CN107982239A - 疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊及制备方法,制备方法为:1)将疏水性药物晶体制备成药物微粒;2)配制阳离子聚合物溶液,并与药物微粒制备得到第一种微粒;3)将第一种微粒与蛋白盐溶液制备得到第二种微粒;4)重复步骤2)和步骤3)1‑5次;5)将步骤4)中获得的微粒与戊二醛水溶液混合,反应;加入硼氢化钠水溶液,终止交联,得到最终微粒;6)将最终微粒与去核溶剂混合,离心,水洗得到中空结构或部分中空结构的蛋白基非球形微囊。本发明在对药物表面进行修饰的同时,发挥微囊的载体功能,可同时负载其他功效组份,达到联合给药的目的。本发明的方法重现性好,材料具有生物相容性、可降解性。
Description
技术领域
本发明属于药物递送及护肤美容领域,具体地涉及以疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊及其制备方法。
背景技术
药物或其他生物活性分子递送在生物医药及护肤美容领域越来越受到关注,而递送载体在递送系统中占据重要作用。载体需要具备良好的运载、缓释及靶向的性能,进而减少药物损失、保持活性、降低毒副作用,提高生物利用度。层层自组装(Layer-by-Layer,LbL)是依靠组装分子间静电结合力相互作用,在基材表面交替沉积聚电解质进行表面修饰的方法。在可分解的模板上自组装多层膜后将模板去除制备的聚电解质微囊,其制备方法简便,理化性质可控,生物性能良好并具备特有的中空结构,是目前最常应用的药物载体之一。然而,常规以聚合物或无机微/纳米粒子为模板合成的LbL基聚电解质微囊有其自身的局限性,如不可降解的有机模板如聚苯乙烯的残留;无机模板在去除时需要用到强腐蚀性的有机溶剂如HF;微囊的理化性质对其在体内的细胞摄取率有一定影响等。有研究指出非球形纳米粒子比球形载体具有更长的体内循环时间,进而提高所负载药物的生物利用度(Geng,Y.;Dalhaimer,P.;Cai,S.;Tsai,R.;Tewari,M.;Minko,T.;Discher,D.E.Nat.Nanotechnol.2007,2,249;Zhou Z,Anselmo AC,Mitragotri S.AdvancedMaterials,2013,25,2723.)。2015年,Julie等人结合LbL法和膜拉伸法利用聚苯乙烯模板制备了形状、尺寸可控的非球形聚电解质微囊(Zan,X.,Garapaty,A.,&Champion,J.A.Langmuir 2015,31,7601.)。然而,非球形模板拉伸耗时及较低的产率和模板去除时有机溶剂THF的使用仍有待解决。
在医药工业中,超过90%的药物以晶体形式存在(Shekunov B Y,York P.Journalof Crystal Growth,2000,211,122)。同时,药物晶体可能存在多种固体形式,包括多晶型、溶剂化物、水合物、共晶、无定型固体和盐,其形态与结晶过程中的物理化学环境与结晶工艺息息相关。以辛伐他汀为代表的疏水性结晶药物,不溶于水,易溶于乙醚、乙醇和异丙醇等温和溶剂,在显微镜下观察呈各向异性的非球形结晶形状。对药物表面进行修饰能进一步增强药物的水溶性、稳定性,调节药物代谢时间。但是,结合药物表面修饰及LbL技术的原理,以药物晶体作为模板,采用温和溶剂去核,制备与药物晶体自身形状相一致的中空或部分中空结构的非球形微囊,兼顾微囊非球形形状、中空结构和药物晶体的模板及残留模板生物活性功能未见报道。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的不足,提供一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊。
本发明的第二个目的是提供一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊在制备药物递送系统或制备护肤美容品的应用。
本发明的技术方案概述如下:
疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法,包括如下步骤:
1)将疏水性药物晶体分散于水中制备成混悬液,使浓度为6-15mg/mL,将混悬液在冰水浴、超声功率为400-600W的条件下超声破碎3-15min,离心,除去上清液,得到药物微粒;
2)以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制浓度为2-4mg/mL的阳离子聚合物溶液;将步骤1)获得的药物微粒加入阳离子聚合物溶液中混合,使药物微粒浓度为6-15mg/mL,得混合液一,离心,除去上清液,得到第一种微粒;
3)将第一种微粒与蛋白盐溶液混合使第一种微粒浓度为6-15mg/mL,得混合液二,离心,除去上清液,得到第二种微粒;所述蛋白盐溶液的浓度为2-4mg/mL,所述蛋白盐溶液中含有物质的量浓度为0.5M的NaCl;
4)重复步骤2)和步骤3)1-5次;
5)将步骤4)中获得的微粒与体积浓度为2%的戊二醛水溶液混合使浓度为6-15mg/mL,反应1-2h;加入30mM的硼氢化钠水溶液,终止交联反应0.5-1h,离心,水洗,得到最终微粒;所述硼氢化钠水溶液与所述戊二醛水溶液的体积比为1:1;
6)将最终微粒与体积浓度为5%-99%的去核溶剂水溶液或无水去核溶剂混合使最终微粒浓度为6-15mg/mL,混合,离心,部分或完全去除疏水性药物晶体,水洗得到蛋白基非球形微囊。
优选地,步骤6)为:将最终微粒与体积浓度为40%的去核溶剂水溶液混合使最终微粒浓度为10mg/mL,混合,离心,部分去除疏水性药物晶体,水洗得到部分中空结构的蛋白基非球形微囊。
疏水性药物为辛伐他汀、他克莫司、地塞米松、或阿奇霉素。
阳离子聚合物为平均分子量1.75万的聚烯丙胺盐酸盐、平均分子量为7万的聚乙烯亚胺或分子量为15-30万的聚赖氨酸。
蛋白为丝素蛋白、丝胶蛋白或白蛋白。
去核溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃。
上述方法制备的疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊,所述微囊为中空结构或部分中空结构。
上述疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊在制备药物递送系统或制备护肤美容品的应用。
本发明的优点:
本发明的疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊是部分中空结构或中空结构,在对药物表面进行修饰的同时,发挥微囊的载体功能,可同时负载其他生物大分子类药物或功效组份,达到联合给药的目的。既可在中空微囊药物或其他活性分子递送及美容护肤方面应用,也可在部分中空微囊联合给药方面具有应用价值。本发明的方法工艺成熟、重现性好,所用材料具有良好的生物相容性、可降解性。
附图说明
图1为未超声前(a)及按实施例3超声后(b)的辛伐他汀药物晶体的SEM照片。
图2为按实施例3制备的蛋白基非球形微囊的SEM照片及对应的TEM照片。
图3为实施例4制备的蛋白基非球形微囊的SEM照片及对应的TEM照片。
图4为按实施例3制备的蛋白基非球形丝素微囊与2000KDa FITC标记的葡聚糖溶液混合后的CLSM图片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,本发明的实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明,但不对本发明作任何限制。
实施例1丝素蛋白盐溶液的制备:
取2g丝素粉,置于10mL 9.3M的LiBr水溶液中,60℃缓慢磁力搅拌4h,制成20%的溶液,将所得溶液转入透析袋(MWCO 3500),蒸馏水透析3d(每4h换水一次),所得溶液8,000rpm离心10min,重复3次,除去不溶物,再将所得溶液过0.45μm滤膜。测定一定体积丝素蛋白水溶液冻干后的重量,计算得丝素蛋白水溶液的质量浓度约为10mg/mL。将上述丝素蛋白水溶液加水稀释至浓度为4mg/mL,加入氯化钠固体,使氯化钠物质的量浓度为0.5M,得到丝素蛋白钠盐溶液。
实施例2聚乙烯亚胺盐溶液的制备:
取25g分子量为7万的聚乙烯亚胺50%水溶液,加水溶解并定容至500mL使质量浓度为50mg/mL。将上述聚乙烯亚胺水溶液加水稀释至浓度为4mg/mL,加入氯化钠固体,使氯化钠物质的量浓度为0.5M,得到聚乙烯亚胺盐溶液。
实施例3
疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法,包括如下步骤:
1)将100mg疏水性药物辛伐他汀晶体(见图1a)分散于10mL水中制备成混悬液,使浓度为10mg/mL,将混悬液在冰水浴、超声功率为400W的条件下超声破碎5min,离心,除去上清液,得到药物微粒;微粒的SEM图见图1b,其形状呈短棒状,长径比约为1.8:1。
2)以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制浓度为4mg/mL的平均分子量1.75万的聚烯丙胺盐酸盐溶液;将步骤1)获得的药物微粒加入上述聚烯丙胺盐酸盐溶液中混合,使药物微粒浓度为10mg/mL,得混合液一,离心,除去上清液,得到第一种微粒;
3)将第一种微粒与实施例1制备的浓度为4mg/mL的丝素蛋白钠盐溶液混合使第一种微粒浓度为10mg/mL,得混合液二,离心,除去上清液,得到第二种微粒;
4)重复步骤2)和步骤3)2次;
5)将步骤4)中获得的微粒与体积浓度为2%的戊二醛水溶液混合使步骤4)中获得的微粒浓度为10mg/mL,反应1h;加入30mM的硼氢化钠水溶液,终止交联反应0.5h,离心,水洗,得到最终微粒;硼氢化钠水溶液与戊二醛水溶液的体积比为1:1;
6)将最终微粒与无水乙醇混合使最终微粒浓度为10mg/mL,混合1h,离心,完全去除疏水性药物辛伐他汀晶体,水洗得到中空的蛋白基非球形微囊。微囊的SEM图见图2a、TEM图见图2b,显示为中空的非球形微囊,微囊理化性质稳定,重现性好。
本实施例步骤4)中重复步骤2)和步骤3)的次数用1、3、5次替代本实施例的2次,其它同本实施例,制备不同层数的蛋白基非球形微囊。
实施例4
疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法,包括如下步骤:
1)将疏水性药物辛伐他汀晶体分散于水中制备成混悬液,使浓度为10mg/mL,将混悬液在冰水浴、超声功率为400W的条件下超声破碎5min,离心,除去上清液,得到药物微粒;
2)以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制浓度为4mg/mL的平均分子量1.75万的聚烯丙胺盐酸盐溶液;将步骤1)获得的药物微粒加入上述聚烯丙胺盐酸盐溶液中混合,使药物微粒浓度为10mg/mL,得混合液一,离心,除去上清液,得到第一种微粒;
3)将第一种微粒与实施例1制备的浓度为4mg/mL的丝素蛋白钠盐溶液混合使第一种微粒浓度为10mg/mL,得混合液二,离心,除去上清液,得到第二种微粒;
4)重复步骤2)和步骤3)2次;
5)将步骤4)中获得的微粒与体积浓度为2%的戊二醛水溶液混合使步骤4)中获得的微粒浓度为10mg/mL,反应1h;加入30mM的硼氢化钠水溶液,终止交联反应0.5h,离心,水洗,得到最终微粒;硼氢化钠水溶液与戊二醛水溶液的体积比为1:1;
6)将最终微粒与体积浓度为40%乙醇水溶液混合使最终微粒浓度为10mg/mL,混合1h,离心,部分去除疏水性药物辛伐他汀晶体,水洗得到部分中空的蛋白基非球形微囊。微囊的SEM图见图3a、TEM图见图3b,显示为部分中空的非球形微囊,微囊理化性质稳定,重现性好。
实验证明,用他克莫司替代本实施例的辛伐他汀,其它同本实施例,制备出相应的部分中空的蛋白基非球形微囊。
实验证明,用异丙醇替代本实施例的乙醇,其它同本实施例,制备出部分中空的蛋白基非球形微囊。
实施例5
疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法,包括如下步骤
1)将疏水性药物地塞米松晶体分散于水中制备成混悬液,使浓度为6mg/mL,将混悬液在冰水浴、超声功率为500W的条件下超声破碎3min,离心,除去上清液,得到药物微粒;
2)以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制浓度为2mg/mL的分子量为15-30万的聚赖氨酸溶液;将步骤1)获得的药物微粒加入上述聚赖氨酸溶液中混合,使药物微粒浓度为6mg/mL,得混合液一,离心,除去上清液,得到第一种微粒;
3)以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制浓度为2mg/mL的丝胶蛋白钠盐溶液;将第一种微粒加入上述丝胶蛋白钠盐溶液中混合,使药物微粒浓度为6mg/mL,得混合液二,离心,除去上清液,得到第二种微粒;
4)重复步骤2)和步骤3)1次;
5)将步骤4)中获得的微粒与体积浓度为2%的戊二醛水溶液混合使浓度为6mg/mL,反应1h;加入30mM的硼氢化钠水溶液,终止交联反应0.5h,离心,水洗,得到最终微粒;所述硼氢化钠水溶液与所述戊二醛水溶液的体积比为1:1;
6)将最终微粒与体积浓度为5%的丙酮水溶液混合使最终微粒浓度为6mg/mL,混合,离心,得到部分去除药物晶体的蛋白基产物。
实施例6
一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法,包括如下步骤
1)将疏水性药物阿奇霉素晶体分散于水中制备成混悬液,使浓度为15mg/mL,将混悬液在冰水浴、超声功率为600W的条件下超声破碎15min,离心,除去上清液,得到药物微粒;
2)将步骤1)获得的药物微粒与实施例2制备的聚乙烯基亚胺盐溶液混合,使药物微粒浓度为15mg/mL,得混合液一,离心,除去上清液,得到第一种微粒;所述聚乙烯亚胺盐溶液的浓度为4mg/mL,聚乙烯亚胺盐溶液中含有物质的量浓度为0.5M的NaCl;
3)以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制浓度为4mg/mL的白蛋白钠盐溶液;将第一种微粒加入上述白蛋白钠盐溶液中混合,使药物微粒浓度为15mg/mL,得混合液二,离心,除去上清液,得到第二种微粒;
4)重复步骤2)和步骤3)5次;
5)将步骤4)中获得的微粒与体积浓度为2%的戊二醛水溶液混合使浓度为15mg/mL,反应2h;加入30mM的硼氢化钠水溶液,终止交联反应1h,离心,水洗,得到最终微粒;所述硼氢化钠水溶液与所述戊二醛水溶液的体积比为1:1;
6)将最终微粒与体积浓度为99%的四氢呋喃水溶液混合使最终微粒浓度为15mg/mL,混合,离心,完全去除疏水性药物晶体,水洗得到蛋白基非球形微囊。
实施例7
对实施例3制备的蛋白基非球形微囊通透性的测定:
将实施例3制备的蛋白基非球形微囊与分子量为2000KDa的FITC标记的葡聚糖水溶液(FITC-dextran)混合得混合液,使浓度为5mg/mL。静置30min后取一滴混合液置于共聚焦显微镜(CLSM)下观察微囊内部与外部溶液荧光信号强度。所述FITC标记的葡聚糖水溶液的质量浓度为1mg/mL。
微囊的CLSM图见图4,显示微囊内部与外部溶液荧光信号强度相同,表明分子量为2000KD的葡聚糖分子可以在微囊内外自由通透。由于分子量为2000KDa的葡聚糖分子直径为31.8nm,可间接知晓实施例3制备的蛋白基非球形微囊表面孔径大于31.8nm,有利于生物大分子类药物或护肤美容物质的包载和递送。
本发明的一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊有两种,一种是中空微囊,可负载生物大分子类药物或其他功效组分;另一种部分中空结构微囊,可用于同时负载其他具有协同作用的活性物质。
Claims (8)
1.疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法,其特征是包括如下步骤:
1)将疏水性药物晶体分散于水中制备成混悬液,使浓度为6-15mg/mL,将混悬液在冰水浴、超声功率为400-600W的条件下超声破碎3-15min,离心,除去上清液,得到药物微粒;
2)以0.5M的NaCl水溶液为溶剂配制浓度为2-4mg/mL的阳离子聚合物溶液;将步骤1)获得的药物微粒加入阳离子聚合物溶液中混合,使药物微粒浓度为6-15mg/mL,得混合液一,离心,除去上清液,得到第一种微粒;
3)将第一种微粒与蛋白盐溶液混合使第一种微粒浓度为6-15mg/mL,得混合液二,离心,除去上清液,得到第二种微粒;所述蛋白盐溶液的浓度为2-4mg/mL,所述蛋白盐溶液中含有物质的量浓度为0.5M的NaCl;
4)重复步骤2)和步骤3)1-5次;
5)将步骤4)中获得的微粒与体积浓度为2%的戊二醛水溶液混合使浓度为6-15mg/mL,反应1-2h;加入30mM的硼氢化钠水溶液,终止交联反应0.5-1h,离心,水洗,得到最终微粒;
6)将最终微粒与体积浓度为5%-99%的去核溶剂水溶液或无水去核溶剂混合使最终微粒浓度为6-15mg/mL,混合,离心,部分或完全去除疏水性药物晶体,水洗得到中空结构或部分中空结构的蛋白基非球形微囊。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征是所述步骤6)为:将最终微粒与体积浓度为40%的去核溶剂水溶液混合使最终微粒浓度为10mg/mL,混合,离心,部分去除疏水性药物晶体,水洗得到部分中空结构的蛋白基非球形微囊。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征是所述疏水性药物为辛伐他汀、他克莫司、地塞米松或阿奇霉素。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征是所述阳离子聚合物为平均分子量1.75万的聚烯丙胺盐酸盐、平均分子量为7万的聚乙烯亚胺或分子量为15-30万的聚赖氨酸。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征是所述蛋白为丝素蛋白、丝胶蛋白或白蛋白。
6.根据权利要求1或2所述的方法,其特征是所述去核溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃。
7.根据权利要求1-6之一的方法制备的疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊,所述微囊为中空结构或部分中空结构。
8.权利要求7所述的疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊在药物递送系统或制备护肤美容品的应用。
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