CN108350091A - 醚系纤维素衍生物微粒 - Google Patents

Abstract

在将醚系纤维素衍生物(A)、不同于醚系纤维素衍生物的聚合物(B)、和醇系溶剂(C)混合时，形成相分离成以醚系纤维素衍生物(A)为主成分的溶液相与以聚合物(B)为主成分的溶液相这2相、且相分离成所述2相的各相的溶剂实质上变得相同的体系，在上述体系中使乳液形成后，使上述乳液与不良溶剂(D)接触，从而获得平均粒径为1～1000μm、亚麻子油吸油量为50～1000mL/100g、平均表面细孔径为0.05～5μm的醚系纤维素衍生物微粒。

Description

醚系纤维素衍生物微粒

技术领域

[相关申请的参照]

本申请基于2015年10月30日申请的日本专利申请第2015-214372号、2016年2月5日申请的日本专利申请第2016-20548号和日本专利申请第2016-20749号、以及2016年5月31日申请的日本专利申请第2016-108946号来主张优先权，引用这些日本申请所记载的全部内容。

本发明涉及多孔质醚系纤维素衍生物微粒及其制造方法。详细而言，涉及是多孔质的微粒并且在粒子表面与内部分别具有孔的醚系纤维素衍生物微粒及其制造方法。

背景技术

高比表面积的微粒可以广泛作为用于使目标物质担载或吸附于微粒表面的载体使用。作为具体的用途，可举出作为用于担载显示催化作用的物质的载体、介质中存在的目标成分的吸附剂、作为色谱仪中的柱的载体的使用。

作为增大微粒比表面积的方法，有例如微粒的多孔质化。通过将微粒多孔质化，不仅微粒的比表面积变大从而能够使目标物质的担载量增大，而且能够使目标物质引入到微粒所具有的细孔中并保持。

作为多孔质的微粒，已知例如多孔质二氧化硅微粒。然而，二氧化硅微粒那样的无机微粒由于比重大，因此易于在目标物质存在的介质中进行重力沉降而从介质中分离。那样的微粒在例如将显示催化作用的物质担载于微粒并用于化学反应的情况下，如果微粒沉降并堆积，则引起微粒上的催化剂物质的局部存在，因此不优选。此外，即使想要使介质中存在的目标成分吸附于微粒并回收，也由于微粒不易悬浮于介质中，因此与目标成分的接触次数减少，吸附效率变低，因此不优选。

作为与无机微粒相比比重小的微粒，有时使用聚合物系的多孔质微粒。然而，使用由石油系原料来源的聚合物形成的多孔质微粒从环境方面考虑不优选，因此期望替代为由非石油系原料来源的聚合物形成的多孔质微粒。

非石油系聚合物由于为碳中和的材料，因此是对环境友好的材料。由非石油系聚合物形成的多孔质微粒具有比重小这样的优点，并且具有多孔质形状特有的功能性特征，同时此外还一并具有对环境方面的负荷少这样的特征。纤维素和纤维素衍生物是非石油系聚合物，研究了由这些聚合物形成的微粒的开发。

例如，专利文献1中记载了下述方法：在形成了纤维素脂肪酸酯的W/O/W乳液后，将有机相的溶剂蒸馏除去而取出多孔质纤维素脂肪酸酯的微粒，然后将该粒子皂化而获得纤维素粒子。此外，如专利文献2所记载那样，有下述方法：将纤维素溶解于离子液体，接着将该溶解液加入到与离子液体不相容的溶剂中制成乳液，然后进一步使其与醇系溶剂接触从而获得多孔质纤维素微粒。此外，专利文献3和4中公开了在获得纤维素微粒后，对该纤维素微粒的表面进行化学处理而导入官能团，获得纤维素衍生物微粒的方法。作为以纤维素衍生物作为原料而获得微粒的方法，在专利文献5中记载了：将纤维素衍生物溶解于水系溶剂，形成了W/O乳液，然后使该乳液与纤维素衍生物的不良溶剂接触，从而获得纤维素衍生物微粒的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭63-83144号公报

专利文献2：国际公开2012/033223号

专利文献3：国际公开2009/123148号

专利文献4：日本特开2003-252903号公报

专利文献5：日本特开平2-235944号公报

发明内容

发明所要解决的课题

然而，专利文献1和2中虽然有多孔质纤维素微粒的制造方法的记载，但作为实用上能够利用的多孔质微粒，期望为与上述多孔质纤维素微粒相比，进一步被改善了的微粒。

专利文献3和4所记载的方法中，通过在微粒的表面导入官能团，即使可以获得粒子表面被纤维素衍生物改性了的微粒，也难以均匀地导入官能团直到微粒的内部。如果官能团向微粒的导入变得不均匀，则有微粒在溶剂中的溶解性这样的物理行为产生偏移的可能性，因此不优选。除此以外，根据发明人等的研究，通过该专利文献所记载的方法而获得的纤维素衍生物微粒不是多孔质。

专利文献5中虽然以纤维素衍生物为原料来获得微粒，但可以使用的纤维素衍生物限定于可溶于水系溶剂的纤维素衍生物，制造过程中必须添加增稠剂，除此以外使用多种溶剂等，不是产业上有利的方法。进而，根据发明人等的研究，通过专利文献5所记载的方法而获得的纤维素衍生物微粒在粒子表面不具有细孔。

纤维素与其它合成聚合物相比，是具有化学上稳定且不易溶解这样的特征的聚合物。另一方面，纤维素衍生物是将纤维素所具有的羟基置换成其它结构的聚合物，是具有随着取代基的结构、取代的程度变化，在溶剂中的溶解性发生变化的特征的聚合物。特别是，醚系纤维素衍生物通过纤维素所具有的羟基被醚化，从而不仅可溶于多数有机溶剂，而且也可溶于醇，或者根据取代基的结构也可溶于水等，具有其它合成聚合物中未见的特异性质。

醚系纤维素衍生物由于具有那样的特异性质，因此对于以往的由2种以上溶剂形成的液-液系乳液而言，除了通用性、产业上的便利性低的限定溶剂种类的组合以外，将醚系纤维素衍生物微粒化是困难的，特别是获得在粒子表面与内部分别具有孔的醚系纤维素衍生物的多孔质微粒是极其困难的。

另一方面，作为载体、吸附剂而使用的微粒，一般而言，期望在粒子表面与内部分别具有孔，并且在这些细孔的内部具有能够引入并保持目标物质那样的细孔径。然而，如上所述，通过现有技术而获得的醚系纤维素衍生物微粒不满足这些特性。

本发明的课题是提供在粒子表面与内部分别具有孔，实用上能够利用的多孔质醚系纤维素衍生物微粒。

本发明的进一步的课题是提供，包含在粒子表面与内部分别具有孔的多孔质醚系纤维素衍生物微粒和有效成分的复合微粒。

用于解决课题的方法

为了解决上述课题，本发明人等进行了深入研究，结果完成了下述发明。即，本发明是为了解决上述课题的至少一部分而提出的，能够作为以下方案而实现。

[1]一种醚系纤维素衍生物微粒，其平均粒径为1～1000μm，亚麻子油吸油量为50～1000mL/100g，平均表面细孔径为0.05～5μm。

[2]根据[1]所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，通过水银压入法算出的细孔容积为0.05～5cm³/g。

[3]根据[1]或[2]所述的醚系纤维素衍生物微粒，圆球度为80以上。

[4]根据[1]～[3]中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，粒径分布指数为1～3。

[5]根据[1]～[4]中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，堆密度为0.05～1.0g/mL。

[6]根据[1]～[5]中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，结晶度为1％以上。

[7]根据[1]～[6]中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，构成所述醚系纤维素衍生物微粒的醚系纤维素衍生物是烷基纤维素。

[8]根据[7]所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，上述烷基纤维素为乙基纤维素。

[9]一种分散液，其含有[1]～[8]中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒。

[10]一种醚系纤维素衍生物微粒的制造方法，其特征在于，是[1]～[8]中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒的制造方法，在将醚系纤维素衍生物(A)、不同于所述醚系纤维素衍生物(A)的聚合物(B)、和醇系溶剂(C)混合时，形成相分离成以所述醚系纤维素衍生物(A)为主成分的溶液相与以所述聚合物(B)为主成分的溶液相这2相、且相分离成所述2相的各相的溶剂实质上变得相同的体系，使该体系形成所述醚系纤维素衍生物(A)、所述聚合物(B)、以及所述醇系溶剂(C)的乳液，然后使所述乳液与所述醚系纤维素衍生物(A)的不良溶剂(D)接触，使醚系纤维素衍生物微粒析出。

[11]根据[10]所述的醚系纤维素衍生物微粒的制造方法，其特征在于，上述醚系纤维素衍生物(A)为结晶度为2％以上的醚系纤维素衍生物。

[12]一种复合微粒，其包含[1]～[8]中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒和有效成分。

[13]根据[12]所述的复合微粒，上述有效成分为选自生理活性物质、香料、甜味料、酸味料、抗氧化剂、储存剂、杀菌料、着色剂、农药、肥料、驱避剂、引诱剂、防霉剂、灭菌剂、杀菌剂、除菌剂、抗菌剂、防腐剂、消毒剂、除臭剂和润滑剂中的至少1种。

[14]根据[12]或[13]所述的复合微粒，其表面具有抑制从上述复合微粒释放上述有效成分的缓释层。

[15]一种制剂，其包含[12]～[14]中任一项所述的复合微粒。

发明的效果

根据本发明，可以获得现有技术难以获得的、实用上能够利用的多孔质醚系纤维素衍生物微粒。

本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒具有在粒子表面开孔的细孔和存在于粒子内部的细孔，并且，在粒子表面开口的细孔具有可以从开孔部向粒子内部引入目标物质并保持那样的表面细孔径。因此，本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒可以适合作为用于选择性担载目标物质的载体、使介质中的目标物质选择性吸附的吸附剂来使用。

除此以外，构成本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的醚系纤维素衍生物显示出其它合成聚合物中未见的特异的溶解行为，因此不仅可以使用本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒作为载体或吸附剂，而且例如可以使介质中的目标成分吸附于微粒而选择性回收后，仅选择性溶解微粒而取出目标成分等，作为浓缩剂来使用。

作为上述目标物质或目标成分，可以使用无生理活性的有效成分，本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒可以作为在将上述有效成分引入到微粒的内部后，使该无生理活性的有效成分从微粒的内部向外部缓释的基材来使用。

此外，本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒由于可以作为在将无生理活性的有效成分引入到微粒的内部后，使该有效成分从微粒的内部向外部缓释的基材来使用，因此通过制成包含本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒和无生理活性的有效成分的复合微粒，能够制成显示将无生理活性的有效成分缓释的性质的复合微粒。

此外，本发明中，作为上述目标物质或目标成分，可以使用显示生理活性的有效成分，即生理活性物质。通过制成包含本发明中获得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒和生理活性物质的复合微粒，可以获得显示担载生理活性物质、或根据目的将担载的生理活性物质缓释的性质的制剂用的复合微粒。

进而，本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒由于具有适于将微粒作为粉体来在实用上进行处理的粒径，因此在各种用途中，可以适合作为载体、吸附剂、浓缩剂、有效成分缓释性基材来利用。

本发明的多孔质醚系纤维素衍生物微粒由于圆球度极高，粒径分布指数PDI小，因此粉体流动性优异。因此，这样的微粒适于制成粉体而在各种载体、吸附剂、浓缩剂、有效成分缓释性基材的用途中进行处理。在制成制剂用的复合微粒而使用时，由于圆球度极高，粒径分布指数PDI小，因此可获得生理活性物质的溶出能力、缓释能力高的复合微粒。

附图说明

图1是通过水银压入法测定的细孔径分布的示意图、和细孔容积以及细孔众数直径(mode diameter)的算出方法略图。

图2是显示实施例8、比较例3中获得的粒子的缓释性评价结果的图。

图3是实施例6的多孔质乙基纤维素微粒的扫描型电子显微镜(FE-SEM)观察图像。

图4是将实施例6的多孔质乙基纤维素微粒、作为无机多孔粒子的硅胶、和多孔质硅酸钙的水蒸气吸附等温线进行了比较的图。

图5是表示通过6次重复测定而获得的、将硅胶压缩时的荷重-压缩率曲线的图。

图6是表示通过6次重复测定而获得的、将实施例6的多孔质乙基纤维素微粒压缩时的荷重-压缩率曲线的图。

图7是实施例9的担载了水杨酸钠的醚系纤维素衍生物微粒的FE-SEM观察图像。

图8是实施例19的具有缓释层的制剂用粒子的FE-SEM观察图像。

图9是表示水杨酸钠从实施例19的具有缓释层的制剂用粒子、向含有0.1％Tween80(注册商标)的人工胃液(JP1液)和人工肠液(JP2液)中溶出的溶出率的图。

图10是表示水杨酸钠从实施例23的片剂向含有0.1％Tween80(注册商标)的蒸馏水中溶出的溶出率的图。

图11是表示无水咖啡因从实施例16的制剂用粒子、实施例20的制剂用粒子、实施例24的口腔崩解片和无水咖啡因的粒子的、向含有0.1％Tween80(注册商标)的蒸馏水中溶出的溶出率的图。

图12是表示贝前列素钠从实施例25～27的制剂用粒子与滑石的物理混合物、以及比较例12和13的结晶纤维素与滑石的物理混合物的、向含有0.1％Tween80(注册商标)的蒸馏水中溶出的溶出率的图。

图13是表示贝前列素钠从实施例25的制剂用粒子与滑石的物理混合物、和变更了对表面进行改性的时间的制剂用粒子与滑石的物理混合物(实施例28～30)的、向含有0.1％Tween80(注册商标)的蒸馏水中溶出的溶出率的图。

图14是表示α-生育酚从实施例31的制剂用粒子、实施例32的制剂用粒子与滑石的物理混合物、实施例33的制剂用粒子、和对表面进行了改性的制剂用粒子与滑石的物理混合物(实施例34)的、向含有1％Tween80(注册商标)的人工肠液(JP2液)中溶出的溶出率的图。

具体实施方式

所谓本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒(以下也简称为微粒)，是由醚系纤维素衍生物制成的多孔质微粒，是在粒子表面具有微细的孔并且在粒子内部也具有微细的孔的、具有多孔质外观的醚系纤维素衍生物微粒。

(醚系纤维素衍生物)

本发明的实施方式中的所谓醚系纤维素衍生物，是纤维素衍生物，并且是由纤维素的羟基的一部分或全部被醚化而得的纤维素衍生而成的。作为纤维素的羟基的一部分或全部被醚化而成的醚系纤维素衍生物的具体例，可举出例如烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素。

(烷基纤维素)

在本发明的实施方式中，所谓烷基纤维素，是纤维素的羟基的一部分被乙基、甲基、丙基等烃基醚化而得的纤维素。如果具体例示烷基纤维素，则可举出乙基纤维素、甲基纤维素。

(羟基烷基纤维素)

本发明的实施方式中，所谓羟基烷基纤维素，是通过纤维素的羟基与氧化乙烯、氧化丙烯等氧化烯的反应而生成的纤维素。如果具体例示羟基烷基纤维素，则可举出羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素等。

(羧基烷基纤维素)

本发明的实施方式中，所谓羧基烷基纤维素，是纤维素的羟基被羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基等羧基烷基醚化而得的纤维素。如果具体例示羧基烷基纤维素，则可举出羧基甲基纤维素、羧基乙基纤维素等。

本发明的实施方式所使用的醚系纤维素衍生物，可以根据对所得的微粒赋予何种溶解性、根据微粒的用途来适当选择。例如，在需要兼有醇可溶性与水不溶性的用途中，可以选择乙基纤维素。此外，在想要对在水中的溶解性设置LCST(Lower Critical SolutionTemperature；最低临界溶解温度)那样的临界温度的用途中，可以选择羟基丙基纤维素。

其中，为了获得多孔性好，显示优异的亚麻子油吸油量的醚系纤维素衍生物微粒，醚系纤维素衍生物优选为乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基乙基纤维素。更优选为乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素，特别优选为乙基纤维素。

此外，关于这些醚系纤维素衍生物，只要达到本发明的目的，就可以单独使用，也可以组合使用上述醚系纤维素衍生物。

关于本发明的实施方式的醚系纤维素衍生物，虽然表示纤维素的每单元葡萄糖的羟基之中被醚化的羟基的平均数的取代度(DS，degree of substitution)还与所得的醚系纤维素衍生物微粒的种类(用途)有关，但其优选为0.1以上。上述取代度更优选为0.5以上，更进一步优选为1以上，进一步优选为1.5以上，特别优选为2以上，显著优选为2.2以上，最优选为2.45以上。此外，作为上限，优选为2.9以下，更优选为2.85以下，进一步优选为2.8以下。如果取代度小于0.1，或取代度超过2.9，则醚系纤维素衍生物在各种溶剂中的溶解性降低，醚系纤维素衍生物可溶的溶剂种类变少，因此在产业上利用通过本发明的实施方式而获得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒方面，不容易进行处理，因此不优选。另外，纤维素每单元葡萄糖具有3个羟基，取代度的最大值为3。

本发明的实施方式的醚系纤维素衍生物优选包含乙氧基。在包含乙氧基的情况下，可以更优选使用基于乙氧基的取代度为2以上的醚系纤维素衍生物，可以进一步优选使用基于乙氧基的取代度为2.2以上的醚系纤维素衍生物，可以特别优选使用基于乙氧基的取代度为2.45以上的醚系纤维素衍生物。此外，优选基于乙氧基的取代度为2.8以下的醚系纤维素衍生物。通过使基于乙氧基的取代度在上述范围内，醚系纤维素衍生物在各种溶剂中的溶解性提高，可获得能够用于广泛用途的微粒。

进而，关于本发明的实施方式的醚系纤维素衍生物，使5质量份的醚系纤维素衍生物溶解在甲苯80质量份与乙醇20质量份所形成的混合溶剂中而获得的溶液的粘度，在25℃的温度条件下，优选如下。即，关于下限，优选为1mPa·s以上，更优选为3mPa·s以上，进一步优选为5mPa·s以上，特别优选为8mPa·s以上，显著优选为12mPa·s以上，最优选为20mPa·s以上。此外，作为其上限，优选为500mPa·s以下，更优选为350mPa·s以下，进一步优选为250mPa·s以下，特别优选为110mPa·s以下，显著优选为70mPa·s以下，最优选为55mPa·s以下。

通过用具有上述范围的溶液粘度的醚系纤维素衍生物制成微粒，从而在将本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒部分或全部进行溶解处理而使用的用途中，易于根据目的来调节处理的程度，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的有用性提高，因此优选。例如，在用作后述的表面改性了的制剂用粒子时，易于获得对微粒表面形态进行了适度改性的制剂用粒子。

本发明的实施方式的微粒，可以在不损害本发明的目的的范围内包含醚系纤维素衍生物以外的成分。在该情况下，醚系纤维素衍生物的含有率优选为50质量％以上，更优选为70质量％以上，进一步优选为80质量％以上，特别优选为90质量％以上，显著优选为95质量％以上。优选实质上不含醚系纤维素衍生物以外的成分，醚系纤维素衍生物的含量的上限为100质量％。

通过本发明的实施方式而获得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒在粒子表面与内部都具有多个孔。

在本发明的实施方式中，所谓微粒在该粒子表面与内部都具有孔，是指微粒在其粒子表面具有开孔的细孔(表面细孔)，并且在粒子的内部也具有空隙(内部细孔)的特征。

通过本发明的实施方式而获得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒所具有的孔，关于各个表面细孔与内部细孔，各孔可以独立，也可以形成孔彼此连续连接而成的多孔结构。从后述的亚麻子油吸油量增大、能够将更多目标成分引入到粒子内部考虑，优选形成孔彼此连续连接而成的多孔结构。

进而，通过本发明的实施方式而获得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒具有平均表面细孔径为0.05～5μm这样的特征。

这里所谓平均表面细孔径，是上述表面细孔的微粒表面的开孔(表面开孔)的平均直径。作为平均表面细孔径的下限，优选为0.07μm以上，更优选为0.1μm以上，进一步优选为0.3μm以上，特别优选为0.5μm以上，显著优选为0.7μm以上。作为上限，优选为4μm以下，更优选为3μm以下，进一步优选为2.5μm以下，特别优选为2μm以下，显著优选为1.5μm以下。

如果平均表面细孔径过小，例如如果小于0.05μm，则分子量大的成分不易进入到孔中，不易将那样的成分引入到粒子内部并保持。另一方面，如果平均表面细孔径过大，例如如果超过5μm，则细孔显示的毛管力变小，要将目标成分引入到粒子内部的作用变小，因此在本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的实用上不优选。

上述的平均表面细孔径是由通过扫描型电子显微镜(FE-SEM)观察到的图像进行测长而得的表面细孔径的平均值。具体而言，将1个粒子的表面以高倍率放大，在以在1张FE-SEM图像显现10个以上表面细孔那样的倍率和视野进行观察时，以2个以上微粒的表面为对象，对共计100个表面细孔测量其直径(细孔径)，通过下述式求出算术平均值，将其作为平均表面细孔径。作为那样的FE-SEM的倍率，虽然也与表面细孔径有关，但可以使其为5,000倍～100,000倍的范围。如果具体地例示，则在表面细孔径为0.05μm以上且小于0.1μm的情况下，只要为100,000倍以上即可；在表面细孔径为0.1μm以上且小于0.3μm的情况下，只要为50,000倍以上即可；在表面细孔径为0.3μm以上且小于0.5μm的情况下，只要为30,000倍以上即可；在表面细孔径为0.5μm以上且小于1.0μm的情况下，只要为10,000倍以上即可；在表面细孔径为1.0μm以上5μm以下的情况下，只要为5,000倍以上即可。另外，在图像上表面细孔不为正圆状的情况下(例如椭圆状那样的情况下)，以其最长径作为细孔径进行测定。此外，在细孔彼此相连而形成不规则形状的情况下，将连接的孔的最长径作为细孔径进行计测。

[数1]

(式中，Pi表示表面细孔各自的细孔径，P表示平均表面细孔径。n表示测定数，本实施方式中为100。)

本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒不仅具有上述那样的表面细孔，而且在粒子的内部也具有内部细孔方面具有特征。因此，可以认为，本发明的实施方式的微粒能够从表面开孔向微粒的内部引入目标物质并且保持。

可以认为，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒引入目标物质并且保持的程度受到微粒的孔隙率的影响。然而，难以直接地测定微粒的孔隙率。因此，作为孔隙率的间接指标，可以使用基于BET等的每单位重量的气体吸附量、作为日本工业规格所规定的颜料试验方法的亚麻子油吸油量(纯化亚麻子油法：日本工业规格(JIS)K5101-13-1)等作为指标。

BET的比表面积法由于强烈依赖于平均粒径，因此在本发明的实施方式中，作为微粒的孔隙率，以亚麻子油吸油量作为指标。此外，从良好地反映本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒所显示的担载、吸附、浓缩等性质这样的观点考虑，作为本发明的实施方式的微粒的孔隙率，也以亚麻子油吸油量作为指标。

亚麻子油吸油量的值是按照日本工业规格(JIS)K5101-13-1测定的值。具体而言，将多孔质的微粒置于玻璃板上，用滴定管缓慢滴加纯化亚麻子油，每次都用刮刀将纯化亚麻子油掺入到多孔质的微粒。重复该操作，将纯化亚麻子油和多孔质的微粒完全混炼，以糊料变为光滑硬度时作为终点，从滴定管读取消耗的亚麻子油的容量。该糊料是能够不开裂或不变得干巴巴地扩展，并且轻轻附着于玻璃板的程度的糊料。亚麻子油吸油量以每100g多孔质的微粒所消耗的亚麻子油的容量表示。

本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒具有下述特征：显示50～1000mL/100g的亚麻子油吸油量。作为其下限，优选为75mL/100g以上，更优选为100mL/100g以上，进一步优选为150mL/100g以上，特别优选为200mL/100g以上，显著优选为250mL/100g以上。此外，作为其上限，优选为900mL/100g以下，更优选为800mL/100g以下，进一步优选为700mL/100g以下，特别优选为600mL/100g以下，显著优选为500mL/100g以下。

如果亚麻子油吸油量过小，例如如果小于50mL/100g，则微粒能够引入到内部的目标物质的量变少，在例如使用微粒作为吸附剂的用途中，由于微粒的必要量增加，因此实用上不优选。另一方面，如果亚麻子油吸油量过大，则那样的微粒的堆密度似乎有变小的倾向，微粒极易于飞散，因此在处理微粒的环境方面不优选。

本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的通过水银压入法算出的细孔容积优选为0.05～5cm³/g的范围。作为其下限，优选为0.08cm³/g以上，更优选为0.1cm³/g以上，进一步优选为0.25cm³/g以上，特别优选为0.4cm³/g以上，显著优选为0.5cm³/g以上。此外，作为其上限，优选为4cm³/g以下，更优选为3.5cm³/g以下，进一步优选为3cm³/g以下，特别优选为2.5cm³/g以下，显著优选为2cm³/g以下。

如果细孔容积小于0.05cm³/g，则细孔容积变小，能够保持目标物质的容量变小，因此不优选。此外，如果细孔容积超过5cm³/g，则难以控制保持的物质的释放行为，难以获得均质的缓释能力，因此不优选。

另外，在本发明的实施方式中，所谓通过水银压入法算出的细孔容积，是指来源于粒子间隙的容积以外的、来源于细孔的容积的累计值。即，是在以细孔直径R作为横轴、以累计细孔容积Vp作为纵轴的累计细孔径分布曲线中，除去在平均粒径附近或平均粒径以上的区域出现的容积后的累计值。

此外，在本发明的实施方式中，通过水银压入法算出的细孔众数直径优选为上述平均表面细孔径的0.2倍～2.5倍。作为其下限，优选为0.3倍以上，更优选为0.5倍以上，进一步优选为0.6倍以上，特别优选为0.7倍以上，显著优选为0.8倍以上。此外，作为其上限，优选为2.2倍以下，更优选为2倍以下，进一步优选为1.7倍以下，特别优选为1.5倍以下，显著优选为1.3倍以下。

如果细孔众数直径小于平均表面细孔径的0.2倍，则相对于表面开孔，粒子内部的孔径变小，在粒子内部保持目标物质的效率降低，因此不优选。此外，如果细孔众数直径超过平均表面细孔径的2.5倍，则通过毛管力将物质保持于粒子内部的作用易于变弱，难以控制目标物质的释放行为，因此不优选。

另外，在本发明的实施方式中，所谓通过水银压入法算出的细孔众数直径，是指在通过水银压入法测定的、以细孔直径R作为横轴、以微分细孔容积dVp/d(logR)作为纵轴的微分细孔径分布曲线之中，来源于细孔的峰中最高峰的峰顶所显示的细孔径。即，是指在细孔径分布之中，并非在平均粒径附近，而是在平均表面细孔径附近出现的峰中最高峰的峰顶所显示的细孔径。

图1中示出通过水银压入法测定的细孔径分布的示意图、与本发明的实施方式中的细孔容积以及细孔众数直径的算出方法的略图。

除此以外，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，从通过从其粒子表面的开孔引入其它成分来作为载体、吸附剂而起作用的性质考虑，优选粒子表面的开孔以高密度设置。

具体而言，表示粒子表面的相邻开孔间的距离的平均表面细孔间距离优选为上述平均表面细孔径的0.05倍～2.5倍。作为其下限，优选为0.07倍以上，更优选为0.1倍以上，进一步优选为0.2倍以上，特别优选为0.3倍以上，显著优选为0.4倍以上。此外，作为其上限，优选为2.3倍以下，更优选为2倍以下，进一步优选为1.8倍以下，特别优选为1.5倍以下，显著优选为1.3倍以下。

如果表面细孔变得过密，平均表面细孔间距离变得过小，例如如果平均表面细孔间距离小于平均表面细孔径的0.05倍，则所得的微粒变脆，因此实用上不优选。另一方面，在平均表面细孔间距离超过上述基准的2.5倍那样的情况下，粒子表面的开孔数少，微粒将有效成分引入到粒子内部的效率变差，因此不优选。

平均表面细孔间距离可以由上述平均表面细孔径的测长所使用的FE-SEM图像来求出。这里所谓的表面细孔间距离，表示在任选的表面细孔与和其相邻的细孔群之间的距离之中，到最近细孔的最短距离。所谓平均表面细孔间距离是指，对于在上述图像中随机选择的30个表面细孔而言，测量各细孔到最近的相邻细孔的距离，利用下述式求出的算术平均值。

[数2]

(式中，Li表示任意的细孔与其最相邻细孔的最短距离，L表示平均表面细孔间距离。n表示测定数，在本实施方式中为30。)

通过本发明的实施方式而获得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒具有上述那样的细孔结构，同时具有下述特征：从用扫描型电子显微镜观察到的粒子图像测长而得的粒径的算术平均值(平均粒径)为1～1000μm。其下限优选为10μm以上，更优选为25μm以上，进一步优选为50μm以上，特别优选为60μm以上，显著优选为70μm以上。此外，其上限优选为800μm以下，更优选为600μm以下，进一步优选为500μm以下，特别优选为400μm以下，显著优选为300μm以下。

如果平均粒径变得小于1μm，则所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒变得易于凝集、或形成团块，因此微粒的流动特性降低，因此不优选。另一方面，在平均粒径超过1000μm那样的情况下，所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒易于沉降，因此在实用上不优选。

上述的平均粒径与表面细孔径同样地，是从用FE-SEM观察到的图像测长而得的粒径的平均值。具体而言，以在1张FE-SEM图像上显现2个以上且小于100个微粒那样的倍率和视野进行观察，在多个视野中对100个微粒测长其直径(粒径)，通过下述式求出算术平均值，将其作为平均粒径。作为那样的FE-SEM的倍率，虽然也与微粒的粒径有关，但可以使其为50倍～5,000倍的范围。如果具体地例示，则在粒径为1μm以上且小于20μm的情况下，只要为1,000倍以上即可；在粒径为20μm以上且小于50μm的情况下，只要为500倍以上即可；在粒径为50μm以上且小于75μm的情况下，只要为300倍以上即可；在粒径为75μm以上且小于200μm的情况下，只要为150倍以上即可；在粒径为200μm以上且小于500μm的情况下，只要为100倍以上即可；在粒径为500μm以上1000μm以下的情况下，只要为50倍以上即可。另外，在图像上微粒不是正圆状的情况下(例如椭圆状那样的情况下)，将其最长径作为粒径而测定。此外，在形成微粒不规则聚集而成的凝集体的情况下，将形成凝集体的最小单元的微粒的直径作为粒径来测定。然而，在上述凝集体是多个微粒彼此熔合而得，且微粒间的边界不确定的情况下，将熔合体的最大径作为粒径来测定。

[数3]

(式中，Di表示各个微粒各自的粒径，D表示平均粒径。n表示测定数，在本实施方式中为100。)

本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的圆球度优选为80以上，更优选为85以上，进一步优选为90以上，特别优选为95以上，显著优选为98以上。如果圆球度低，则有所得的微粒的流动特性变低的倾向，那样的微粒的处理性变差，因此不优选。

本发明的实施方式中的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的圆球度是在通过FE-SEM观察到的图像中，随机选择的30个微粒的圆球度的算术平均值，其可以按照下述式算出。各个微粒的圆球度是各个微粒的长径(最大径)、与在长径中心与长径垂直相交的短径之比，可以按照下述式算出。另外，各个微粒的长径与短径可以利用已经描述的倍率和视野来进行测长，即在为了求出平均粒径而对粒径进行测长的倍率和视野。

[数4]

S_i＝(a_i/b_i)*100

(式中，Sm表示平均圆球度(％)，Si表示微粒各自的圆球度，ai表示微粒各自的短径，bi表示微粒各自的长径。n表示测定数，在本实施方式中为30。)

此外，关于本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，作为表示粒径分布广度的指标的粒径分布指数(PDI)优选为1～3，更优选为1～2.5，进一步优选为1～2.0，特别优选为1～1.8，显著优选为1～1.5。另外，PDI的下限值理论上为1。如果PDI小，则微粒间的表观体积差变小，因此目标成分的保持能力的偏差也变小，微粒的担载、吸附、浓缩性能的可靠性更高。对于粒径分布幅度广、PDI大那样的微粒而言，不仅上述保持能力的偏差变大，而且将微粒制成粉体而进行处理时，由于分离成大粒径与小粒径，因此不优选。

本发明的实施方式中的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的PDI，使用在计算平均粒径时进行了的粒径的测长结果，通过下式算出。

[数5]

(式中，Di为粒子各自的粒径，PDI为粒径分布指数。n表示测定数，在本实施方式中为100。)

此外，本发明的实施方式中的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的堆密度优选为0.05g/mL以上，更优选为0.08g/mL以上，进一步优选为0.09g/mL以上，特别优选为0.10g/mL以上。此外，作为其上限，优选为1.0g/mL以下，更优选为0.8g/mL以下，进一步优选为0.6g/mL以下，特别优选为0.5g/mL以下，显著优选为0.45g/mL以下。

如果堆密度小，例如如果小于0.05g/mL，则有可能微粒易于飞散，使操作环境恶化，因此不优选。另一方面，如果堆密度大，例如在大于1.0g/mL的情况下，微粒易于在介质中沉淀并分离，因此不优选。

本发明的实施方式中的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的堆密度可以如下算出：精密称量微粒4.00g(将此时的微粒的质量设为W)，接着将精密称量的质量W(g)的微粒轻轻加入到100mL量筒(最小刻度1mL)，然后通过目视测定粉体层的容量V(mL)，按照下述式来算出。此时，在粉体层的容量为25mL以上且小于50mL的情况下，使用50mL量筒(最小刻度1mL)；在粉体层的体积为10mL以上且小于25mL的情况下，使用25mL量筒(最小刻度0.5mL)；在粉体层的体积为5mL以上且小于10mL的情况下，使用10mL量筒(最小刻度0.2mL)；在粉体层的体积小于5mL的情况下，使用5mL量筒(最小刻度0.1mL)，再次进行同样的测定操作，以再测定而获得的读取值作为粉体层的容量，算出微粒的堆密度。

[数6]

(式中，W为微粒的质量，V为通过量筒测定的粉体层的容量。)

本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，微粒的结晶度优选为1％以上。作为其下限，更优选为1.5％以上，进一步优选为2％以上，特别优选为2.5％以上，显著优选为3％以上，最优选为3.5％以上。显示出那样的结晶度的多孔质醚系纤维素衍生物微粒似乎具有微粒的表面细孔与内部细孔特别发达的多孔结构，适合于从微粒表面的开孔部向粒子内部引入目标物质并保持的用途。此外，作为微粒的结晶度的上限，可以根据用途进行各种选择，优选为60％以下，更优选为40％以下，进一步优选为20％以下，特别优选为15％以下，显著优选为10％以下，最优选为5％以下。通过使微粒的结晶度在上述范围，微粒在各种溶剂中的溶解性提高，微粒在广泛的溶剂中显示溶解性，因此可以扩大能够使用本发明的实施方式的微粒的用途的范围。例如，可以适合用于下述用途：在使介质中的目标成分吸附于微粒而选择性回收，然后仅选择性溶解微粒而取出目标成分等，作为浓缩剂而使用的用途。

在本发明的实施方式中，多孔质醚系纤维素衍生物微粒的结晶度可以如下求出。即，利用粉末X射线衍射，X射线使用CuKα，使X射线的衍射角度为5～70°，以2°/min的速度进行扫描，使取样宽度为0.02°进行测定，然后将衍射图案进行波形分离，从而分成结晶部分和非晶部分。进而，只要以(来自结晶部分的散射强度)/(总散射强度)×100的方式，算出上述结晶度即可。

此外，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒可以制成粉体使用，也可以使其分散于所希望的分散介质中，制成分散液来使用。

醚系纤维素衍生物只要在不是完全溶解、或不丧失作为微粒的形态的范围，则不特别选择分散液的分散介质。作为分散介质，可举出例如，水、醇系溶剂、多元醇系溶剂、酮系溶剂、醚系溶剂、脂肪族烃和脂环式烃。作为这些溶剂，如果具体地例示，则可举出水、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、二甘醇、甘油、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、四氢呋喃、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、正癸烷、正十二烷、环己烷、环己烯、甲基环己烷、石脑油。

关于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的制造方法，只要是可获得本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的方法，则可以使用以往公知的技术。例如，可举出：在制作醚系纤维素衍生物的O/W乳液、W/O/W乳液后蒸馏除去溶剂，或利用渗透压将有机溶剂从油相扩散除去而获得微粒的方法；通过球磨机、珠磨机、喷射磨机、或研钵等机械粉碎处理将醚系纤维素衍生物的树脂制成粉末的方法；使醚系纤维素衍生物的树脂与海成分树脂熔融混炼，仅除去海成分树脂的强制熔融混炼法；使醚系纤维素衍生物溶解于高挥发性溶剂，然后使用喷雾干燥、静电喷雾将溶解液制成微粒的方法；使醚系纤维素衍生物溶解于溶剂，然后冷却溶解液而使其析出的方法；在通过上述方法中的任一方法形成微粒时，使用发泡剂而使多孔结构形成的方法。

其中，最优选通过利用了高分子溶液的相分离现象的、以下所示的微粒化方法来获得。通过采用利用了高分子溶液的相分离现象的微粒化方法，从而通过醚系纤维素衍生物自发的自组装化，可获得在粒子表面形成微细的开孔，并且在粒子内部也形成微细的孔的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，该方法从这方面考虑是优选的。

所谓“利用了高分子溶液的相分离现象的微粒化法”，是指下述方法：在将醚系纤维素衍生物(A)、不同于所述醚系纤维素衍生物(A)的聚合物(B)、和醇系溶剂(C)混合时，形成相分离成以所述醚系纤维素衍生物(A)为主成分的溶液相与以所述聚合物(B)为主成分的溶液相这2相、且相分离成所述2相的各相的溶剂实质上变得相同的体系，在上述体系中，形成醚系纤维素衍生物(A)与聚合物(B)与醇系溶剂(C)的乳液，然后使上述乳液与醚系纤维素衍生物(A)的不良溶剂(D)接触，使醚系纤维素衍生物微粒析出。

对于以往的使用了由2种以上溶剂形成的液-液系乳液的方法而言，由于醚系纤维素衍生物具有特异的溶解特性，因此难以通过通用溶剂实现能够形成液-液相分离的溶剂的组合、并且一方溶剂中醚系纤维素衍生物不溶解那样的条件。因此，获得具有在微粒表面开孔的表面细孔与内部细孔的多孔质状醚系纤维素衍生物微粒是极其困难的。

本申请的发明人等发现，如果将醚系纤维素衍生物(A)、与不同于醚系纤维素衍生物的聚合物(B)混合溶解于醇系溶剂(C)中，则存在下述体系：两相分离成以醚系纤维素衍生物(A)作为主成分的溶液相、与以聚合物(B)作为主成分的溶液相，并且两相分离时各相的溶剂实质上变为相同的体系。进而，令人惊讶的是，通过在将上述两相分离的体系乳液化后，使上述乳液、与可溶于醇系溶剂(C)并且成为醚系纤维素衍生物(A)的不良溶剂的不良溶剂(D)接触，从而可获得具有在表面开孔的表面细孔和内部细孔的多孔质状醚系纤维素衍生物微粒。另外，所谓上述的“两相分离时各相的溶剂实质上相同”，不仅包含各相的溶剂为醇系溶剂(C)的情况，而且包含相对于醇系溶剂(C)进一步包含其它成分的情况。

可以认为，如果使上述乳液与不良溶剂(D)接触，则在从以醚系纤维素衍生物(A)作为主成分的液滴相提取醇系溶剂(C)而使醚系纤维素衍生物(A)固化为粒子状的过程中，醚系纤维素衍生物通过自发的自组装化而形成多孔结构。

作为上述聚合物(B)，可举出不同于醚系纤维素衍生物(A)的聚合物之中的、热塑性树脂、热固性树脂，但从容易溶解于醇系溶剂(C)这样的观点考虑，优选为热塑性树脂。具体而言，可举出聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚乙烯醇(可以为完全皂化型、部分皂化型的聚乙烯醇)等。从易于控制所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的粒径、并且圆球度变高方面考虑，可以优选使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(可以为完全皂化型、部分皂化型的聚乙烯醇)。

关于聚合物(B)的分子量，优选使用重均分子量为1,000以上的聚合物。可以认为，通过使用那样的聚合物(B)，从而引发醚系纤维素衍生物(A)溶液相、与聚合物(B)溶液相的两相分离。此外，可以认为，通过使用那样的聚合物(B)，从而在形成了乳液时，可获得具有表面细孔和内部细孔的多孔质状的醚系纤维素衍生物微粒，并且所得的微粒的圆球度变高。

聚合物(B)的分子量以重均分子量计优选为1,000～10,000,000的范围。作为更优选的上限，为5,000,000以下，进一步优选为2,000,000以下，特别优选的上限为1,000,000以下。此外，从容易发生相分离的观点考虑，更优选的下限为2,000以上，进一步优选为5,000以上，特别优选的下限为10,000以上，显著优选的下限为20,000以上。

这里所谓的重均分子量，是指通过使用水作为溶剂的凝胶渗透色谱(GPC)测定，且用聚乙二醇换算而得的重均分子量。在使用水作为溶剂时不能测定的情况下，使用二甲基甲酰胺作为溶剂，在即使如此也不能测定的情况下使用四氢呋喃，在还不能测定的情况下使用六氟异丙醇。

所谓醇系溶剂(C)，是溶解醚系纤维素衍生物(A)和上述聚合物(B)的溶剂。这里，所谓“溶解聚合物的溶剂”，意思是在实际上实施的温度、即在使醚系纤维素衍生物(A)与聚合物(B)溶解混合的温度下，使醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)以相对于醇系溶剂(C)为超过1质量％的浓度溶解。

醇系溶剂(C)优选的是，在使上述乳液与不良溶剂(D)接触而获得醚系纤维素衍生物(A)的微粒的工序中的温度下，能够溶解醚系纤维素衍生物(A)。

作为上述醇系溶剂(C)，优选可举出乙醇、甲醇、2-丙醇、1-丙醇。这些溶剂可以使用多种，也可以单独使用。从醚系纤维素衍生物(A)的溶解度和操作环境的安全性的观点考虑，更优选为乙醇。

上述所谓不良溶剂(D)，是醚系纤维素衍生物(A)的不良溶剂，是指醚系纤维素衍生物(A)在使其接触不良溶剂的温度下的不良溶剂中的溶解度为1质量％以下的溶剂。与不良溶剂(D)有关的上述溶解度更优选为0.5质量％以下，进一步优选为0.1质量％以下。

另外，随着使用的醚系纤维素衍生物(A)的种类变化，有时其与溶剂的组合显示LCST。因此，关于在与使用的醚系纤维素衍生物(A)组合时显示LCST的溶剂，只要判断其在LCST以上的温度下是否作为不良溶剂起作用即可。

除此以外，作为上述不良溶剂(D)，优选溶解聚合物(B)的溶剂。由此，能够使醚系纤维素衍生物(A)高效地微粒化并析出。此外，不良溶剂(D)优选为可溶于上述醇系溶剂(C)的溶剂，并且为能够与上述醇系溶剂(C)以任意比例均匀混合的溶剂。

作为上述不良溶剂(D)，具体而言，根据醚系纤维素衍生物(A)与聚合物(B)、以及醇系溶剂(C)的种类变化而变化，但可举出选自水；乙二醇和二甘醇等多元醇系溶剂；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、正癸烷、正十二烷、环己烷、环戊烷等脂肪族烃系溶剂；苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂中的至少1种溶剂。从能够将醚系纤维素衍生物(A)高效地微粒化考虑，优选为水、乙二醇或二甘醇，从在操作环境的安全性方面优异考虑，最优选为水。

为了获得易于形成相分离状态的条件，优选醚系纤维素衍生物(A)与聚合物(B)的SP值(溶解度参数)相差大。此时，作为SP值的差，为1(J/cm³)^1/2以上，更优选为2(J/cm³)^1/2以上，进一步优选为3(J/cm³)^1/2以上，特别优选为5(J/cm³)^1/2以上，显著优选为8(J/cm³)^1/2以上。如果SP值之差在该范围，则容易相分离。此外，由于易于相分离，因此能够获得醚系纤维素衍生物(A)的含有率更高的微粒。此外，只要醚系纤维素衍生物(A)与聚合物(B)两者溶解于醇系溶剂(C)，就没有特别限制，作为SP值之差的上限，优选为20(J/cm³)^1/2以下，更优选为15(J/cm³)^1/2以下，进一步优选为10(J/cm³)^1/2以下。如果SP值之差大于该范围，则有时醚系纤维素衍生物(A)与聚合物(B)两者变得不溶解于醇系溶剂(C)，因此不优选。

另外，这里所谓的SP值，是基于Fedor的推算法计算而得的，是以内聚能密度和摩尔分子体积作为基础计算而得的(以下有时也称为计算法)(“SP値基礎·応用と計算方法”山本秀树著，株式会社情报机构，平成17年3月31日发行)。在不能通过本方法计算的情况下，通过判定相对于溶解度参数已知的溶剂是否溶解的实验法来算出SP值(以下有时也称为实验法)，将其作为替代(“ポリマーハンドブック第4版(Polymer Handbook FourthEdition)”J.Brand著，Wiley社1998年发行)。

为了选择形成相分离状态的条件，可以根据可通过下述简单预实验制成的3成分相图来辨别是否发生相分离，所述预实验基于对使醚系纤维素衍生物(A)、聚合物(B)和溶解它们的醇系溶剂(C)这3种成分的比率进行变化的状态的观察。

关于3成分相图的制作，在使醚系纤维素衍生物(A)、聚合物(B)和醇系溶剂(C)以任意比例混合溶解、并进行了静置时，在至少3点以上、优选为5点以上、更优选为10点以上的点实施是否产生界面的判定，严格区别分离成2相的区域和成为1相的区域，从而能够确定形成相分离状态的条件。

此时，为了判定是否为相分离状态，在使醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)实际上形成乳液时的温度和压力下，将醚系纤维素衍生物(A)、聚合物(B)和醇系溶剂(C)调整为任意比，使醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)完全溶解，然后进行充分的搅拌，静置3天，宏观上确认是否发生相分离。然而，在形成充分稳定的乳液的情况下，有时即使放置3天也不发生宏观的相分离。在该情况下，使用光学显微镜或相位差显微镜等，通过微观上是否发生相分离来辨别相分离。

关于醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)相对于醇系溶剂(C)的浓度，虽然前提是只要在能够溶解于醇系溶剂(C)的范围内，但相对于总质量优选的是，其下限分别为超过1质量％，更优选为2质量％以上，进一步优选为3质量％以上，更优选为5质量％以上。此外，各自的上限优选为50质量％以下，更优选为30质量％以下，进一步优选为20质量％以下。

关于相分离而获得的醚系纤维素衍生物(A)溶液相与聚合物(B)溶液相的两相间的界面张力，由于两相都以醇系溶剂(C)为主，因此该界面张力小。通过该性质，生成的乳液稳定，可获得液滴直径分布非常窄的乳液，因此可以认为所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的圆球度高，并且粒径分布变窄。该倾向在使用单一溶剂作为醇系溶剂(C)，将醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)两者溶解并使其相分离时显著。

关于相分离成的两相间的界面张力，由于界面张力过小，因此不能通过通常使用的在溶液中加入不同种类的溶液进行测定的悬滴法等直接测定，但通过由各相与空气的表面张力来推算，可以估计界面张力。在将各相与空气的表面张力设为r₁、r₂时，其界面张力r_1/2可以由r_1/2＝r₁-r₂的绝对值推算。

此时，该r_1/2的优选的范围的上限为10mN/m以下，更优选为5mN/m以下，进一步优选为3mN/m以下，特别优选为2mN/m以下。此外，其下限为超过0mN/m。

如果界面张力r_1/2大于该范围，则将所得的两相分离体系通过后述的工序乳液化时，生成的乳液的稳定性降低，可获得液滴直径分布幅度广的乳液。可以认为，其结果是所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的粒径分布变广。

相分离成的两相的粘度比对所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的平均粒径和PDI带来影响。关于粘度比的优选的范围，作为其下限，优选为0.1以上，更优选为0.2以上，进一步优选为0.3以上，更优选为0.5以上，显著优选为0.8以上。此外作为粘度比的上限，优选为10以下，更优选为5以下，进一步优选为3以下，特别优选为1.5以下，显著优选为1.2以下。这里所谓的“两相的粘度比”，定义为在实际上要实施的温度条件下的、“醚系纤维素衍生物(A)溶液相的粘度”/“聚合物(B)溶液相的粘度”。

如果使两相的粘度比大于或小于该范围，则在后述的乳液化时，难以对体系施加充分的剪切力，不易形成均匀液滴的乳液，因此不优选。

将以上那样操作而获得的形成相分离状态的条件为基础，调制会发生相分离的聚合物溶液，将其混合而使乳液形成，然后供于制造多孔质醚系纤维素衍生物微粒的工序。

本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的制造方法中，在通常的反应槽中实施聚合物溶液的调制、乳液的形成、和微粒化工序。

在聚合物溶液的调制工序中，通过将显示相分离性的任意组成的醚系纤维素衍生物(A)、聚合物(B)、和醇系溶剂(C)混合，然后使醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)完全溶解于醇系溶剂(C)，从而获得会发生相分离的聚合物溶液。实施本工序的温度为醚系纤维素衍生物(A)、聚合物(B)溶解于醇系溶剂(C)的温度以上。其优选的温度根据聚合物的种类变化而变化，因此不能一概而论，但从工业上的实现性的观点考虑，优选为0℃～300℃。关于温度范围的下限，从醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)的溶解性的观点、和工业上实现的容易性考虑，优选为10℃以上，更优选为20℃以上，进一步优选为30℃以上，特别优选为40℃以上。此外，关于温度范围的上限，从抑制醚系纤维素衍生物(A)、聚合物(B)的分解的观点考虑，优选为250℃以下，更优选为225℃以下，进一步优选为200℃以下。

关于聚合物溶液的调制工序中的压力，从工业上的实现性的观点考虑，为常压到100个大气压(10.1MPa)的范围。虽然其与本工序时的温度下的聚合物溶液的饱和蒸气压有关，但作为优选的上限，为75个大气压(7.5MPa)以下，进一步优选为50个大气压(5.0MPa)以下，特别优选为30个大气压(3.0MPa)以下。如果要以该范围以上的压力在工业上实施，则装置、配管的耐压设计等变得特殊且复杂，因此不优选。

此外，为了抑制聚合物溶液的沸腾、过度的蒸发，优选的下限为乳液形成工序时的温度下的聚合物溶液的饱和蒸气压以上。

此外，聚合物溶液的调制工序优选在非活性气体气氛下进行。作为非活性气体，优选为氮气、氦气、氩气或二氧化碳，更优选为氮气或氩气。

将通过上述工序而获得的聚合物溶液搅拌混合，实施乳液形成。乳液形成工序的温度只要是醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)溶解于醇系溶剂(C)的温度以上，就没有特别限制，但从工业上的实现性的观点考虑，优选为0℃～300℃。关于温度范围的下限，随着醚系纤维素衍生物(A)、聚合物(B)与醇系溶剂(C)的种类变化，适当的温度发生变化，因此不能一概而论，但只要高于醚系纤维素衍生物(A)析出的温度，就没有特别限制，可以与上述聚合物溶液的调制工序同样地控制。

此外，乳液形成工序的压力和气氛也可以与上述聚合物溶液的调制工序同样地控制。

为了获得对于形成乳液而言充分的剪切力，可以使用公知的搅拌方法。例如，可以使用采用搅拌翼的液相搅拌法、采用连续双螺杆混合机的搅拌法、采用均化器的混合法、超声波照射等。

在采用搅拌翼的搅拌的情况下，虽然搅拌速度还与搅拌翼的形状有关，但优选为50rpm～1，200rpm，更优选为100rpm～1,000rpm，进一步优选为200rpm～800rpm，特别优选为300rpm～600rpm。

作为搅拌翼，可举出螺旋桨型、桨型、平桨型、涡轮型、双锥型、单锥型、单带型、双带型、螺杆型、螺旋带型等，只要是能够对体系充分施加剪切力的搅拌翼，就不特别限定于此。此外，为了进行有效率的搅拌，可以在槽内设置挡板等。

此外，为了形成乳液，不必须需要搅拌机，可以使用乳化机、分散机等装置。如果具体地例示，则可举出均化器(IKAジャパン(株)社制)、ポリトロン(キネマティカ社制)、TK自动均质混合机(特殊机化工业(株)社制)等间歇式乳化机、エバラマイルダー((株)荏原制作所社制)、TKフィルミックス、TKパイプラインホモミキサー(特殊机化工业(株)社制)、胶体磨((株)日本精机制作所社制)、スラッシャー、三角湿式微粉碎机(日本コークス工业(株)社制)、超声波均化器、静态混合机等。

这样操作而获得的乳液，醚系纤维素衍生物(A)溶液相成为分散相，聚合物(B)溶液相成为连续相。在本实施方式中，将这样的乳液接着供于使微粒析出的微粒化工序。具体而言，通过使不良溶剂(D)与上述工序中形成的乳液接触，从而多孔质状的醚系纤维素衍生物微粒以与乳液的液滴直径对应的直径析出。

关于接触不良溶剂(D)时的反应槽内温度，只要是醚系纤维素衍生物(A)和聚合物(B)溶解于醇系溶剂(C)的温度以上，就没有特别限制，但从工业上的实现性的观点考虑，优选为0℃～300℃。关于温度范围的下限，由于随着醚系纤维素衍生物(A)、醇系溶剂(C)的种类变化，适当的温度发生变化，因此不能一概而论，但只要高于醚系纤维素衍生物(A)析出的温度就没有特别限制。如果具体举出，则温度范围的下限优选为10℃以上，更优选为30℃以上，进一步优选为40℃以上，特别优选为50℃以上。此外，关于温度范围的上限，优选为在接触不良溶剂(D)时的槽内压力下，不良溶剂(D)没有达到沸点的温度。如果具体举出，则优选为250℃以下，更优选为225℃以下，进一步优选为200℃以下。

不良溶剂(D)与乳液的接触方法可以为在不良溶剂(D)中加入乳液的方法，也可以为在乳液中加入不良溶剂(D)的方法，但更优选为在乳液中加入不良溶剂(D)的方法。

此时，作为投入不良溶剂(D)的方法，只要可获得本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，就没有特别限制，可以为连续滴加法、分割添加法和一并添加法中的任一种。为了防止添加不良溶剂(D)时乳液凝集、熔合或合并，所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒异形化，PDI变大的情况，优选为连续滴加法或分割滴加法，为了工业上有效率地实施，最优选的是连续滴加法。

作为加入不良溶剂(D)的时间，优选为5分钟以上，更优选为10分钟以上，进一步优选为30分钟以上。此外，作为上限，优选为50小时以下，更优选为10小时以下，进一步优选为5小时以下，特别优选为2小时以下。通过在该时间范围内进行不良溶剂(D)的添加，从而在使多孔质状的醚系纤维素衍生物微粒从乳液析出时，能够抑制粒子间的凝集，可以获得圆球度高，并且PDI小的微粒。

如果加入不良溶剂(D)的时间短于上述范围，则不良溶剂(D)的滴加速度虽然还与加入不良溶剂(D)的量有关，但其变快，因此在槽内将不良溶剂(D)搅拌并混合的效率降低，因此不优选。此外，如果加入不良溶剂(D)的时间长于上述范围，则由于时间周期变长，因此在实用上不优选。

如果以短于该范围的时间实施不良溶剂(D)的添加，则随着乳液的凝集熔合或合并，有时所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的圆球度变小，或PDI变大。此外，在以长于该范围的时间实施的情况下，在工业上是不利的。

关于加入不良溶剂(D)的量，由于随着聚合物(B)的分子量、和醚系纤维素衍生物(A)在醇系溶剂(C)中的溶解度变化，乳液的状态变化，因此最佳量发生变化，但相对于乳液100质量份，通常优选为10质量份到1000质量份。作为更优选的上限，为500质量份以下，进一步优选为300质量份以下，特别优选为200质量份以下，最优选为150质量份以下。此外，优选的下限为10质量份以上，进一步优选为50质量份以上。

关于不良溶剂(D)与乳液的接触时间，只要为使微粒的析出充分完成的时间即可，但为了通过自组装化而使多孔质醚系纤维素衍生物微粒的多孔结构充分发达，优选为不良溶剂(D)添加结束后5分钟以上，更优选为10分钟以上，进一步优选为20分钟以上，最优选为30分钟以上。此外，为了获得有效率的生产性，作为上限，优选为不良溶剂(D)添加结束后50小时以下，更优选为10小时以下，进一步优选为5小时以下，特别优选为4小时以下，最优选为2小时以下。

这样操作而制作的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的分散液通过过滤、减压过滤、加压过滤、离心分离、离心过滤、喷雾干燥等通常公知的方法来进行固液分离，能够回收多孔质醚系纤维素衍生物微粒。

固液分离后的微粒根据需要通过用溶剂等进行洗涤，进行附着或含有的杂质等的除去，来进行纯化。

作为此时可以使用的洗涤溶剂，优选为有助于除去很有可能作为杂质而残存的聚合物(B)和醇系溶剂(C)，并且对所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的多孔结构不带来影响的溶剂。作为那样的溶剂，可以使用上述不良溶剂(D)作为洗涤溶剂。

本制造方法中可以使用的醚系纤维素衍生物(A)，只要能够制造本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，就没有特别限制，优选使用结晶度为2％以上的醚系纤维素衍生物(A)。醚系纤维素衍生物(A)的结晶度更优选为3％以上，进一步优选为3.5％以上，特别优选为4％以上，显著优选为4.5％以上，最优选为5％以上。通过使用那样的醚性纤维素衍生物(A)，可获得结晶度为1％以上的多孔质醚系纤维素衍生物微粒。此外，作为醚系纤维素衍生物(A)的结晶度的上限，优选根据所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒所需的溶解性来适当选择，如果例示，则优选为80％以下，更优选为60％以下，进一步优选为40％以下，特别优选为30％以下，显著优选为20％以下，最优选为15％以下。通过使醚系纤维素衍生物(A)的结晶度在上述范围，所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒在各种溶剂中的溶解性提高，微粒在广泛溶剂中显示溶解性，可以扩大能够使用本发明的实施方式的微粒的用途的范围。

醚系纤维素衍生物(A)的结晶度与多孔质醚系纤维素衍生物微粒的结晶度同样地，可以由通过粉末X射线衍射测定的衍射图案算出。

本制造方法中，可以使用已经描述的醚系纤维素衍生物作为醚系纤维素衍生物(A)，来制造多孔质醚系纤维素衍生物微粒。

在本方法中，可以实施将在获得粒子时进行的固液分离工序中分离出的醇系溶剂(C)和聚合物(B)进行再次利用的再循环。

固液分离工序中被分离的溶剂是聚合物(B)、醇系溶剂(C)和不良溶剂(D)的混合物。通过从该溶剂中除去不良溶剂(D)，从而能够作为乳液形成用的溶剂再利用。作为除去不良溶剂(D)的方法，可以使用公知的方法。具体而言，可举出简单蒸馏、减压蒸馏、精密蒸馏、薄膜蒸馏、提取、膜分离等，优选为采用简单蒸馏、减压蒸馏或精密蒸馏的方法。

在进行简单蒸馏、减压蒸馏等蒸馏操作时，对体系施加热，可能会促进聚合物(B)、醇系溶剂(C)的热分解，因此优选在尽量没有氧的状态下进行，更优选在非活性气氛下进行。具体而言，优选在氮气、氦气、氩气或二氧化碳气氛下实施。此外，在进行蒸馏操作时，作为抗氧化剂，可以添加酚系化合物。

在将溶剂等再循环时，优选尽量除去不良溶剂(D)。具体而言，在除去不良溶剂(D)后的溶剂中，不良溶剂(D)的残存量相对于醇系溶剂(C)和聚合物(B)的合计量为20质量％以下，优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，特别优选为3质量％以下，显著优选为1质量％以下比较好。在超过该范围的情况下，在作为乳液形成用的溶剂再利用时，所得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的圆球度变低，或PDI变大，因此不优选。再循环的溶剂中的不良溶剂(D)的量可以通过气相色谱法、卡尔费歇尔法等公知的方法测定。

在除去不良溶剂(D)的操作中，实际上有时醇系溶剂(C)、聚合物(B)也同时失去，因此将回收的溶剂再利用时，优选适当地重新调整组成。

这样，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒在粒子表面和内部分别具有孔，并且具有能够从粒子表面的开孔部向粒子内部引入目标物质并保持那样的表面细孔径，因此可以适合用作用于选择性担载目标物质的载体、用于选择性吸附介质中的目标物质的吸附剂。

除此以外，构成本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的醚系纤维素衍生物显示在其它合成聚合物中未见的特异的溶解行为，因此，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，例如，在使介质中的目标成分吸附于微粒而选择性回收后，仅选择性溶解微粒而取出目标成分等，可以作为浓缩剂而使用。

作为上述目标物质或目标成分，可以使用无生理活性的有效成分，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒可以作为无生理活性的有效成分的下述缓释性基材来使用，在将上述无生理活性的有效成分引入到微粒的内部后，使该无生理活性的有效成分从微粒的内部向外部缓释。

此外，由于本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒可以作为在将无生理活性的有效成分引入到微粒的内部后，使该无生理活性的有效成分从微粒的内部向外部缓释的基材来使用，因此通过制成包含本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒和无生理活性的有效成分的复合微粒，从而能够制成显示将无生理活性的有效成分缓释的性质的复合微粒。

上述复合微粒可以将本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒与无生理活性的有效成分这2种复合化，也可以包含赋形剂、粘合剂等添加剂作为其它成分而复合化。

进而，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒由于具有适于将微粒制成粉体时在实用上进行处理的粒径，因此可以在各种用途中适合用作载体、吸附剂、浓缩剂、无生理活性的有效成分缓释性基材。

特别是，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒由于吸油性优异，因此可以用于在环境中泄漏的油的回收等。如果在回收油后，用仅选择性溶解醚系纤维素衍生物的溶剂进行处理，则能够仅选择性取出回收的油。此外，醚系纤维素衍生物是碳中和的材料，因此还优选将选择性回收了油的本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒作为固体燃料使用。

本发明的实施方式中的所谓无生理活性的物质，是除了对人体带来效果的供医疗用的药品或健康辅助食品(膳食补充剂，supplement)所包含的生理活性物质以外的物质，如果是药品，则是除了显示药理活性的物质以外的物质，如果是健康辅助食品，则是除了具有保持增进身体健康的功能的物质以外的物质。此外，这里所谓的药品或健康辅助食品，也包含以将来作为药品被承认为目的所开发的产品、以及以作为健康辅助食品被销售为目的所开发的产品。

本发明的实施方式中的所谓无生理活性的有效成分，只要是上述无生理活性的有效成分，就没有特别限制。如果具体例示无生理活性的有效成分，则可举出香料、甜味料、酸味料、抗氧化剂、储存剂、杀菌料、着色剂(色素、颜料、染料、油墨、涂料)、农药、肥料、虫、动物等的驱避剂或引诱剂、防霉剂、灭菌剂、杀菌剂、除菌剂、抗菌剂、防腐剂、消毒剂、除臭剂、润滑油等。

例如，作为甜味料，可举出砂糖、葡萄糖、果糖、异构化液糖、低聚果糖、阿斯巴甜、山梨糖醇、甜叶菊等；作为酸味料，可举出己二酸、柠檬酸、葡糖酸、琥珀酸、d-酒石酸、乳酸、dl-苹果酸等；作为抗氧化剂，可举出L-抗坏血酸、异抗坏血酸、卢丁等；作为储存剂，可举出果胶分解物、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸钾等；作为杀菌料，可举出漂白粉、过氧化氢、次氯酸等；作为着色剂，可举出红甘蓝色素、葡萄果皮色素、接骨木色素、焦糖、栀子色素、玉米色素、藏红花色素、胡萝卜素等。它们可以单独使用1种，也可以以任意比例混合使用2种以上。

在本发明的实施方式中，如下定义灭菌剂、杀菌剂、除菌剂、抗菌剂、防腐剂、消毒剂、防霉剂。所谓灭菌剂，是指显示使全部微生物死亡而将其除去的作用的物质。这里，所谓使全部微生物死亡而将其除去，例如，是指微生物的存在概率变为100万分之1以下的作用。所谓杀菌剂，是与其效果的程度无关地、显示使细菌、病毒等微生物死亡的作用的物质。所谓除菌剂，是指具有减少有限空间内的微生物数的效果的物质。所谓抗菌剂，是指显示阻止细菌增殖的作用的物质。所谓防腐剂，是指显示阻碍或阻止微生物增殖、或抑制微生物附着的作用的物质。所谓消毒剂，是指显示下述作用的物质：通过将附着于物体、生物体的病原性微生物减少到无害的程度、或失去感染力等，从而除掉其毒性并防止感染。所谓防霉剂，是指显示阻碍或阻止霉的产生或增殖的作用的物质。

作为上述显示杀菌剂、除菌剂、抗菌剂、防腐剂、消毒剂、防霉剂的作用的物质，可以举出戊二醛、乙二醛、α-溴肉桂醛、福尔马林等醛系；乙醇、异丙醇、苄醇等醇系；碘酊、碘苯酚、碘仿、碘伏(ヨードホール)、聚维酮碘等碘化合物系；次氯酸盐、二氧化氯、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、对甲苯磺酰氯酰胺钠盐、聚氯异氰脲酸盐等氯化合物系；过氧化氢、过碳酸钠、过氧化焦磷酸钠、过乙酸等过氧化物系；苯酚、来苏儿、甲酚、二甲苯酚、对氯间二甲苯酚、联苯化合物等酚系；硼酸、苯甲酸、水杨酸、脱氢乙酸、山梨酸、和它们的盐类等酸类；三氯卡班、卤卡班(ハロカルバン)、三溴沙仑等酰胺化合物系；葡糖酸氯己定、盐酸氯己定、聚六亚甲基双胍等双胍(ピグアナイド)系。其它，也可举出苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化鲸蜡基吡啶甲苄索氯铵等季铵盐、月桂基硫酸钠、烷基二氨基乙基甘氨酸盐、甜菜碱等表面活性剂。它们可以单独使用1种，也可以以任意比例混合使用2种以上。

特别是，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒可以适合用作香料的缓释性基材。如果使香料担载于本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，则香料缓慢地被释放，可以作为经时地显示残香性的香料剂来使用。

作为香料，只要是使香料担载于本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒而获得的复合微粒显示缓香性(缓释香味性)，就没有特别限制，可以使用例如，选自烃类、醇类、酚类、酯类、碳酸酯类、醛类、酮类、缩醛类、醚类、腈类、羧酸类、内酯类和其它天然精油、天然提取物中的香料。

如果具体例示上述香料，则作为烃类，可举出苧烯、α-蒎烯、β-蒎烯、萜品烯、雪松烯、长叶烯、朱栾倍半萜等。

作为醇类，可举出香茅醇、香叶醇、萜品醇、二氢月桂烯醇、乙基芳樟醇、法尼醇、橙花叔醇、顺式-3-己烯醇、雪松醇、薄荷醇、冰片、苯乙醇、苄醇、二甲基苄基甲醇、苯基乙基二甲基甲醇、苯基己醇、2,2,6-三甲基环己基-3-己醇、1-(2-叔丁基环己基氧基)-2-丁醇等。

作为酚类，可举出愈创木酚、丁子香酚、异丁子香酚、香草醛等。

作为酯类，可举出甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、壬烯酸酯、苯甲酸酯、肉桂酸酯、水杨酸酯、巴西基酸酯、惕各酸酯、茉莉酸酯、缩水甘油酸酯、邻氨基苯甲酸酯等。作为甲酸酯，可举出甲酸芳樟基酯、甲酸香茅基酯、甲酸香叶基酯等；作为乙酸酯，可举出乙酸正己酯、顺式-3-己烯基乙酸酯、乙酸芳樟基酯、乙酸香茅基酯、乙酸香叶基酯、乙酸橙花基酯、乙酸萜品基酯、乙酸诺卜酯(ノピルアセテート)、乙酸冰片基酯、乙酸异冰片基酯、乙酸邻(叔丁基)环己基酯、乙酸对(叔丁基)环己基酯、乙酸三环癸烯基酯、乙酸苄基酯、乙酸苏合香基酯、乙酸肉桂基酯、乙酸二甲基苄基烃甲基酯、乙酸苯基乙基苯基酯、乙酸3-戊基四氢吡喃-4-基酯等；作为丙酸酯，可举出丙酸香茅基酯、丙酸三环癸烯基酯、丙酸烯丙基环己基酯、丙酸乙基2-环己基酯、丙酸苄基酯等；作为丁酸酯，可举出丁酸香茅基酯、正丁酸二甲基苄基烃甲基酯、异丁酸三环癸烯基酯等；作为壬烯酸酯，可举出2-壬烯酸甲酯、2-壬烯酸乙酯、3-壬烯酸乙酯等；作为苯甲酸酯，可举出苯甲酸甲酯、苯甲酸苄基酯、3,6-二甲基苯甲酸酯等；作为肉桂酸酯，可举出肉桂酸甲酯、肉桂酸苄基酯等；作为水杨酸酯，可举出水杨酸甲酯、水杨酸正己酯、水杨酸顺式-3-己烯基酯、水杨酸环己酯、水杨酸苄基酯等；作为巴西基酸酯，可举出巴西基酸亚乙酯等；作为惕各酸酯，可举出惕各酸香叶基酯、惕各酸1-己基酯、惕各酸顺式-3-己烯基酯等；作为茉莉酸酯，可举出茉莉酸甲酯、二氢茉莉酸甲酯等；作为缩水甘油酸酯，可举出甲基缩水甘油酸2,4-二羟基-乙基甲基苯基酯、缩水甘油酸4-甲基苯基乙基酯等；作为邻氨基苯甲酸酯，可举出邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸二甲酯等。

作为碳酸酯类，可举出甲基-环辛基碳酸酯(花王株式会社制，JASMACYCLAT(商品名))、乙基-2-(叔丁基)环己基碳酸酯(花王株式会社制，FLORAMAT(商品名))、甲基-3-环辛烯基碳酸酯(インターナショナルフレーバー·アンド·フレグランス社制，VIOLIFF(商品名))、乙基-环辛基碳酸酯、甲基-反式-3,3,5-三甲基环己基碳酸酯、乙基-反式-3,3,5-三甲基环己基碳酸酯、甲基-顺式-3,3,5-三甲基环己基碳酸酯、甲基-1-乙炔基环己基碳酸酯、甲基-2-(叔丁基)环己基碳酸酯、乙基-2-(叔丁基)环己基碳酸酯、甲基-4-(叔丁基)环己基碳酸酯、乙基-4-(叔丁基)环己基碳酸酯、甲基-4-环辛烯基碳酸酯、乙基-4-环辛烯基碳酸酯等。

作为醛类，可举出正辛醛、正癸醛、正十二烷醛、2-甲基十一烷醛、10-十一烯醛、香茅醛、柠檬醛、羟基香茅醛、苯甲醛、苯基乙醛、苯基丙醛、肉桂醛、二甲基四氢苯甲醛、2-环己基丙醛、对(叔丁基)-α-甲基氢肉桂醛、对异丙基-α-甲基氢肉桂醛、对乙基-α,α-二甲基氢肉桂醛、α-戊基肉桂醛、α-己基肉桂醛、胡椒醛、α-甲基-3,4-亚甲基二氧基氢肉桂醛等。

作为酮类，可举出α-紫罗酮、β-紫罗酮、γ-紫罗酮、α-甲基紫罗酮、β-甲基紫罗酮、γ-甲基紫罗酮、甲基庚烯酮、4-亚甲基-3,5,6,6-四甲基-2-庚酮、戊基环戊酮、3-甲基-2-(顺式-2-戊烯-1-基)-2-环戊烯-1-酮、甲基环戊烯酮(メチルシクロペンテノロン)、玫瑰酮、香芹酮、薄荷酮、樟脑、乙酰雪松烯、异长叶烷酮、诺卡酮、苄基丙酮、茴香酮(anisylacetone)、甲基β-萘基酮、2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮、麦芽醇、麝香酮、灵猫酮、环十五烷酮、环十六烷酮等。

作为缩醛类，可举出甲醛环十二烷基乙基缩醛、乙醛乙基苯基丙基缩醛、柠檬醛二乙基缩醛、苯基乙醛甘油缩醛、乙酰乙酸乙基酯乙二醇缩醛等。

作为醚类，可举出甲基柏木醚、茴香脑、β-萘基甲基醚、β-萘基乙醚、苧烯氧化物、玫瑰醚、橙花醇氧化物、1,8-桉树脑、玫瑰呋喃、十氢-3a,6,6,9a-四甲基萘并[2.1-b]呋喃等。

作为腈类，可举出香叶基腈、香茅基腈、十二烷腈等。

作为羧酸类，可举出苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、氢肉桂酸、丁酸、2-己烯酸等。

作为内酯类，可举出γ-癸内酯、δ-癸内酯、γ-戊内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、δ-己内酯、γ-茉莉内酯、威士忌内酯、香豆素、环十五烷内酯、环十六烷内酯、黄葵内酯、巴西基酸亚乙酯、11-氧杂十六烷内酯、丁烯基酞内酯等。

作为天然精油、天然提取物，可举出橙、柠檬、酸橙、佛手柑、香子兰、柑橘、薄荷、绿薄荷、薰衣草、洋甘菊、迷迭香、桉、鼠尾草、罗勒、玫瑰、岩玫瑰、天竺葵、茉莉、依兰、大茴香、丁香、姜、肉豆蔻、小豆蔻、雪松、桧、岩兰草、广藿香、柠檬草、赖百当等。

这些香料可以单独使用1种，也可以以任意比例混合使用2种以上。

此外，在本发明的实施方式中，作为上述目标物质或目标成分，可以使用显示生理活性的有效成分，即生理活性物质。通过制成包含本发明的实施方式中获得的多孔质醚系纤维素衍生物微粒和生理活性物质的复合微粒，能够获得显示担载生理活性物质、或将根据目的所担载的生理活性物质溶出或缓释的性质的制剂用复合微粒(以下也简称为制剂用粒子)。

在本发明的实施方式中，制剂用粒子所使用的多孔质醚系纤维素衍生物微粒中，在不损害本发明的目的的范围内，可以包含醚系纤维素衍生物以外的成分。在该情况下，醚系纤维素衍生物的含量优选为50质量％以上，更优选为70质量％以上，进一步优选为80质量％以上，特别优选为90质量％以上，显著优选为95质量％以上。然而，优选实质上不含醚系纤维素衍生物以外的成分。醚系纤维素衍生物的含量的上限为100质量％。

在制剂用粒子所使用的多孔质醚系纤维素衍生物微粒中的醚系纤维素衍生物的含量小于100质量％的情况下，作为醚系纤维素衍生物以外的成分，可以包含一般的药品添加剂(例如，赋形剂、崩解剂、防潮剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂等)。

本发明的实施方式中的所谓制剂用粒子，是相对于具有表面细孔和内部细孔的本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，担载有后述的生理活性物质的粒子。

此外，通过使用包含本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的制剂用粒子，可以获得制剂。本发明的实施方式中的所谓制剂，包含固体制剂、液体制剂等含有生理活性物质的药品和膳食补充剂(健康辅助食品)所使用的全部制剂。作为固体制剂，可举出粉末制剂、片剂、胶囊剂(包含软胶囊、微胶囊)、散剂、颗粒剂、丸剂、含剂(troche)、干糖浆、膜制剂、经鼻剂、经肺剂、注射用的冷冻干燥制剂、经皮施予用的巴布剂(バッチ剤)等。作为液体制剂，可举出悬浮剂、洗剂、糖浆剂、软膏剂、气雾剂、乳膏、凝胶、酏剂、悬浮剂、乳剂和糊剂等。

本发明的实施方式中，所谓粉末制剂，是本发明的实施方式的制剂用粒子的粉末。可以在粉末制剂中根据需要加入添加剂，可以制成包含制剂用粒子和添加剂的混合粉末。

在本发明的实施方式中，所谓片剂，是口服的具有一定形状的固体制剂。通过将制剂用粒子压缩成形，可以制成片剂，在压缩成形时可以根据需要加入添加剂。作为可以加入到片剂中的添加剂，可举出赋形剂、粘合剂、崩解剂等。作为片剂，可举出口腔崩解片、咀嚼片、分散片，本发明的实施方式的制剂用粒子可以特别适合用于口腔崩解片。

本发明的实施方式中，所谓颗粒剂，是将制剂用粒子制成粒状而得的制剂。可以在造粒的中途或前后加入添加剂进行混合，作为那样的添加剂，可举出赋形剂、粘合剂、崩解剂等。如果例示颗粒剂的平均粒径，则虽然其与本发明的实施方式的醚系纤维素衍生物微粒的平均粒径有关，但为500～1500μm。将上述颗粒剂之中，全部量通过18号(850μm)筛，且残留于30号(500μm)筛的粒子为全部量的10％以下的颗粒剂称为细粒剂。如果例示细粒剂的平均粒径，则虽然其与本发明的实施方式的醚系纤维素衍生物微粒的平均粒径有关，但为75～500μm。

本发明的实施方式中，所谓散剂，是将制剂用粒子制成粉末状而得的制剂。可以将制剂用粒子和添加剂混合而形成均质后进行造粒，作为那样的添加剂，可举出赋形剂、粘合剂、崩解剂等。散剂是全部量通过18号(850μm)筛，且残留于30号(500μm)筛的粒子为全部量的5％以下的制剂。如果例示散剂的平均粒径，则虽然其与本发明的实施方式的醚系纤维素衍生物微粒的平均粒径有关，但为10～500μm。

颗粒剂、细粒剂、散剂的平均粒径与上述多孔质醚系纤维素衍生物微粒的平均粒径的算出方法同样地，可以由用扫描型电子显微镜观察到的图像测得的粒径的算术平均值来求出。

本发明的实施方式中，所谓丸剂，是在制剂用粒子中加入添加剂后，成形为球状的制剂。作为可以加入到丸剂中的添加剂，可举出赋形剂、粘合剂、崩解剂等。

所谓胶囊剂，是将上述粉末制剂、颗粒剂、细粒剂或散剂直接填充于胶囊、或将上述粉末制剂、颗粒剂、细粒剂或散剂与乳糖、甘露糖醇等混合，然后用胶囊基剂包裹成形而得的。作为胶囊基剂，可举出例如明胶。

此外，作为固体制剂，也包含在胃液中悬浮并经长时间释放生理活性物质的制剂。悬浮的固体制剂可以按照惯用的方法将本发明的实施方式的制剂用粒子制成颗粒、片剂，也可以为填充于胶囊的胶囊剂。此外，经鼻剂中，也包含经长时间释放生理活性物质的经鼻剂。作为经鼻剂，例如可以以喷雾药或粉末喷雾剂的形态使用。

使用本发明的实施方式的制剂用粒子而获得的制剂可以制成缓释性制剂。缓释性制剂是调节了生理活性物质从制剂的释放速度、释放时间、释放部位的制剂。缓释性制剂中，也包含为了在口腔内不容易感到生理活性物质的苦味，略微释放延迟了的苦味掩蔽制剂。

本发明的实施方式的制剂所含有的生理活性物质是对人体带来效果的供于医疗用的药品或健康辅助食品(膳食补充剂)所包含的物质，如果是药品，则是显示药理活性的物质；如果是健康辅助食品，则是具有保持增进身体健康的功能的物质。此外，这里所谓的药品或健康辅助食品，也包含以将来作为药品被承认为目的所开发的产品、以及以作为健康辅助食品被销售为目的所开发的产品。

生理活性物质可以根据目的而适当选择，可举出例如选自滋养强壮保健药、中药、解热镇痛消炎药、精神药物、抗焦虑药、抗抑郁药、催眠镇静药、镇痉药、中枢神经作用药、脑代谢改善剂、脑循环改善剂、抗癫痫剂、交感神经兴奋剂、胃肠药、抗酸剂、抗溃疡剂、镇咳祛痰剂、止呕剂、呼吸促进剂、支气管扩张剂、抗变态反应药、齿科口腔用药、抗组胺剂、强心剂、心律不齐用剂、利尿药、降压剂、血管收缩药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、高血脂症用剂、利胆剂、慢性动脉闭塞症治疗药、抗生素、化学疗法剂、糖尿病用剂、骨质疏松症用剂、抗风湿病药、骨骼肌松弛药、解痉剂、激素剂、生物碱系麻药、磺胺剂、痛风治疗药、血液凝固阻止剂、抗恶性肿瘤剂、阿尔茨海默病治疗药、止痒药等中的1种或2种以上成分。

上述生理活性物质中，特别是需要在制剂中以高含量配合的生理活性物质、油状的生理活性物质、低熔点的生理活性物质等，如果在常温下压缩，则易于发生流动性不良、粘附现象(附着于杵面)等压片障碍。这样的生理活性物质通过与本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒复合化而制成制剂用粒子，能够改善流动性。进而，这样的生理活性物质通过与本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒复合化而担载于微粒，能够改善压片障碍。

作为健康辅助食品，可举出例如叶黄素、叶酸、脂肪酸(例如二十二碳六烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸等)、果实或蔬菜提取物、维生素或矿物辅助食品、磷脂酰丝氨酸、硫辛酸、褪黑素、葡糖胺、软骨素、芦荟、印度古蒿(グッグル)、氨基酸(例如谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸等)、绿茶、番茄红素、全食物(Whole Food)、植物营养素、抗氧化剂、果实的类黄酮成分、月见草油、亚麻子油、鱼油或海洋动物油、益生菌(Probiotics)等。

此外，例如具有苦味的生理活性物质、需要控制释放的生理活性物质可以通过担载于本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，从而利用该微粒为多孔质，通过略微的释放延迟进行苦味掩蔽、或不使释放延迟地进行苦味掩蔽。进而，在优选的方案中，通过利用该微粒为球形，从而可以以担载了生理活性物质的制剂用粒子为核粒子而均匀地叠层缓释性的被膜，利用价值高。

进而，制剂用粒子所使用的本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒与由无机物形成的多孔粒子相比，具有低吸湿性。一般而言已知，与高吸湿性的添加剂接触的生理活性物质因为水分从添加剂移动而不稳定化。本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒由于难以担载水，因此所得的制剂用粒子能够以担载低稳定性的生理活性物质的状态、担载潮解性的生理活性物质的状态，长期地稳定保存。

此外，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒在优选的方案中具有高的圆球度，因此流动性极其高。因此，所得的制剂用粒子不仅可以以改善生理活性物质的流动性为目的而使用，而且可以以改善胶囊填充颗粒、压片颗粒等的流动性为目的而使用。

进而，关于本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，由于醚系纤维素衍生物的含量优选为50质量％以上，因此微粒的表面能变小，能够优越地担载疏水性、难溶性的生理活性物质。作为担载疏水性、难溶性的生理活性物质的方法，可举出例如，使非晶质状态的生理活性物质担载于醚系纤维素衍生物微粒的方法。此外，对于选自高分子、表面活性剂、油、脂肪、蜡、脂肪醇和脂肪酸中的至少1种而言，可举出使成为分散状态或固溶体状态的生理活性物质担载于醚系纤维素衍生物微粒的方法。通过使用这些方法，能够改善担载了生理活性物质的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的溶解性，使生物学的利用能力提高。

本发明的实施方式中，所谓油和脂肪，是脂肪酸与甘油的酯，将在常温下为液体的称为油，将常温下为固体的称为脂肪。本发明的实施方式中所谓的蜡，是指脂肪酸与一元醇或二元醇形成的酯。

本发明的实施方式的所谓“使生理活性物质担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒”，表示生理活性物质至少吸附或附着于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的孔内的状态、和/或生理活性物质将多孔质醚系纤维素衍生物微粒被覆的状态。在制造这样的担载了生理活性物质的多孔质醚系纤维素衍生物微粒时，生理活性物质的形态没有限制，可以将生理活性物质以固体和/或液体的形式添加于多孔质醚系纤维素衍生物微粒。

此外，在本发明的实施方式的包含多孔质醚系纤维素衍生物微粒的制剂用粒子中，生理活性物质不仅可以以担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的状态包含在制剂用粒子中，而且只要可获得目标的溶出能力、缓释能力，则生理活性物质可以以从多孔质醚系纤维素衍生物微粒独立出来的状态包含在制剂用粒子中。

将生理活性物质以固体状态添加于多孔质醚系纤维素衍生物微粒中的方法没有限定，可举出例如：将进行了粉碎处理等的微细的生理活性物质与多孔质醚系纤维素衍生物微粒混合的方法；将悬浮于水或乙醇、甲醇等或它们的混合溶液中的生理活性物质添加于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的方法；将使用表面活性剂等进行了胶束化的生理活性物质添加于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的方法等。

将生理活性物质以液体状态添加的方法没有限定，可举出例如：作为加热到生理活性物质的熔点以上的熔融体而添加于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的方法；作为在水或乙醇、甲醇等或它们的混合溶液中溶解了生理活性物质而得的溶液而添加于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的方法；进一步作为使用表面活性剂、碱性物质、酸性物质等作为助溶剂溶解了生理活性物质而得的溶液，而添加于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的方法；作为在低熔点物质中加热溶解了生理活性物质而得的熔融液而添加于多孔质醚系纤维素衍生物微粒中并进行混合的方法等。

其中，为了使生理活性物质更多地担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的细孔中，更优选为以悬浮液或溶液的状态添加生理活性物质的方法、使上述悬浮液或溶液的表面张力降低后添加的方法。如果具体地例示，则可举出将生理活性物质溶解或悬浮于乙醇等有机溶剂或乙醇等有机溶剂与水的混合溶液中而添加的方法、在上述溶液或悬浮液中加入表面活性剂而使表面张力减少后添加的方法。作为优选的表面活性剂，可举出月桂基硫酸盐。

此外，为了使生理活性物质更强地担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒，也可以使添加的生理活性物质含有液中进一步含有水溶性高分子。作为水溶性高分子，可举出明胶和阿拉伯胶等天然高分子、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧基甲基纤维素钠等纤维素衍生物以及聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇等合成高分子等。

作为将生理活性物质担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的装置，只要使用一般使用的混合、造粒、包衣(coating)装置即可。可举出例如，混合机、挤出造粒机、旋转造粒机、流化床造粒机、搅拌造粒机、真空乳化装置、离心机、减压过滤机、加压过滤机。为了使生理活性物质高效地担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的细孔，优选使用离心力或加压或减压。此外，作为简便的担载方法，由于流化床造粒机或搅拌造粒机易于获得生理活性物质被担载于细孔的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，因此优选。进而，在使用流化床造粒机的情况下，进一步优选使用ワースター(注册商标)、安装有接线喷射装置的颗粒包衣型流化床造粒机。

此外，作为醚系纤维素衍生物的其它优点，可举出其为非离子性的高分子，与生理活性物质之间化学的相互作用不强。因此，通过本发明的实施方式而获得的制剂用粒子能够将担载的生理活性物质100质量％释放，不会发生在使生理活性物质担载于一般所使用的无机多孔性物质的情况下经常观察到的不完全溶出。

包含本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒的制剂用粒子中，可以形成缓释层。缓释层用于抑制缓释目的地的介质浸入、接触到担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的生理活性物质的外表面，抑制有效成分从制剂用粒子的释放。即，缓释层具有使生理活性物质从制剂用粒子的释放速度缓慢的功能。为了形成缓释层，可以使用例如，将多孔质醚系纤维素衍生物微粒的细孔用缓释层填埋的方法和/或在该微粒的外表面叠层缓释层的被膜的方法。缓释层可以在将生理活性物质担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒后形成。此外，缓释层也可以在使生理活性物质担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒时，将生理活性物质与缓释剂混合，与生理活性物质的担载同时形成。在使生理活性物质担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒后形成缓释层的情况下，生理活性物质与缓释层不需要相接触，也可以在其间形成隔离层。

构成缓释层的缓释剂优选为选自高分子、表面活性剂、油、脂肪、蜡、脂肪醇和脂肪酸中的至少1种。

作为缓释层所使用的上述高分子，可举出在分子内具有重复单元结构的化合物，并且是进行膨润而在微粒上形成缓释层的水溶性高分子、或在微粒上形成水不溶性的被膜的有机高分子、无机高分子。这里所谓的有机高分子，是具有主要由碳骨架形成的重复单元的化合物，所谓的无机高分子，是具有主要由硅骨架形成的重复单元的化合物。

其中，优选的是，作为水不溶性的有机高分子，可以使用丙烯酸系聚合物和/或乙基纤维素，作为水不溶性的无机高分子，可以使用硅酸钙、硅酸镁、滑石。作为丙烯酸系聚合物，可举出例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等，作为市售品，可举出例如，“オイドラギット(注册商标)”E、“オイドラギット(注册商标)”L、“オイドラギット(注册商标)”S、“オイドラギット(注册商标)”RL、“オイドラギット(注册商标)”RS、“オイドラギット(注册商标)”NE、“オイドラギット(注册商标)”FS等(分别为エボニック株式会社制)。这些高分子可以以粉末、溶液、悬浮液中的任一形态添加。

此外，作为缓释层所使用的上述表面活性剂，可以使用在分子内具有带有亲水基和亲油基两者的结构的物质之中，任选的低HLB(亲水性-疏水性平衡)的表面活性剂，例如烷基烯丙基聚醚醇、脂肪酸的蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪酸的丙二醇酯、月桂基硫酸盐、硬脂酸盐、脂肪酸的失水山梨糖醇酯、脂肪酸的聚乙二醇酯、脂肪酸的聚氧乙烯甘油酯、脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、脂肪酸的聚氧乙烯山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基烯丙基醚、烷基烯丙基磺酸盐、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、或脂肪酸的聚氧乙烯失水山梨糖醇酯或它们的混合物。特别优选使用脂肪酸的蔗糖酯。

本发明的实施方式中所谓的油和脂肪，是脂肪酸与甘油的酯，将常温下为液体的称为油，将在常温下为固体的称为脂肪。本发明的实施方式中所谓的蜡，是指脂肪酸与一元醇或二元醇的酯。作为缓释层所使用的上述油、脂肪、蜡、脂肪醇或脂肪酸，可以使用例如亚麻子油、桐油、豆油、花生油、芝麻油、棕榈油、乳脂肪、菜籽油、玉米油、巴西棕榈蜡、棉籽油、酯化玉米油、橙油、扁桃仁油、红花油脂肪酸、生育酚乙酸酯、母菊油、氢化豆油、硬脂酸、月桂酸、红花油、硬质脂肪、山茶油、米糠油、蓖麻油、椰子油、橄榄油、凡士林、辛基癸基甘油三酯、可可油、中链脂肪酸甘油三酯、角鲨烷、油酸、丁香油、白蜂蜡、麦芽油、硬脂醇、有机硅类、或它们的混合物。

进一步缓释层可以通过混合药学上容许的水溶性物质来调整释放时间。水溶性物质优选在缓释层中相容，作为其例子，可以举出柠檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠等。特别优选的是聚乙二醇，可以根据目的而选择适当分子量的水溶性物质。缓释层所含有的水溶性物质的混合比没有特别限定，可以根据目的而适当选择。

在多孔质醚系纤维素衍生物微粒的表面形成缓释层的操作中，只要使用一般所使用的混合、造粒、包衣装置即可。作为这样的装置，可举出例如，旋转造粒机、流化床造粒机、搅拌造粒机、真空乳化装置、离心机、减压过滤机、加压过滤机。在通过填埋多孔质醚系纤维素衍生物微粒的细孔的方法来形成缓释层的情况下，可以优选使用乳化装置、搅拌造粒机。此外，在多孔质醚系纤维素衍生物微粒的表面叠层缓释层的被膜的情况下，可以优选使用流化床造粒机、转动层造粒机。它们的运转可以使用一般的条件。

在制成在多孔质醚系纤维素衍生物微粒的表面叠层了缓释层的被膜所得的微粒(以下也简称为缓释被膜微粒)的情况下，一边使担载了生理活性物质的多孔质醚系纤维素衍生物微粒在湿式造粒装置中转动，一边将包含缓释剂的溶液或悬浮液连续地反复进行喷雾和干燥，制成缓释被膜微粒。或者，一边使多孔质醚系纤维素衍生物微粒在湿式造粒机中流动，一边使生理活性物质溶解或悬浮于包含缓释剂的溶液或悬浮液中所形成的液体连续地反复进行喷雾和干燥，制成缓释被膜微粒。它们的顺序可以根据生理活性物质的种类等来适当选择。

另外，在上述说明中，对在包含生理活性物质作为有效成分的制剂用粒子设置缓释层的构成进行了说明，但在包含不具有生理活性的物质作为有效成分的复合微粒中，也可以通过同样的方法设置同样的缓释层。即使在这样的情况下，也可获得与使用生理活性物质作为有效成分的情况下同样的效果。即，通过抑制缓释目的地的介质浸入、接触到担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的有效成分的外表面，能够使有效成分从复合微粒的释放速度缓慢。

此外，利用本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒在溶剂中的溶解性，在不使缓释层的被膜叠层于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的表面的情况下，而通过对该多孔质微粒的表面进行改性，也能够对制剂用粒子赋予缓释性。

具体而言，可举出例如，通过在多孔质醚系纤维素衍生物可溶的溶剂中，或在多孔质醚系纤维素衍生物可溶的溶剂与多孔质醚系纤维素衍生物不溶的溶剂的混合溶剂中，进行担载生理活性物质的工序，从而获得多孔质醚系纤维素衍生物微粒的表面改性，且在该多孔质醚系纤维素衍生物微粒的细孔中内包了生理活性物质的制剂用粒子的方法；通过在将生理活性物质担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的工序之后，接着进行将多孔质醚系纤维素衍生物可溶的溶剂、或多孔质醚系纤维素衍生物可溶的溶剂与多孔质醚系纤维素衍生物不溶的溶剂的混合溶剂进行喷雾的工序，从而获得在该多孔质醚系纤维素衍生物微粒的细孔中内包了生理活性物质的制剂用粒子的方法；通过在将生理活性物质担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的工序之后，接着使其接触进行使多孔质醚系纤维素衍生物可溶的溶剂的蒸气的工序，从而获得在该多孔质醚系纤维素衍生物微粒的细孔中内包了生理活性物质的制剂用粒子的方法。上述方法所使用的各溶剂的种类、制成混合溶剂时的混合比率可以根据醚系纤维素衍生物的溶解性适当选择而使用。

进而，在通过上述方法对多孔质醚系纤维素衍生物微粒的表面进行改性时，通过控制各溶剂的种类、制成混合溶剂时的混合比率的方法、控制与各溶剂、混合溶剂的接触时间或接触量的方法，能够控制对多孔质醚系纤维素衍生物微粒的表面进行改性的程度。由此，能够控制担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的生理活性物质的溶出速度。

作为控制醚系纤维素衍生物可溶的溶剂与醚系纤维素衍生物不溶的溶剂的混合比率的方法，具体而言，在混合溶剂中，优选使可溶的溶剂的比率为10～90体积％，进一步优选为20～70体积％，进一步更优选为30～50体积％。

本发明的实施方式所使用的多孔质醚系纤维素衍生物微粒，在优选的方案中，在与赋形剂等其它添加剂混合时显示特别良好的流动性。在流动性不良的情况下，在胶囊剂化或片剂化时的填充工序中填充量变得不均匀，导致制剂均匀性的降低。本发明的实施方式的制剂用粒子因为具有高的圆球度，从而不仅具有良好的流动性，显示良好的制剂均匀性，而且通过防止在赋予功能性包衣(coating)时使用了圆球度低的粒子的情况下所发生的粒子彼此熔合和/或附着，从而能够防止二次粒子的生成和缓释层的叠层的不均匀化，高效地进行功能性赋予。

在本发明的实施方式中获得的制剂为片剂或口腔崩解片的情况下，期望制剂用粒子所使用的多孔质醚系纤维素衍生物微粒在压缩后也不被破坏而维持形状。本发明的实施方式的制剂用粒子通过使用醚系纤维素衍生物的含量为50质量％以上的多孔质微粒，与一般的无机多孔粒子相比，能够不发生脆性破坏而维持形状，因此优选。

在本发明的实施方式的制剂中，根据需要可以包含药学上容许的糖或糖醇(例如，D-甘露糖醇、乳糖、赤藓醇、海藻糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖)、崩解剂、无机赋形剂(例如，无水磷酸氢钙)、淀粉类、其它一般制剂的制造所使用的各种添加剂。作为这样的添加剂，可举出例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂、流动化剂、矫味剂、香料、着色剂、甜味剂、表面活性剂等。

作为润滑剂，可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸铝、酒石酸钾钠、轻质无水硅酸、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、含水二氧化硅、氢化油、氢化菜籽油等。

作为粘合剂，可举出明胶、支链淀粉(pullulan)、角叉菜聚糖、黄原酸胶、罗望子胶、果胶、藻酸钠、阿拉伯胶等水溶性多糖类、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素类、α-化淀粉、淀粉糊等淀粉类、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇等合成高分子等。

作为流动化剂，可举出滑石、含水二氧化硅、轻质无水硅酸等。

作为崩解剂，可举出交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧基甲基淀粉钠、低取代度羟基丙基纤维素等。

作为矫味剂，可举出谷氨酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、氯化钠、薄荷醇等。

作为香料，可举出橙、香子兰、草莓或酸奶风味的香料、和薄荷醇等、以及上述的香料。

作为着色剂，可举出氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、滑石、食用红3号、食用黄5号、食用蓝1号等食用色素、核黄素等。

作为甜味剂，可举出阿斯巴甜、糖精、甘草酸二钾、甜叶菊等、以及上述的甜味料。

作为表面活性剂，可举出磷脂、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。

此外，本发明的实施方式的多孔质醚系纤维素衍生物微粒不限定于作为上述那样的载体、吸附剂、浓缩剂、无生理活性的有效成分缓释性基材、或包含生理活性物质的制剂用粒子的用途，在各种用途中都能够在实用上被利用。

具体而言，可以用于下述用途：以注射成型、微细加工等为代表的成型加工用材料；使用该材料而获得的电子电气材料部件构件和电子制品壳体部分构件；各种成型加工时的增稠剂和成型尺寸稳定剂等添加剂；作为分散液、涂液、涂料等形态的涂膜、涂层用材料；作为粉体的流动性改良剂、润滑剂、研磨剂和增稠剂；塑料膜、片的滑动性改进剂、防粘连剂、光泽调节剂和消光整理剂；塑料膜、片、透镜的光扩散材料、表面硬度改进剂和韧性改进剂等各种改性剂；各种墨；作为调色剂的光泽调节剂、消光整理材等用途的添加剂；作为各种涂料的光泽调节剂、消光整理材等用途的添加剂；液晶显示操作用隔离物；色谱仪用填充剂；化妆品用添加剂；除臭剂；重油、油等污染物质的回收剂；气体吸附剂等。

实施例

以下基于实施例说明本发明，但本发明不限定于此。

(平均表面细孔径的测定)

为了求出以下说明的各实施例等的微粒的平均表面细孔径，使用扫描型电子显微镜(FE-SEM；日本电子株式会社制扫描型电子显微镜JSM-6301NF)，以10,000倍～50,000倍观察多孔质醚系纤维素衍生物微粒的表面，测定了100个表面细孔径的直径(粒径)。此时，为了求出反映了偏差的准确的平均表面细孔径，以1张图像显现10个以上表面细孔那样的倍率和视野进行观察，以2个以上多孔质醚系纤维素衍生物微粒作为对象，测长表面细孔径。接着，通过下述式对100个表面细孔径求出其算术平均，从而算出平均表面细孔径。另外，在图像上表面细孔不是正圆状的情况下(例如椭圆状那样的情况)，以其最长径为细孔径来测定。此外，在细孔彼此相连而形成不规则形状的情况下，以连接的孔的最长径为细孔径来计测。

[数7]

(式中，Pi表示表面细孔各自的细孔径，P表示平均表面细孔径。n表示测定数，在以下说明的各实施例等中，n＝100。)

(亚麻子油吸油量的测定)

以下说明的各实施例等的微粒的亚麻子油吸油量按照日本工业规格(JIS)K5101-13-1所记载的方法测定。

(采用水银压入法的细孔容积的测定)

在求出以下说明的各实施例等的微粒的细孔容积和细孔众数直径时，使用水银测孔计(Micrometrics社制AutoPoreIV9510)，将0.1g的试样封入到玻璃单元，在以下条件下进行测定，获得了累计细孔径分布曲线和微分细孔径分布曲线。以所得的累计细孔径分布曲线为基础，除去在平均粒径附近或平均粒径以上的区域出现的粒子间隙来源的容积，求出细孔来源的容积的累计值，作为细孔容积。此外，以所得的微分细孔径分布曲线为基础，将不是在平均粒径附近出现，而是在平均表面细孔径附近出现的峰中最高峰的峰顶所表示的细孔径作为细孔众数直径。

＜测定条件＞

细孔径测定范围：0.004～400μm

水银接触角：141度

水银表面张力：484dynes/cm

(平均表面细孔间距离的测定)

以下说明的各实施例等的微粒的平均表面细孔间距离是指，在测长平均细孔径所使用的FE-SEM图像中，对随机选择的30个表面细孔，测量各细孔到最近的相邻细孔的距离，取所得的值的算术平均值。具体而言，按照下述式算出。

[数8]

(式中，Li表示任意细孔与其最相邻细孔的最短距离，L表示平均表面细孔间距离。n表示测定数，在以下说明的各实施例等中，n＝30。)

(平均粒径的测定)

为了求出以下说明的各实施例等的微粒的平均粒径，使用FE-SEM，以100～500倍观察多孔质醚系纤维素衍生物微粒，对100个微粒测定其直径(粒径)。此时，为了求出反映了粒径偏差的准确的平均粒径，以在1张图像上显现2个以上且小于100个微粒那样的倍率和视野进行观察，测长粒径。接着，对100个微粒的粒径，通过下述式求出其算术平均，从而算出平均粒径。另外，在图像上在微粒不是正圆状的情况下(例如椭圆状那样的情况下)，以其最长径作为粒径进行测定。此外，在形成微粒不规则聚集而成的凝集体的情况下，以形成凝集体的最小单元的微粒的直径作为粒径进行测定。然而，在上述凝集体为多个微粒彼此熔合而得、微粒间的边界不确定的情况下，以熔合体的最大径作为粒径来测定。

[数9]

(式中，Di表示微粒各自的粒径，D表示平均粒径。n表示测定数，在以下说明的各实施例等中，n＝100。)

(圆球度的测定)

以下说明的各实施例等的微粒的圆球度，是在为了求出平均粒径而使用的FE-SEM图像中，随机选择的30个微粒的圆球度的算术平均值，按照下述式算出。圆球度是各个微粒的长径(最大径)、与在长径的中心与长径垂直相交的短径的比，按照下述式算出。

[数10]

S_i＝(a_i/b_i)*100

(式中，Sm表示平均圆球度(％)，Si表示微粒各自的圆球度，ai表示微粒各自的短径，bi表示微粒各自的长径。n表示测定数，在以下说明的各实施例等中，n＝30。)

(粒径分布指数PDI的测定)

多孔质醚系纤维素衍生物微粒的粒径分布指数PDI使用在算出平均粒径时进行的各个微粒的粒径的测长结果，通过下式算出。

[数11]

(式中，Di表示粒子各自的粒径，PDI表示粒径分布指数。n表示测定数，在以下说明的各实施例等中，n＝100。)

(堆密度的测定)

关于以下说明的各实施例等的微粒的堆密度，精密称量微粒4.00g(将此时的微粒的质量设为W)，接着将精密称量的质量W(g)的微粒轻轻加入到50mL量筒(最小刻度1mL)、25mL量筒(最小刻度0.5mL)、或10mL量筒(最小刻度0.2mL)，然后通过目视测定粉体层的容量V，利用下述式算出。

[数12]

(式中，W为微粒的质量，V为用量筒测定的粉体层的容量。)

(结晶度的测定)

为了求出醚系纤维素衍生物和多孔质醚系纤维素衍生物微粒的结晶度，用粉末X射线衍射装置(株式会社リガク制RINT2100)，X射线使用CuKα，使X射线的衍射角度为5～70°，以2°/min的速度进行扫描，使取样宽度为0.02°，测定了X射线衍射图案。然后，通过将衍射图案进行波形分离而分成结晶部分和非晶部分，然后算出结晶度＝(来自结晶部分的散射强度)/(总散射强度)×100。

(含有香料的复合微粒的芳香性的经时变化评价)

关于含有香料的复合微粒，取任意量的复合微粒到培养皿，将其载置于35℃的电热板上，通过5名专家组成员的感官评价如下打分来评价复合微粒的芳香性的经时变化(5：强烈嗅到，4：良好嗅到，3：适度嗅到，2：略微嗅到，1：几乎嗅不到)。

[实施例1]

在200mL可拆式烧瓶中加入作为醚系纤维素衍生物(A)的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50，乙氧基含有率49.0质量％(乙氧基取代度2.54)，粘度(80质量％甲苯/20质量％乙醇溶液，乙基纤维素浓度5质量％，25℃)47mPa·s，结晶度2.0％)5质量份、作为聚合物(B)的聚乙烯吡咯烷酮(株式会社日本触媒制，K-85N，重均分子量1,100,000)5质量份、作为醇系溶剂(C)的乙醇(甘糟化学产业株式会社制，1级)90质量份。将这些原料一边以300rpm的搅拌翼的转速进行搅拌一边经15分钟升温直到70℃，然后在70℃保持的状态下以300rpm转速进行了2小时搅拌。接着，一边以300rpm搅拌，一边经由输送泵以1.7质量份/min的速度滴加作为不良溶剂(D)的离子交换水200质量份，获得了悬浮液。将所得的悬浮液通过减压过滤进行固液分离，用离子交换水100质量份洗涤，将过滤分离出的固体物质在50℃进行真空干燥，从而获得了乙基纤维素微粒。

如果用FE-SEM观察所得的乙基纤维素微粒，则为表面多孔。平均表面细孔径为0.68μm，平均表面细孔间距离为0.49μm(平均表面细孔径的0.72倍)，亚麻子油吸油量为151mL/100g，平均粒径为44.7μm，圆球度为94.4％，PDI为1.32，堆密度为0.28g/mL，微粒的结晶度为3.8％。

[实施例2]

相对于实施例1，使原料如下那样变更。即，使用了作为醚系纤维素衍生物(A)的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm，乙氧基含有率49.0质量％(乙氧基取代度2.54)，粘度(80质量％甲苯/20质量％乙醇溶液，乙基纤维素浓度5质量％，25℃)45mPa·s，结晶度13％)9质量份、作为聚合物(B)的聚乙烯吡咯烷酮(和光纯药工业株式会社制，K-30，重均分子量50,000)8质量份、作为醇系溶剂(C)的乙醇(甘糟化学产业株式会社制，1级)83质量份、作为不良溶剂(D)的离子交换水140质量份。使经由输送泵滴加不良溶剂(D)时的速度为2.8质量份/min的速度，除此以外，通过与实施例1同样的操作进行了微粒化。

如果通过FE-SEM观察所得的乙基纤维素微粒，则为表面多孔。平均表面细孔径为1.4μm，平均表面细孔间距离为1.2μm(平均表面细孔径的0.86倍)，亚麻子油吸油量为102mL/100g，平均粒径为213μm，圆球度为91.9％，PDI为1.13，堆密度为0.38g/mL，微粒的结晶度为3.1％。

[实施例3]

相对于实施例1，使原料如下那样变更。即，使用了作为醚系纤维素衍生物(A)的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm，乙氧基含有率49.0质量％(乙氧基取代度2.54)，粘度(80质量％甲苯/20质量％乙醇溶液，乙基纤维素浓度5质量％，25℃)45mPa·s，结晶度13％)5质量份、作为聚合物(B)的聚乙烯吡咯烷酮(和光纯药工业株式会社制，K-30，重均分子量50,000)10质量份、作为醇系溶剂(C)的乙醇(甘糟化学产业株式会社制，1级)85质量份、作为不良溶剂(D)的离子交换水140质量份。使经由输送泵而滴加不良溶剂(D)时的速度为2.8质量份/min的速度，除此以外，通过与实施例1同样的操作进行了微粒化。

如果通过FE-SEM观察所得的乙基纤维素微粒，则为表面多孔。平均表面细孔径为0.79μm，平均表面细孔间距离为0.75μm(平均表面细孔径的0.95倍)，亚麻子油吸油量为100mL/100g，平均粒径为122μm，圆球度为99.0％，PDI为1.19，堆密度为0.46g/mL，微粒的结晶度为2.9％。

[实施例4]

相对于实施例1，使原料如下那样变更。即，使用了作为醚系纤维素衍生物(A)的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-T50，乙氧基含有率50.3质量％(乙氧基取代度2.64)，粘度(80质量％甲苯/20质量％乙醇溶液，乙基纤维素浓度5质量％，25℃)41mPa·s，结晶度18％)5质量份、作为聚合物(B)的聚乙烯吡咯烷酮(株式会社日本触媒制，K-85N，重均分子量1,100,000)5质量份、作为醇系溶剂(C)的乙醇(甘糟化学产业株式会社制，1级)90质量份。实施例4中，通过与实施例1同样的操作进行了微粒化。

如果通过FE-SEM观察所得的乙基纤维素微粒，则为表面多孔。平均表面细孔径为0.47μm，平均表面细孔间距离为0.16μm(平均表面细孔径的0.34倍)，亚麻子油吸油量为466mL/100g，平均粒径为55.4μm，圆球度为78.5％，PDI为1.31，堆密度为0.11g/mL，微粒的结晶度为4.2％。

[实施例5]

相对于实施例1，使原料如下那样变更。即，使用了作为醚系纤维素衍生物(A)的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50，乙氧基含有率49.0质量％(乙氧基取代度2.54)，粘度(80质量％甲苯/20质量％乙醇溶液，乙基纤维素浓度5质量％，25℃)47mPa·s，结晶度2.0％)7质量份、作为聚合物(B)的聚乙烯吡咯烷酮(和光纯药工业株式会社制，K-30，重均分子量50,000)10质量份、作为醇系溶剂(C)的乙醇(甘糟化学产业株式会社制，1级)83质量份、作为不良溶剂(D)的离子交换水140质量份。使经由输送泵而滴加不良溶剂(D)时的速度为1.0质量份/min的速度，除此以外，通过与实施例1同样的操作进行了微粒化。

如果通过FE-SEM观察所得的乙基纤维素微粒，则为表面多孔。平均表面细孔径为1.3μm，平均表面细孔间距离为1.5μm(平均表面细孔径的1.2倍)，亚麻子油吸油量为73mL/100g，平均粒径为152μm，圆球度为75.9％，PDI为3.10，堆密度为0.41g/mL，微粒的结晶度为1.7％。

[实施例6]

在10L高压釜中加入了作为醚系纤维素衍生物(A)的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm，乙氧基含有率49.0质量％(乙氧基取代度2.54)，粘度(80质量％甲苯/20质量％乙醇溶液，乙基纤维素浓度5质量％，25℃)45mPa·s，结晶度13％)7质量份、作为聚合物(B)的聚乙烯吡咯烷酮(和光纯药工业株式会社制，K-30，重均分子量50,000)10质量份、作为醇系溶剂(C)的乙醇(甘糟化学产业株式会社制，1级)83质量份。将这些原料一边以170rpm的搅拌翼转速进行搅拌一边经60分钟升温直到70℃，然后在70℃保持的状态下以170rpm的转速进行了2小时搅拌。接着，一边以170rpm搅拌，一边经由输送泵以2.8质量份/min的速度滴加作为不良溶剂(D)的离子交换水125质量份，获得了悬浮液。将所得的悬浮液通过减压过滤进行固液分离，用离子交换水100质量份洗涤，将过滤分离出的固体物质在50℃真空干燥，获得了乙基纤维素微粒。

如果通过FE-SEM(倍率600倍)观察所得的乙基纤维素微粒，则为表面多孔。平均表面细孔径为0.63μm，平均表面细孔间距离为0.57μm(平均表面细孔径的0.90倍)，亚麻子油吸油量为103mL/100g，平均粒径为101μm，圆球度为98.7％，PDI为1.10，堆密度为0.39g/mL，微粒的结晶度为3.0％。通过水银压入法算出的细孔容积为0.41cm³/g，细孔众数直径为0.65μm(平均表面细孔径的1.01倍)。通过FE-SEM以600倍的倍率观察所得的乙基纤维素微粒，将观察所得的图像示于图3中。

[比较例1]

相对于实施例1，使原料如下那样变更。即，使用了作为醚系纤维素衍生物(A)的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-K50，乙氧基含有率45.8质量％(乙氧基取代度2.29)，粘度(80质量％甲苯/20质量％乙醇溶液，乙基纤维素浓度5质量％，25℃)42mPa·s)5质量份、作为聚合物(B)的聚乙烯吡咯烷酮(株式会社日本触媒制，K-85N，重均分子量1,100,000)5质量份、作为醇系溶剂(C)的乙醇(甘糟化学产业株式会社制，1级)90质量份。比较例1中，通过与实施例1同样的操作进行了微粒化。

另外，通过粉末X射线衍射对比较例1中使用的‘Aqualon(注册商标)’EC-K50的结晶度进行了评价，结果未检测到起因于乙基纤维素的结晶部的主峰，可知为非晶性的聚合物。

如果通过FE-SEM观察所得的乙基纤维素微粒，则在微粒表面未见细孔，是微粒表面平滑的无孔的乙基纤维素微粒(无孔乙基纤维素微粒)。所得的乙基纤维素微粒的亚麻子油吸油量为32mL/100g，平均粒径为31.2μm，通过水银压入法算出的细孔容积为0.015cm³/g。此外，所得的乙基纤维素微粒的X射线衍射图案与作为原料使用的乙基纤维素的X射线衍射图案同样，不具有起因于乙基纤维素的结晶部的峰，微粒为非晶质。

将实施例1～6和比较例1的各测定结果示于以下的表1中。

[表1]

[比较例2]

通过水银压入法测定了实施例2、3和6所使用的原料乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm，乙氧基含有率49.0质量％(乙氧基取代度2.54)的粉末的细孔容积。算出的细孔容积为0.02cm³/g，原料乙基纤维素的粉末不是多孔质结构。

[实施例7]

研究实施例1中获得的多孔质乙基纤维素微粒作为硅油回收剂的利用。在漂浮有硅油(東レ·ダウコーニング株式会社制，SRX310)5mL的水中，加入了实施例1的多孔质乙基纤维素微粒5g，结果确认到实施例1的多孔质乙基纤维素微粒选择性集中于悬浮于水中的硅油滴的状况。然后，回收了漂浮在水中的多孔质纤维素微粒，结果漂浮在水中的硅油滴消失。接着，将回收的多孔质乙基纤维素微粒加入到50g的乙醇中，在50℃搅拌，结果确认了：多孔质乙基纤维素溶解于乙醇，在乙醇中硅油滴下沉。确认多孔质乙基纤维素选择性回收水中的油滴，并且显示出能够从吸油多孔质乙基纤维素微粒中回收油滴。

[实施例8]

将香草醛(和光纯药工业株式会社制)45质量份在40℃溶解于离子交换水2955质量份，获得了3000质量份的1.5质量％香草醛水溶液。接着，在放置于桐山漏斗(有限会社桐山制作所制)的桐山漏斗用滤纸No.5C(φ21mm)(有限会社桐山制作所制)之上，取实施例6中获得的多孔质乙基纤维素微粒100质量份，一边抽滤一边将1.5质量％香草醛水溶液3000质量份注入到桐山漏斗中。在香草醛水溶液的抽滤后，将滤纸上的微粒在50℃进行真空干燥，获得了显示香草醛的芳香的白色微粒的粉体。如果通过FE-SEM以500倍、1500倍和3000倍的倍率观察所得的微粒的粉体，则微粒的表面为多孔形状。此外确认到，没有在微粒的外表面担载有粗大的香草醛结晶的状况，此外也没有粗大的香草醛结晶单独地与微粒混合存在的状况，获得了在多孔质乙基纤维素微粒的细孔内含有香草醛的复合微粒。

[比较例3]

代替实施例6中获得的多孔质乙基纤维素微粒，使用了比较例1的无孔乙基纤维素微粒，除此以外，进行与实施例8同样的香草醛担载操作，获得了显示香草醛的芳香的白色微粒的粉体。如果通过FE-SEM以500倍、2000倍和5000倍观察所得的微粒的粉体，则观察到在微粒的表面附着有香草醛的粗结晶的状况，确认到香草醛与乙基纤维素微粒混合存在的粉体。

[试验例1；实施例8、比较例3中获得的粒子的缓释性评价]

将实施例8中获得的香草醛与多孔质乙基纤维素的复合微粒、和比较例3中获得的香草醛与无孔乙基纤维素的混合粉体，仅仅以相同质量取到各自的培养皿中，载置于35℃的电热板上，通过5名专家组成员的感官评价对各样品的芳香性的经时变化打分来评价。关于通过5名专家组成员的感官评价而打分的芳香强度，将平均分的经时变化示于图2中。实施例8中获得的香草醛与多孔质乙基纤维素的复合微粒、相比于比较例3中获得的香草醛与无孔乙基纤维素的混合粉体，显示出优异的香料缓释性。

[试验例2；水蒸气吸附等温线的测定]

关于实施例6中获得的多孔质乙基纤维素微粒、多孔质硅酸钙(富田制药株式会社制，“フローライト(注册商标)”R)，硅胶(GRACE株式会社制，“SYLOID(注册商标)”3150)，分别利用下述条件测定了水蒸气吸附等温线。

装置：VTI-SA+(TA-Instruments株式会社制)

干燥温度：60℃

测定温度：25℃

最大平衡时间：60分钟

平衡基准：0.01重量％/5分钟

RH步长：5～95％RH(每5％RH)

将结果示于图4中。如图4所示，实施例6的微粒与现有的无机多孔粒子相比为低吸湿性。因此，确认了实施例6的微粒能够稳定地保存对外界水分不稳定的生理活性物质。

[试验例3；粒子强度的测定]

通过下述方法对实施例6中获得的多孔质乙基纤维素微粒与硅胶的粒子强度进行了评价。使用微小压缩试验机(株式会社岛津制作所制MCT-210)，导出对微粒施加荷重时的荷重-压缩率曲线，基于所得的荷重-压缩率曲线，评价了相对于荷重的强度。具体而言，在微小压缩试验机的压盘上配置微粒，对从其中随机选择的微粒测定了直径D，然后用金刚石制的直径50μm的压头，在压缩速度为13.3240mN/sec的条件下施加荷重直到100mN，测定此时微粒的位移L。使用所得的位移L，作出以微粒的压缩率C(％；C＝L/D×100)为横轴、荷重F(mN)为纵轴的荷重-压缩率曲线，基于该曲线的形状，对微粒追随于荷重而显示位移、还是受到荷重而发生脆性破坏进行了评价。另外，关于各个微粒，实施共计6次伴随荷重变更的上述测定，关于各测定作出荷重-压缩率曲线，对微粒的相对于荷重的强度进行了评价。

将结果示于图5和图6中。图5表示与硅胶粒子有关的结果，图6表示与实施例6的多孔质乙基纤维素微粒有关的结果。另外，图5和图6中，汇总显示由实施了6次的各测定得到的荷重-压缩率曲线。如图5所示，作为现有的无机多孔粒子的硅胶发生脆性破坏，与此相对，如图6所示，实施例6的微粒相对于压缩应力是弹性的。由此确认了，在使用实施例6的微粒而制造包含有效成分的复合微粒的情况下，或在制造包含这样的复合微粒的制剂的情况下，在制造工序中粒子不容易破损。因此，可以认为，即使在使上述复合微粒片剂化时，也能够维持多孔质乙基纤维素微粒所具有的缓释溶出曲线。

[试验例4；圆球度的测定]

分别测定了在实施例6中作为原料乙基纤维素而使用的、作为不具有多孔的粒子形状的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm)的粉末、实施例6的多孔质乙基纤维素微粒、硅胶(GRACE株式会社制，“SYLOID(注册商标)”3150)、和多孔质硅酸钙(富田制药株式会社制，“フローライト(注册商标)”R)的圆球度。

如表2所示，显示出实施例6的微粒的圆球度极高。

[试验例5；与生理活性物质的相互作用]

将奎宁盐酸盐二水合物(和光纯药工业株式会社制，1级)20mg，使用200mL容量瓶用离子交换水稀释，获得了0.1mg/mL奎宁盐酸盐二水合物水溶液。将硫胺素盐酸盐(アクロスオーガニクス株式会社制)20mg，使用200mL容量瓶用离子交换水溶解，获得了0.1mg/mL硫胺素盐酸盐水溶液。将上述2种生理活性物质的水溶液5mL分别转移到10mL玻璃管而作为原液。在各原液中添加实施例6的多孔质乙基纤维素微粒、或硅胶(GRACE株式会社制，“SYLOID(注册商标)”3150)0.5g，使用涡旋混合机(ヤマト科学株式会社制，MT-31)搅拌1分钟，然后静置一晚。将静置后的各溶液用0.45μm过滤器过滤而制成HPLC样品。

＜HPLC条件＞

流动相A：20mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝95/5(v/v)

流动相B：20mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝40/60(v/v)

柱：“Capcellpak(注册商标)”MGII(株式会社资生堂制，3.0×150mm)

柱温：40℃

检测波长：280nm

进样量：10μL

将作为HPLC的结果而获得的、溶液中的生理活性物质的残存率示于表3中。另外，残存率(％)通过下式算出。

[数13]

如表3所示，在使用了硅胶的情况下，溶液中的生理活性物质浓度大大降低，残存率为30％以下。因此可以认为，硅胶与作为生理活性物质的奎宁盐酸盐二水合物和硫胺素盐酸盐的相互作用比较强。与此相对，在使用了实施例6的微粒的情况下，抑制生理活性物质浓度的降低，残存率为85％以上。因此，显示出实施例6的微粒与生理活性物质的相互作用弱。

[试验例6；亚麻子油吸油量]

使用刮刀将实施例6的微粒或结晶纤维素(旭化成株式会社制，“セルフィア(注册商标)”CP102)、与亚麻子油(关东化学株式会社制)一点点混合。算出糊料变为光滑硬度时的亚麻子油吸油量(每100g试样消耗的亚麻子油的容量)。

表4

如表4所示，与现有的结晶纤维素核粒子相比，实施例6的微粒的亚麻子油吸油量大。因此可以认为，实施例6的微粒能够更多地担载生理活性物质。

[实施例9]

使用50mL容量瓶将水杨酸钠(关东化学株式会社制，特级)25g用离子交换水溶解，获得了0.5g/mL水杨酸钠水溶液。将实施例6的微粒10g转移到滤纸上，加入上述0.5g/mL水杨酸钠水溶液18mL进行抽滤。再次加入上述0.5g/mL水杨酸钠水溶液18mL进行抽滤，通过真空干燥机将滤纸上的固体物质在50℃干燥4小时，获得了在多孔质乙基纤维素微粒上担载了水杨酸钠的制剂用粒子。

图7中显示实施例9的制剂用粒子的FE-SEM图像(倍率700倍)。根据700倍、1500倍和3000倍的FE-SEM观察，未观察到水杨酸钠的粗结晶与微粒分开单独地混合存在的状况，确认了在微粒的细孔内和表面担载有水杨酸钠。

[比较例4]

代替实施例6的微粒，使用了不具有多孔的粒子形状的、市售品的乙基纤维素粒子(Dow Chemical株式会社制，“ETHOCEL(注册商标)”100プレミアム)，除此以外，通过与实施例9同样的方法获得了担载了水杨酸钠的乙基纤维素粒子。

[比较例5]

代替实施例6的微粒，使用了不具有多孔的粒子形状的、市售品的乙基纤维素粒子(Dow Chemical株式会社制，“ETHOCEL(注册商标)”10プレミアム)，除此以外，通过与实施例9同样的方法获得了担载了水杨酸钠的乙基纤维素粒子。

[试验例7；粒子的流动性的测定]

为了评价粒子的流动性，测定了作为原料的乙基纤维素(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm)、实施例6的微粒、硅胶(“SYLOID(注册商标)”3150)、多孔质硅酸钙(富田制药株式会社制，“フローライト(注册商标)”R)的休止角。使用パウダテスタ(ホソカワミクロン株式会社制，PT-N型)使各样品堆积在测定用台上，将形成圆锥状的堆积物的侧面相对于水平面的角度作为各自的休止角来测定。此外，同样地对实施例9的制剂用粒子以及比较例4和5的乙基纤维素粒子也测定了各自的休止角。

表5

表6

	实施例9	比较例4	比较例5
				休止角(°)	25.2	36.1	46.4

由表5的结果显示，实施例6的多孔质乙基纤维素微粒与不具有多孔的乙基纤维素粒子和现有的无机多孔粒子相比，休止角小，流动性极其良好。此外，由表6的结果显示，由于实施例9的担载了生理活性物质的制剂用粒子也具有高的流动性，因此为适合包含生理活性物质的制剂的连续制造的粒子。

[实施例10]

将离子交换水100mL与乙醇100mL混合，获得了50体积％乙醇水溶液。将水杨酸(关东化学株式会社制，1级)230mg，使用10mL容量瓶用50体积％乙醇水溶液溶解，获得了23mg/mL水杨酸溶液。将实施例6的微粒30mg填充于超滤膜(日本ポール株式会社，“ナノセップ(注册商标)”100K)，添加上述水杨酸溶液500μL，使用离心机(エッペンドルフ株式会社制，冷却离心机5417R)进行了离心过滤(10600G，5分钟)。将过滤器上的固体物质用真空干燥机在25℃干燥16小时，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了水杨酸而形成的制剂用粒子。

[实施例11]

使用10mL容量瓶将茶碱(关东化学株式会社制，特级)70mg用50体积％乙醇水溶液溶解，获得了7mg/mL茶碱溶液。通过与实施例10同样的方法，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了茶碱而形成的制剂用粒子。

[实施例12]

使用10mL容量瓶将奎宁盐酸盐二水合物(和光纯药株式会社制，1级)2.2g用50体积％乙醇水溶液溶解，获得了220mg/mL奎宁盐酸盐二水合物溶液。通过与实施例10同样的方法，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了奎宁盐酸盐二水合物而形成的制剂用粒子。

[实施例13]

使用10mL容量瓶将硫胺素盐酸盐(アクロスオーガニクス株式会社制)480mg用50体积％乙醇水溶液溶解，获得了48mg/mL硫胺素盐酸盐溶液。通过与实施例10同样的方法，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了硫胺素盐酸盐而形成的制剂用粒子。

[实施例14]

使用10mL容量瓶将对乙酰氨基酚(关东化学株式会社制)200mg用50体积％乙醇水溶液溶解，获得了20mg/mL对乙酰氨基酚溶液。通过与实施例10同样的方法，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了对乙酰氨基酚而形成的制剂用粒子。

[实施例15]

使用10mL容量瓶将布洛芬(アクロスオーガニクス株式会社制)50mg用50体积％乙醇水溶液溶解，获得了5mg/mL布洛芬溶液。通过与实施例10同样的方法，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了布洛芬而形成的制剂用粒子。

[比较例6]

代替实施例6的微粒，使用了不具有多孔的粒子形状的、作为原料的乙基纤维素粉末(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm)，除此以外，通过与实施例10同样的方法，获得了担载了水杨酸的乙基纤维素粒子。

[比较例7]

代替实施例6的微粒，使用了不具有多孔的粒子形状的、作为原料的乙基纤维素粉末(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm)，除此以外，通过与实施例11同样的方法，获得了担载了茶碱的乙基纤维素粒子。

[比较例8]

代替实施例6的微粒，使用了不具有多孔的粒子形状的、作为原料的乙基纤维素粉末(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm)，除此以外，通过与实施例12同样的方法，获得了担载了奎宁盐酸盐二水合物的乙基纤维素粒子。

[比较例9]

代替实施例6的微粒，使用了不具有多孔的粒子形状的、作为原料的乙基纤维素粉末(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm)，除此以外，通过与实施例13同样的方法，获得了担载了硫胺素盐酸盐的乙基纤维素粒子。

[比较例10]

代替实施例6的微粒，使用了不具有多孔的粒子形状的、作为原料的乙基纤维素粉末(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm)，除此以外，通过与实施例14同样的方法，获得了担载了对乙酰氨基酚的乙基纤维素粒子。

[比较例11]

代替实施例6的微粒，使用了不具有多孔的粒子形状的、作为原料的乙基纤维素粉末(Ashland社制，‘Aqualon(注册商标)’EC-N50Pharm)，除此以外，通过与实施例15同样的方法，获得了担载了布洛芬的乙基纤维素粒子。

[试验例8；担载量的比较]

关于担载了生理活性物质的实施例6的多孔质乙基纤维素微粒(实施例10～15)、与担载了该生理活性物质的原料乙基纤维素粉末(比较例6～11)，通过HPLC测定了各生理活性物质的担载量。关于担载了相同的生理活性物质的实施例与比较例的各微粒，基于下述式，算出了生理活性物质的担载量比。

[数14]

另外，HPLC测定如下进行。称量各实施例和比较例的微粒25mg，加入到50mL容量瓶中。添加5mL乙醇并使其完全溶解，然后加入离子交换水进行稀释，用0.45μm过滤器过滤，制成HPLC样品，在与试验例5相同条件下测定。

表7

如表7所示，全部生理活性物质中，担载量比都超过1，显示出多孔质结构对生理活性物质的担载有效。

[实施例16]

将离子交换水100mL与乙醇100mL混合，获得了50体积％乙醇水溶液。使用50mL容量瓶将无水咖啡因(关东化学株式会社制，1级)1g用50体积％乙醇水溶液溶解，获得了20mg/mL无水咖啡因溶液。将实施例6的微粒10g转移到滤纸上，加入20mg/mL无水咖啡因溶液进行抽滤，将滤纸上的固体物质用真空干燥机在50℃干燥4小时。将所得的干燥物通过FE-SEM以500倍的倍率进行观察，结果在微粒表面等没有咖啡因的粗结晶混合存在的状况，是具有与实施例6的微粒同样的外观的微粒。关于所得的微粒，通过与试验例8同样的操作调制HPLC样品，在以下条件下定量了担载于微粒的无水咖啡因。

＜HPLC条件＞

流动相：20mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝90/10(v/v)

柱：L-Column2ODS(化学物质评价研究机构制；3.0mmφ×250mm)

柱温：40℃

检测波长：264nm

如果使用所得的无水咖啡因的担载量，通过下式算出无水咖啡因的担载率(％)，则为0.3％。由此确认了，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了无水咖啡因而形成的制剂用粒子。

[数15]

[实施例17]

(采用研钵(搅拌造粒法)的生理活性物质向微粒的担载例)

使用10mL容量瓶将水杨酸钠5g用离子交换水稀释，获得了0.5g/mL水杨酸钠水溶液。将实施例6的微粒1g转移到研钵，将0.5g/mL水杨酸钠水溶液一点点地添加0.7g并进行混合，将所得的微粒用真空干燥机在50℃干燥1小时。将所得的干燥物通过FE-SEM以500倍的倍率进行观察，结果在微粒表面等没有水杨酸钠的粗结晶混合存在的状况，是具有与实施例6的微粒同样的外观的微粒。关于所得的微粒，通过与试验例8同样的操作而调制HPLC样品，通过实施例16的HPLC条件定量了担载于微粒的水杨酸钠。从上述式算出的担载率为28％，确认了获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了水杨酸钠而形成的制剂用粒子。

[实施例18]

(采用流化床造粒法的生理活性物质向微粒的担载例)

将水杨酸钠2.5g、月桂基硫酸钠(日光ケミカルズ株式会社制)0.1g溶解于离子交换水100g中。在微少量流化床包衣装置(株式会社ダルトン制)中加入实施例6的多孔质微粒10g，在吸气温度75℃、喷雾液速度0.3g/分钟、排气温度33℃附近的条件下喷雾上述水杨酸钠和月桂基硫酸钠水溶液。将所得的干燥物通过FE-SEM以500倍的倍率进行观察，结果在微粒表面上等没有水杨酸钠、月桂基硫酸钠的粗结晶混合存在的状况，是具有与实施例6的微粒同样的外观的微粒。关于所得的微粒，通过与试验例8同样的操作而调制HPLC样品，在实施例16的条件下定量了担载于微粒的水杨酸钠。从上述式算出的担载率为12％，确认了获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了水杨酸钠而形成的制剂用粒子。

[实施例19]

(在制剂用粒子的表面叠层了缓释层的被膜的例子)

将肠溶性的甲基丙烯酸共聚物(エボニック株式会社制，“オイドラギット(注册商标)”L30D-55)43.5质量份、聚乙二醇(日本油脂株式会社制，PEG-6000)2.6质量份、柠檬酸三乙酯(Pfizer株式会社制，“シトロフレックス(注册商标)”2)1.7质量份、和蒸馏水152质量份混合而调制出缓释剂悬浮液。在微少量流化床包衣装置(株式会社ダルトン制)中加入实施例9的制剂用粒子10g，将缓释剂悬浮液在吸气温度28℃、喷雾液速度0.1g/分钟、排气温度26℃附近的条件下喷雾。另外，一边确认流化状态一边适时添加滑石(松村产业株式会社制，クラウンタルク局方PP)粉末。在对实施例9的制剂用粒子被覆70％的时刻进行回收，以40℃相对湿度75％RH的条件成膜16小时。由此，获得了用释放控制层对实施例9的制剂用粒子包衣了的、具有缓释层的制剂用粒子。

根据图8所示的实施例19的制剂用粒子的FE-SEM观察(倍率600倍)，确认了表面平滑，叠层有缓释层的被膜。

[实施例20]

(对制剂用粒子的表面进行了改性的例子)

将实施例16的制剂用粒子250mg与滑石50mg混合，转移到玻璃管形瓶中，用纱布覆盖上部。对于25mL螺纹管形瓶，添加乙醇5mL，进而，以不与乙醇接触的方式放入上述玻璃管形瓶，盖严。将螺纹管形瓶在55℃静置48小时。由此，获得了通过乙醇蒸气对实施例16的制剂用粒子改性了表面的、对表面进行了改性的制剂用粒子。

[实施例21]

(对制剂用粒子的表面进行了改性的例子)

将实施例12的制剂用粒子110mg与滑石40mg混合，转移到玻璃管形瓶中，用纱布覆盖上部。对于25mL螺纹管形瓶，添加乙醇5mL，进而，以不与乙醇接触的方式放入上述玻璃管形瓶，盖严。将螺纹管形瓶在60℃静置1小时。由此，通过乙醇蒸气对实施例12的制剂用粒子改性表面，从而获得了进行了苦味掩蔽的制剂用粒子。

[实施例22]

(通过用疏水性物质将制剂用粒子的细孔填埋的方法形成了缓释层的例子)

将月桂酸(本油脂株式会社制，NAA-122)70质量份与聚乙二醇(PEG-6000)30质量份加热熔融。将实施例9的制剂用粒子1g转移到研钵，一边将熔融液0.5g加热一边混合。将所得的粒子用筛孔355μm的筛进行过筛，进行了疏水性物质的混合。由此，获得了用缓释层被覆了实施例9的制剂用粒子的、具有缓释层的制剂用粒子。

[实施例23]

(片剂的制造例)

将实施例9的制剂用粒子50质量份、羟基丙基纤维素(日本曹达制株式会社制，HPC-L FP)50质量份混合，使用IR压片机(理研精机株式会社制)以24kN/cm²的压力压片，制作总重量100mg、直径6mm的平面形状的片剂。使用测压元件式片剂硬度计(冈田精工株式会社制，便携式检验器PC-30)测定了所得的片剂的片剂硬度，结果3次测定值的平均值为112N，对于实用硬度方面，具有在处理上充分的硬度。

[实施例24]

(口腔崩解片的制造例)

将实施例20的对表面进行了改性的制剂用粒子50质量份、与结晶纤维素(旭化成ケミカルズ株式会社制，“セオラス(注册商标)”KG-1000，旭化成株式会社制)10质量份、甘露糖醇(ロケットジャパン株式会社制，“ペアリトール(注册商标)”200SD)40质量份、交联聚维酮(BASF株式会社制，“Kollidon(注册商标)”CL)9质量份、硬脂富马酸钠(株式会社日生化学工业所制)1质量份混合，使用IR压片机以15kN/cm²的压力压片，制作总重量110mg、直径7mm的平面形状的片剂。使用测压元件式片剂硬度计(冈田精工株式会社制，便携式检验器PC-30)测定了所得的片剂的片剂硬度，结果3次测定值的平均值为45N。此外，作为口腔内崩解时间，在不服用水而将片剂含于口中、不咀嚼的条件下测定片剂在口腔内崩解的时间，结果3次测定值的平均值为10秒，作为口腔崩解片，显示出充分的特性。

[试验例9；溶出试验]

利用日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在以下条件下实施实施例16、19、20、23和24、以及无水咖啡因的粒子的溶出试验。

试验液：含有0.1％Tween80的蒸馏水

含有0.1％Tween80的人工胃液(JP1液)

含有0.1％Tween80的人工肠液(JP2液)

桨转速：50rpm

将取样所得的溶液直接作为HPLC样品。

＜HPLC条件＞

流动相：20mM磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝90/10(v/v)

柱：L-Column2ODS(化学物质评价研究机构制；3.0mmφ×250mm)

柱温：40℃

检测波长：264nm

根据HPLC的结果，通过下述式算出生理活性物质的溶出率(％)。另外，式中的“使生理活性物质100％溶出时的HPLC峰面积值”如下获得：通过与试验例8的方法同样的操作，将各微粒完全溶解于乙醇，然后加入离子交换水进行稀释，用0.45μm过滤器过滤而获得溶液，在上述条件下测定该溶液从而获得。

[数16]

图9表示使实施例19的具有缓释层的制剂用粒子进行溶出试验而得的结果。如图9所示，叠层了肠溶性缓释层的被膜的多孔质乙基纤维素微粒显示出表现下述情况的期望的溶出率：在人工胃液(JP1液)中生理活性物质的溶出被显著抑制，在人工肠液(JP2液)中生理活性物质迅速被释放。

图10表示使实施例23的片剂进行溶出试验而得的结果。如图10所示，生理活性物质从含有多孔质乙基纤维素微粒的片剂中的溶出显示了其具有缓释性。

图11表示使担载了无水咖啡因的实施例16的制剂用粒子、实施例20的制剂用粒子、实施例24的口腔崩解片、和无水咖啡因(关东化学株式会社制，1级)的粒子进行溶出试验而得的结果。如图11所示，生理活性物质从各粒子和口腔崩解片的溶出与无水咖啡因本身的粒子相比，显示出缓释性。进而显示出，从实施例16的制剂用粒子能够100％释放生理活性物质。此外，将实施例16的制剂用粒子表面改性而获得的实施例20的制剂用粒子、与实施例16的制剂用粒子相比，显示出释放速度进一步延迟，能够赋予缓释性。进而，将实施例20的制剂用粒子通过通常的压片压力进行压缩而获得的、实施例24的口腔崩解片显示与实施例20的制剂用粒子同样的溶出率，显示出可获得对压缩压稳定的缓释性制剂。

[试验例10；苦味的掩蔽效果]

测试了比较例8的担载了奎宁盐酸盐二水合物的乙基纤维素粒子、以及担载了奎宁盐酸盐二水合物的实施例12和21的制剂用粒子的风味。健康的3名试验者对将各粒子含于口中1分钟而感觉到的苦味按照下述分数进行了评价。将3名试验者的分数进行平均而获得苦味的平均分数，将其示于表8中。由表8可知，实施例12和21的制剂用粒子与比较例8相比，显示出苦味的掩蔽效果优异。

＜苦味的掩蔽分数＞

1.完全感觉不到苦味

2.几乎感觉不到苦味

3.稍微感觉到苦味

4.感觉到强的苦味

5.感觉到剧烈的苦味

表8

[试验例11；与乳液的选择性担载有关的溶出试验]

使α-生育酚1.5g溶解于乙醇18.5g。从其中取2mL，加入水2mL并利用搅拌器进行搅拌，制成乳液试液1。在离心分离机用超滤膜(ポール社制，“NANOSEP 100K OMEGA(注册商标)”)的膜上静置实施例6的微粒约44mg，在其中加入400μL的乳液试液1，进行了离心分离。将滤液用乙腈/甲醇＝6/4(v/v)混合液进行10倍稀释，制成HPLC样品。

＜HPLC条件＞

流动相：乙腈/甲醇＝6/4(v/v)

柱：YMC-Pack Pro C18(株式会社ワイエムシィ制；4.6mmφ×250mm)

柱温：35℃

检测波长：210nm

使HPLC样品流过HPLC，结果由所得的峰，通过下式算出α-生育酚对实施例6的多孔质微粒的吸附率(％)。

[数17]

结果显示了，所得的α-生育酚对实施例6的微粒的吸附率为99.8％，滤液中的大部分α-生育酚吸附于实施例6的微粒，担载于微粒。

[实施例25]

将离子交换水100mL与乙醇100mL混合，获得了50体积％乙醇水溶液。使用5mL容量瓶将贝前列素钠20mg用50体积％乙醇水溶液稀释，获得了4mg/mL贝前列素钠溶液。将实施例6的微粒3.2g转移到研钵，将4g/mL贝前列素钠溶液一点点地添加1mL并进行混合。将所得的微粒用真空干燥机在50℃干燥2小时，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了贝前列素钠而形成的制剂用粒子。进而，将用于防止制剂用粒子间的附着的滑石0.8g混合，获得了制剂用粒子与滑石的物理混合物。

[实施例26]

使实施例25中使用的溶剂从50体积％乙醇水溶液变成40体积％乙醇水溶液，除此以外，通过与实施例26同样的方法，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了贝前列素钠而形成的制剂用粒子。进而，将用于防止制剂用粒子间的附着的滑石0.8g混合，获得了制剂用粒子与滑石的物理混合物。

[实施例27]

使实施例25中使用的溶剂从50体积％乙醇水溶液变成30体积％乙醇水溶液，除此以外，通过与实施例26同样的方法，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了贝前列素钠而形成的制剂用粒子。进而，将用于防止制剂用粒子间的附着的滑石0.8g混合，获得了制剂用粒子与滑石的物理混合物。

[比较例12]

代替实施例6的多孔质乙基纤维素微粒，使用了结晶纤维素(旭化成株式会社制，“セルフィア(注册商标)”CP102)，除此以外，通过与实施例25同样的方法，获得了担载了贝前列素钠的结晶纤维素。进而，将用于防止制剂用粒子间的附着的滑石0.8g混合，获得了制剂用粒子与滑石的物理混合物。

[比较例13]

代替实施例6的乙基纤维素粒子，使用了结晶纤维素(旭化成株式会社制，“セルフィア(注册商标)”CP102)，除此以外，通过与实施例26同样的方法，获得了担载了贝前列素钠的结晶纤维素。进而，将用于防止制剂用粒子间的附着的滑石0.8g混合，获得了制剂用粒子与滑石的物理混合物。

[试验例12；贝前列素钠的溶出试验]

在以下条件下实施了实施例25～27、以及比较例12和13的溶出试验。

试验液：含有0.1％Tween80的蒸馏水

桨转速：50rpm

在取样所得的溶液中混合等量的甲醇，制成HPLC样品。

＜HPLC条件＞

流动相：乙酸/蒸馏水/甲醇＝1/350/650(v/v)

柱：YMC-Pack ODS-AM(株式会社ワイエムシィ制；3.0mmφ×150mm)

柱温：40℃

检测波长：激发波长285nm，荧光波长614nm

图12表示使实施例25～实施例27的制剂用粒子与滑石的物理混合物、以及比较例12和比较例13的结晶纤维素与滑石的物理混合物进行贝前列素钠的溶出试验而得的结果。由图12显示出，即使在使用贝前列素钠作为担载于醚系纤维素衍生物微粒的生理活性物质的情况下，也可获得理想的缓释性。

此外显示出，通过选择将生理活性物质担载于醚系纤维素衍生物微粒时的溶剂，能够调整制剂用粒子的缓释性。具体而言，相对于使用了50体积％乙醇水溶液作为担载生理活性物质时的溶剂的实施例25的溶出速度，如果比较使用了40体积％乙醇水溶液的实施例26、进一步使用了30体积％乙醇水溶液的实施例27，则随着作为醚系纤维素衍生物微粒可溶的溶剂的乙醇的比率降低，生理活性物质的溶出速度变快。因此显示出，通过选择担载溶剂，其中包含变更担载溶剂的浓度在内，能够调整缓释性。此外，进而，由于比较例12和比较例13的结晶纤维素粒子对乙醇和对水都不溶，因此与担载溶剂无关地不显示缓释性，显示出迅速的释放。

[实施例28～30]

将实施例25中获得的物理混合物2g转移到玻璃管形瓶中，将上部用纱布覆盖。对于螺纹管形瓶，添加乙醇5mL，进而，以与乙醇不接触的方式放入上述玻璃管形瓶，盖严。将螺纹管形瓶在60℃静置，使采用乙醇蒸气对表面进行改性的时间变为30分钟、1小时、2小时，获得了相应的制剂用粒子。另外，使对表面进行了改性的时间为30分钟的情况为实施例28，使对表面进行改性的时间为1小时的情况为实施例29，使对表面进行了改性的时间为2小时的情况为实施例30。

[试验例13；表面改性后的溶出试验]

在与试验例12相同的条件下进行实施例25和实施例28～30的溶出试验。

使实施例25的制剂用粒子与滑石的物理混合物、以及变更了对表面进行改性的时间的制剂用粒子与滑石的物理混合物(实施例28～30)，分别进行溶出试验，将所得的结果示于图13中。实施例28～30的制剂用粒子显示出，释放速度依赖于表面改性的时间而延迟，能够控制缓释性。

[实施例31]

使α-生育酚1.5g溶解在乙醇18.5g中。在其中取2mL，加入水2mL利用搅拌器进行搅拌，制成乳液试液1。将实施例6的微粒约1.2g转移到研钵，与1mL的乳液试液1混合。将混合物用真空干燥机在室温下干燥2小时，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了约3％的α-生育酚而形成的制剂用粒子。

[实施例32]

在实施例31中获得的制剂用粒子约320mg中，混合用于防止制剂用粒子间附着的滑石约80mg，获得了制剂用粒子与滑石的物理混合物。将该混合物转移到玻璃管形瓶中，将上部用纱布覆盖。对于螺纹管形瓶，添加乙醇5mL，进而，以与乙醇不接触的方式放入上述玻璃管形瓶，盖严。将该螺纹管形瓶在60℃静置2小时，获得了相对于实施例31的制剂用粒子而言，表面进行了改性的制剂用粒子与滑石的物理混合物。

[实施例33]

使α-生育酚约3g用乙醇6mL溶解。从其中取1mL，加入水1mL并利用搅拌器剧烈搅拌，制成乳液试液2。将实施例6的微粒约1.2g转移到研钵，与1mL的乳液试液2混合。将混合物用真空干燥机在室温下干燥2小时，获得了多孔质乙基纤维素微粒担载了约10％的α-生育酚而形成的制剂用粒子。

[实施例34]

在实施例33中获得的制剂用粒子约320mg中，混合用于防止粒子间附着的滑石约80mg，获得了制剂用粒子与滑石的物理混合物。将该混合物转移到玻璃管形瓶中，将上部用纱布覆盖。对于螺纹管形瓶，添加乙醇5mL，进而，以与乙醇不接触的方式放入上述玻璃管形瓶，盖严。将该螺纹管形瓶在60℃静置2小时，获得了相对于实施例33的制剂用粒子而言，表面进行了改性的制剂用粒子与滑石的物理混合物。

[试验例14；α-生育酚的溶出试验]

在以下条件下实施实施例31～34的溶出试验。

试验液：含有1％Tween80的人工肠液(JP2液)

桨转速：50rpm

＜HPLC条件＞

在与试验例9相同条件下测定取样而得的溶液。

图14表示使实施例31的制剂用粒子、实施例32的制剂用粒子与滑石的物理混合物、实施例33的制剂用粒子、以及实施例34的对表面进行了改性的制剂用粒子与滑石的物理混合物进行了α-生育酚的溶出试验而得的结果。由图14显示出，在将α-生育酚担载于多孔质醚系纤维素衍生物微粒的情况下，由微粒经时地溶出α-生育酚并且可获得理想的缓释性。此外显示出，通过对表面进行改性，从而溶出速度进一步降低，即使经过48小时，药物溶出率也被抑制到20％以下，制剂用粒子的缓释性能提高。

Claims (15)

1.一种醚系纤维素衍生物微粒，其平均粒径为1～1000μm，亚麻子油吸油量为50～1000mL/100g，平均表面细孔径为0.05～5μm。

2.根据权利要求1所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，通过水银压入法算出的细孔容积为0.05～5cm³/g。

3.根据权利要求1或2所述的醚系纤维素衍生物微粒，圆球度为80以上。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，粒径分布指数为1～3。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，堆密度为0.05～1.0g/mL。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，结晶度为1％以上。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，构成所述醚系纤维素衍生物微粒的醚系纤维素衍生物是烷基纤维素。

8.根据权利要求7所述的醚系纤维素衍生物微粒，其特征在于，所述烷基纤维素是乙基纤维素。

9.一种分散液，其含有权利要求1～8中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒。

10.一种醚系纤维素衍生物微粒的制造方法，其特征在于，是权利要求1～8中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒的制造方法，

在将醚系纤维素衍生物(A)、不同于所述醚系纤维素衍生物(A)的聚合物(B)、和醇系溶剂(C)混合时，形成相分离成以所述醚系纤维素衍生物(A)为主成分的溶液相与以所述聚合物(B)为主成分的溶液相这2相、且相分离成所述2相的各相的溶剂实质上变得相同的体系，使该体系形成所述醚系纤维素衍生物(A)、所述聚合物(B)、以及所述醇系溶剂(C)的乳液，然后使所述乳液与所述醚系纤维素衍生物(A)的不良溶剂(D)接触，使醚系纤维素衍生物微粒析出。

11.根据权利要求10所述的醚系纤维素衍生物微粒的制造方法，其特征在于，所述醚系纤维素衍生物(A)是结晶度为2％以上的醚系纤维素衍生物。

12.一种复合微粒，其包含权利要求1～8中任一项所述的醚系纤维素衍生物微粒和有效成分。

13.根据权利要求12所述的复合微粒，所述有效成分是选自生理活性物质、香料、甜味料、酸味料、抗氧化剂、储存剂、杀菌料、着色剂、农药、肥料、驱避剂、引诱剂、防霉剂、灭菌剂、杀菌剂、除菌剂、抗菌剂、防腐剂、消毒剂、除臭剂和润滑剂中的至少1种。

14.根据权利要求12或13所述的复合微粒，其表面具有抑制从所述复合微粒中释放所述有效成分的缓释层。

15.一种制剂，其包含权利要求12～14中任一项所述的复合微粒。