CN103417514B - 一种微囊化的丁苯酞药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种微囊化的丁苯酞药物组合物及其制备方法和用途。为提高丁苯酞溶解度，防止挥发，开发临床所需的固体制剂、液体制剂，以便更好地发挥丁苯酞的治疗作用，本发明将丁苯酞微囊化。本发明的微囊化的丁苯酞药物组合物含有质量百分比为1‑55%的丁苯酞有效成分，并利用天然的或合成的高分子材料作为囊材或载体材料将丁苯酞包裹成微型囊，可用于制备散剂、胶囊剂、咀嚼片、埋藏片、口含片、其它口服压制片、注射液、液体混悬剂、洗剂、粉针剂、涂剂、薄膜剂等多种剂型。

Description

一种微囊化的丁苯酞药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物组合物，具体地说，涉及一种微囊化的丁苯酞药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

丁苯酞（正丁基苯酞，Butylphthalidle，NBP），又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的天然化合物，也可人工合成，其结构中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞，其化学结构如下，

。

丁苯酞为淡黄色的澄明油状液体，有芹菜香气，挥发性强，在甲醇中极易溶解，在乙醇、乙醚和氯仿中易溶，在水中不溶。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，临床上主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。有关丁苯酞的专利申请也是近年医药领域的一个热点，已有20多项专利申请，目前已有或正在开发的丁苯酞制剂有软胶囊、注射剂、缓控释制剂等，相关的现有技术有：丁苯酞滴丸及制备方法（CN200510136358.8）、丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途（CN02123000.5）、丁苯酞软胶囊及其制备工艺（CN200310119336.1）、丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用（CN200410075068.2）、丁苯酞静脉乳剂及其应用（CN200510102355.2）、注射用丁苯酞浓溶液及其制备方法（CN 200610081440.X）、一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方法（CN201110111024.0）、丁苯酞片及其制备方法（200710062273.9）和丁苯酞缓释片及其制备方法（CN200810054975.7）。其中中国专利CN02123000.5中，公开了丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，该技术应用环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞进行包合后，可制备固体剂型或液体剂型。环糊精包合工艺有效地解决了油状挥发性药物粉末化、提高溶解度等难题，但丁苯酞经环糊精或环糊精衍生物包合后，难于干燥，且干燥后需经冷藏、过滤及低温烘干等多道工序，操作复杂，生产工艺较长，另据报道，环糊精及其衍生物大剂量使用存在一定的溶血风险，从安全角度考虑使用受到一定限制。

将丁苯酞包裹制成微囊可有效解决上述问题。微囊是利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的微型囊，常用于增加药物稳定性，掩盖药物不良气味及改良药物释放等，尤其适用于油状挥发性药物的工业化生产。近来药物微囊化技术在制药领域的应用日渐广泛，常采用各种药物制成微囊，再加入其它辅料加工成各种常见剂型，如散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、液体混悬剂、洗剂、粉针剂、涂剂、薄膜剂、吸入剂等，迄今尚未发现有微囊化的丁苯酞药物组合物产品及其制备方法方面的研究报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种微囊化的丁苯酞药物组合物及其制备方法和用途，通过微囊化过程，使丁苯酞粉末化，防止挥发，提高其水溶性，所述的丁苯酞是指消旋丁苯酞或左旋丁苯酞，该药物组合物可以加入其它辅料制备成临床所适用的多种固体制剂和液体制剂。

本发明的目的之一是提供一种微囊化的丁苯酞药物组合物。本发明提供的微囊化的丁苯酞药物组合物，其特征在于含有质量百分比为1-55%的丁苯酞有效成分，并用囊材包裹成为医药上可接受的微型囊。

以上所述丁苯酞是指消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

以上所述制备微囊化的丁苯酞药物组合物所用的囊材选自以下高分子材料中的一种或多种：①天然高分子材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、玉米朊、果胶、壳聚糖、海藻酸盐、蛋白类、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料选自羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素；③合成高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。

本发明的一种优选方案为囊材所用高分子材料为海藻酸钠、淀粉或二者混合物。

本发明的另外一种优选方案为囊材所用高分子材料为明胶和阿拉伯胶。

本发明的又一种优选方案为囊材所用高分子材料为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或二者混合物。

以上所述的微囊化的丁苯酞药物组合物的平均粒径为1-1000μm。

优选地，以上所述的微囊化的丁苯酞药物组合物的平均粒径为1-100μm。

本发明还提供所述的微囊化的丁苯酞药物组合物的制备方法，本发明所述的微囊化的丁苯酞药物组合物，可以采用多种方法制备。

本发明所述微囊化的丁苯酞药物组合物的其中一种制备方法（单凝聚法）为，将囊材加入到水中溶解，与丁苯酞或以适宜溶媒溶解的丁苯酞溶液混合，用搅拌器均匀分散制成乳浊液，加入凝聚剂使囊材凝聚，加入交联剂固化，产品过滤收集，表面用蒸馏水清洗，干燥，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

以上所述制备微囊化的丁苯酞药物组合物的方法所用的囊材选自以下高分子材料中的一种或多种：①天然高分子材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、玉米朊、果胶、壳聚糖、海藻酸盐、蛋白类、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料选自羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素；③合成高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。

上述囊材中，优选海藻酸钠、淀粉或二者混合物。

清洗次数一般3-5次。

所述方法中的凝聚剂可以是强亲水性电解质，如硫酸钠水溶液或氯化钙溶液，或强亲水性非电解质，如乙醇。

所述方法中加入交联剂的目的在于使高分子囊材发生交联而促使微囊化丁苯酞药物组合物固化，得到稳定的产品。所加入的交联剂选自甲醛、戊二醛、戊二酸酰胺或氯化钙。

所述方法中溶解丁苯酞的适宜溶媒为可以使丁苯酞良好溶解的有机溶剂，可以是乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异辛烷，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，优选异丁烷。所述适宜溶剂在干燥等工艺过程中将被除去，不存在于最终产品中。

本发明所述微囊化的丁苯酞药物组合物的另外一种制备方法（复凝聚法）为，先将丁苯酞分散在一种囊材水溶液中，用搅拌器搅拌呈乳化态，再加入另一种带相反电荷的囊材材料，调节pH值在适宜范围内，使两种带相反电荷的囊材相互交联发生凝聚，将溶液用冰水冷却，新生的微囊加入交联剂使囊材交联固化，过滤收集，表面用蒸馏水清洗，干燥，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

以上所述制备微囊化的丁苯酞药物组合物的方法所用的囊材选自以下高分子材料中的一种或多种：①天然高分子材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、玉米朊、果胶、壳聚糖、海藻酸盐、蛋白类、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料选自羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素；③合成高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。

上述囊材中，配合使用的两种带相反电荷的囊材优选明胶和阿拉伯胶，其中阿拉伯胶为后加入的囊材。

上述制备方法，调节pH在4.0-4.5范围内。

上述制备方法清洗以3-5次为宜。

所述方法中加入交联剂的目的在于使高分子囊材发生交联而促使微囊化丁苯酞药物组合物固化，得到稳定的产品。所加入的交联剂选自甲醛、戊二醛或戊二酸酰胺。

本发明所述微囊化的丁苯酞药物组合物的另一种制备方法（共结晶法）为，先将囊材溶液加热，并用磁力搅拌器搅拌至一定粘度，加入丁苯酞溶液，用高速剪切机剪切直至共结晶发生，共结晶开始时停止加热，结晶热使水分蒸发得到干燥的微囊化的丁苯酞药物组合物颗粒。

以上所述制备微囊化的丁苯酞药物组合物的方法所用的囊材选自以下高分子材料中的一种或多种：①天然高分子材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、玉米朊、果胶、壳聚糖、海藻酸盐、蛋白类、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料选自羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素；③合成高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。

本发明所述微囊化的丁苯酞药物组合物的另一种制备方法（喷雾干燥法）具体步骤为，先将丁苯酞与囊材溶液用搅拌器匀化，形成较稳定的乳剂，再将乳剂喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，干燥固化，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

以上所述制备微囊化的丁苯酞药物组合物的方法所用的囊材选自以下高分子材料中的一种或多种：①天然高分子材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、玉米朊、果胶、壳聚糖、海藻酸盐、蛋白类、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料选自羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素；③合成高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。

上述制备方法所用囊材，优选甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或二者混合物。

本发明所述微囊化的丁苯酞药物组合物的另一种制备方法（多孔加压法），也可以先将丁苯酞分散于熔融的囊材中，然后把熔融物倾入加压室，通过氮气迫使熔融物通过挤压盘的极细孔，从细孔流出的熔融物用适宜溶媒固化，搅拌，过滤，干燥，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

以上所述制备微囊化的丁苯酞药物组合物的方法所用的囊材选自以下高分子材料中的一种或多种：①天然高分子材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、玉米朊、果胶、壳聚糖、海藻酸盐、蛋白类、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料选自羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素；③合成高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。

所述方法中用于固化的适宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒。

本发明所述微囊化的丁苯酞药物组合物的制备方法还可以采用溶剂-非溶剂法、液中干燥法、空气悬浮法、真空蒸发沉积法、静电结合法、界面缩聚法、辐射交联法、界面沉积法、乳液及溶剂抽提-蒸发法等现有的制备方法进行制备。

以上所述干燥方法可以使用直接干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等干燥方法。

本发明还提供一种药物制剂，所述药物制剂采用以上所述的微囊化的丁苯酞药物组合物，加入其它制剂辅料，制备成注射液、注射用粉末、口服液、糖浆剂、液体混悬剂、片剂、散剂、胶囊、颗粒剂、涂膜剂或吸入剂等制剂形式。

以上所述的多种制备方法中，所述的丁苯酞是指消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

本发明的利用天然、半合成或合成的高分子材料将丁苯酞包裹而制成的微型囊，使丁苯酞微囊化，其有益效果如下：第一，防止丁苯酞挥发损失或氧化降解，有利于产品有效期内稳定；第二，提高丁苯酞溶解性，改善其释药行为，提高所制成制剂的生物利用度；三、解决了油状液体药物丁苯酞不能直接制成固体剂型的问题，本发明可使丁苯酞这一活性成分以微囊的形式应用于各种固体或液体制剂，更好的发挥药物疗效。

本发明得到的微囊化的丁苯酞药物组合物粒径均匀，包封率高，收率高，稳定性好，适合工业开发。

本发明的另一目的在于提供所述微囊化的丁苯酞药物组合物用于制备预防和治疗脑卒中或脑痴呆的药物的用途。

附图说明

附图1 微囊化的丁苯酞药物组合物显微照片（×400）（实施例1样品）。

附图2 复凝聚法制备的微囊化的丁苯酞药物组合物粒径分布（实施例2样品）。

具体实施方式

下面所述实施例的目的是为了更好的说明本发明，但不应对本发明的范围构成限定。

实施例1 单凝聚法制备微囊化的丁苯酞药物组合物

称量海藻酸钠2.5g和淀粉0.5g溶解于蒸馏水中，使海藻酸钠和淀粉的浓度分别为2.5%和0.5%（w/w）。称取3.5g消旋丁苯酞用少量异辛烷溶解后加入到海藻酸钠-淀粉溶液中，用搅拌器于200r/min均匀分散制成乳剂，加入25%CaCl₂使海藻酸钠生成海藻酸钙而凝聚成囊并固化，过滤，用蒸馏水清洗3-5遍，真空干燥12h，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

实施例2 复凝聚法制备微囊化的丁苯酞药物组合物

称量明胶3g，加水20 ml充分溶胀，保温溶解。将1.5g左旋丁苯酞分散在明胶溶液中，用搅拌器于200 r/min搅拌30min至呈乳化态。称量1.4g阿拉伯胶，配置浓度为3.5%的阿拉伯胶溶液，在一定转速下，将左旋丁苯酞-明胶溶液以线状加入阿拉伯胶中，用盐酸调节pH至4.0-4.5，用冰水浴将溶液冷却至5℃，新生的微囊用25%戊二酸酰胺交联固化，将溶液体系升至室温，过滤，用蒸馏水洗去多余的胶体和戊二酸酰胺，真空干燥12h，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

实施例3 喷雾干燥法制备微囊化的丁苯酞药物组合物

将10g甲基纤维素和15g羧甲基纤维素钠溶解于蒸馏水中，配成浓度分别为10%和15%的喷物液，将3g左旋丁苯酞分散在甲基纤维素-羧甲基纤维素钠溶液中，用搅拌器于200r/min搅拌30min，进行喷雾干燥。进风温度为135-145℃，出口温度65-80℃，加料速度10ml/min，压缩空气流量600 NL/h，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

实施例4 微囊化的丁苯酞药物组合物形态及粒径分布

实施例1制得的微囊化的丁苯酞药物组合物干燥品为淡黄色粉末，流动性较好。在显微镜下观察微囊为球形囊泡，微囊外观形态圆整，分散较好，粒径较均匀（见附图1）。取实施例2复凝聚法制备得到的微囊化的丁苯酞药物组合物，加入至马尔文粒度测定仪中测定粒径，微囊的粒径分布为粒径<10µm占29.76%，10-50µm占17.21%，50-100µm占26.47%，>100µm占26.56%，平均囊径为63.55 µm（见附图2）。

实施例5 微囊化的丁苯酞药物组合物包封率测定

取微囊化的丁苯酞药物组合物50mg，于研钵中研细，置于25ml量瓶中，加入1mol/L盐酸溶液1ml，超声30min使微囊完全破坏，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，量取续滤液1ml于10ml量瓶中，加入无水乙醇定容至刻度，量取20µl注入高效液相色谱仪中（色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水（60:40）为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为280nm）。按下列公式计算药物的包封率：包封率=微囊中药物量/投药量×100%，单凝聚法、复凝聚法和喷雾干燥法制备得到的微囊化的丁苯酞药物组合物，其包封率分别为75.23%、79.88%和68.73%。

表1 不同制备方法微囊化的丁苯酞药物组合物的包封率

制备方法	单凝聚法	复凝聚法	喷雾干燥法
				包封率	75.23%	79.88%	68.73%

实施例6 制备包含微囊化的丁苯酞药物组合物的片剂

按照实施例3制备微囊化的丁苯酞药物组合物，称量制得的微囊化的丁苯酞药物组合物15g、糖粉50g、羧甲基淀粉钠20g、微晶纤维素80g，混合均匀，将微囊化的丁苯酞药物组合物、25g聚乙二醇甘油辛酸酯混匀作为粘合剂加入，制备软材，过筛制粒，40℃烘干后，外加2.5g硬脂酸镁，混匀后压片，即得丁苯酞片剂，规格为每片含50mg丁苯酞。

实施例7 制备微囊化的丁苯酞药物组合物的水针剂

按照实施例2制备微囊化的丁苯酞药物组合物，将0.75g 亚硫酸钠和0.75g乙二胺四乙酸二钠溶于400ml注射水中，加入0.5g针用活性炭常温搅拌30min，过滤，加入制得的微囊化的丁苯酞药物组合物5.4g，用注射用水定容至500ml，充氮分装，装量为每支25mg丁苯酞，加盖，封口，分装，即得。

实施例8 用微囊化的丁苯酞药物组合物制备冻干粉针

按照实施例2制备微囊化的丁苯酞药物组合物。将微囊化的丁苯酞药物组合物2g和乳糖2g混悬于蒸馏水中，充氮分装，装量为每瓶25mg丁苯酞，置于冻干机中，冷冻干燥压盖即得冻干粉针。

Claims (3)

1.一种单凝聚法制备的微囊化的丁苯酞药物组合物，其特征在于称量海藻酸钠2.5g和淀粉0.5g溶解于蒸馏水中，使海藻酸钠和淀粉的浓度分别为2.5％和0.5％(w/w)，称取3.5g消旋丁苯酞用少量异辛烷溶解后加入到海藻酸钠-淀粉溶液中，用搅拌器于200r/min均匀分散制成乳剂，加入25％CaCl2使海藻酸钠生成海藻酸钙而凝聚成囊并固化，过滤，用蒸馏水清洗3-5遍，真空干燥12h，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

2.一种复凝聚法制备的微囊化的丁苯酞药物组合物，其特征在于称量明胶3g，加水20ml充分溶胀，保温溶解，将1.5g左旋丁苯酞分散在明胶溶液中，用搅拌器于200r/min搅拌30min至呈乳化态，称量1.4g阿拉伯胶，配置浓度为3.5％的阿拉伯胶溶液，在一定转速下，将左旋丁苯酞-明胶溶液以线状加入阿拉伯胶中，用盐酸调节pH至4.0-4.5，用冰水浴将溶液冷却至5℃，新生的微囊用25％戊二酸酰胺交联固化，将溶液体系升至室温，过滤，用蒸馏水洗去多余的胶体和戊二酸酰胺，真空干燥12h，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。

3.一种喷雾干燥法制备的微囊化的丁苯酞药物组合物，其特征在于将10g甲基纤维素和15g羧甲基纤维素钠溶解于蒸馏水中，配成浓度分别为10％和15％的喷物液，将3g左旋丁苯酞分散在甲基纤维素-羧甲基纤维素钠溶液中，用搅拌器于200r/min搅拌30min，进行喷雾干燥，进风温度为135-145℃，出口温度65-80℃，加料速度10ml/min，压缩空气流量600NL/h，即得微囊化的丁苯酞药物组合物。