔球材料一般采用的是MCM-41的合成方法，其以阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵作为模板剂，在室温下合成，不经过高温水热处理。获得的介孔球的特点是粒径小（100～200 nm）而均匀。近阶段大多数针对介孔材料药物载体的研究是围绕这种MCM-41氧化硅介孔球展开的。但是，由于该介孔球只有在室温下合成才能保证其小而均匀的颗粒形貌，室温合成导致合成后的介孔孔径非常小，只有2nm，因此，这种介孔球的孔道只能负载小分子药物，负载量也十分有限。2005年，朱钰方等人公开了一种具有贯通孔道的立方相空心介孔球材料，其空腔结构使药物储藏量大大提高，达到1100 mg/g。但是，这种材料的粒径在300～400 nm，团聚现象严重，而且孔径只有2.5 nm，无法储藏大分子药物。2008年，李永生等人公开了一种粒径为100 nm空心介孔球，该介孔球不仅有很高的布洛芬储藏量，而且介孔层厚度以及粒径可以微调，但是，它的介孔孔径也很小，只有2.2nm，因此，同样不能解决大分子药物储藏的问题。
另一方面，大孔径介孔材料的粒径一般都在微米级以上。这主要是因为介孔材料的合成大都是基于表面活性剂形成的胶束与硅源之间的协同作用自组装机理合成的。按照这种合成机理，可以通过反应条件的变化来合成千变万化的介孔结构，也就意味着，介孔材料的颗粒形貌、大小对合成条件，如反应温度、反应物类型及浓度等非常敏感，以至于难以控制。因此，可以调控的大孔径介孔材料的粒径一般都很大，基本上都在微米级以上。
再者，目前介孔材料扩孔的手段主要是水热法，即，利用水热处理的高温条件使胶束膨胀，或者在水热的同时引入非极性有机助剂，有机助剂分子可以溶解进入胶束的疏水区，扩大表面活性剂胶束的尺寸和体积，从而得到较大孔径的介孔材料。但是，对小粒径的介孔材料进行扩孔很难保证其原本小而均匀的形貌。因此，小粒径与大孔径的矛盾已成为介孔材料在生物医学领域应用的难题。目前，对孔径可调粒径可控的氧化硅介孔球的研究还鲜有报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法；可制备具有较窄的孔径和粒径分布的二氧化硅介孔球，并具有较好的生物相容性，较好的药物装载及释放性能，
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法，采用溶胶凝胶法，利用长链硅烷与正硅酸乙酯共沉淀制备孔径粒径可调的二氧化硅介孔球，其特征是，其步骤包括：
（1）按比例混合水、氨水及乙醇
先依次将水、氨水及乙醇按照摩尔比1:0.15～0.20:0.7～3.9混合均匀；
（2）按比例混合长链有机硅烷与正硅酸乙酯
将长链有机硅烷（C18TMS）与正硅酸乙酯（TEOS）按摩尔比为1:4.5～5.0进行混合；
（3）将步骤（2）的混合物滴入步骤（1）的混合物并搅拌
将步骤（2）长链有机硅烷与正硅酸乙酯的混合物逐滴加入在步骤（1）的混合液中，用量应保证水与硅的摩尔比在1:0.00125～0.0056之间；在室温条件下搅拌4小时；
（4）离心分离、乙醇洗涤
将步骤（3）所得的产物进行离心分离，将所得的白色产物用乙醇洗涤3次；
（5）干燥
将步骤（4）用乙醇洗涤后的白色产物在80～100℃下干燥8～12小时；
（6）煅烧后得产物
将步骤（5）干燥后的白色产物在550℃的高温下煅烧6小时，获得所述孔径粒径可调的二氧化硅介孔球；可将产物干燥保存。
在步骤（1）中，调节水与无水乙醇的比例可调节二氧化硅介孔球在2.0nm～4.6nm范围的孔径。
在步骤（2）中，改变硅源的用量可调节二氧化硅介孔球在80～300nm范围内的粒径。
本发明的原理是：
选择一种长链有机硅烷作为成孔模板剂，由于长链硅烷分子本身即含有可形成胶束的碳链，又含有可与硅烷缩合的硅甲氧基，也就是说，碳链与硅之间是以共价键结合的，这样，胶束与氧化硅骨架的结合就更加牢固，在水热处理的高温高压条件下，胶束膨胀使孔径增大，而介孔结构和介孔球的颗粒形貌则在有机硅烷模板剂的保护下保持稳定，从而实现使孔径、粒径分别可调。
本发明一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法的积极效果为：
（1）调节水与无水乙醇的比例可调节二氧化硅介孔球在2.0nm～4.6nm范围的孔径；
（2）改变硅源的用量可调节二氧化硅介孔球在80～300nm范围内的粒径；
（3）对阿霉素的储藏与模拟体液释放的实验表明，本发明的二氧化硅介孔球对阿霉素的装载量达到160μg/ml，可实现阿霉素长时间、持续地缓慢释放；                                             
（4）细胞实验表明，本发明的二氧化硅介孔球对小鼠成纤维细胞L929的存活率无明显影响；
（5）本发明制备的二氧化硅介孔球具有较窄的孔径和粒径的分布，具有较好的生物相容性，较好的药物装载及释放性能，在生物医学领域有较广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法的流程框图；
图2为按实施例1制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片；
图3为按实施例2制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片；
图4为按实施例3制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片；
图5为按实施例4制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片；
图6为按实施例5制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片；
图7为实施例3制备的二氧化硅介孔球装载阿霉素前后的氮气吸附-脱附结果比较图；
图8为实施例3制备的二氧化硅介孔球装载阿霉素在不同酸度条件下持续释放的曲线图；
图9为实施例3制备的二氧化硅介孔球对小鼠成纤维细胞L929存活率的影响结果图。
具体实施方式
以下结合附图说明本发明一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法的具体实施方式，介绍5个实施例。但是应该指出，本发明的实施不限于以下的实施方式。
实施例1
参见附图1。一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法，其步骤包括：
（1）先依次将去离子水、氨水及无水乙醇按照摩尔比 1:0.15:0.7混合均匀；
（2）将长链有机硅烷（C18TMS）与正硅酸乙酯（TEOS）按摩尔比为1:4.5进行混合；
（3）将步骤（2）正硅酸乙酯与长链有机硅烷的混合物按照水与硅的摩尔比1: 0.0041 逐滴加入步骤（1）的混合液中，在室温条件下搅拌4小时；
（4）将步骤（3）所得的产物进行离心分离，将所得的白色产物用乙醇洗涤3次；
（5）将步骤（4）用乙醇洗涤后的白色产物在80℃下干燥12小时；
（6）最后，将白色产物在550℃的高温条件下煅烧6小时，获得所述的孔径粒径可调的二氧化硅介孔球，可将产物干燥保存。
实施例1制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片参见图2。
实施例2
实施步骤基本同实施例1，所不同的是：
（1）降低乙醇的用量，使去离子水与无水乙醇的摩尔比为1:3.9；
（2）将长链有机硅烷与正硅酸乙酯按摩尔比为1:5.0进行混合；
（5）将步骤（4）用乙醇洗涤后的白色产物在100℃下干燥8小时。
实施例2制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片参见图3。
实施例1和2制备的二氧化硅介孔球的比表面积、孔容以及孔径比较结果见表1。
表1. 二氧化硅介孔球的比表面积、孔容以及孔径比较结果
Figure 2011102969054100002DEST_PATH_IMAGE001
。
实施例3
实施内容基本同实施例2，所不同的是：
降低硅源的添加量，使水与硅的摩尔比1: 0.00125。
实施例3制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片参见图4。
实施例3制备的二氧化硅介孔球装载阿霉素前后的氮气吸附-脱附结果比较见图7；
实施例3制备的二氧化硅介孔球装载阿霉素在不同酸度条件下持续释放的曲线见图8。
实施例3制备的二氧化硅介孔球对小鼠成纤维细胞L929存活率的影响结果见图9。
实施例4
实施内容基本同实施例2，所不同的是：
降低硅源的添加量，使水与硅的摩尔比为=1:0.0025。
实施例4制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片参见图5。
实施例5
实施内容基本同实施例2，所不同的是：
增加硅源的添加量，使水与硅的摩尔比为1:0.0056。
实施例5制备的二氧化硅介孔球的透射电镜照片参见图6。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围内。

Claims (2)

1.一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法，采用溶胶凝胶法，利用长链硅烷与正硅酸乙酯共沉淀制备孔径粒径可调的二氧化硅介孔球，其特征在于，其步骤包括：
（1）按比例混合水、氨水及乙醇
先依次将水、氨水及乙醇按照摩尔比1:0.15～0.20:0.7～3.9混合均匀，调节水与无水乙醇的比例可调节二氧化硅介孔球在2.0nm～4.6nm范围的孔径；
（2）按比例混合长链有机硅烷与正硅酸乙酯
将长链有机硅烷（C18TMS）与正硅酸乙酯（TEOS）按摩尔比为1:4.5～5.0进行混合； 
（3）将步骤（2）的混合物滴入步骤（1）的混合物并搅拌
将步骤（2）长链有机硅烷与正硅酸乙酯的混合物逐滴加入在步骤（1）的混合液中，用量应保证水与硅的摩尔比在1:0.00125～0.0056之间；在室温条件下搅拌4小时；
（4）离心分离、乙醇洗涤
将步骤（3）所得的产物进行离心分离，将所得的白色产物用乙醇洗涤3次；
（5）干燥
将步骤（4）用乙醇洗涤后的白色产物在80～100℃下干燥8～12小时；
（6）煅烧后得产物
将步骤（5）干燥后的白色产物在550℃的高温下煅烧6小时，获得所述孔径粒径可调的二氧化硅介孔球；可将产物干燥保存。
2.根据权利要求1所述的一种孔径粒径可调的二氧化硅介孔球的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，改变硅源的用量可调节二氧化硅介孔球在80～300nm范围内的粒径。
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