TW201722995A - 醚系纖維素衍生物微粒子 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種於粒子表面與內部分別具有孔，且實用上可利用之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子。本發明係於將醚系纖維素衍生物(A)、與醚系纖維素衍生物不同之聚合物(B)、及醇系溶劑(C)混合時，相分離為以醚系纖維素衍生物(A)為主成分之溶液相、與以聚合物(B)為主成分之溶液相，於已相分離為上述兩相之各相之溶劑實質上變得相同之系統中，藉由形成乳液後使上述乳液與不良溶劑(D)進行接觸，而獲得平均粒徑為1~1000μm、亞麻仁油吸油量為50~1000mL/100g、平均表面孔徑為0.05~5μm之醚系纖維素衍生物微粒子。

Description

醚系纖維素衍生物微粒子 [參照相關之申請]

本申請案係主張基於2015年10月30日提出申請之日本專利申請第2015-214372號、2016年2月5日提出申請之日本專利申請第2016-20548號及日本專利申請第2016-20749號、以及2016年5月31日提出申請之日本專利申請第2016-108946號之優先權，且引用該等日本專利申請所記載之全部內容者。

本發明係關於一種多孔質醚系纖維素衍生物微粒子與其製造方法。詳細而言，係關於一種多孔質微粒子即於粒子表面與內部分別具有孔之醚系纖維素衍生物微粒子與其製造方法。

高比表面積之微粒子可廣泛地用作用以使目標物質擔載或吸附於微粒子表面之載體。作為具體之用途，可列舉如下用途，即用作用以擔載表現出觸媒作用之物質之載體；用作存在於介質中之目標成分之吸附劑；及用作層析法中之管柱之載體。

作為增大微粒子之比表面積之方法，例如有微粒子之多孔質化。藉由使微粒子進行多孔質化，不僅可使微粒子之比表面積變大以增大目標物質之擔載量，而且可使目標物質進入微粒子所具有之細孔中並進行保持。

作為多孔質微粒子，例如已知有多孔質二氧化矽微粒子。然而，如二氧化矽微粒子之無機微粒子由於比重較大，故而於目標物質所存在之介質中重力沉澱而容易自介質分離。關於此種微粒子，例如於使表現出觸媒作用之物質擔載於微粒子而用於化學反應之情形時，若微粒子沉澱並堆積，則會導致微粒子上之觸媒物質局部存在，故而欠佳。又，即便欲使存在於介質中之目標成分吸附於微粒子並進行回收，亦由於微粒子難以於介質中懸浮而與目標成分之接觸次數減少，從而吸附效率變低，故而欠佳。

存在使用聚合物系多孔質微粒子作為比重小於無機微粒子之微粒子之情形。然而，就環境方面而言，使用包含源自石油系原料之聚合物之多孔質微粒子係欠佳，而期望用包含源自非石油系原料之聚合物之多孔質微粒子來代替。

非石油系聚合物係碳中和之材料，因此係對環境優異之材料。包含非石油系聚合物之多孔質微粒子具有比重較小之優點，並且同時具有如下特徵：具有多孔質形狀所特有之功能，除此以外，對環境方面之負荷亦較少。纖維素及纖維素衍生物係非石油系聚合物，而研究開發包含該等聚合物之微粒子。

例如，於專利文獻1中記載有如下方法：形成纖維素脂肪酸酯之W/O/W乳液後，將有機相之溶劑蒸餾去除而取出多孔質纖維素脂肪酸酯之微粒子後，將該粒子進行皂化而獲得纖維素粒子。除此以外，如專利文獻2所記載般存在如下方法：使纖維素溶解於離子液體中，繼而將該溶解液添加至不會與離子液體相溶之溶劑中而製成乳液後，進而使之與醇系溶劑接觸，藉此獲得多孔質纖維素微粒子。又，於專利文獻3及4中揭示有如下方法：獲得纖維 素微粒子後，對該纖維素微粒子之表面進行化學處理而導入官能基，從而獲得纖維素衍生物微粒子。作為將纖維素衍生物設為原料而獲得微粒子之方法，於專利文獻5中記載有如下方法：使纖維素衍生物溶解於水系溶劑中，形成W/O乳液後，使該乳液與纖維素衍生物之不良溶劑進行接觸，藉此獲得纖維素衍生物微粒子。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開昭63-83144號公報

[專利文獻2]國際公開2012/033223號

[專利文獻3]國際公開2009/123148號

[專利文獻4]日本專利特開2003-252903號公報

[專利文獻5]日本專利特開平2-235944號公報

然而，雖於專利文獻1及2中記載有多孔質纖維素微粒子之製造方法，但作為實用上可利用之多孔質微粒子，期望有較上述多孔質纖維素微粒子進一步得到改善之微粒子。

關於專利文獻3及4所記載之方法，即便可藉由向微粒子之表面導入官能基而獲得粒子表面被改質為纖維素衍生物之微粒子，亦難以均勻地將官能基導入至微粒子之內部。若官能基向微粒子之導入變得不均勻，則有偏重於微粒子對溶劑之溶解性等物理性行為之可能性。除此以外，根據發明者等人之研究，藉由該專利文獻所記載之方法而獲得之纖維素衍生物微粒子並非多孔質。

專利文獻5係將纖維素衍生物設為原料而獲得微粒子，但可使用之纖維素衍生物被限定於可溶於水系溶劑者，且必須於製造過程中添加增黏劑，除此以外，亦必須使用多種溶劑等，並非產業上有利之方法。進而，根據發明者等人之研究，利用專利文獻5所記載之方法所獲得之纖維素衍生物微粒子於粒子表面不具有細孔。

纖維素係具有與其他合成聚合物相比，化學上穩定且難以溶解之特徵之聚合物。另一方面，纖維素衍生物係將纖維素所具有之羥基取代為其他構造而成之聚合物，且係具有視取代基之構造或取代之程度，對溶劑之溶解性會發生變化之特徵之聚合物。尤其是醚系纖維素衍生物由於纖維素所具有之羥基被醚化，而具有如下不會於其他合成聚合物中出現之特異性質，即不僅可溶於大多數有機溶劑，亦可溶於醇，或者視取代基之構造而亦可溶於水等。

醚系纖維素衍生物由於具有上述特異性質，故而習知之包含2種以上之溶劑之液-液系乳液除通用性或產業上之便利性較低且溶劑種類之組合受到限定外，亦難以使醚系纖維素衍生物微粒子化，尤其是極難獲得於粒子表面與內部分別具有孔之醚系纖維素衍生物之多孔質微粒子。

另一方面，對於用作載體或吸附劑之微粒子，通常期望於粒子表面與內部分別具有孔，且具有如可使目標物質進入該等細孔之內部並進行保持之孔徑。然而，如上所述，利用習知技術所獲得之醚系纖維素衍生物微粒子並未滿足該等特性。

本發明之課題在於提供一種於粒子表面與內部分別具有孔，且實用上可利用之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子。本發 明之進一步課題在於提供一種包含於粒子表面與內部分別具有孔之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子及有效成分之複合微粒子。

為了達成上述課題，本發明者等人進行銳意研究，結果完成了下述發明。即，本發明係為了解決上述課題之至少一部分而完成者，且可以下述形態實現。

[1]一種醚系纖維素衍生物微粒子，其平均粒徑為1~1000μm，亞麻仁油吸油量為50~1000mL/100g，平均表面孔徑為0.05~5μm。

[2]如[1]記載之醚系纖維素衍生物微粒子，其藉由水銀壓入法而算出之細孔體積為0.05~5cm³/g。

[3]如[1]或[2]記載之醚系纖維素衍生物微粒子，其真球度為80以上。

[4]如[1]至[3]中任一項記載之醚系纖維素衍生物微粒子，其粒徑分佈指數為1~3。

[5]如[1]至[4]中任一項記載之醚系纖維素衍生物微粒子，其體積密度為0.05~1.0g/mL。

[6]如[1]至[5]中任一項記載之醚系纖維素衍生物微粒子，其結晶度為1%以上。

[7]如[1]至[6]中任一項記載之醚系纖維素衍生物微粒子，其中構成上述醚系纖維素衍生物微粒子之醚系纖維素衍生物為烷基纖維素。

[8]如[7]記載之醚系纖維素衍生物微粒子，其中上述烷基纖維素為乙基纖維素。

[9]一種分散液，其含有如[1]至[8]中任一項記載之醚系纖維素衍生物微粒子。

[10]一種醚系纖維素衍生物微粒子之製造方法，其係如[1]至[8]中任一項記載之醚系纖維素衍生物微粒子之製造方法，其特徵在於：於將醚系纖維素衍生物(A)、與上述醚系纖維素衍生物(A)不同之聚合物(B)、及醇系溶劑(C)混合時，相分離為以上述醚系纖維素衍生物(A)為主成分之溶液相、與以上述聚合物(B)為主成分之溶液相，於已相分離為上述兩相之各相之溶劑於實質上變得相同之系統中，形成上述醚系纖維素衍生物(A)與上述聚合物(B)與上述醇系溶劑(C)之乳液後，使上述乳液與上述醚系纖維素衍生物(A)之不良溶劑(D)進行接觸，而使醚系纖維素衍生物微粒子析出。

[11]如[10]記載之醚系纖維素衍生物微粒子之製造方法，其中，上述醚系纖維素衍生物(A)為結晶度為2%以上之醚系纖維素衍生物。

[12]一種複合微粒子，其包含如[1]至[8]中任一項記載之醚系纖維素衍生物微粒子及有效成分。

[13]如[12]記載之複合微粒子，其中，上述有效成分為選自生理活性物質、香料、甜味料、酸味料、抗氧化劑、保存料、殺菌料、著色料、農藥、肥料、忌避劑、引誘劑、防黴劑、滅菌劑、殺菌劑、除菌劑、抗菌劑、防腐劑、消毒劑、消臭劑及潤滑劑中之至少1種。

[14]如[12]或[13]記載之複合微粒子，其於表面具有抑制上述有效成分自上述複合微粒子釋出之緩釋層。

[15]一種製劑，其包含如[12]至[14]中任一項記載之複 合微粒子。

根據本發明，可獲得利用習知技術難以獲得之實用上可利用之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子。

本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子具有於粒子表面開孔之細孔及存在於粒子內部之細孔，且於粒子表面開口之細孔具有如可使目標物質自開孔部進入粒子內部並進行保持之表面孔徑。因此，本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子可較佳地用作用以有選擇地擔載目標物質之載體、或用以有選擇地吸附介質中之目標物質之吸附劑。

除此以外，構成本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之醚系纖維素衍生物係表現出不會於其他合成聚合物中出現之特異性溶解行為，因此可不僅將本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子用作載體或吸附劑，例如亦可用於使介質中之目標成分吸附於微粒子並有選擇性地回收後，有選擇性地僅使微粒子溶解而取出目標成分等，即用作濃縮劑。

可使用無生理活性之有效成分作為上述目標物質或目標成分，本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子可用作使上述有效成分進入微粒子之內部後，使該無生理活性之有效成分自微粒子之內部向外部緩釋之基材。

又，本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子由於可用作使無生理活性之有效成分進入微粒子之內部後，使該有效成分自微粒子之內部向外部緩釋之基材，故而可藉由製成包含本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子與無生理活性之有效成分之複合 微粒子，而製成表現出緩釋無生理活性之有效成分之性質之複合微粒子。

又，本發明中，可使用表現出生理活性之有效成分、即生理活性物質作為上述目標物質或目標成分。藉由製成包含本發明中所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子與生理活性物質之複合微粒子，可獲得表現出擔載生理活性物質，或緩釋視目的擔載之生理活性物質之性質的製劑用之複合微粒子。

進而，本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子具有適合在實用上將微粒子以粉體之形式進行操作之粒徑，因此於各種用途中，可較佳地用作載體、吸附劑、濃縮劑、有效成分緩釋性基材。

本發明之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子由於真球度極高，粒徑分佈指數PDI較小，故而粉體流動性優異。因此，此種微粒子適合於各種載體、吸附劑、濃縮劑、有效成分緩釋性基材之用途中以粉體之形式進行操作。於用作製劑用複合微粒子時，由於真球度極高，粒徑分佈指數PDI較小，故而可獲得生理活性物質之溶出能力或緩釋能力較高之複合微粒子。

圖1係藉由水銀壓入法而測定之孔徑分佈之模式圖、與細孔體積以及細孔峰值徑之算出方法簡圖。

圖2係表示基於實施例8、比較例3中所獲得之粒子之緩釋性評價之結果之圖。

圖3係實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子之掃描式電子顯微 鏡(FE-SEM)觀察圖像。

圖4係將實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子、作為無機多孔粒子之矽膠、及多孔質矽酸鈣之水蒸氣吸附等溫線進行比較而獲得之圖。

圖5係表示藉由6次反覆測定而獲得之壓縮矽膠時之負重-壓縮率曲線之圖。

圖6係表示藉由6次反覆測定而獲得之壓縮實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子時之負重-壓縮率曲線之圖。

圖7係實施例9之擔載有水楊酸鈉之醚系纖維素衍生物微粒子之FE-SEM觀察圖像。

圖8係實施例19之具有緩釋層之製劑用粒子之FE-SEM觀察圖像。

圖9係表示含有0.1%Tween80(註冊商標)之人工胃液(JP1液)及人工腸液(JP2液)中之水楊酸鈉自實施例19之具有緩釋層之製劑用粒子的溶出率之圖。

圖10係表示含有0.1%Tween80(註冊商標)之蒸餾水中之水楊酸鈉自實施例23之錠劑的溶出率之圖。

圖11係表示含有0.1%Tween80(註冊商標)之蒸餾水中之無水咖啡因自實施例16之製劑用粒子、實施例20之製劑用粒子、實施例24之口腔內崩解錠及無水咖啡因之粒子的溶出率之圖。

圖12係表示含有0.1%Tween80(註冊商標)之蒸餾水中之貝拉司特鈉自實施例25~27之製劑用粒子與滑石之物理混合物、以及比較例12及13之結晶纖維素與滑石之物理混合物的溶出率之圖。

圖13係表示含有0.1%Tween80(註冊商標)之蒸餾水中之貝拉司 特鈉自實施例25之製劑用粒子與滑石之物理混合物、及變更了改質表面之時間之製劑用粒子與滑石之物理混合物(實施例28~30)的溶出率之圖。

圖14係表示含有1%Tween80(註冊商標)之人工腸液(JP2液)中之α-生育酚自實施例31之製劑用粒子、實施例32之製劑用粒子與滑石之物理混合物、實施例33之製劑用粒子、及表面經改質之製劑用粒子與滑石之物理混合物(實施例34)的溶出率之圖。

本發明之實施形態中所謂多孔質醚系纖維素衍生物微粒子(以下，亦簡稱為微粒子)，係包含醚系纖維素衍生物之多孔質微粒子，且係於粒子表面具有微細之孔，且於粒子內部亦具有微細之孔之具有多孔質外觀之醚系纖維素衍生物微粒子。

(醚系纖維素衍生物)

本發明之實施形態中所謂醚系纖維素衍生物，係纖維素衍生物，且係自纖維素之羥基之一部或全部經醚化之纖維素衍生者。作為將纖維素之羥基之一部分或全部醚化而成之醚系纖維素衍生物之具體例，例如可列舉：烷基纖維素、羥烷基纖維素、羧烷基纖維素。

(烷基纖維素)

本發明之實施形態中所謂烷基纖維素，係纖維素之羥基之一部分經乙基、甲基、丙基等烴基醚化而成者。若具體地例示烷基纖維素，則可列舉：乙基纖維素、甲基纖維素。

(羥烷基纖維素)

本發明之實施形態中所謂羥烷基纖維素，係藉由纖維素之羥基與環氧乙烷、環氧丙烷等環氧烷之反應而生成者。若具體地例示羥烷基纖維素，則可列舉：羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素等。

(羧烷基纖維素)

本發明之實施形態中所謂羧烷基纖維素，係纖維素之羥基經羧甲基、羧乙基、羧丙基等羧烷基醚化而成者。若具體地例示羧烷基纖維素，則可列舉：羧甲基纖維素、羧乙基纖維素等。

關於本發明之實施形態所使用之醚系纖維素衍生物，可根據向要獲得之微粒子賦予何種溶解性，而視微粒子之用途適當選擇。例如，於必須兼顧醇可溶性與水不溶性之用途中，可選擇乙基纖維素。又，於欲對向水之溶解性設置如LCST(Lower Critical Solution Temperature；低臨界溶解溫度)之臨界溫度之用途中，可選擇羥丙基纖維素。

其中，為了獲得多孔性良好而表現出優異之亞麻仁油吸油量之醚系纖維素衍生物微粒子，醚系纖維素衍生物較佳為乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素。更佳為乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，尤佳為乙基纖維素。

又，該等醚系纖維素衍生物只要達成本發明之目的，則可單獨使用，亦可將上述組合而使用。

本發明之實施形態之醚系纖維素衍生物亦取決於所獲得之醚系纖維素衍生物微粒子之種類(用途)，但較佳為表示纖維素之每個葡萄糖單位之羥基中經醚化之羥基之平均數的取代度(DS，degree of substitution)為0.1以上。上述取代度更佳為0.5以上，進而較佳為1以上，進而更佳為1.5以上，尤佳為2以上，明顯較佳為2.2以上，最佳為2.45以上。又，作為取代度之上限，較佳為2.9以下，更佳為2.85以下，進而較佳為2.8以下。若取代度未達0.1，或取代度超過2.9，則醚系纖維素衍生物對各種溶劑之溶解性降低，而醚系纖維素衍生物可溶之溶劑種類變少，因此於產業上應用之方面上，變得難以操作本發明之實施形態中所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，故而欠佳。再者，纖維素係每個葡萄糖單位具有3個羥基，且取代度之最大值為3。

本發明之實施形態之醚系纖維素衍生物較佳為包含乙氧基者。於包含乙氧基之情形時，更佳為基於乙氧基之取代度為2以上者，進而較佳為2.2以上者，尤佳可使用2.45以上者。又，基於乙氧基之取代度較佳為2.8以下。藉由將基於乙氧基之取代度設為上述範圍，而提高醚系纖維素衍生物對各種溶劑之溶解性，而可獲得可用於廣泛用途之微粒子。

進而，關於本發明之實施形態之醚系纖維素衍生物，較佳為使5質量份之醚系纖維素衍生物溶解於甲苯80質量份與乙醇20質量份之混合溶劑中而獲得之溶液之黏度於25℃之溫度條件下係如下所述。即，黏度之下限較佳為1mPa‧s以上者，更佳為3mPa‧s以上者，進而較佳為5mPa‧s以上者，尤佳為8mPa‧s以上者，明顯較佳為12mPa‧s以上者，最佳為20mPa‧s以上者。 又，作為黏度之上限，較佳為500mPa‧s以下者，更佳為350mPa‧s以下者，進而較佳為250mPa‧s以下者，尤佳為110mPa‧s以下者，明顯較佳為70mPa‧s以下者，最佳為55mPa‧s以下者。

藉由以具有上述範圍之溶液黏度之醚系纖維素衍生物構成微粒子，而於對本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之一部分或全部進行溶解處理而使用之用途中，變得容易視目的而調節處理之程度，從而本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之有用性提高，故而較佳。例如，於用作下述之經表面改質之製劑用粒子時，變得容易獲得微粒子表面之形態經適度改質之製劑用粒子。

本發明之實施形態之微粒子可於無損本發明之目的之範圍內包含醚系纖維素衍生物以外之成分。於該情形時，醚系纖維素衍生物之含有率較佳為50質量%以上，更佳為70質量%以上，進而較佳為80質量%以上，尤佳為90質量%以上，明顯較佳為95質量%以上。較佳為實質上不包含醚系纖維素衍生物以外之成分，醚系纖維素衍生物之含量之上限為100質量%。

本發明之實施形態中所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子於粒子表面與內部分別具有大量之孔。

本發明之實施形態中，所謂微粒子於其粒子表面與內部分別具有孔，係指如下特徵：微粒子於其粒子表面具有開孔之細孔(表面細孔)，且於粒子之內部亦具有空隙(內部細孔)。

關於本發明之實施形態中所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子所具有之孔，表面細孔與內部細孔可各孔分別獨立，亦可形成孔彼此連續連接而成之多孔構造。就可使下述之亞麻 仁油吸油量增大，而使更多之目標成分進入粒子內部之方面而言，較佳為形成孔彼此連續連接而成之多孔構造。

進而，本發明之實施形態中所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子具有平均表面孔徑為0.05~5μm之特徵。

此處所謂平均表面孔徑，係上述之表面細孔之微粒子表面上之開孔(表面開孔)的平均徑。作為平均表面孔徑之下限，較佳為0.07μm以上，更佳為0.1μm以上，進而較佳為0.3μm以上，尤佳為0.5μm以上，明顯較佳為0.7μm以上。作為平均表面孔徑之上限，較佳為4μm以下，更佳為3μm以下，進而較佳為2.5μm以下，尤佳為2μm以下，明顯較佳為1.5μm以下。

若平均表面孔徑過小，例如未達0.05μm，則分子量較大之成分變得難以進入孔中，而變得難以使此種成分進入粒子內部並進行保持。另一方面，若平均表面孔徑過大，例如超過5μm，則細孔所表現出之毛細管力變小，而預使目標成分進入粒子內部之作用變小，因此會使本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子於實用上欠佳。

上述之平均表面孔徑係根據利用掃描式電子顯微鏡(FE-SEM)所觀察到之圖像進行測長之表面孔徑的平均值。具體而言，以高倍率擴大1個粒子之表面，以如10個以上之表面細孔映現在1張FE-SEM圖像上之倍率與視野進行觀察時，將2個以上之微粒子之表面設為對象，對共計100個表面細孔之直徑(孔徑)進行測長，並藉由下述式求出算術平均值，將所求出之算術平均值設為平均表面孔徑。作為此種FE-SEM之倍率，雖亦取決於表面孔徑，但可設為5,000倍~100,000倍之範圍。若具體地進行例示，則於表 面孔徑為0.05μm以上且未達0.1μm之情形時設為100,000倍以上即可，於表面孔徑為0.1μm以上且未達0.3μm之情形時設為50,000倍以上即可，於表面孔徑為0.3μm以上且未達0.5μm之情形時設為30,000倍以上即可，於表面孔徑為0.5μm以上且未達1.0μm之情形時設為10,000倍以上即可，於表面孔徑為1.0μm以上且5μm以下之情形時設為5,000倍以上即可。再者，於圖像上表面細孔並非真圓狀之情形時(例如，如橢圓狀之情形時)，測定其最長徑以作為孔徑。又，於細孔彼此連結而成為不規則形狀之情形時，測量所連結之孔之最長徑以作為孔徑。

(式中，Pi表示各表面細孔之孔徑，P表示平均表面孔徑。n表示測定數量，於本實施形態中為100)。

本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子不僅具有如上述之表面細孔，亦有於粒子之內部亦具有內部細孔之特徵。因此，認為本發明之實施形態之微粒子可使目標物質自表面開孔進入微粒子之內部且進行保持。

認為本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子吸收目標物質且進行保持之程度係受微粒子之多孔度影響。然而，難以直接測定微粒子之多孔度。因此，作為多孔度之間接性指標，可使用利用BET等之每單位重量之氣體吸附量、或日本工業標準所規定之作為顏料試驗方法之亞麻仁油吸油量(精製亞麻仁油法：日本工業標準(JIS)K5101-13-1)等作為指標。

利用BET之比表面積法非常依賴於平均粒徑，因此於本發明之實施形態中，作為微粒子之多孔度，將亞麻仁油吸油量設為指標。又，就良好地反映出本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子所表現出之擔載、吸附、濃縮等性質的觀點而言，作為本發明之實施形態之微粒子之多孔度，亦將亞麻仁油吸油量設為指標。

亞麻仁油吸油量之值係依據日本工業標準(JIS)K5101-13-1而測定之值。具體而言，將多孔質微粒子置於玻璃板上，自量管慢慢地添加精製亞麻仁油，每次利用托盤刀將精製亞麻仁油混練至多孔質微粒子中。反覆進行該操作，而將精製亞麻仁油及多孔質微粒子完全地混練，將糊劑成為平滑硬度之時點設為終點，自量管讀取消耗過之亞麻仁油之容量。該糊劑係不會分裂、或變得乾巴巴地而可擴展且少量附著於玻璃板之程度者。亞麻仁油吸油量係以多孔質微粒子每100g所消耗之亞麻仁油之容量表示。

本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子具有如下特徵，即顯示50~1000mL/100g之亞麻仁油吸油量。作為上述亞麻仁油吸油量之下限，較佳為75mL/100g以上，更佳為100mL/100g以上，進而較佳為150mL/100g以上，尤佳為200mL/100g以上，明顯較佳為250mL/100g以上。又，作為上述亞麻仁油吸油量之上限，較佳為900mL/100g以下，更佳為800mL/100g以下，進而較佳為700mL/100g以下，尤佳為600mL/100g以下，明顯較佳為500mL/100g以下。

若亞麻仁油吸油量過小，例如未達50mL/100g，則可進入微粒子內部之目標物質之量變少，而例如於使用微粒子作為 吸附劑之用途中，微粒子之必需量增加，故而實用上欠佳。另一方面，若亞麻仁油吸油量過大，則存在此種微粒子之體積密度變小之傾向，而微粒子變得極容易飛散，因此於操作微粒子之環境方面上欠佳。

本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子較佳為藉由水銀壓入法而算出之細孔體積為0.05~5cm³/g之範圍。作為上述細孔體積之下限，較佳為0.08cm³/g以上，更佳為0.1cm³/g以上，進而較佳為0.25cm³/g以上，尤佳為0.4cm³/g以上，明顯較佳為0.5cm³/g以上。又，作為上述細孔體積之上限，較佳為4cm³/g以下，更佳為3.5cm³/g以下，進而較佳為3cm³/g以下，尤佳為2.5cm³/g以下，明顯較佳為2cm³/g以下。

若細孔體積未達0.05cm³/g，則細孔體積較小，而可保持目標物質之容量變小，故而欠佳。又，若細孔體積超過5cm³/g，則變得難以控制所保持之物質之釋出行為，而變得難以獲得均勻之緩釋能力，故而欠佳。

再者，於本發明之實施形態中，所謂藉由水銀壓入法而算出之細孔體積，係指除去粒子間隙之體積之細孔體積之累計值。即，於將細孔直徑R設為橫軸、將累計細孔體積Vp設為縱軸之累計孔徑分佈曲線中，除去出現在平均粒徑附近或平均粒徑以上之區域中之體積之累計值。

又，於本發明之實施形態中，藉由水銀壓入法而算出之細孔峰值徑較佳為上述平均表面孔徑之0.2倍~2.5倍。作為上述細孔峰值徑之下限，較佳為0.3倍以上，更佳為0.5倍以上，進而較佳為0.6倍以上，尤佳為0.7倍以上，明顯較佳為0.8倍以上。 又，作為上述細孔峰值徑之上限，較佳為2.2倍以下，更佳為2倍以下，進而較佳為1.7倍以下，尤佳為1.5倍以下，明顯較佳為1.3倍以下。

若細孔峰值徑未達平均表面孔徑之0.2倍，則相對於表面開孔，粒子內部之孔徑變小，而於粒子內部保持目標物質之效率降低，故而欠佳。又，若細孔峰值徑超過平均表面孔徑之2.5倍，則利用毛細管力將物質保持於粒子內部之作用容易變弱，而變得難以控制目標物質之釋出行為，故而欠佳。

再者，於本發明之實施形態中，所謂藉由水銀壓入法而算出之細孔峰值徑，係於利用水銀壓入法所測定之將細孔直徑R設為橫軸、將微分細孔體積dVp/d(logR)設為縱軸之微分孔徑分佈曲線中，源自細孔之波峰中最高波峰之峰頂所顯示之孔徑。即，孔徑分佈中，出現在平均表面孔徑附近而並非出現在平均粒徑附近之波峰中最高波峰之峰頂所顯示之孔徑。

圖1中表示藉由水銀壓入法而測定之孔徑分佈之模式圖、與本發明之實施形態中之細孔體積以及細孔峰值徑之算出方法之簡圖。

除此以外，關於本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，就藉由使其他成分自其粒子表面之開孔進入而作為載體或吸附劑發揮功能之性質而言，較佳為以高密度設置粒子表面之開孔。

具體而言，表示粒子表面之鄰接之開孔間距離之平均表面細孔間距離較佳為上述平均表面孔徑之0.05倍~2.5倍。作為上述平均表面細孔間距離之下限，較佳為0.07倍以上，更佳為0.1 倍以上，進而較佳為0.2倍以上，尤佳為0.3倍以上，明顯較佳為0.4倍以上。又，作為上述平均表面細孔間距離之上限，較佳為2.3倍以下，更佳為2倍以下，進而較佳為1.8倍以下，尤佳為1.5倍以下，明顯較佳為1.3倍以下。

若表面細孔變得過密而平均表面細孔間距離變得過小，例如未達平均表面孔徑之0.05倍，則所獲得之微粒子變脆，故而實用上欠佳。另一方面，於平均表面細孔間距離超過上述基準之2.5倍之情形時，粒子表面之開孔數較少，而微粒子使有效成分進入粒子內部之效率變差，故而欠佳。

平均表面細孔間距離可根據上述之平均表面孔徑之測長所使用之FE-SEM圖像求出。此處所謂表面細孔間距離，係表示任意之表面細孔與鄰接於其之細孔群之距離中，距離最近細孔之最短距離。所謂平均表面細孔間距離，係針對於上述圖像中隨機選擇之30個表面細孔，對距離最接近各細孔之鄰接細孔之距離進行測長，並利用下述式求出之算術平均值。

(式中，Li表示任意之細孔與最鄰接於其之細孔之最短距離，L表示平均表面細孔間距離。n表示測定數量，於本實施形態中為30)。

本發明之實施形態中所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子具有如下特徵：具有如上述之細孔構造，並且根據利用掃描式電子顯微鏡所觀察到之粒子圖像進行測長之粒徑之算術平均值(平均粒徑)為1~1000μm。上述平均粒徑之下限較佳為10μm 以上，更佳為25μm以上，進而較佳為50μm以上，尤佳為60μm以上，明顯較佳為70μm以上。又，上述平均粒徑之上限較佳為800μm以下，更佳為600μm以下，進而較佳為500μm以下，尤佳為400μm以下，明顯較佳為300μm以下。

若平均粒徑變得小於1μm，則所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子變得容易凝集或結塊，因此微粒子之流動特性降低，故而欠佳。另一方面，於平均粒徑超過1000μm之情形時，所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子變得容易沉澱，故而實用上欠佳。

上述平均粒徑與表面孔徑同樣地，係根據利用FE-SEM所觀察到之圖像進行測長之粒徑之平均值。具體而言，以如2個以上且未達100個之微粒子映現在1張FE-SEM圖像上之倍率與視野進行觀察，以數個視野對100個微粒子之直徑(粒徑)進行測長，將藉由下述式而求出之算術平均值設為平均粒徑。作為此種FE-SEM之倍率，雖亦取決於微粒子之粒徑，但可設為50倍~5,000倍之範圍。若具體地進行例示，則於粒徑為1μm以上且未達20μm之情形時設為1,000倍以上即可，於粒徑為20μm以上且未達50μm之情形時設為500倍以上即可，於粒徑為50μm以上且未達75μm之情形時設為300倍以上即可，於粒徑為75μm以上且未達200μm之情形時設為150倍以上即可，於粒徑為200μm以上且未達500μm之情形時設為100倍以上即可，於粒徑為500μm以上且1000μm以下之情形時設為50倍以上即可。再者，於圖像上微粒子並非真圓狀之情形時(例如，如橢圓狀之情形時)，測定其最長徑以作為粒徑。又，於形成有微粒子不規則地凝集而成之凝集體之情形時，測 定形成凝集體之最小單位之微粒子之直徑以作為粒徑。但是，於上述凝集體為數個微粒子彼此融合而成者且微粒子間之邊界並不清晰之情形時，測定融合體之最大徑以作為粒徑。

(式中，Di表示各微粒子之粒徑，D表示平均粒徑。n表示測定數量，於本實施形態中為100)。

本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之真球度較佳為80以上，更佳為85以上，進而較佳為90以上，尤佳為95以上，明顯較佳為98以上。若真球度較低，則存在所獲得之微粒子之流動特性變低之傾向，而此種微粒子之操作性變差，故而欠佳。

本發明之實施形態中之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之真球度係於利用FE-SEM觀察到之圖像中隨機選擇之30個微粒子之真球度的算術平均值，且可依據下述式而算出。各微粒子之真球度係各微粒子之長徑(最大徑)、與在長徑之中心中與長徑垂直相交之短徑之比，且可依據下述式而算出。再者，關於各微粒子之長徑與短徑，可以用以為了求出平均粒徑而對粒徑進行測長之上述之倍率及視野進行測長。

(式中，Sm表示平均真球度(%)，Si表示各微粒子之真球度，ai表示各微粒子之短徑，bi表示各微粒子之長徑。n表示測定數量，於本實施形態中為30)。

又，本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子較佳為表示粒徑分佈範圍之指標即粒徑分佈指數(PDI)為1~3，更佳為1~2.5，進而較佳為1~2.0，尤佳為1~1.8，明顯較佳為1~1.5。再者，PDI之下限值理論上為1。若PDI較小，則微粒子間之表觀之體積差變小，因此目標成分之保持能力之不均亦變小，而微粒子之擔載、吸附、濃縮性能變得可靠性更高。若為如粒徑分佈範圍較廣，PDI較大之微粒子，則不僅上述保持能力之不均變大，而且於將微粒子以粉體之形式進行操作時會分離為大粒徑與小粒徑，故而欠佳。

本發明之實施形態中之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之PDI係使用算出平均粒徑時獲得之粒徑之測長結果，並藉由下式而算出。

(式中，Di表示各粒子之粒徑，PDI係設為粒徑分佈指數。n表示測定數量，於本實施形態中為100)。

又，本發明之實施形態中之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子較佳為體積密度為0.05g/mL以上，更佳為0.08g/mL以上，進而較佳為0.09g/mL以上，尤佳為0.10g/mL以上。又，作為體積密度之上限，較佳為1.0g/mL以下，更佳為0.8g/mL以下，進 而較佳為0.6g/mL以下，尤佳為0.5g/mL以下，明顯較佳為0.45g/mL以下。

若體積密度較小，例如小於0.05g/mL，則有微粒子變得容易飛散，而使作業環境變差之虞，故而欠佳。另一方面，若體積密度較大，例如大於1.0g/mL，則於介質中微粒子沉澱而變得容易分離，故而欠佳。

關於本發明之實施形態中之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之體積密度，可精確稱量微粒子4.00g(將此時之微粒子之質量設為W)，繼而將經精確稱量之質量W(g)之微粒子輕輕地放入100mL量筒(最小刻度1mL)中，之後利用目視測定粉體層之容量V(mL)，並依據下述式而算出。此時，於粉體層之容量為25mL以上且未達50mL之情形時，使用50mL量筒(最小刻度1mL)，於粉體層之容量為10mL以上且未達25mL之情形時，使用25mL量筒(最小刻度0.5mL)，於粉體層之容量為5mL以上且未達10mL之情形時，使用10mL量筒(最小刻度0.2mL)，於粉體層之容量未達5mL之情形時，使用5mL量筒(最小刻度0.1mL)，再次進行相同之測定操作，將再次測定而獲得之讀取值設為粉體層之容量而算出微粒子之體積密度。

(式中，W係微粒子之質量，V係利用量筒所測得之粉體層之容量)。

本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒 子較佳為微粒子之結晶度為1%以上。作為微粒子之結晶度之下限，更佳為1.5%以上，進而較佳為2%以上，尤佳為2.5%以上，明顯較佳為3%以上，最佳為3.5%以上。顯示此種結晶度之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子具有微粒子之表面細孔與內部細孔尤其發達之多孔構造，而可用於使目標物質自微粒子表面之開孔部進入粒子內部並進行保持之用途。又，作為微粒子之結晶度之上限，可視用途而進行各種選擇，但較佳為60%以下，更佳為40%以下，進而較佳為20%以下，尤佳為15%以下，明顯較佳為10%以下，最佳為5%以下。藉由將微粒子之結晶度設為上述範圍，而微粒子對各種溶劑之溶解性提高，從而微粒子對廣泛之溶劑表現出溶解性，因此可擴大可使用本發明之實施形態之微粒子之用途範圍。例如可較佳地用於如下用途：使介質中之目標成分吸附於微粒子並有選擇性地回收後，僅使微粒子有選擇性地溶解而取出目標成分等，即用作濃縮劑。

於本發明之實施形態中，多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之結晶度可以如下方式求出。即，於粉末X射線繞射中，X射線係使用CuKα，且將X射線之繞射角度設為5~70°，以2°/min之速度進行掃描，將取樣寬度設為0.02°而進行測定後，將繞射圖案進行波形分離，藉此分為結晶部分與非晶部分。然後，以(源自結晶部分之散射強度)/(總散射強度)×100之方式算出上述結晶度即可。

又，本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子可以粉體之形式使用，亦可分散於所需之分散介質中而以分散液之形式使用。

若為醚系纖維素衍生物不會完全地溶解，或失去作為微粒子之形態之範圍，則無需特別選擇分散液之分散介質。作為分散介質，例如可列舉：水、醇系溶劑、多元醇系溶劑、酮系溶劑、醚系溶劑、脂肪族烴及脂環式烴。作為該等溶劑，若具體地進行例示，則可列舉：水、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、二乙二醇、甘油、丙酮、甲基乙基酮、乙醚、四氫呋喃、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、正癸烷、正十二烷、環己烷、環己烯、甲基環己烷、石腦油。

多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之製造方法只要可獲得本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，則亦可使用習知公知之技術。例如可列舉如下方法：製作醚系纖維素衍生物之O/W乳液或W/O/W乳液後將溶劑蒸餾去除，或藉由滲透壓將有機溶劑自油相擴散除去而獲得微粒子之方法；藉由球磨機、珠磨機、噴射磨機、或研缽等機械粉碎處理而將醚系纖維素衍生物之樹脂製成粉末之方法；將醚系纖維素衍生物之樹脂與海成分樹脂進行熔融混練，並僅將海成分樹脂去除之強制熔融混練法；使醚系纖維素衍生物溶解於高揮發性溶劑中後，使用噴霧乾燥或靜電噴霧將溶解液製成微粒子之方法；使醚系纖維素衍生物溶解於溶劑中後，將溶解液進行冷卻而使微粒子析出之方法；於利用上述中之任一種方法形成微粒子時使用發泡劑而形成多孔構造之方法。

其中，最佳為藉由應用高分子溶液之相分離現象之以下所示之微粒子化方法而獲得微粒子。藉由採用應用高分子溶液之相分離現象之微粒子化方法，而於下述方面上較佳，即藉由醚系纖維素衍生物之自發性自身組織化，而獲得於粒子表面形成有微細之 開孔，且於粒子內部亦形成有微細之孔之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子。

所謂應用高分子溶液之相分離現象之微粒子化法，係如下方法：於將醚系纖維素衍生物(A)、與醚系纖維素衍生物不同之聚合物(B)、及醇系溶劑(C)混合時，相分離為如下兩相即以醚系纖維素衍生物(A)為主成分之溶液相、與以聚合物(B)為主成分之溶液相，於已相分離為上述兩相之各相之溶劑實質上變得相同之系統中，形成醚系纖維素衍生物(A)與聚合物(B)與醇系溶劑(C)之乳液，之後使上述乳液與醚系纖維素衍生物(A)之不良溶劑(D)進行接觸，而使醚系纖維素衍生物微粒子析出。

關於使用習知之包含2種以上之溶劑之液-液系乳液之方法，由於醚系纖維素衍生物具有特異性溶解特性，故而難以利用通用溶劑製作可形成液-液相分離之溶劑之組合且醚系纖維素衍生物不會溶解於一溶劑中之條件。因此，極難獲得具有於微粒子表面開孔之表面細孔與內部細孔之多孔質狀醚系纖維素衍生物微粒子。

本案發明者等人發現，若使醚系纖維素衍生物(A)、及與醚系纖維素衍生物不同之聚合物(B)混合溶解於醇系溶劑(C)中，則相分離為如下兩相即以醚系纖維素衍生物(A)為主成分之溶液相、與以聚合物(B)為主成分之溶液相，且存在已兩相分離時之各相之溶劑實質上變得相同之系統。進而，令人震驚的是發現如下情況：將上述兩相分離之系統進行乳液化後，使上述乳液、與可溶於醇系溶劑(C)且成為醚系纖維素衍生物(A)之不良溶劑之不良溶劑(D)進行接觸，藉此可獲得具有於表面開孔之表面細孔與內部細孔 之多孔質狀醚系纖維素衍生物微粒子。再者，上述所謂已兩相分離時之各相之溶劑實質上變得相同，不僅包括各相之溶劑為醇系溶劑(C)之情形，亦包括相對於醇系溶劑(C)，進而包含其他成分之情形。

若使上述乳液與不良溶劑(D)進行接觸，則認為於自以醚系纖維素衍生物(A)為主成分之液滴相提取醇系溶劑(C)而使醚系纖維素衍生物(A)固化為粒子狀的過程中，醚系纖維素衍生物因自發性自身組織化而形成多孔構造。

作為上述聚合物(B)，可列舉與醚系纖維素衍生物(A)不同之聚合物中之熱塑性樹脂、熱硬化性樹脂，就容易溶解於醇系溶劑(C)中之觀點而言，較佳為熱塑性樹脂。具體而言，可列舉：聚乙烯吡咯啶酮、聚環氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯醇(亦可為完全皂化型或部分皂化型之聚乙烯醇)等。就容易控制所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之粒徑，且真球度變高之方面而言，較佳為可使用聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇(亦可為完全皂化型或部分皂化型之聚乙烯醇)。

關於聚合物(B)之分子量，較佳為使用重量平均分子量為1,000以上者。認為藉由使用此種聚合物(B)而會引起醚系纖維素衍生物(A)溶液相與聚合物(B)溶液相之兩相分離。又，認為藉由使用此種聚合物(B)，而於形成乳液時可獲得具有表面細孔與內部細孔之多孔質狀醚系纖維素衍生物微粒子，且所獲得之微粒子之真球度變高。

聚合物(B)之分子量以重量平均分子量計較佳為1,000~10,000,000之範圍。作為更佳之上限，為5,000,000以下，進而較佳為2,000,000以下，尤佳之上限為1,000,000以下。又，就 容易引起相分離之觀點而言，更佳之下限為2,000以上，進而較佳為5,000以上，尤佳之下限為10,000以上，明顯較佳之下限為20,000以上。

此處所謂重量平均分子量，係指利用使用水作為溶劑之凝膠滲透層析法(GPC)進行測定，並經聚乙二醇換算而獲得之重量平均分子量。於若使用水作為溶劑，則無法測定之情形時，使用二甲基甲醯胺作為溶劑，於即便如此亦無法測定之情形時，使用四氫呋喃，於進而無法測定之情形時，使用六氟異丙醇。

所謂醇系溶劑(C)，係使醚系纖維素衍生物(A)及上述聚合物(B)溶解之溶劑。此處，所謂使聚合物溶解之溶劑，意指於實際實施之溫度、即，使醚系纖維素衍生物(A)與聚合物(B)溶解混合之溫度下，使醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)以超過1質量%之濃度溶解於醇系溶劑(C)中。

醇系溶劑(C)較佳為於使上述乳液與不良溶劑(D)進行接觸而獲得醚系纖維素衍生物(A)之微粒子之步驟中的溫度下，可使醚系纖維素衍生物(A)溶解。

作為上述醇系溶劑(C)，較佳為可列舉：乙醇、甲醇、2-丙醇、1-丙醇。該等溶劑可使用數種，亦可單獨使用。就醚系纖維素衍生物(A)之溶解度、及作業環境之安全性之觀點而言，更佳為乙醇。

上述所謂不良溶劑(D)，係醚系纖維素衍生物(A)之不良溶劑，且係指於接觸不良溶劑之溫度下之醚系纖維素衍生物(A)對不良溶劑之溶解度為1質量%以下者。不良溶劑(D)之上述溶解度更佳為0.5質量%以下，進而較佳為0.1質量%以下。

再者，根據所使用之醚系纖維素衍生物(A)之種類，而存在與溶劑組合時出現LCST之情形。因此，關於與所使用之醚系纖維素衍生物(A)組合時出現LCST之溶劑，只要判斷於LCST以上之溫度下是否會作為不良溶劑發揮作用即可。

除此以外，作為上述不良溶劑(D)，較佳為使聚合物(B)溶解之溶劑。藉此，可高效率地將醚系纖維素衍生物(A)進行微粒子化並使之析出。又，不良溶劑(D)較佳為如下溶劑，即，可溶於上述醇系溶劑(C)，且可以任意之比例與上述醇系溶劑(C)均勻地混合。

作為上述不良溶劑(D)，具體而言，係根據醚系纖維素衍生物(A)、聚合物(B)、及醇系溶劑(C)之種類而變化，可列舉選自：水；乙二醇及二乙二醇等多元醇系溶劑；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、正癸烷、正十二烷、環己烷、環戊烷等脂肪族烴系溶劑；苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑中之至少1種溶劑。就可高效率地將醚系纖維素衍生物(A)進行微粒子化之方面而言，較佳為水、乙二醇、或二乙二醇，就於作業環境之安全性之觀點上優異之方面而言，最佳為水。

為了獲得容易成為相分離狀態之條件，較佳為醚系纖維素衍生物(A)與聚合物(B)之SP值(溶解度參數)存在差值。此時，作為SP值之差，為1(J/cm³)^1/2以上，更佳為2(J/cm³)^1/2以上，進而較佳為3(J/cm³)^1/2以上，尤佳為5(J/cm³)^1/2以上，明顯較佳為8(J/cm³)^1/2以上。若SP值之差為該範圍，則變得容易相分離。又，由於相分離變得容易進行，故而可獲得醚系纖維素衍生物(A)之含有率更高之微粒子。又，只要醚系纖維素衍生物(A)與聚合物(B)兩 者溶解於醇系溶劑(C)中，則無特別限制，作為SP值之差之上限，較佳為20(J/cm³)^1/2以下，更佳為15(J/cm³)^1/2以下，進而較佳為10(J/cm³)^1/2以下。若SP值之差變得大於該範圍，則存在醚系纖維素衍生物(A)與聚合物(B)兩者不會溶解於醇系溶劑(C)中之情形，故而欠佳。

再者，此處所謂SP值，係基於Fedor之推算法而計算者，且係基於凝集能量密度與莫耳分子體積而計算者(以下，亦有稱為計算法之情況)(「SP值 基礎‧應用與計算方法」山本秀樹著，股份有限公司資訊機構，2005年3月31日發行)。於藉由本方法而無法計算之情形時，藉由利用是否溶解於溶解度參數已知之溶劑中之判定的實驗法而算出SP值(以下，亦有稱為實驗法之情況)，並代用其(「聚合物手冊第4版(Polymer Handbook Fourth Edition)」J Brand著，Wiley公司，1998年發行)。

為了選擇成為相分離狀態之條件，可基於3成分相圖而判別是否相分離，該3成分相圖可藉由簡單之預實驗而製作，該簡單之預實驗係對使醚系纖維素衍生物(A)、聚合物(B)及溶解該等之醇系溶劑(C)3種成分之比率發生了變化之狀態進行觀察。

關於3成分相圖之製作，係使醚系纖維素衍生物(A)、聚合物(B)及醇系溶劑(C)以任意之比例混合溶解，將經過靜置後是否產生界面之判定實施至少3次以上，較佳為實施5次以上，更佳為實施10次以上，藉由將分離為兩相之區域及成為1相之區域嚴加區別，可確認成為相分離狀態之條件。

此時，為了判定是否為相分離狀態，而於使醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)實際上形成乳液時之溫度及壓力下，將醚 系纖維素衍生物(A)、聚合物(B)及醇系溶劑(C)調整為任意之比例，使醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)完全地溶解後進行充分攪拌，靜置3天，而在宏觀上確認是否相分離。然而，於成為充分穩定之乳液之情形時，存在即便放置3天，亦在宏觀上未相分離之情形。於該情形時，使用光學顯微鏡、或相位差顯微鏡等而在微觀上判別是否相分離。

關於相對於醇系溶劑(C)之醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)之濃度，係以處在可溶解於醇系溶劑(C)中之範圍內為前提，但相對於總質量，各自之濃度下限較佳為超過1質量%，更佳為2質量%以上，進而較佳為3質量%以上，更佳為5質量%以上。又，各自之濃度上限較佳為50質量%以下，更佳為30質量%以下，進而較佳為20質量%以下。

關於進行相分離而獲得之醚系纖維素衍生物(A)溶液相與聚合物(B)溶液相兩相間之界面張力，由於兩相均以醇系溶劑(C)為主，故而其界面張力較小。由於該性質，故而所生成之乳液穩定，且獲得液滴徑分佈非常窄之乳液，因此認為所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之真球度較高，且粒徑分佈變窄。該傾向於使用單一溶劑作為醇系溶劑(C)，且使醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)兩者溶解而進行相分離時較為明顯。

關於已相分離之兩相間之界面張力，由於界面張力過小，故而若為向通常所使用之溶液添加異種溶液而進行測定之懸滴法等，則無法直接進行測定，但可自各相與空氣之表面張力進行推算，藉此估算界面張力。於將各相與空氣之表面張力設為r₁、r₂時，該界面張力r_1/2可以r_1/2=r₁-r₂之絕對值進行推算。

此時，關於該r_1/2之較佳範圍，其上限為10mN/m以下，更佳為5mN/m以下，進而較佳為3mN/m以下，尤佳為2mN/m以下。又，其下限超過0mN/m。

若界面張力r₁/₂變得大於該範圍，則於藉由下述之步驟而將所獲得之兩相分離系統進行乳液化時，所生成之乳液之穩定性降低，而獲得液滴徑分佈之範圍較廣之乳液。認為其結果為，所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之粒徑分佈變廣。

已相分離之兩相之黏度比會對所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之平均粒徑及PDI造成影響。關於黏度比之較佳範圍，作為其下限，較佳為0.1以上，更佳為0.2以上，進而較佳為0.3以上，更佳為0.5以上，明顯較佳為0.8以上。又，作為黏度比之上限，較佳為10以下，更佳為5以下，進而較佳為3以下，尤佳為1.5以下，明顯較佳為1.2以下。此處所謂兩相之黏度比，係定義為於實際欲實施之溫度條件下之「醚系纖維素衍生物(A)溶液相之黏度」/「聚合物(B)溶液相之黏度」。

若兩相之黏度比大於或小於該範圍，則於下述之乳液化時變得難以向系統施加充分之剪力，而變得難以形成均勻液滴之乳液，故而欠佳。

基於以上述方式獲得之成為相分離狀態之條件，而製備供進行相分離之聚合物溶液，將其進行混合而形成乳液後，供於製造多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之步驟。

於本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之製造方法中，於通常之反應槽中實施聚合物溶液之製備、乳液之形成、及微粒子化步驟。

於聚合物溶液之製備步驟中，將表現出相分離性之任意組成之醚系纖維素衍生物(A)、聚合物(B)、及醇系溶劑(C)混合後，使醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)完全溶解於醇系溶劑(C)中，藉此獲得供進行相分離之聚合物溶液。實施本步驟之溫度係醚系纖維素衍生物(A)或聚合物(B)溶解於醇系溶劑(C)中之溫度以上。其較佳之溫度係視聚合物之種類而不同，因此無法一概而定，就工業上實現性之觀點而言，較佳為0℃~300℃。關於溫度範圍之下限，就醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)之溶解性之觀點、及工業上實現容易性而言，較佳為10℃以上，更佳為20℃以上，進而較佳為30℃以上，尤佳為40℃以上。又，關於溫度範圍之上限，就抑制醚系纖維素衍生物(A)或聚合物(B)之分解之觀點而言，較佳為250℃以下，更佳為225℃以下，進而較佳為200℃以下。

關於聚合物溶液之製備步驟中之壓力，就工業上實現性之觀點而言，係常壓至100氣壓(10.1MPa)之範圍。雖取決於本步驟時之溫度下之聚合物溶液之飽和蒸氣壓，但作為較佳上限，為75氣壓(7.5MPa)以下，進而較佳為50氣壓(5.0MPa)以下，尤佳為30氣壓(3.0MPa)以下。若工業上欲以該範圍以上之壓力實施，則裝置或配管之耐壓設計等會變得特殊且繁雜，故而欠佳。

又，為了抑制聚合物溶液之沸騰或過度蒸發，聚合物溶液之製備步驟中之壓力之較佳下限係乳液形成步驟時之溫度下之聚合物溶液之飽和蒸氣壓以上。

又，聚合物溶液之製備步驟較佳為於惰性氣體氛圍下進行。作為惰性氣體，較佳為氮氣、氦氣、氬氣或二氧化碳，更佳為氮氣或氬氣。

將上述步驟中所獲得之聚合物溶液進行攪拌混合而實施乳液形成。關於乳液形成步驟之溫度，只要為醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)溶解於醇系溶劑(C)中之溫度以上，則無特別限制，就工業上實現性之觀點而言，較佳為0℃~300℃。關於溫度範圍之下限，視醚系纖維素衍生物(A)或聚合物(B)與醇系溶劑(C)之種類，合適之溫度會發生變化，因此無法一概而定，但只要高於醚系纖維素衍生物(A)析出之溫度，則無特別限制，可以與上述聚合物溶液之製備步驟相同之方式進行控制。

又，乳液形成步驟之壓力及氛圍亦可以與上述聚合物溶液之製備步驟相同之方式進行控制。

為了獲得形成乳液所需之充分剪力，可使用公知之攪拌方法。例如可使用：利用攪拌翼之液相攪拌法、利用連續雙軸混合機之攪拌法、利用均質器之混合法、及超音波照射等。

於利用攪拌翼進行攪拌之情形時，攪拌速度雖亦取決於攪拌翼之形狀，但較佳為50rpm~1,200rpm，更佳為100rpm~1,000rpm，進而較佳為200rpm~800rpm，尤佳為300rpm~600rpm。

作為攪拌翼，可列舉：螺旋漿型、漿型、平漿型、渦輪型、雙錐型、單錐型、單帶型、雙帶型、螺旋型、螺旋帶型等，只要為可對系統施加充分剪力者，則並不特別限定於該等。又，為了有效率地進行攪拌，亦可於槽內設置擋板等。

又，為了形成乳液，不一定需要攪拌機，亦可使用乳化機、分散機等裝置。若具體地進行例示，則可列舉：均質器(IKA Japan(股)公司製造)、Polytron(KINEMATICA公司製造)、TK自動 均質攪拌機(特殊機化工業(股)公司製造)等批次式乳化機、EBARA(荏原製作所公司(股)製造)、TK FILMICS、TK管線均質攪拌機(特殊機化工業(股)公司製造)、膠體磨機(日本精機製作所(股)公司製造)、THRASHER、Trigonal濕式微粉碎機(NIPPON COKE & ENGINEERING(股)公司製造)、超音波均質器、Static-Mixer等。

以上述方式獲得之乳液係醚系纖維素衍生物(A)溶液相成為分散相，聚合物(B)溶液相成為連續相。於本實施形態中，將此種乳液供於接下來之使微粒子析出之微粒子化步驟。具體而言，使不良溶劑(D)與上述步驟中所形成之乳液進行接觸，藉此多孔質狀醚系纖維素衍生物微粒子以對應於乳液之液滴徑之直徑析出。

關於接觸不良溶劑(D)時之反應槽內溫度，只要為醚系纖維素衍生物(A)及聚合物(B)溶解於醇系溶劑(C)中之溫度以上，則無特別限制，就工業上實現性之觀點而言，較佳為0℃~300℃。關於溫度範圍之下限，視醚系纖維素衍生物(A)或醇系溶劑(C)之種類，合適之溫度會發生變化，因此無法一概而定，但只要高於醚系纖維素衍生物(A)析出之溫度，則無特別限制。若具體地進行列舉，則溫度範圍之下限較佳為10℃以上，更佳為30℃以上，進而較佳為40℃以上，尤佳為50℃以上。又，關於溫度範圍之上限，較佳為於接觸不良溶劑(D)時之槽內壓力下不良溶劑(D)未達到沸點之溫度。若具體地進行列舉，則較佳為250℃以下，更佳為225℃以下，進而較佳為200℃以下。

關於不良溶劑(D)與乳液之接觸方法，可為於不良溶劑(D)中加入乳液之方法，亦可為於乳液中加入不良溶劑(D)之方 法，但更佳為於乳液中加入不良溶劑(D)之方法。

此時，作為投入不良溶劑(D)之方法，只要可獲得本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，則無特別限制，可為連續滴下法、分批添加法及一次性添加法中之任一種。為了防止添加不良溶劑(D)時乳液凝集、融合或合一，而所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子異形化從而PDI變大，較佳為連續滴下法或分批滴下法，為了工業上有效率地實施，最佳為連續滴下法。

作為添加不良溶劑(D)之時間，較佳為設為5分鐘以上，更佳為10分鐘以上，進而較佳為30分鐘以上。又，作為上限，較佳為50小時以下，更佳為10小時以下，進而較佳為5小時以下，尤佳為2小時以下。藉由於該時間之範圍內添加不良溶劑(D)，而可於使多孔質狀醚系纖維素衍生物微粒子自乳液析出時抑制粒子間之凝集，而可獲得真球度較高且PDI較小之微粒子。

若使添加不良溶劑(D)之時間短於上述範圍，則雖亦取決於添加不良溶劑(D)之量，但不良溶劑(D)之滴下速度會變快，因此於槽內攪拌不良溶劑(D)並進行混合之效率降低，故而欠佳。又，若使添加不良溶劑(D)之時間長於上述範圍，則循環時間變長，故而實用上欠佳。

若以短於該範圍之時間添加不良溶劑(D)，則存在如下情形：伴隨著乳液之凝集融合或合一，所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之真球度變小，或PDI變大。又，於以長於該範圍之時間添加不良溶劑(D)之情形時，於工業上不利。

關於添加不良溶劑(D)之量，由於乳液之狀態會根據聚合物(B)之分子量、及醚系纖維素衍生物(A)對醇系溶劑(C)之溶解 度而發生變化，故而不良溶劑(D)之最佳量會發生變化，但相對於乳液100質量份，較佳為通常10質量份至1000質量份。作為更佳之上限，為500質量份以下，進而較佳為300質量份以下，尤佳為200質量份以下，最佳為150質量份以下。又，較佳之下限為10質量份以上，進而較佳為50質量份以上。

不良溶劑(D)與乳液之接觸時間只要為微粒子之析出充分完成之時間即可，但由於自身組織化而使多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之多孔構造充分地發達，故而較佳為添加不良溶劑(D)結束後5分鐘以上，更佳為10分鐘以上，進而較佳為20分鐘以上，最佳為30分鐘以上。又，為了獲得有效率之生產性，作為接觸時間之上限，較佳為添加不良溶劑(D)結束後50小時以下，更佳為10小時以下，進而較佳為5小時以下，尤佳為4小時以下，最佳為2小時以下。

以上述方式製作之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之分散液可利用過濾、減壓過濾、加壓過濾、離心分離、離心過濾、噴霧乾燥等通常公知之方法進行固液分離，藉此可回收多孔質醚系纖維素衍生物微粒子。

經固液分離之微粒子藉由視需要利用溶劑等進行洗淨，而將所附著或含有之雜質等去除而進行精製。

作為此時可使用之洗淨溶劑，較佳為有助於去除以雜質形式殘存之可能性較高之聚合物(B)及醇系溶劑(C)，且不會對所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之多孔構造產生影響之溶劑。作為此種溶劑，可使用上述不良溶劑(D)作為洗淨溶劑。

本製造方法中可使用之醚系纖維素衍生物(A)只要可 製造本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，則無特別限制，但較佳為使用結晶度為2%以上之醚系纖維素衍生物(A)。醚系纖維素衍生物(A)之結晶度更佳為3%以上，進而較佳為3.5%以上，尤佳為4%以上，明顯較佳為4.5%以上，最佳為5%以上。藉由使用此種醚性纖維素衍生物(A)，可獲得結晶度為1%以上之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子。又，作為醚系纖維素衍生物(A)之結晶度之上限，較佳為視所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子所需之溶解性而適當選擇，若例示，則較佳為80%以下，更佳為60%以下，進而較佳為40%以下，尤佳為30%以下，明顯較佳為20%以下，最佳為15%以下。藉由將醚系纖維素衍生物(A)之結晶度設為上述範圍，而所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子對各種溶劑之溶解性提高，而微粒子對廣泛之溶劑表現出溶解性，而可擴大可使用本發明之實施形態之微粒子的用途範圍。

醚系纖維素衍生物(A)之結晶度係與多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之結晶度同樣地，可根據利用粉末X射線繞射所測得之繞射圖案而算出。

於本製造方法中，可使用上述之醚系纖維素衍生物作為醚系纖維素衍生物(A)而製造多孔質醚系纖維素衍生物微粒子。

於本方法中，可將在獲得粒子時進行之固液分離步驟中所分離之醇系溶劑(C)及聚合物(B)再次利用，即可實施再利用。

固液分離步驟中所分離之溶劑係聚合物(B)、醇系溶劑(C)及不良溶劑(D)之混合物。藉由將不良溶劑(D)自該溶劑去除，而可作為乳液形成用溶劑之形式進行再利用。作為將不良溶劑(D)去除之方法，可使用公知之方法。具體而言，可列舉：單蒸餾、減 壓蒸餾、精密蒸餾、薄膜蒸餾、提取、膜分離等，但較佳為利用單蒸餾、減壓蒸餾或精密蒸餾之方法。

進行單蒸餾、減壓蒸餾等蒸餾操作時，存在向系統施加熱而促進聚合物(B)或醇系溶劑(C)之熱分解之可能性，因此較佳為於儘量沒有氧氣之狀態下進行蒸餾操作，更佳為於惰性氛圍下進行蒸餾操作。具體而言，較佳為於氮氣、氦氣、氬氣或二氧化碳氛圍下實施蒸餾操作。又，進行蒸餾操作時，亦可添加酚系化合物作為抗氧化劑。

將溶劑等進行再利用時，較佳為儘量去除不良溶劑(D)。具體而言，於去除不良溶劑(D)後之溶劑中，不良溶劑(D)之殘存量相對於醇系溶劑(C)及聚合物(B)之合計量，可為20質量%以下，較佳為10質量%以下，更佳為5質量%以下，尤佳為3質量%以下，明顯較佳為1質量%以下。於超過該範圍之情形時，以乳液形成用溶劑之形式進行再利用時，所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之真球度變低，或PDI變大，故而欠佳。關於再利用之溶劑中之不良溶劑(D)之量，可利用氣相層析法、卡氏法等公知之方法進行測定。

於將不良溶劑(D)去除之操作中，實際上亦存在醇系溶劑(C)或聚合物(B)亦同時被去除之情況，因此於將所回收之溶劑進行再利用時，較佳為適當調整組成以進行修復。

如上所述，本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子係於粒子表面與內部分別具有孔，且具有如可使目標物質自粒子表面之開孔部進入粒子內部並進行保持之表面孔徑，因此可較佳地用作用以有選擇地擔載目標物質之載體、或用以有選擇地 吸附介質中之目標物質之吸附劑。

除此以外，構成本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之醚系纖維素衍生物由於顯示不會於其他合成聚合物中出現之特異性溶解行為，故而本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子例如可用於使介質中之目標成分吸附於微粒子並有選擇地進行回收後，僅使微粒子有選擇地溶解而取出目標成分等，即用作濃縮劑。

可使用無生理活性之有效成分作為上述目標物質或目標成分，而本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子可用作無生理活性之有效成分之緩釋性基材，該無生理活性之有效成分之緩釋性基材係使上述無生理活性之有效成分進入微粒子內部後，使該無生理活性之有效成分自微粒子內部向外部緩釋。

又，本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子由於可用作於使無生理活性之有效成分進入微粒子內部後，使該無生理活性之有效成分自微粒子內部向外部緩釋之基材，故而可藉由製成包含本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子與無生理活性之有效成分之複合微粒子，而製成表現出緩釋無生理活性之有效成分之性質之複合微粒子。

上述複合微粒子可將本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子與無生理活性之有效成分兩種進行複合化，亦可包含賦形劑或黏合劑等添加劑作為其他成分而進行複合化。

進而，本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子由於具有適合於實用上將微粒子以粉體之形式進行操作之 粒徑，故而於各種用途中可較佳地用作載體、吸附劑、濃縮劑、無生理活性之有效成分緩釋性基材。

尤其是本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子由於吸油性優異，故而可用於回收洩漏至環境中之油等。若回收油後，利用僅使醚系纖維素衍生物有選擇性地溶解之溶劑進行處理，則可有選擇性地僅抽出所回收之油。又，由於醚系纖維素衍生物為碳中和之材料，故而使用有選擇性地回收有油之本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子作為固體燃料亦較佳。

本發明之實施形態中之所謂無生理活性之物質，係將會對人體產生效果之供於醫療用之醫藥品或健康輔助食品(補充品)所包含之生理活性物質除外之物質，若為醫藥品，則係將表現出藥理活性之物質除外之物質，若為健康輔助食品，則係將具有身體健康之保持增進功能之物質除外之物質。又，此處所謂醫藥品或健康輔助食品，亦包括：為了將來批准為醫藥品而開發者、以及為了作為健康輔助食品進行銷售而開發者。

本發明之實施形態中之所謂無生理活性之有效成分，只要為上述無生理活性之有效成分，則無特別限制。若將無生理活性之有效成分具體地進行例示，則可列舉：香料、甜味料、酸味料、抗氧化劑、保存料、殺菌料、著色料(色素、顏料、染料、油墨、塗料)、農藥、肥料、蟲或動物等之忌避劑或引誘劑、防黴劑、滅菌劑、殺菌劑、除菌劑、抗菌劑、防腐劑、消毒劑、消臭劑、潤滑油等。

例如，作為甜味料，可列舉：砂糖、葡萄糖、果糖、異構化液糖、低聚果糖、阿斯巴甜糖、山梨糖醇、甜菊等；作為酸 味料，可列舉：己二酸、檸檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、d-酒石酸、乳酸、dl-蘋果酸等；作為抗氧化劑，可列舉：L-抗壞血酸、異抗壞血酸、芸香苷等；作為保存料，可列舉：果膠分解物、苯甲酸、己二烯酸、對羥基苯甲酸酯類、己二烯酸鉀等；作為殺菌料，可列舉：漂白粉、過氧化氫、次氯酸等；作為著色料，可列舉：紅甘藍色素、葡萄果皮色素、接骨木色素、焦糖、梔子色素、玉米色素、芭樂色素、胡蘿蔔素等。該等可單獨使用1種，亦可將2種以上以任意之比例進行混合而使用。

於本發明之實施形態中，以下述方式定義滅菌劑、殺菌劑、除菌劑、抗菌劑、防腐劑、消毒劑、防黴劑。所謂滅菌劑，係指表現出使所有微生物死滅並去除之作用者。此處，所謂使所有微生物死滅並去除，例如係指表現出如下作用，即使微生物之存在概率成為100萬分之1以下。所謂殺菌劑，係不管其效果之程度，只要表現出使細菌或病毒等微生物死滅之作用之物質。所謂除菌劑，係指具有減少有限空間內之微生物數量之效果之物質。所謂抗菌劑，係指表現出阻止細菌增生之作用之物質。所謂防腐劑，係指表現出抑制或阻止微生物增生，或抑制微生物附著之作用之物質。所謂消毒劑，係指表現出如下作用之物質：將附著在物體或活體上之病原性微生物減少至不構成危害之程度，或使感染力喪失等，藉此使其毒性消失而防止感染。所謂防黴劑，係指表現出抑制或阻止黴之產生或增生之作用之物質。

作為表現出上述之殺菌劑、除菌劑、抗菌劑、防腐劑、消毒劑、防黴劑之作用之物質，可列舉：戊二醛、乙二醛、α-溴代肉桂醛、福馬林等醛系；乙醇、異丙醇、苄醇等醇系；碘酒、碘化 苯酚、碘仿、碘伏、聚維酮碘等碘化合物系；次氯酸鹽、二氧化氯、1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲、對甲磺醯氯醯胺鈉鹽、聚氯異三聚氰酸鹽等氯化合物系；過氧化氫、過碳酸鈉、過氧化焦磷酸鈉、過乙酸等過氧化物系；苯酚、來蘇爾、甲酚、二甲苯酚、對氯間二甲苯酚、聯苯化合物等酚系；硼酸、苯甲酸、水楊酸、脫氫乙酸、己二烯酸、及該等之鹽類等酸類；三氯二苯硫脲、鹵卡班(Halocarban)、三溴沙侖(Tribromsalan)等醯胺化合物系；葡萄糖酸洛赫西定、鹽酸洛赫西定、聚六甲二胍等雙胍系。除此以外，亦可列舉：氯化苄烷銨、苄索氯銨、西吡氯銨、甲苄索氯銨等四級銨鹽；月桂基硫酸鈉、烷基二胺基乙基甘胺酸鹽、甜菜鹼等界面活性劑。該等可單獨使用1種，亦可將2種以上以任意之比例進行混合而使用。

尤其是本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子可較佳地用作香料之緩釋性基材。若使香料擔載於本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，則可用作使香料緩慢地釋出，而經時表現出殘香性之香料劑。

作為香料，只要使香料擔載於本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子而獲得之複合微粒子表現出徐香性，則無特別限制，例如可使用選自烴類、醇類、酚類、酯類、碳酸酯類、醛類、酮類、縮醛類、醚類、腈類、羧酸類、內酯類、及其他天然精油或天然萃取物中者。

若具體地例示上述香料，則作為烴類，可列舉：薴、α-蒎烯、β-蒎烯、萜品烯、雪松烯、長葉烯、瓦倫烯等。

作為醇類，可列舉：香茅醇、香葉草醇、松脂醇、二 氫月桂烯醇、乙基沉香醇、金合歡醇、橙花叔醇、順式-3-己烯醇、雪松醇、薄荷腦、冰片、苯乙醇、苄醇、二甲基苄基甲醇、苯基乙基二甲基甲醇、苯基己醇、2,2,6-三甲基環己基-3-己醇、1-(2-第三丁基環己氧基)-2-丁醇等。

作為酚類，可列舉：愈創木酚、丁香油酚、異丁香油酚、香蘭素等。

作為酯類，可列舉：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、壬酸酯、苯甲酸酯、桂皮酸酯、水楊酸酯、十三烷二酸酯、甘菊花酸酯、茉莉酸酯、縮水甘油酸酯、鄰胺苯甲酸酯等。作為甲酸酯，可列舉：甲酸沉香酯、甲酸香茅酯、甲酸香葉酯等；作為乙酸酯，可列舉：乙酸正己酯、乙酸順式-3-己烯酯、乙酸沉香酯、乙酸香茅酯、乙酸香葉酯、乙酸橙花酯、乙酸松油酯、乙酸玫瑰酯、乙酸酯、乙酸異酯、乙酸鄰(第三丁基)環己酯、乙酸對(第三丁基)環己酯、乙酸三環癸烯酯、乙酸苄酯、乙酸α-甲苄酯、乙酸肉桂酯、乙酸二甲基苄基烴甲酯、乙酸苯基乙基苯酯、乙酸3-戊基四氫吡喃-4-基酯等；作為丙酸酯，可列舉：丙酸香茅酯、丙酸三環癸烯酯、丙酸烯丙基環己酯、丙酸乙基2-環己酯、丙酸苄酯等：作為丁酸酯，可列舉：丁酸香茅酯、正丁酸二甲基苄基烴甲酯、異丁酸三環癸烯酯等；作為壬酸酯，可列舉：2-壬酸甲酯、2-壬酸乙酯、3-壬酸乙酯等；作為苯甲酸酯，可列舉：苯甲酸甲酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸3,6-二甲酯等；作為桂皮酸酯，可列舉：桂皮酸甲酯、桂皮酸苄酯等；作為水楊酸酯，可列舉：水楊酸甲酯、水楊酸正己酯、水楊酸順式-3-己烯酯、水楊酸環己酯、水楊酸苄酯等；作為十三烷二酸酯，可列舉：巴西酸伸乙酯等；作為甘菊花酸酯，可列舉：惕各酸香葉 酯、惕各酸1-己酯、惕各酸順式-3-己烯酯等；作為茉莉酸酯，可列舉：茉莉酸甲酯、二氫茉莉酸甲酯等；作為縮水甘油酯，可列舉：縮水甘油酸甲基2,4-二羥基-乙基甲基苯酯、縮水甘油酸4-甲基苯基乙酯等；作為鄰胺基苯甲酸酯，可列舉：鄰胺基苯甲酸甲酯、鄰胺基苯甲酸乙酯、鄰胺基苯甲酸二甲酯等。

作為碳酸酯類，可列舉：碳酸甲基-環辛酯(花王股份有限公司製造，JASMACYCLAT(商品名))、碳酸乙基-2-(第三丁基)環己酯(花王股份有限公司製造，FLORAMAT(商品名))、碳酸甲基-3-環辛烯酯(International Flavors & Fragrances公司製造，VIOLIFF(商品名))、碳酸乙基-環辛酯、碳酸甲基-反式-3,3,5-三甲基環己酯、碳酸乙基-反式-3,3,5-三甲基環己酯、碳酸甲基-順式-3,3,5-三甲基環己酯、碳酸甲基-1-乙炔基環己酯、碳酸甲基-2-(第三丁基)環己酯、碳酸乙基-2-(第三丁基)環己酯、碳酸甲基-4-(第三丁基)環己酯、碳酸乙基-4-(第三丁基)環己酯、碳酸甲基-4-環辛烯酯、碳酸乙基-4-環辛烯酯等。

作為醛類，可列舉：正辛醛、正癸醛、正十二醛、2-甲基十一醛、10-十一醛、香茅醛、檸檬醛、羥基香茅醛、苯甲醛、苯乙醛、苯丙醛、肉桂醛、二甲基四氫苯甲醛、2-環己基丙醛、對(第三丁基)-α-甲基氫桂皮醛、對異丙基-α-甲基氫桂皮醛、對乙基-α,α-二甲基氫桂皮醛、α-戊桂皮醛、α-己桂皮醛、向日花香醛、α-甲基-3,4-亞甲基二氧基氫桂皮醛等。

作為酮類，可列舉：α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮、γ-紫羅蘭酮、α-甲基紫羅蘭酮、β-甲基紫羅蘭酮、γ-甲基紫羅蘭酮、甲基庚烯酮、4-亞甲基-3,5,6,6-四甲基-2-庚酮、戊基環戊酮、3-甲基 -2-(順式-2-戊烯-1-基)-2-環戊烯-1-酮、甲環戊二酮(Methylcyclopentenolone、玫瑰酮、香旱芹酮、薄荷酮、樟腦、甲基柏木酮、異長葉烷酮(isolongifolanone)、花柏酮、苄基丙酮、茴香基丙酮、甲基β-萘基酮、2,5-二甲基-4-羥基-3(2H)-呋喃酮、麥芽醇、麝香酮、靈貓酮、環十五酮、環十六酮等。

作為縮醛類，可列舉：甲醛環十二烷基乙基縮醛、乙醛乙基苯基丙基縮醛、檸檬醛二乙基縮醛、苯基乙醛甘油縮醛、乙醯乙酸乙酯乙二醇縮醛等。

作為醚類，可列舉：甲基柏木醚、大茴香腦、β-萘基甲基醚、β-萘基乙基醚、氧化薴、玫瑰醚、橙花醚、1,8-桉醚、玫瑰呋喃、十氫-3a,6,6,9a-四甲基萘并[2.1-b]呋喃等。

作為腈類，可列舉：香葉腈、香茅腈、十二烷腈等。

作為羧酸類，可列舉：苯甲酸、苯基乙酸、桂皮酸、氫桂皮酸、丁酸、2-己烯酸等。

作為內酯類，可列舉：γ-癸內酯、δ-癸內酯、γ-戊內酯、γ-壬酸內酯、γ-十一酸內酯、δ-己內酯、γ-茉莉內酯、威士忌內酯、香豆素、環十五內酯、環十六內酯、麝香內脂、巴西酸伸乙酯、11-氧雜十六內酯、丁烯基酞內酯等。

作為天然精油或天然萃取物，可列舉：柳橙、檸檬、萊姆、佛手柑、香草、柑橘、胡椒薄荷、綠薄荷、薰衣草、黃金菊、迷迭香、桉樹、鼠尾草、羅勒、玫瑰、沙漠座蓮、天竺葵、茉莉、香水樹、大茴香、丁香、薑、肉豆蔻、小豆蔻、雪松、扁柏、香根、虎尾草、檸檬草、岩薔薇等。

該等香料可單獨使用1種，亦可將2種以上以任意之 比例進行混合而使用。

又，於本發明之實施形態中，可使用表現出生理活性之有效成分、即生理活性物質作為上述目標物質或目標成分。藉由製成包含本發明之實施形態中所獲得之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子與生理活性物質之複合微粒子，可獲得擔載有生理活性物質，或表現出使視目的擔載之生理活性物質溶出或緩釋之性質之製劑用複合微粒子(以下，亦簡稱為製劑用粒子)。

於本發明之實施形態中，製劑用粒子所使用之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子亦可於無損本發明之目的之範圍內包含醚系纖維素衍生物以外之成分。於該情形時，醚系纖維素衍生物之含量較佳為50質量%以上，更佳為70質量%以上，進而較佳為80質量%以上，尤佳為90質量%以上，明顯較佳為95質量%以上。但是，較佳為實際上不包含醚系纖維素衍生物以外之成分。醚系纖維素衍生物之含量之上限為100質量%。

於製劑用粒子所使用之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子中之醚系纖維素衍生物之含量未達100質量%之情形時，亦可包含通常之醫藥品添加劑(例如，賦形劑、崩解劑、防濕劑、穩定劑、結合劑、潤滑劑等)作為醚系纖維素衍生物以外之成分。

本發明之實施形態中之所謂製劑用粒子，係使下述之生理活性物質擔載於具有表面細孔與內部細孔之本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子而成者。

又，可藉由使用包含本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之製劑用粒子而獲得製劑。本發明之實施形態中之所謂製劑，包括固體製劑或液體製劑等含有生理活性物質之醫 藥品及補充品(健康輔助食品)所使用之所有製劑。作為固體製劑，可列舉：粉末製劑、錠劑、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、散劑、顆粒劑、丸劑、口含劑、乾糖漿劑、膜製劑、經鼻劑、經肺劑、注射用冷凍乾燥製劑、經皮投予用分批劑等。作為液體製劑，可列舉：懸浮劑、洗劑、糖漿劑、軟膏劑、霧劑、乳霜、啫哩、酏劑、懸浮劑、乳劑、及糊劑等。

本發明之實施形態中所謂粉末製劑，係本發明之實施形態之製劑用粒子之粉末。於粉末製劑中，可視需要而加入添加劑，藉此可製成包含製劑用粒子與添加劑之混合粉末。

於本發明之實施形態中，所謂錠劑，係供經口投予之一定形狀之固體製劑。可藉由將製劑用粒子進行壓縮成形而製成錠劑，且可於壓縮成形時視需要加入添加劑。作為可加入錠劑中之添加劑，可列舉：賦形劑、結合劑、崩解劑等。作為錠劑，可列舉：口腔內崩解錠、咀嚼錠、分散錠，本發明之實施形態之製劑用粒子尤其是可較佳地用於口腔內崩解錠。

本發明之實施形態中所謂顆粒劑，係將製劑用粒子造粒為粒狀而成之製劑。可於造粒之途中或前後加入添加劑並進行混合，作為此種添加劑，可列舉：賦形劑、結合劑、崩解劑等。關於顆粒劑之平均粒徑，雖亦取決於本發明之實施形態之醚系纖維素衍生物微粒子之平均粒徑，但若進行例示，則為500~1500μm。上述顆粒劑中，將全部通過18號(850μm)篩子，而殘留在30號(500μm)篩子上者為總量之10%以下者稱為細粒劑。關於細粒劑之平均粒徑，雖亦取決於本發明之實施形態之醚系纖維素衍生物微粒子之平均粒徑，但若進行例示，則為75~500μm。

本發明之實施形態中所謂散劑，係將製劑用粒子造粒為粉末狀而成之製劑。可將製劑用粒子與添加劑進行混合並在變得均質後進行造粒，作為此種添加劑，可列舉：賦形劑、結合劑、崩解劑等。散劑係全部通過18號(850μm)篩子，而殘留在30號(500μm)篩子上者為總量之5%以下的製劑。關於散劑之平均粒徑，雖亦取決於本發明之實施形態之醚系纖維素衍生物微粒子之平均粒徑，但若進行例示，則為10~500μm。

關於顆粒劑、細粒劑、散劑之平均粒徑，可與上述多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之平均粒徑之算出方法同樣地，自根據利用掃描式電子顯微鏡所觀察到之圖像進行測長之粒徑之算術平均值而求出。

本發明之實施形態中所謂丸劑，係於製劑用粒子中加入添加劑後，成形為球狀而成之製劑。作為可加入丸劑中之添加劑，可列舉：賦形劑、結合劑、崩解劑等。

所謂膠囊劑，係將上述之粉末製劑、顆粒劑、細粒劑、或散劑直接填充至膠囊中，或將上述之粉末製劑、顆粒劑、細粒劑、或散劑與乳糖或甘露醇等進行混合後，利用膠囊基劑進行包覆成形而成者。作為膠囊基劑，例如可列舉：明膠。

又，作為固體製劑，亦包括於胃液中懸浮並持續長時間釋出生理活性物質之製劑。關於懸浮之固體製劑，可依據慣用方法將本發明之實施形態之製劑用粒子製成顆粒或錠劑，亦可為填充至膠囊中而成之膠囊劑。又，經鼻劑亦包括持續長時間釋出生理活性物質之經鼻劑。作為經鼻劑，例如可以噴霧藥或粉末噴霧劑之形態使用。

使用本發明之實施形態之製劑用粒子而獲得之製劑可製成緩釋性製劑。緩釋性製劑係對生理活性物質自製劑之釋出速度、釋出時間、釋出部位進行了調節之製劑。為了使於口腔內難以感覺到生理活性物質之苦味，緩釋性製劑亦包括勉強延遲釋出之苦味遮蔽製劑。

本發明之實施形態之製劑所含有之生理活性物質係會對人體產生效果之供於醫療用之醫藥品或健康輔助食品(補充品)所包含之物質，若為醫藥品，則係表現出藥理活性之物質，若為健康輔助食品，則係具有身體健康之保持增進功能之物質。又，此處所謂醫藥品或健康輔助食品，亦包括為了將來被批准為醫藥品而開發者、以及為了作為健康輔助食品進行銷售而開發者。

生理活性物質可視目的而適當選擇，例如可列舉：選自由營養強化保健藥、中藥、解熱鎮痛消炎藥、精神藥品、抗焦慮劑、抗抑鬱藥、催眠鎮定劑、鎮痙孿劑、中樞神經作用藥、腦代謝改善劑、腦循環改善劑、抗癲癇劑、交感神經興奮劑、腸胃藥、制酸劑、抗潰瘍劑、鎮咳化痰藥、鎮吐劑、呼吸促進劑、支氣管擴張劑、抗過敏性劑、齒科口腔用藥、抗組胺劑、強心劑、心律不齊用劑、利尿藥、降壓劑、血管收縮藥、冠狀血管擴張藥、末梢血管擴張藥、高脂血症用劑、利膽劑、慢性動脈閉塞症治療藥、抗生素、化學療法劑、糖尿病用劑、骨質疏鬆症用劑、抗風濕藥、骨骼肌鬆弛藥、鎮痙劑、激素劑、生物鹼系麻藥、磺胺製劑、痛風治療劑、抗凝血劑、抗惡性腫瘤劑、阿茲海默症治療藥、止癢劑等所組成之群中之1種或2種以上之成分。

上述生理活性物質中，尤其是製劑中必須調配高含量 之生理活性物質、油狀之生理活性物質、低熔點之生理活性物質等若於常溫下進行壓縮，則容易產生流動性不良或黏附現象(附著於杵面)等打錠障礙。此種生理活性物質藉由與本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子進行複合化而製成製劑用粒子，可改善流動性。進而，此種生理活性物質藉由與本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子進行複合化而擔載於微粒子，可改善打錠障礙。

作為健康輔助食品，例如可列舉：葉黃素、葉酸、脂肪酸(例如，二十二碳六烯酸、花生油酸、二十碳五烯酸等)、水果或野菜萃取物、維生素或礦物質輔助食品、磷脂醯絲胺酸、類脂酸、褪黑激素、葡萄糖胺、軟骨素、蘆薈、印度香膠樹(guggul)、胺基酸(例如，麩胺酸、精胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸等)、綠茶、茄紅素、全食(Whole food)、植物營養素、抗氧化劑、水果之類黃酮成分、月見草油、亞麻仁油、魚油或海洋動物油、益生菌等。

又，例如具有苦味之生理活性物質、必須控制釋出之生理活性物質藉由擔載於本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，而可應用該微粒子為多孔質這一點而實現利用些微延遲釋出之苦味遮蔽、或不會延遲釋出之苦味遮蔽。進而，於較佳態樣中，藉由應用該微粒子為球形這一點，而可實現如下情況，即將擔載有生理活性物質之製劑用粒子設為核粒子並均勻地積層緩釋性之被膜，從而應用價值較高。

進而，製劑用粒子所使用之本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子與由無機物形成之多孔粒子相比，為低 吸濕性。已知通常與高吸濕性之添加劑接觸之生理活性物質會由於源自添加劑之水分之轉移而變得不穩定。本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子由於難以擔載水，故而所獲得之製劑用粒子可以擔載有低穩定性之生理活性物質之狀態、或擔載有潮解性之生理活性物質之狀態，持續長期而穩定地進行保管。

又，本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子於較佳態樣中具有較高之真球度，因此流動性極高。因此，所獲得之製劑用粒子不僅可改善生理活性物質之流動性，亦可用以改善膠囊填充顆粒、打錠顆粒等之流動性。

進而，本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子其醚系纖維素衍生物之含量較佳為50質量%以上，因此微粒子之表面能量變小，而可優先擔載疏水性或難溶性之生理活性物質。作為擔載疏水性或難溶性之生理活性物質之方法，例如可列舉：使非晶質狀態之生理活性物質擔載於醚系纖維素衍生物微粒子之方法。又，對於選自由高分子、界面活性劑、油、脂肪、蠟、脂肪醇及脂肪酸所組成之群中之至少1種而言，可列舉使已成為分散狀態或固溶體狀態之生理活性物質擔載於醚系纖維素衍生物微粒子之方法。藉由使用該等方法，可改善擔載有生理活性物質之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之溶解性，而使生物學應用能力提高。

本發明之實施形態中所謂油及脂肪，係脂肪酸與甘油之酯，且將於常溫下為液體者稱為油，將於常溫下為固體者稱為脂肪。本發明之實施形態中所謂蠟，係指脂肪酸與一元或二元醇之酯。

所謂使生理活性物質擔載於本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，係表示設為如下狀態，即生理活性 物質吸附或附著於至少多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之孔內之狀態、及/或生理活性物質被覆多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之狀態。製造此種擔載有生理活性物質之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子時，生理活性物質之形態並無限制，可將生理活性物質以固體及/或液體之形式添加於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子。

又，於包含本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之製劑用粒子中，生理活性物質不僅為擔載至多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之狀態，只要可獲得目標之溶出能力或緩釋能力，則亦可將生理活性物質以自多孔質醚系纖維素衍生物微粒子獨立出來之狀態包含於製劑用粒子中。

將生理活性物質以固體狀態添加於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之方法並無限定，例如可列舉如下方法：將經粉碎處理等之微細之生理活性物質與多孔質醚系纖維素衍生物微粒子進行混合之方法；將懸濁於水或乙醇、甲醇等或該等之混合溶液中之生理活性物質添加於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之方法；將使用界面活性劑等而經微胞化之生理活性物質添加於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之方法等。

將生理活性物質以液體狀態進行添加之方法並無限定，例如可列舉如下方法：以加熱至生理活性物質之熔點以上之熔融體之形式添加於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之方法；以使生理活性物質溶解於水或乙醇、甲醇等或該等之混合溶液中而成之溶液之形式添加於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之方法；以進而使用界面活性劑、鹼性物質、酸性物質等作為溶解補助劑而使生理活性物質溶解而成之溶液的形式添加於多孔質醚系纖維素衍生物微 粒子之方法；以使生理活性物質加熱溶解於低熔點物質中而成之熔融液之形式添加於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子並進行混合之方法等。

其中，為了使生理活性物質更大量地擔載於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之細孔中，更佳為將生理活性物質以懸濁液或溶液之狀態進行添加之方法；或使上述懸濁液或溶液之表面張力降低後進行添加之方法。若具體地進行例示，則可列舉：使生理活性物質溶解或懸濁於乙醇等有機溶劑或乙醇等有機溶劑與水之混合溶液中而進行添加之方法；將界面活性劑添加至上述溶液或懸濁液中，使表面張力減少後進行添加之方法。作為較佳之界面活性劑，可列舉月桂基硫酸鹽。

又，為了使生理活性物質更牢固地擔載於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，亦可使供添加之生理活性物質含有液進而含有水溶性高分子。作為水溶性高分子，可列舉：明膠及阿拉伯膠等天然高分子；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物以及聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚乙二醇等合成高分子等。

作為將生理活性物質擔載於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之裝置，只要使用通常所使用之混合、造粒、塗佈裝置即可。例如可列舉：混合機、擠出造粒機、旋轉造粒機、流動層造粒機、攪拌造粒機、真空乳化裝置、離心機、減壓過濾機、加壓過濾機。為了將生理活性物質高效率地擔載於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之細孔中，較佳為使用離心力或者加壓或減壓。又，作為簡便之擔載方法，流動層造粒機或攪拌造粒機由於容易獲得細孔中擔 載有生理活性物質之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，故而較佳。進而，於使用流動層造粒機之情形時，進而較佳為使用安裝有Wurster(註冊商標)或接線噴霧裝置之顆粒塗佈類型之流動層造粒機。

又，作為醚系纖維素衍生物之另一優點，可列舉如下方面：係非離子性之高分子，而與生理活性物質之化學性相互作用較弱。因此，藉由本發明之實施形態而獲得之製劑用粒子可將所擔載之生理活性物質100質量%釋出，而不會發生常常於通常所使用之無機多孔性物質中擔載有生理活性物質之情形時出現之不完全溶出。

於包含本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之製劑用粒子中可形成緩釋層。緩釋層係用以抑制緩釋目標之介質滲入、接觸多孔質醚系纖維素衍生物微粒子所擔載之生理活性物質之外表面以抑制有效成分自製劑用粒子釋出者。即，緩釋層具有如下功能：使生理活性物質自製劑用粒子之釋出速度變慢。為了形成緩釋層，例如可使用以緩釋層填滿多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之細孔之方法及/或於該微粒子之外表面積層緩釋層之被膜之方法。緩釋層亦可於將生理活性物質擔載至多孔質醚系纖維素衍生物微粒子後形成。又，緩釋層亦可於將生理活性物質擔載於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子時將生理活性物質與緩釋劑進行混合，於擔載生理活性物質之同時形成。於將生理活性物質擔載至多孔質醚系纖維素衍生物微粒子後形成緩釋層之情形時，亦可無需使生理活性物質與緩釋層接觸，而於生理活性物質與緩釋層之間形成隔離層。

構成緩釋層之緩釋劑較佳為選自由高分子、界面活性劑、油、脂肪、蠟、脂肪醇及脂肪酸所組成之群中之至少1種。

作為緩釋層所使用之上述高分子，可列舉：分子內具有重複單位構造之化合物，即發生膨潤而於微粒子上形成緩釋層之水溶性高分子、或將水不溶性之被膜形成於微粒子上之有機高分子或無機高分子。此處所謂有機高分子，主要為具有包含碳骨架之重複單位之化合物，所謂無機高分子，主要為具有包含矽骨架之重複單位之化合物。

其中，較佳為作為水不溶性之有機高分子，可使用丙烯酸系聚合物及/或乙基纖維素，作為水不溶性之無機高分子，可使用矽酸鈣、矽酸鎂、滑石。作為丙烯酸系聚合物，例如可列舉：甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等，作為市售品，例如可列舉：「EUDRAGIT(註冊商標)」E、「EUDRAGIT(註冊商標)」L、「EUDRAGIT(註冊商標)」S、「EUDRAGIT(註冊商標)」RL、「EUDRAGIT(註冊商標)」RS、「EUDRAGIT(註冊商標)」NE、「EUDRAGIT(註冊商標)」FS等(分別為Evonik股份有限公司製造)。該等高分子亦可以粉末、溶液、懸濁液中之任一種形態進行添加。

又，作為緩釋層所使用之上述界面活性劑，可使用分子內具有包含親水基與親油基兩者之構造之物質中任意之低HLB(親水性-疏水性平衡性)者，例如烷基烯丙基聚醚醇、脂肪酸之蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氫化菌麻油、脂肪酸之丙二醇酯、月桂基硫酸鹽、硬脂酸鹽、脂肪酸之山梨醇酐酯、脂肪酸之聚乙二醇酯、脂肪酸之聚氧乙烯甘油酯、脂肪酸之甘油酯、聚氧乙烯 聚氧丙烯二醇、脂肪酸之聚氧乙烯山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基烯丙醚、烷基烯丙基磺酸鹽、椰子油脂肪酸二乙醇醯胺、或脂肪酸之聚氧乙烯山梨醇酐酯或該等之混合物。尤佳為使用脂肪酸之蔗糖酯。

本發明之實施形態中所謂油及脂肪，係脂肪酸與甘油之酯，且將於常溫下為液體者稱為油，將於常溫下為固體者稱為脂肪。本發明之實施形態中所謂蠟，係指脂肪酸與一元或二元醇之酯。作為緩釋層所使用之上述油、脂肪、蠟、脂肪醇或脂肪酸，例如可使用亞麻仁油、桐油、大豆油、花生油、芝麻油、棕櫚油、乳脂肪、菜籽油、玉米油、巴西棕櫚蠟、棉籽油、酯化玉米油、甜橙油、杏仁油、紅花油脂肪酸、乙酸生育酚、洋甘菊油、氫化大豆油、硬脂酸、月桂酸、紅花油、硬質脂肪、山茶花油、米糠油、菌麻油、椰子油、橄欖油、凡士林、辛基癸基三酸甘油脂、可可脂、中長鏈三酸甘油酯、角鯊烷、油酸、丁香油、白蜂蠟、麥芽油、硬脂醇、矽酮類、或該等之混合物。

進而緩釋層可藉由混合藥學上所容許之水溶性物質而調整釋出時間。水溶性物質較佳為於緩釋層中相溶，作為其例，可列舉：檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。尤佳為聚乙二醇，且可視目的而選擇適當之分子量者。關於緩釋層所含有之水溶性物質之混合比，並無特別限定，可視目的而適當選擇。

於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之表面形成緩釋層之操作中，只要使用通常所使用之混合、造粒、塗佈裝置即可。作為此種裝置，例如可列舉：旋轉造粒機、流動層造粒機、攪拌造粒機、真空乳化裝置、離心機、減壓過濾機、加壓過濾機。於利用 填滿多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之細孔之方法形成緩釋層之情形時，可較佳地使用乳化裝置、攪拌造粒機。又，於在多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之表面積層緩釋層之被膜之情形時，可較佳地使用流動層造粒機、滾動層造粒機。該等之運轉可使用通常之條件。

於製成在多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之表面積層有緩釋層之被膜之微粒子(以下，亦簡稱為緩釋被膜微粒子)之情形時，一面使擔載有生理活性物質之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子於濕式造粒裝置中滾動，一面將包含緩釋劑之溶液或懸濁液反覆連續地進行噴霧與乾燥，而製成緩釋被膜微粒子。或者，一面使多孔質醚系纖維素衍生物微粒子於濕式造粒機中流動，一面將使生理活性物質溶解或懸濁於包含緩釋劑之溶液或懸濁液中而成之液體反覆連續地進行噴霧與乾燥，而製成緩釋被膜微粒子。該等之順序可視生理活性物質之種類等而適當選擇。

再者，於上述之說明中，對於包含生理活性物質作為有效成分之製劑用粒子中設置緩釋層之構成進行了說明，但於包含不具有生理活性之物質作為有效成分之複合微粒子中，亦可藉由同樣之方法設置同樣之緩釋層。即便於此種情形時，亦獲得與使用生理活性物質作為有效成分之情形相同之效果。即，可抑制緩釋目標之介質滲入、接觸多孔質醚系纖維素衍生物微粒子所擔載之有效成分之外表面，而使有效成分自複合微粒子之釋出速度變慢。

又，亦可應用本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子對溶劑之溶解性，不在多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之表面積層緩釋層之被膜而對該多孔質微粒子之表面進行改 質，藉此對製劑用粒子賦予緩釋性。

具體而言，例如可列舉如下方法：於多孔質醚系纖維素衍生物可溶之溶劑中、或多孔質醚系纖維素衍生物可溶之溶劑與多孔質醚系纖維素衍生物不溶之溶劑之混合溶劑中，進行擔載生理活性物質之步驟，藉此引起多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之表面改質，而獲得於該多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之細孔中內包有生理活性物質之製劑用粒子之方法；接著將生理活性物質擔載於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之步驟，而進行將多孔質醚系纖維素衍生物可溶之溶劑、或多孔質醚系纖維素衍生物可溶之溶劑與多孔質醚系纖維素衍生物不溶之溶劑之混合溶劑進行噴霧之步驟，藉此獲得於該多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之細孔中內包有生理活性物質之製劑用粒子之方法；接著將生理活性物質擔載於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之步驟，而進行與多孔質醚系纖維素衍生物可溶之溶劑之蒸氣進行接觸之步驟，藉此獲得於該多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之細孔中內包有生理活性物質之製劑用粒子之方法。上述方法所使用之各溶劑之種類、或製成混合溶劑時之混合比率可視醚系纖維素衍生物之溶解性而適當選擇使用。

進而，於利用上述方法對多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之表面進行改質時，可藉由控制各溶劑之種類、或製成混合溶劑時之混合比率之方法、或者控制與各溶劑或混合溶劑之接觸時間或接觸量之方法，而控制改質多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之表面之程度。藉此，可控制多孔質醚系纖維素衍生物微粒子所擔載之生理活性物質之溶出速度。

作為控制醚系纖維素衍生物可溶之溶劑與醚系纖維 素衍生物不溶之溶劑之混合比率之方法，具體而言，較佳為於混合溶劑中，將可溶之溶劑之比率設為10~90體積%，進而較佳為設為20~70體積%，進而更佳為設為30~50體積%。

本發明之實施形態所使用之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子於較佳態樣中，於與賦形劑等其他添加劑混合時表現出尤其良好之流動性。於流動性不良之情形時，於膠囊劑或錠劑化時之填充步驟中填充量變得不均勻，而導致製劑均勻性降低。本發明之實施形態之製劑用粒子具有較高之真球度，藉此不僅具有良好之流動性而表現出良好之製劑均勻性，亦防止於賦予功能性塗佈性時在使用真球度較低之粒子時發生之粒子彼此之融合及/或附著，藉此防止二次粒子之生成及緩釋層之積層不均勻，而可高效率地進行功能性賦予。

於本發明之實施形態中所獲得之製劑為錠劑或口腔內崩解錠之情形時，較理想為製劑用粒子所使用之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子即便於壓縮後亦不會破裂而維持形狀。本發明之實施形態之製劑用粒子藉由使用醚系纖維素衍生物之含量為50質量%以上之多孔質微粒子，而與通常之無機多孔粒子相比，可不會脆性破壞而維持形狀，故而較佳。

於本發明之實施形態之製劑中，可視需要而包含藥學上所容許之糖或糖醇(例如，D-甘露醇、乳糖、赤藻糖醇、海藻糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖)、崩解劑、無機賦形劑(例如，無水磷酸氫鈣)、澱粉類、其他通常製劑之製造所使用之各種添加劑。作為此種添加劑，例如可列舉：賦形劑、潤滑劑、結合劑、流動化劑、矯味劑、香料、著色劑、甜味劑、界面活性劑等。

作為潤滑劑，可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酯鈉、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鋁、酒石酸鉀鈉、輕質無水矽酸、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽、硬化油、硬化菜籽油等。

作為結合劑，可列舉：明膠、支鏈澱粉、鹿角菜膠、三仙膠、羅望子膠、果膠、海藻酸鈉、阿拉伯膠等水溶性多糖類；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等纖維素類；α化澱粉、澱粉糊等澱粉類；聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇等合成高分子等。

作為流動化劑，可列舉：滑石、含水二氧化矽、輕質無水矽酸等。

作為崩解劑，可列舉：交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素等。

作為矯味劑，可列舉：麩胺酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、氯化鈉、薄荷腦等。

作為香料，可列舉：柳橙、香草、草莓、或優格風味之香料、及薄荷腦等，除此以外，亦可列舉上述者。

作為著色劑，可列舉：氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、滑石、食用紅色3號、食用黃色5號、食用藍色1號等食用色素、核黃素等。

作為甜味劑，可列舉：阿斯巴甜糖、糖精、甘草酸二鉀、甜菊等，除此以外，亦可列舉上述之甜味料。

作為界面活性劑，可列舉：磷脂質、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化菌麻油等。

又，本發明之實施形態之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子並不限定於作為如上述之載體、吸附劑、濃縮劑、無生理活性之有效成分緩釋性基材、或包含生理活性物質之製劑用粒子的用途，且於各種用途中亦可實際上應用。

具體而言，可用於射出成形、微細加工等所代表之成形加工用材料；使用該材料而獲得之電子電氣材料零件構件及電子裝置製品殼體部分構件；各種成形加工時之增黏劑及成形尺寸穩定劑等添加劑；作為分散液、塗液、塗料等形態之塗膜、塗佈用材料；作為粉體之流動性改良劑、潤滑劑、研磨劑及增黏劑；塑膠膜或片材之滑動性提高劑、抗黏連劑、光澤調節劑及消光處理劑；塑膠膜、片材、透鏡之光擴散材、表面硬度提高劑及韌性提高劑等各種改質劑；各種油墨；碳粉之光澤調節劑、作為消光處理材等用途之添加劑；各種塗料之光澤調節劑、作為消光處理材等用途之添加劑；液晶顯示操作用間隔件；層析法用填充劑；化妝品用添加劑；消臭劑；重油、油等污染物質之回收劑；氣體吸附劑等用途。

[實施例]

以下，基於實施例對本發明進行說明，但本發明並不限定於該等。

(平均表面孔徑之測定)

為了求出以下所說明之各實施例等之微粒子之平均表面孔徑，而使用掃描式電子顯微鏡(FE-SEM；日本電子股份有限公司製造之掃描式電子顯微鏡JSM-6301NF)以10,000倍~50,000倍對多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之表面進行觀察，測定100個表面孔徑 之直徑(粒徑)。此時，為了求出反映出不均之準確之平均表面孔徑，而以如10個以上之表面細孔映現在1張圖像上之倍率與視野進行觀察，將2個以上之多孔質醚系纖維素衍生物微粒子設為對象，而對表面孔徑進行測長。繼而，藉由下述式而求出100個表面孔徑之算術平均值，藉此算出平均表面孔徑。再者，於圖像上表面細孔並非真圓狀之情形時(例如，如橢圓狀之情形時)，測定其最長徑作為孔徑。又，於細孔彼此連結並成為不規則形狀之情形時，測量所連結之孔之最長徑以作為孔徑。

(式中，Pi表示各表面細孔之孔徑，P表示平均表面孔徑。n表示測定數量，於以下所說明之各實施例等中，設為n=100)。

(亞麻仁油吸油量之測定)

以下所說明之各實施例等之微粒子之亞麻仁油吸油量係依據日本工業標準(JIS)K5101-13-1所記載之方法而測得。

(利用水銀壓入法之細孔體積之測定)

於求出以下所說明之各實施例等之微粒子之細孔體積及細孔峰值徑時，使用水銀測孔儀(Micrometrics公司製造之Auto Pore IV9510)，將0.1g之試樣封入玻璃槽中，於以下之條件下進行測定，而獲得累計孔徑分佈曲線與微分孔徑分佈曲線。基於所獲得之累計孔徑分佈曲線，將出現在平均粒徑附近或平均粒徑以上之區域中之 源自粒子間隙之體積去除，而求出源自細孔之體積之累計值，設為細孔體積。又，基於所獲得之微分孔徑分佈曲線，將出現在平均表面孔徑附近而並非平均粒徑附近之波峰中最高波峰之峰頂所表示之孔徑設為細孔峰值徑。

<測定條件>

孔徑測定範圍：0.004~400μm

水銀接觸角：141度

水銀表面張力：484dynes/cm

(平均表面細孔間距離之測定)

關於以下所說明之各實施例等之微粒子之平均表面細孔間距離，係針對於對平均孔徑進行測長時所使用之FE-SEM圖像中隨機選擇之30個表面細孔，對距離最接近各細孔之鄰接細孔之距離進行測長而獲得之值之算術平均值。具體而言，依據下述式算出。

(式中，Li表示任意之細孔與最鄰接於其之細孔之最短距離，L表示平均表面細孔間距離。n表示測定數量，於以下所說明之各實施例等中，設為n=30)。

(平均粒徑之測定)

為了求出以下所說明之各實施例等之微粒子之平均粒徑，而使 用FE-SEM，以100~500倍觀察多孔質醚系纖維素衍生物微粒子，對100個微粒子之直徑(粒徑)進行測定。此時，為了求出反映出粒徑不均之準確之平均粒徑，而以如2個以上且未達100個之微粒子映現在1張圖像上之倍率與視野進行觀察，對粒徑進行測長。繼而，藉由下述式求出100個微粒子之粒徑之算術平均值，藉此算出平均粒徑。再者，於圖像上微粒子並非真圓狀之情形(例如，如橢圓狀之情形)時，測定其最長徑以作為粒徑。又，於形成微粒子不規則地凝集而成之凝集體之情形時，測定形成凝集體之最小單位之微粒子之直徑以作為粒徑。但是，於上述凝集體為數個微粒子彼此融合而成者且微粒子間之交界並不清晰之情形時，測定融合體之最大徑以作為粒徑。

(式中，Di表示各微粒子之粒徑，D表示平均粒徑。n表示測定數量，於以下所說明之各實施例等中，設為n=100)。

(真球度之測定)

關於以下所說明之各實施例等之微粒子之真球度，係於用以求出平均粒徑之FE-SEM圖像中隨機選擇之30個微粒子之真球度之算術平均值，且依據下述式算出。真球度係各微粒子之長徑(最大徑)、與在長徑之中心與長徑垂直相交之短徑的比，且依據下述式算出。

[數10]

(式中，Sm表示平均真球度(%)，Si表示各微粒子之真球度，ai表示各微粒子之短徑，bi表示各微粒子之長徑。n表示測定數量，於以下所說明之各實施例等中，設為n=30)。

(粒徑分佈指數PDI之測定)

多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之粒徑分佈指數PDI係使用算出平均粒徑時所獲得之各微粒子之粒徑之測長結果，並藉由下式而算出。

(式中，Di表示各粒子之粒徑，PDI表示粒徑分佈指數。n表示測定數量，於以下所說明之各實施例等中，設為n=100)。

(體積密度之測定)

關於以下所說明之各實施例等之微粒子之體積密度，係準確稱量微粒子4.00g(將此時之微粒子之質量設為W)，繼而將經準確稱量之質量W(g)之微粒子輕輕地放入至50mL量筒(最小刻度1mL)、25mL量筒(最小刻度0.5mL)、或10mL量筒(最小刻度0.2mL)中後，利用目視對粉體層之容量V進行測定，並利用下述式算出。

[數12]

(式中，W係微粒子之質量，V係於量筒中所測得之粉體層之容量)。

(結晶度之測定)

為了求出醚系纖維素衍生物與多孔質醚系纖維素衍生物微粒子之結晶度，而利用粉末X射線繞射裝置(RIGAKU股份有限公司製造之RINT2100)，X射線係使用CuKα，並將X射線之繞射角度設為5~70°，以2°/min之速度進行掃描，將取樣寬度設為0.02°而測定X射線繞射圖案。其後，藉由將繞射圖案進行波形分離而分為結晶部分與非晶部分後，以結晶度=(源自結晶部分之散射強度)/(總散射強度)×100之形式算出。

(含有香料之複合微粒子之芳香性之經時變化評價)

針對含有香料之複合微粒子，將任意量之複合微粒子採取至培養皿中，並將其置於35℃之加熱板上，藉由5名官能檢查員之官能評價，對複合微粒子之芳香性之經時變化以下述方式進行評分而進行評價(5：富有香味、4：很有香味、3：香味適度、2：香味微弱、1：基本上沒有香味)。

[實施例1]

於200mL可分離式燒瓶中加入作為醚系纖維素衍生物(A)之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50，乙氧 基含有率49.0質量%(乙氧基取代度2.54)，黏度(80質量%甲苯/20質量%乙醇溶液，乙基纖維素濃度5質量%，25℃)47mPa‧s，結晶度2.0%)5質量份、作為聚合物(B)之聚乙烯吡咯啶酮(日本觸媒股份有限公司製造，K-85N，重量平均分子量1,100,000)5質量份、作為醇系溶劑(C)之乙醇(甘糟化學產業股份有限公司製造，1級)90質量份。一面將該等原料以攪拌翼之轉數300rpm進行攪拌一面歷時15分鐘升溫至70℃後，於保持在70℃之狀態下以轉數300rpm攪拌2小時。繼而，一面以300rpm進行攪拌，一面將作為不良溶劑(D)之離子交換水200質量份經由送液泵以1.7質量份/min之速度進行滴下，而獲得懸濁液。利用減壓過濾將所獲得之懸濁液進行固液分離，利用離子交換水100質量份進行洗淨，將經過濾分離之固形物以50℃進行真空乾燥，藉此獲得乙基纖維素微粒子。

若利用FE-SEM對所獲得之乙基纖維素微粒子進行觀察，則為表面多孔。平均表面孔徑為0.68μm，平均表面細孔間距離為0.49μm(平均表面孔徑之0.72倍)，亞麻仁油吸油量為151mL/100g，平均粒徑為44.7μm，真球度為94.4%，PDI為1.32，體積密度為0.28g/mL，微粒子之結晶度為3.8%。

[實施例2]

相對於實施例1，將原料以下述方式進行變更。即，使用作為醚系纖維素衍生物(A)之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm，乙氧基含有率49.0質量%(乙氧基取代度2.54)、黏度(80質量%甲苯/20質量%乙醇溶液，乙基纖維素濃度5質量%，25℃)45mPa‧s，結晶度13%)9質量份、作為 聚合物(B)之聚乙烯吡咯啶酮(和光純藥工業股份有限公司製造，K-30，重量平均分子量50,000)8質量份、作為醇系溶劑(C)之乙醇(甘糟化學產業股份有限公司製造，1級)83質量份、作為不良溶劑(D)之離子交換水140質量份。將經由送液泵而滴下不良溶劑(D)時之速度設為2.8質量份/min之速度，除此以外，利用與實施例1相同之操作進行微粒子化。

若利用FE-SEM對所獲得之乙基纖維素微粒子進行觀察，則為表面多孔。平均表面孔徑為1.4μm，平均表面細孔間距離為1.2μm(平均表面孔徑之0.86倍)，亞麻仁油吸油量為102mL/100g，平均粒徑為213μm，真球度為91.9%，PDI為1.13，體積密度為0.38g/mL，微粒子之結晶度為3.1%。

[實施例3]

相對於實施例1，將原料以下述方式進行變更。即，使用作為醚系纖維素衍生物(A)之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm，乙氧基含有率49.0質量%(乙氧基取代度2.54)，黏度(80質量%甲苯/20質量%乙醇溶液，乙基纖維素濃度5質量%，25℃)45mPa‧s，結晶度13%)5質量份、作為聚合物(B)之聚乙烯吡咯啶酮(和光純藥工業股份有限公司製造，K-30，重量平均分子量50,000)10質量份、作為醇系溶劑(C)之乙醇(甘糟化學產業股份有限公司製造，1級)85質量份、作為不良溶劑(D)之離子交換水140質量份。將經由送液泵而滴下不良溶劑(D)時之速度設為2.8質量份/min之速度，除此以外，利用與實施例1相同之操作進行微粒子化。

若利用FE-SEM對所獲得之乙基纖維素微粒子進行觀察，則為表面多孔。平均表面孔徑為0.79μm，平均表面細孔間距離為0.75μm(平均表面孔徑之0.95倍)，亞麻仁油吸油量為100mL/100g，平均粒徑為122μm，真球度為99.0%，PDI為1.19，體積密度為0.46g/mL，微粒子之結晶度為2.9%。

[實施例4]

相對於實施例1，將原料以下述方式進行變更。即，使用作為醚系纖維素衍生物(A)之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-T50，乙氧基含有率50.3質量%(乙氧基取代度2.64)，黏度(80質量%甲苯/20質量%乙醇溶液，乙基纖維素濃度5質量%，25℃)41mPa‧s，結晶度18%)5質量份、作為聚合物(B)之聚乙烯吡咯啶酮(日本觸媒股份有限公司製造，K-85N，重量平均分子量1,100,000)5質量份、作為醇系溶劑(C)之乙醇(甘糟化學產業股份有限公司製造，1級)90質量份。於實施例4中，利用與實施例1相同之操作進行微粒子化。

若利用FE-SEM對所獲得之乙基纖維素微粒子進行觀察，則為表面多孔。平均表面孔徑為0.47μm，平均表面細孔間距離為0.16μm(平均表面孔徑之0.34倍)，亞麻仁油吸油量為466mL/100g，平均粒徑為55.4μm，真球度為78.5%，PDI為1.31，體積密度為0.11g/mL，微粒子之結晶度為4.2%。

[實施例5]

相對於實施例1，將原料以下述方式進行變更。即，使用作為 醚系纖維素衍生物(A)之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50，乙氧基含有率49.0質量%(乙氧基取代度2.54)，黏度(80質量%甲苯/20質量%乙醇溶液，乙基纖維素濃度5質量%，25℃)47mP‧s，結晶化度2.0%)7質量份、作為聚合物(B)之聚乙烯吡咯啶酮(和光純藥工業股份有限公司製造，K-30，重量平均分子量50,000)10質量份、作為醇系溶劑(C)之乙醇(甘糟化學產業股份有限公司製造，1級)83質量份、作為不良溶劑(D)之離子交換水140質量份。將經由送液泵而滴下不良溶劑(D)時之速度設為1.0質量份/min之速度，除此以外，利用與實施例1相同之操作進行微粒子化。

若利用FE-SEM對所獲得之乙基纖維素微粒子進行觀察，則為表面多孔。平均表面孔徑為1.3μm，平均表面細孔間距離為1.5μm(平均表面孔徑之1.2倍)，亞麻仁油吸油量為73mL/100g，平均粒徑為152μm，真球度為75.9%，PDI為3.10，體積密度為0.41g/mL，微粒子之結晶度為1.7%。

[實施例6]

於10L高壓釜中加入作為醚系纖維素衍生物(A)之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm，乙氧基含有率49.0質量%(乙氧基取代度2.54)，黏度(80質量%甲苯/20質量%乙醇溶液，乙基纖維素濃度5質量%，25℃)45mPa‧s，結晶度13%)7質量份、作為聚合物(B)之聚乙烯吡咯啶酮(和光純藥工業股份有限公司製造，K-30，重量平均分子量50,000)10質量份、作為醇系溶劑(C)之乙醇(甘糟化學產業股份有限公司製造，1級)83質 量份。一面將該等原料以攪拌翼之轉數170rpm進行攪拌，一面歷時60分鐘升溫至70℃後，於保持在70℃之狀態下以轉數170rpm攪拌2小時。繼而，一面以170rpm進行攪拌，一面將作為不良溶劑(D)之離子交換水125質量份經由送液泵以2.8質量份/min之速度進行滴下，而獲得懸濁液。利用減壓過濾將所獲得之懸濁液進行固液分離，利用離子交換水100質量份進行洗淨，將經過濾分離之固形物以50℃進行真空乾燥，而獲得乙基纖維素微粒子。

若利用FE-SEM(倍率600倍)對所獲得之乙基纖維素微粒子進行觀察，則為表面多孔。平均表面孔徑為0.63μm，平均表面細孔間距離為0.57μm(平均表面孔徑之0.90倍)，亞麻仁油吸油量為103mL/100g，平均粒徑為101μm，真球度為98.7%，PDI為1.10，體積密度為0.39g/mL，微粒子之結晶度為3.0%。藉由水銀壓入法而算出之細孔體積為0.41cm³/g，細孔峰值徑為0.65μm(平均表面孔徑之1.01倍)。將利用FE-SEM以600倍之倍率對所獲得之乙基纖維素微粒子進行觀察而獲得之圖像示於圖3。

[比較例1]

相對於實施例1，將原料以下述方式進行變更。即，使用作為醚系纖維素衍生物(A)之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-K50，乙氧基含有率45.8質量%(乙氧基取代度2.29)、黏度(80質量%甲苯/20質量%乙醇溶液，乙基纖維素濃度5質量%，25℃)42mPa‧s)5質量份、作為聚合物(B)之聚乙烯吡咯啶酮(日本觸媒股份有限公司製造，K-85N，重量平均分子量1,100,000)5質量份、作為醇系溶劑(C)之乙醇(甘糟化學產業股份有 限公司製造，1級)90質量份。於比較例1中，利用與實施例1相同之操作進行微粒子化。

再者，利用粉末X射線繞射對比較例1中所使用之「Aqualon(註冊商標)」EC-K50之結晶度進行評價，結果可知如下情況：未檢測到源自乙基纖維素之結晶部之主峰，而係非晶性之聚合物。

若利用FE-SEM對所獲得之乙基纖維素微粒子進行觀察，則於微粒子表面未發現細孔，係微粒子表面平滑之無孔之乙基纖維素微粒子(無孔乙基纖維素微粒子)。所獲得之乙基纖維素微粒子之亞麻仁油吸油量為32mL/100g，平均粒徑為31.2μm，藉由水銀壓入法而算出之細孔體積為0.015cm³/g。又，所獲得之乙基纖維素微粒子之X射線繞射圖案係與用作原料之乙基纖維素之X射線繞射圖案同樣地，不具有源自乙基纖維素之結晶部之波峰，而微粒子係非晶質。

將針對實施例1~6及比較例1之各測定結果示於以下之表1中。

[比較例2]

利用水銀壓入法對實施例2、3、及6所使用之原料乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm，乙氧基含有率49.0質量%(乙氧基取代度2.54)之粉末之細孔體積進行測定。所算出之細孔體積為0.02cm³/g，原料乙基纖維素之粉末並非多孔質構造。

[實施例7]

研究將實施例1中所獲得之多孔質乙基纖維素微粒子用作聚矽氧油回收劑。於漂浮有聚矽氧油(東麗道康寧股份有限公司製造，SRX310)5mL之水中加入實施例1之多孔質乙基纖維素微粒子5g，結果確認到如下情況，即實施例1之多孔質乙基纖維素微粒子有選擇性地向漂浮在水中之聚矽氧油滴聚集。其後，將漂浮在水中之多孔質纖維素微粒子進行回收，結果漂浮在水中之聚矽氧油滴消失。繼而，將所回收之多孔質乙基纖維素微粒子加入至50g之乙醇中，以50℃進行攪拌，結果確認到多孔質乙基纖維素溶解於乙醇中，而於乙醇中沉澱有聚矽氧油滴。確認多孔質乙基纖維素有選擇地回收水中之油滴，且表示可自吸油多孔質乙基纖維素微粒子回收油滴。

[實施例8]

於40℃下使香蘭素(和光純藥工業股份有限公司製造)45質量份溶解於離子交換水2955質量份中，而獲得3000質量份之1.5質 量%香蘭素水溶液。繼而，將實施例6中所獲得之多孔質乙基纖維素微粒子100質量份採取至於設置於桐山漏斗(桐山製作所股份有限公司製造)上之桐山漏斗用濾紙No.5C( 21mm)(桐山製作所股份有限公司製造)上，一面進行吸濾一面將1.5質量%香蘭素水溶液3000質量份注入至桐山漏斗中。將香蘭素水溶液吸濾後，將濾紙上之微粒子以50℃進行真空乾燥，而獲得表現出香蘭素之芳香之白色微粒子之粉體。若利用FE-SEM以500倍、1500倍及3000倍之倍率對所獲得之微粒子之粉體進行觀察，則微粒子之表面為多孔形狀。又，確認到獲得了於多孔質乙基纖維素微粒子之細孔內含有香蘭素之複合微粒子，而並非於微粒子之外表面擔載有粗大香蘭素結晶之情況，亦並非粗大香蘭素結晶單獨與微粒子混合存在之情況。

[比較例3]

使用比較例1之無孔乙基纖維素微粒子代替實施例6中所獲得之多孔質乙基纖維素微粒子，除此以外，進行與實施例8相同之香蘭素擔載操作，而獲得表現出香蘭素之芳香之白色微粒子之粉體。若利用FE-SEM以500倍、2000倍及5000倍對所獲得之微粒子之粉體進行觀察，則發現於微粒子之表面附著有香蘭素之粗結晶之情況，而確認係香蘭素與乙基纖維素微粒子混合存在之粉體。

[試驗例1；基於實施例8、比較例3中所獲得之粒子之緩釋性評價]

將實施例8中所獲得之香蘭素及多孔質乙基纖維素之複合微粒子、與比較例3中所獲得之香蘭素及無孔乙基纖維素之混合粉體僅以相同質量採取至不同培養皿中，並置於35℃之加熱板上，藉由5 名官能檢查員之官能評價，對各樣品之芳香性之經時變化進行評分而進行評價。關於藉由5名官能檢查員之官能評價而評分過之芳香強度，將平均分之經時變化示於圖2。關於實施例8中所獲得之香蘭素及多孔質乙基纖維素之複合微粒子，與比較例3中所獲得之香蘭素及無孔乙基纖維素之混合粉體相比，表現出優異之香料緩釋性。

[試驗例2；水蒸氣吸附等溫線之測定]

針對實施例6中所獲得之多孔質乙基纖維素微粒子、多孔質矽酸鈣(富田製藥股份有限公司製造，「Fluorite(註冊商標)」R)、矽膠(GRACE股份有限公司製造，「SYLOID(註冊商標)」3150)，分別於下述條件下測定水蒸氣吸附等溫線。

裝置：VTI-SA+(TA-Instruments股份有限公司製造)

乾燥溫度：60℃

測定溫度：25℃

最大平衡時間：60分鐘

平衡基準：0.01重量%/5min

RH步驟：5~95%RH(每次5%RH)

將結果示於圖4。如圖4所示般，實施例6之微粒子與既有之無機多孔粒子相比，為低吸濕性。根據該情況，而確認實施例6之微粒子可穩定地保管對外部水分不穩定之生理活性物質。

[試驗例3；粒子強度之測定]

利用下述方法對實施例6中所獲得之多孔質乙基纖維素微粒子 與矽膠之粒子強度進行評價。將使用微小壓縮試驗機(島津製作所股份有限公司製造之MCT-210)對微粒子施加負重時之負重-壓縮率曲線導出，基於所獲得之負重-壓縮率曲線，對於負重之強度進行評價。具體而言，將微粒子配置於微小壓縮試驗機之壓盤上，對自其中隨機選擇之微粒子測定直徑D後，利用金剛石製之直徑50μm之壓頭，於壓縮速度13.3240mN/sec之條件下施加負重直至100mN，對此時之微粒子之變位L進行測定。使用所獲得之變位L而製作以微粒子之壓縮率C(%；C=L/D×100)為橫軸、以負重F(mN)為縱軸之負重-壓縮率曲線，基於該曲線之形狀，對微粒子是否會隨著負重而發生變位，或是否會受到負重而脆性破壞進行評價。再者，針對各微粒子，實施伴隨著負重變更之上述測定計6次，並針對各測定而製作負重-壓縮率曲線，而對微粒子之負荷強度進行評價。

將結果示於圖5及圖6中。圖5係表示有關矽膠粒子之結果，圖6係表示有關實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子之結果。再者，於圖5及圖6中，將基於實施過6次之各測定之負重-壓縮率曲線彙總表示。如圖5所示，作為既有之無機多孔粒子之矽膠發生脆性破壞，相對於此，如圖6所示，實施例6之微粒子對壓縮應力表現出彈性。根據以上情況，確認到於使用實施例6之微粒子而製造包含有效成分之複合微粒子之情形時，或者於製造包含此種複合微粒子之製劑之情形時，於製造步驟中粒子難以破損。因此，認為即便於上述複合微粒子之錠劑化時，亦可維持多孔質乙基纖維素微粒子所具有之緩釋溶出分佈。

[試驗例4；真球度之測定]

對實施例6中用作原料乙基纖維素之不具有多孔之粒子形狀之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm)之粉末、實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子、矽膠(GRACE股份有限公司製造，「SYLOID(註冊商標)」3150)、及多孔質矽酸鈣(富田製藥股份有限公司製造，「Fluorite(註冊商標)」R)分別測定真球度。

如表2所示般，表示實施例6之微粒子之真球度極高。

[試驗例5；與生理活性物質之相互作用]

使用200mL量瓶，利用離子交換水將奎寧鹽酸鹽二水合物(和光純藥工業股份有限公司製造，1級)20mg進行稀釋，而獲得0.1mg/mL奎寧鹽酸鹽二水合物水溶液。使用200mL量瓶，利用離子交換水使鹽酸硫胺素(Acros Organics股份有限公司製造)20mg進行溶解，而獲得0.1mg/mL鹽酸硫胺素水溶液。將上述2種生理活性物質之水溶液5mL分別移至10mL玻璃管中而設為原液。向各原液中添加實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子、或矽膠(GRACE股份有限公司製造，「SYLOID(註冊商標)」3150)0.5g，使用旋渦混合器(Yamato Scientific股份有限公司製造，MT-31)攪拌1分鐘，其後靜置一夜。利用0.45μm過濾器將靜置後之各溶液進行過濾而製 成HPLC樣品。

<HPLC條件>

流動相A：20mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=95/5(v/v)

流動相B：20mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=40/60(v/v)

管柱：「Capcellpak(註冊商標)」MGII(資生堂股份有限公司製造，3.0×150mm)

管柱溫度：40℃

檢測波長：280nm

注入量：10μL

梯度：

0分鐘 流動相A：100%

10分鐘 流動相A：100%

25分鐘 流動相B：100%

30分鐘 流動相A：100%

將作為HPLC之結果所獲得之溶液中之生理活性物質之殘存率示於表3。再者，殘存率(%)係自以下式算出。

如表3所示般，於使用矽膠之情形時，溶液中之生理活性物質濃度大幅降低，殘存率為30%以下。因此，認為矽膠與作為生理活性物質之奎寧鹽酸鹽二水合物及鹽酸硫胺素之相互作用相對較強。相對於此，於使用實施例6之微粒子之情形時，生理活性物質濃度之降低得到抑制，殘存率為85%以上。因此，表示實施例6之微粒子與生理活性物質之相互作用較弱。

[試驗例6；亞麻仁油吸油量]

使用刮刀，將實施例6之微粒子或結晶纖維素(旭化成股份有限公司製造，「CELPHERE(註冊商標)」CP102)、與亞麻仁油(關東化學股份有限公司製造)一點點地混合。算出糊劑成為光滑之硬度時之亞麻仁油吸油量(試樣每100g所消耗之亞麻仁油之容量)。

如表4所示般，與既有之結晶纖維素微粒子相比，實施例6之微粒子之亞麻仁油吸油量較大。因此，認為實施例6之微粒子可更大量地擔載生理活性物質。

[實施例9]

使用50mL量瓶，利用離子交換水使水楊酸鈉(關東化學股份有限公司製造，特級)25g進行溶解，而獲得0.5g/mL水楊酸鈉水溶液。將實施例6之微粒子10g移至濾紙上，添加上述0.5g/mL水楊酸鈉水溶液18mL並進行吸濾。再次添加上述0.5g/mL水楊酸鈉水溶液18mL並進行吸濾，利用真空乾燥機將濾紙上之固形物以50℃乾燥4小時，而獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有水楊酸鈉之製劑用粒子。

圖7中表示實施例9之製劑用粒子之FE-SEM圖像(倍率700倍)。根據700倍、1500倍及3000倍時之FE-SEM觀察，未觀察到水楊酸鈉之粗結晶與微粒子分開單獨混合存在之情況，而確認到於微粒子之細孔內及表面擔載有水楊酸鈉。

[比較例4]

使用不具有多孔之粒子形狀之市售品之乙基纖維素粒子(Dow Chemical股份有限公司製造，「ETHOCEL(註冊商標)」100特級)代替實施例6之微粒子，除此以外，利用與實施例9相同之方法獲得擔載有水楊酸鈉之乙基纖維素粒子。

[比較例5]

使用不具有多孔之粒子形狀之市售品之乙基纖維素粒子(Dow Chemical股份有限公司製造，「ETHOCEL(註冊商標)」10特級)代替實施例6之微粒子，除此以外，利用與實施例9相同之方法獲得擔載有水楊酸鈉之乙基纖維素粒子。

[試驗例7；粒子之流動性之測定]

為了評價粒子之流動性，而對作為原料之乙基纖維素(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm)、實施例6之微粒子、矽膠(「SYLOID(註冊商標)」3150)、多孔質矽酸鈣(富田製藥股份有限公司製造，「Fluorite(註冊商標)」R)之靜止角進行測定。使用Powder Tester(Hosokawa Micron股份有限公司製造，PT-N型)，使各樣品堆積於測定用台子上，測定形成為圓錐狀之堆積物之側面相對於水平面之角度以作為各自之靜止角。又，以相同方式，對實施例9之製劑用粒子以及比較例4及5之乙基纖維素粒子亦分別測定靜止角。

根據表5之結果而表示如下情況：實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子與不具有多孔之乙基纖維素粒子及既有之無機多孔粒子相比，靜止角較小，而流動性極為良好。又，根據表6之結果而表示如下情況：由於實施例9之擔載有生理活性物質之製劑用粒子亦具有較高之流動性，故而係適合連續製造包含生理活性物 質之製劑之粒子。

[實施例10]

將離子交換水100mL與乙醇100mL進行混合而獲得50體積%乙醇水溶液。使用10mL量瓶，利用50體積%乙醇水溶液使水楊酸(關東化學股份有限公司製造，1級)230mg進行溶解，而獲得23mg/mL水楊酸溶液。將實施例6之微粒子30mg填充至超過濾膜(NIHON PALL股份有限公司，「Nanosep(註冊商標)」100K)，添加上述水楊酸溶液500μL，使用離心機(Eppendorf股份有限公司製造，冷卻離心機5417R)進行離心過濾(10600G，5分鐘)。利用真空乾燥機將過濾器上之固形物以25℃乾燥16小時，而獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有水楊酸之製劑用粒子。

[實施例11]

使用10mL量瓶，利用50體積%乙醇水溶液使茶鹼(關東化學股份有限公司製造，特級)70mg進行溶解，而獲得7mg/mL茶鹼溶液。利用與實施例10相同之方法獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有茶鹼之製劑用粒子。

[實施例12]

使用10mL量瓶，利用50體積%乙醇水溶液使奎寧鹽酸鹽二水合物(和光純藥股份有限公司製造，1級)2.2g進行溶解，而獲得220mg/mL奎寧鹽酸鹽二水合物溶液。利用與實施例10相同之方法獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有奎寧鹽酸鹽二水合物之 製劑用粒子。

[實施例13]

使用10mL量瓶，利用50體積%乙醇水溶液使鹽酸硫胺素(Acros Organics股份有限公司製造)480mg進行溶解，而獲得48mg/mL鹽酸硫胺素溶液。利用與實施例10相同之方法獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有鹽酸硫胺素之製劑用粒子。

[實施例14]

使用10mL量瓶，利用50體積%乙醇水溶液使乙醯胺酚(關東化學股份有限公司製造)200mg進行溶解，而獲得20mg/mL乙醯胺酚溶液。利用與實施例10相同之方法獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有乙醯胺酚之製劑用粒子。

[實施例15]

使用10mL量瓶，利用50體積%乙醇水溶液使伊布洛芬(Acros Organics股份有限公司製造)50mg進行溶解，而獲得5mg/mL伊布洛芬溶液。利用與實施例10相同之方法獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有伊布洛芬之製劑用粒子。

[比較例6]

使用不具有多孔之粒子形狀之原料之乙基纖維素粉末(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm)代替實施例6之微粒子，除此以外，利用與實施例10相同之方法獲得擔載有水楊酸 之乙基纖維素粒子。

[比較例7]

使用不具有多孔之粒子形狀之原料之乙基纖維素粉末(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm)代替實施例6之微粒子，除此以外，利用與實施例11相同之方法獲得擔載有茶鹼之乙基纖維素粒子。

[比較例8]

使用不具有多孔之粒子形狀之原料之乙基纖維素粉末(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm)代替實施例6之微粒子，除此以外，利用與實施例12相同之方法獲得擔載有奎寧鹽酸鹽二水合物之乙基纖維素粒子。

[比較例9]

使用不具有多孔之粒子形狀之原料之乙基纖維素粉末(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm)代替實施例6之微粒子，除此以外，利用與實施例13相同之方法獲得擔載有鹽酸硫胺素之乙基纖維素粒子。

[比較例10]

使用不具有多孔之粒子形狀之原料之乙基纖維素粉末(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm)代替實施例6之微粒子，除此以外，利用與實施例14相同之方法獲得擔載有乙醯胺 酚之乙基纖維素粒子。

[比較例11]

使用不具有多孔之粒子形狀之原料之乙基纖維素粉末(Ashland公司製造，「Aqualon(註冊商標)」EC-N50Pharm)代替實施例6之微粒子，除此以外，利用與實施例15相同之方法獲得擔載有伊布洛芬之乙基纖維素粒子。

[試驗例8；擔載量之比較]

針對擔載有生理活性物質之實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子(實施例10~15)、與擔載有相同生理活性物質之原料乙基纖維素粉末(比較例6~11)，利用HPLC對各生理活性物質之擔載量進行測定。關於擔載有相同生理活性物質之實施例與比較例之各微粒子，基於下述式而算出生理活性物質之擔載量比。

再者，HPLC測定係以下述方式進行。稱量各實施例及比較例之微粒子25mg，並放入50mL量瓶中。添加5mL乙醇並使之完全地溶解後，添加離子交換水進行稀釋，利用0.45μm過濾器進行過濾而製成HPLC樣品，於與試驗例5相同之條件下進行測定。

[表7]

如表7所示，全部生理活性物質均擔載量比超過1，而表示多孔質構造對生理活性物質之擔載有效。

[實施例16]

將離子交換水100mL與乙醇100mL進行混合而獲得50體積%乙醇水溶液。使用50mL量瓶，利用50體積%乙醇水溶液使無水咖啡因(關東化學股份有限公司製造，1級)1g進行溶解，而獲得20mg/mL無水咖啡因溶液。將實施例6之微粒子10g移至濾紙上，添加20mg/mL無水咖啡因溶液並進行吸濾，利用真空乾燥機將濾紙上之固形物以50℃乾燥4小時。利用FE-SEM，以500倍之倍率觀察所獲得之乾燥物，結果為如下微粒子，即於微粒子表面等並無咖啡因之粗結晶混合存在之情況，而具有與實施例6之微粒子同樣之外觀。針對所獲得之微粒子，利用與試驗例8相同之操作製備HPLC樣品，於以下之條件下定量微粒子所擔載之無水咖啡因。

<HPLC條件>

流動相：20mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=90/10(v/v)

管柱：L-Column2 ODS(化學物質評價研究機構製造；3.0mm ×250mm)

管柱溫度：40℃

檢測波長：264nm

若使用所獲得之無水咖啡因之擔載量，並利用以下之式算出無水咖啡因之擔載率(%)，則為0.3%。藉此，確認到獲得了於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有無水咖啡因之製劑用粒子。

[實施例17] (利用研缽(攪拌造粒法)將生理活性物質搭載於微粒子之例)

使用10mL量瓶，利用離子交換水將水楊酸鈉5g進行稀釋而獲得0.5g/mL水楊酸鈉水溶液。將實施例6之微粒子1g移至研缽中，將0.5g/mL水楊酸鈉水溶液0.7g一點點地逐量添加並進行混合，利用真空乾燥機將所獲得之微粒子以50℃乾燥1小時。利用FE-SEM，以500倍之倍率對所獲得之乾燥物進行觀察，結果為如下微粒子，即於微粒子表面等並無水楊酸鈉之粗結晶混合存在之情況，而具有與實施例6之微粒子同樣之外觀。針對所獲得之微粒子，利用與試驗例8相同之操作製備HPLC樣品，於實施例16之HPLC條件下定量微粒子所擔載之水楊酸鈉。自上述式算出之擔載率為28%，而確認到獲得了於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有水楊酸鈉 之製劑用粒子。

[實施例18] (利用流動層造粒法將生理活性物質擔載於微粒子之例)

使水楊酸鈉2.5g、月桂基硫酸鈉(Nikko Chemicals股份有限公司製造)0.1g溶解於離子交換水100g中。將實施例6之多孔質微粒子10g添加至微量流動層塗佈裝置(DALTON股份有限公司製造)中，於吸氣溫度75℃、噴霧液速度0.3g/min、排氣溫度33℃附近之條件下將上述水楊酸鈉及月桂基硫酸鈉水溶液進行噴霧。利用FE-SEM，以500倍之倍率對所獲得之乾燥物進行觀察，結果為如下微粒子，即於微粒表面上等並無水楊酸鈉或月桂基硫酸鈉之粗結晶混合存在之情況，而具有與實施例6之微粒子同樣之外觀。針對所獲得之微粒子，利用與試驗例8相同之操作製備HPLC樣品，於實施例16之條件下定量微粒子所擔載之水楊酸鈉。自上述式算出之擔載率為12%，而確認到獲得了於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有水楊酸鈉之製劑用粒子。

[實施例19] (於製劑用粒子之表面積層有緩釋層之被膜之例)

將腸溶性之甲基丙烯酸共聚物(Evonik股份有限公司製造，「EUDRAGIT(註冊商標)」L30D-55)43.5質量份、聚乙二醇(日本油脂股份有限公司製造，PEG-6000)2.6質量份、檸檬酸三乙酯(Pfizer股份有限公司製造，「Citroflex(註冊商標)」2)1.7質量份、及蒸餾水152質量份進行混合而製備緩釋劑懸濁液。將實施例9之製劑用粒 子10g添加至微量流動層塗佈裝置(DALTON股份有限公司製造)中，將緩釋劑懸濁液於吸氣溫度28℃、噴霧液速度0.1g/min、排氣溫度26℃附近之條件下進行噴霧。再者，一面確認流動狀態，一面適時添加滑石(松村產業股份有限公司製造，CROWN TALC藥典PP)粉末。於實施例9之製劑用粒子經70%被覆之時點進行回收，於40℃且相對濕度75%RH下進行16小時成膜。藉此，獲得了於實施例9之製劑用粒子上塗佈有釋出控制層之具有緩釋層之製劑用粒子。

根據圖8所示之實施例19之製劑用粒子之FE-SEM觀察(倍率600倍)，確認到表面平滑，且積層有緩釋層之被膜。

[實施例20] (製劑用粒子之表面經改質之例)

將實施例16之製劑用粒子250mg與滑石50mg進行混合，移至玻璃小瓶中，並利用紗布蓋住上部。向25mL螺旋口瓶添加乙醇5mL，進而以不會與乙醇接觸之方式將上述玻璃小瓶放入並塞嚴。將螺旋口瓶於55℃下靜置48小時。藉此，獲得了藉由乙醇蒸氣對實施例16之製劑用粒子進行了表面改質之表面經改質之製劑用粒子。

[實施例21] (製劑用粒子之表面經改質之例)

將實施例12之製劑用粒子110mg與滑石40mg進行混合，移至玻璃小瓶中，並利用紗布蓋住上部。向25mL螺旋口瓶添加乙醇 5mL，進而以不會與乙醇接觸之方式將上述玻璃小瓶放入並塞嚴。將螺旋口瓶於60℃下靜置1小時。藉此，獲得了藉由利用乙醇蒸氣對實施例12之製劑用粒子進行表面改質而遮蔽了苦味之製劑用粒子。

[實施例22] (利用以疏水性物質填滿製劑用粒子之細孔之方法形成緩釋層之例)

將月桂酸(本油脂股份有限公司製造，NAA-122)70質量份與聚乙二醇(PEG-6000)30質量份進行加熱熔融。將實施例9之製劑用粒子1g移至研缽中，一面加熱熔融液0.5g一面進行混合。利用網眼355μm之篩子將所獲得之粒子進行篩選過濾，進行疏水性物質之混合。藉此，獲得了實施例9之製劑用粒子經緩釋層被覆之具有緩釋層之製劑用粒子。

[實施例23] (錠劑之製造例)

將實施例9之製劑用粒子50質量份、羥丙基纖維素(日本曹達股份有限公司製造，HPC-L FP)50質量份進行混合，使用IR打錠機(理研精機股份有限公司製造)以壓力24kN/cm²進行打錠，而製作總重量100mg、直徑6mm之平面形狀之錠劑。使用荷重元式錠劑硬度計(岡田精工股份有限公司製造，可攜式測試儀PC-30)對所獲得之錠劑之硬度進行測定，結果3次之測定值之平均值為112N，於對待實用硬度之方面上，具有充分之硬度。

[實施例24] (口腔內崩解錠之製造例)

將實施例20之表面經改質之製劑用粒子50質量份、結晶纖維素(旭化成化學股份有限公司製造，「Ceolus(註冊商標)」KG-1000，旭化成股份有限公司製造)10質量份、甘露醇(Roquette Japan股份有限公司製造，「PEARLITOL(註冊商標)」200SD)40質量份、交聯聚維酮(BASF股份有限公司製造，「Kollidon(註冊商標)」CL)9質量份、硬脂富馬酸鈉(日生化學工業所股份有限公司製造)1質量份進行混合，使用IR打錠機以壓力15kN/cm²進行打錠，而製作總重量110mg、直徑7mm之平面形狀之錠劑。使用荷重元式錠劑硬度計(岡田精工股份有限公司製造，可攜式測試儀-PC-30)對所獲得之錠劑之硬度進行測定，結果3次之測定值之平均值為45N。又，測定不服用水且在口內不咀嚼錠劑而錠劑於口腔內崩解之時間作為口腔內崩解時間，結果3次之測定值之平均值為10秒，而作為口腔內崩解錠表現出充分之特性。

[試驗例9；溶出試驗]

藉由日本藥典溶出試驗法第二法(覆液法)，於以下之條件下將實施例16、19、20、23及24、以及無水咖啡因之粒子之溶出試驗進行實施。

試驗液：含有0.1%Tween80之蒸餾水

含有0.1%Tween80之人工胃液(JP1液)

含有0.1%Tween80之人工腸液(JP2液)

漿轉數：50rpm

將所取樣之溶液直接設為HPLC樣品。

<HPLC條件>

流動相：20mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=90/10(v/v)

管柱：L-Column2 ODS(化學物質評價研究機構製造；3.0mm ×250mm)

管柱溫度：40℃

檢測波長：264nm

根據HPLC之結果，利用下述式算出生理活性物質之溶出率(%)。再者，關於式中之「溶出生理活性物質100%時之HPLC峰面積值」，係藉由利用與試驗例8之方法相同之操作，使各微粒子完全地溶解於乙醇中後，添加離子交換水進行稀釋，並於上述條件下對經0.45μm過濾器過濾之溶液進行測定而獲得。

圖9係表示將實施例19之具有緩釋層之製劑用粒子供於溶出試驗而獲得之結果。如圖9所示，積層有腸溶性之緩釋層之被膜之多孔質乙基纖維素微粒子表現出如下所需之溶出率，即於人工胃液(JP1液)中生理活性物質之溶出得到了明顯抑制，而於人工腸液(JP2液)中生理活性物質被迅速地釋出。

圖10係表示將實施例23之錠劑供於溶出試驗而獲得之結果。如圖10所示，表示生理活性物質自含有多孔質乙基纖維素微粒子之錠劑之溶出具有緩釋性。

圖11係表示將擔載有無水咖啡因之實施例16之製劑用粒子、實施例20之製劑用粒子、實施例24之口腔內崩解錠、及無水咖啡因(關東化學股份有限公司製造，1級)之粒子供於溶出試驗而獲得之結果。如圖11所示，關於生理活性物質自各粒子及口腔內崩解錠之溶出，相比無水咖啡因之粒子，表現出緩釋性。進而，表示可自實施例16之製劑用粒子100%釋出生理活性物質。又，對實施例16之製劑用粒子進行表面改質而獲得之實施例20之製劑用粒子與實施例16之製劑用粒子相比，釋出速度變得更慢，而表示可賦予緩釋性。進而，以通常之打錠壓將實施例20之製劑用粒子進行壓縮而獲得之實施例24之口腔內崩解錠表現出與實施例20之製劑用粒子同樣之溶出率，而表示可獲得對壓縮壓穩定之緩釋性製劑。

[試驗例10；苦味之遮蔽效果]

對比較例8之擔載有奎寧鹽酸鹽二水合物之乙基纖維素粒子、以及擔載有奎寧鹽酸鹽二水合物之實施例12及21之製劑用粒子之風味進行測試。健康之3名試驗者以下述之得分對將各粒子含於口中1分鐘時所感覺到之苦味進行了評價。將3名試驗者之得分進行平均而獲得苦味之平均得分，將該平均得分示於表8。自表8可知，實施例12及21之製劑用粒子之苦味之遮蔽效果較比較例8優異。

<苦味之遮蔽得分>

1.完全未感覺到苦味

2.基本上未感覺到苦味

3.稍微感覺到苦味

4.感覺到較強之苦味

5.感覺到極強之苦味

[試驗例11：關於乳液之選擇性擔載之溶出試驗]

使α-生育酚1.5g溶解於乙醇18.5g中。自其中採取2mL，添加水2mL，利用攪拌器進行攪拌而製成乳液試液1。於離心分離機用超過濾膜(Poul公司製造，「NANOSEP 100K OMEGA(註冊商標)」)之膜上靜置實施例6之微粒子約44mg，此時添加400μL之乳液試液1並進行離心分離。利用乙腈/甲醇=6/4(v/v)混合液將濾液稀釋10倍，而製成HPLC樣品。

<HPLC條件>

流動相：乙腈/甲醇=6/4(v/v)

管柱：YMC-Pack Pro C18(YMC股份有限公司製造；4.6mm ×250mm)

管柱溫度：35℃

檢測波長：210nm

使HPLC樣品流過HPLC，結果獲得波峰，根據所獲得之波峰，自下述式算出α-生育酚對實施例6之多孔質微粒子之吸附率(%)。

作為結果獲得之α-生育酚對實施例6之微粒子之吸附率為99.8%，而表示濾液中之α-生育酚之大部分被實施例6之微粒子吸附而擔載於微粒子。

[實施例25]

將離子交換水100mL與乙醇100mL進行混合而獲得50體積%乙醇水溶液。使用5mL量瓶，利用50體積%乙醇水溶液將貝拉司特鈉20mg進行稀釋而獲得4mg/mL貝拉司特鈉溶液。將實施例6之微粒子3.2g移至研缽中，將4g/mL貝拉司特鈉溶液1mL一點點地逐量添加並進行混合。利用真空乾燥機將所獲得之微粒子以50℃乾燥2小時，而獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有貝拉司特鈉之製劑用粒子。進而，為了防止製劑用粒子間之附著，而混合滑石0.8g，從而獲得製劑用粒子與滑石之物理混合物。

[實施例26]

將實施例25中所使用之溶劑自50體積%乙醇水溶液變更為40體積%乙醇水溶液，除此以外，利用與實施例25相同之方法，獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有貝拉司特鈉之製劑用粒子。進而，為了防止製劑用粒子間之附著，而混合滑石0.8g，從而獲得製劑用粒子與滑石之物理混合物。

[實施例27]

將實施例25中所使用之溶劑自50體積%乙醇水溶液變更為30體積%乙醇水溶液，除此以外，利用與實施例26相同之方法，獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有貝拉司特鈉之製劑用粒子。進而，為了防止製劑用粒子間之附著，而混合滑石0.8g，從而獲得製劑用粒子與滑石之物理混合物。

[比較例12]

使用結晶纖維素(旭化成股份有限公司製造，「Celphere(註冊商標)」CP102)代替實施例6之多孔質乙基纖維素微粒子，除此以外，利用與實施例25相同之方法獲得擔載有貝拉司特鈉之結晶纖維素。進而，為了防止製劑用粒子間之附著，而混合滑石0.8g，從而獲得製劑用粒子與滑石之物理混合物。

[比較例13]

使用結晶纖維素(旭化成股份有限公司製造，「Celphere(註冊商標)」CP102)代替實施例6之乙基纖維素粒子，除此以外，利用與實施例26相同之方法獲得擔載有貝拉司特鈉之結晶纖維素。進而，為了防止製劑用粒子間之附著，而混合滑石0.8g，從而獲得製劑用粒子與滑石之物理混合物。

[試驗例12；貝拉司特鈉之溶出試驗]

將實施例25~27、以及比較例12及13之溶出試驗於以下條件下實施。

試驗液：含有0.1%Tween80之蒸餾水

漿轉數：50rpm

將等量之甲醇混合至所取樣之溶液中而製成HPLC樣品。

<HPLC條件>

流動相：乙酸/蒸餾水/甲醇=1/350/650(v/v)

管柱：YMC-Pack ODS-AM(YMC股份有限公司製造；3.0mm ×150mm)

管柱溫度：40℃

檢測波長：激發波長285nm、螢光波長614nm

圖12係表示將實施例25~實施例27之製劑用粒子與滑石之物理混合物、以及比較例12及比較例13之結晶纖維素與滑石之物理混合物供於貝拉司特鈉之溶出試驗而獲得之結果。根據圖12而表示如下情況：即便於使用貝拉司特鈉作為擔載於醚系纖維素衍生物微粒子之生理活性物質之情形時，亦可獲得較佳之緩釋性。

又，表示可藉由於將生理活性物質擔載於醚系纖維素衍生物微粒子時選擇溶劑而調整製劑用粒子之緩釋性。具體而言，相對於使用50體積%乙醇水溶液作為擔載生理活性物質時之溶劑之實施例25之溶出速度，若將使用40體積%乙醇水溶液之實施例26、進而使用30體積%乙醇水溶液之實施例27進行比較，則生理活性物質之溶出速度會隨著作為醚系纖維素衍生物微粒子可溶之溶劑的乙醇之比率降低而變快。因此，表示藉由包括變更擔載溶劑之濃度 在內選擇擔載溶劑，而可調整緩釋性。又，進而於比較例12及比較例13之結晶纖維素粒子無論是對乙醇還是對水均不溶，因此不論擔載溶劑為何種均不會表現出緩釋性，而表現出較快之釋出。

[實施例28~30]

將實施例25中所獲得之物理混合物2g移至玻璃小瓶中，並利用紗布蓋住上部。向螺旋口瓶添加乙醇5mL，進而以不會與乙醇接觸之方式將上述玻璃小瓶放入並塞嚴。將螺旋口瓶於60℃下進行靜置，獲得將利用乙醇蒸氣改質表面之時間變為30分鐘、1小時、2小時後所得之製劑用粒子。再者，將改質表面之時間為30分鐘者設為實施例28，將改質表面之時間為1小時者設為實施例29，將改質表面之時間為2小時者設為實施例30。

[試驗例13；表面改質後之溶出試驗]

將實施例25及實施例28~30之溶出試驗於與試驗例12相同之條件下進行。

於圖13中表示將實施例25之製劑用粒子與滑石之物理混合物、以及變更了改質表面之時間之製劑用粒子與滑石之物理混合物(實施例28~30)分別供於溶出試驗而獲得之結果。關於實施例28~30之製劑用粒子，釋出速度會依賴於表面改質之時間而延遲，而表示可控制緩釋性。

[實施例31]

使α-生育酚1.5g溶解於乙醇18.5g中。自其中採取2mL，添 加水2mL，利用攪拌器進行攪拌而製成乳液試液1。將實施例6之微粒子約1.2g移至研缽中，與1mL之乳液試液1進行混合。利用真空乾燥機將混合物於室溫下乾燥2小時，而獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有α-生育酚約3%之製劑用粒子。

[實施例32]

於實施例31中所獲得之製劑用粒子約320mg中混合用以防止製劑用粒子間之附著之滑石約80mg，而獲得製劑用粒子與滑石之物理混合物。將該混合物移至玻璃小瓶中，利用紗布蓋住上部。向螺旋口瓶添加乙醇5mL，進而以不會與乙醇接觸之方式將上述玻璃小瓶放入並塞嚴。將該螺旋口瓶於60℃下靜置2小時，而獲得對實施例31之製劑用粒子進行過表面改質之製劑用粒子與滑石之物理混合物。

[實施例33]

使α-生育酚約3g溶解於乙醇6mL中。自其中採取1mL，添加水1mL，利用攪拌器充分進行攪拌，而製成乳液試液2。將實施例6之微粒子約1.2g移至研缽中，與1mL之乳液試液2進行混合。利用真空乾燥機將混合物於室溫下乾燥2小時，而獲得於多孔質乙基纖維素微粒子擔載有α-生育酚約10%之製劑用粒子。

[實施例34]

於實施例33中所獲得之製劑用粒子約320mg中混合用以防止粒子間之附著之滑石約80mg，而獲得製劑用粒子與滑石之物理混合 物。將該混合物移至玻璃小瓶中，利用紗布蓋住上部。向螺旋口瓶添加乙醇5mL，進而以不會與乙醇接觸之方式將上述玻璃小瓶放入並塞嚴。將該螺旋口瓶於60℃下靜置2小時，而獲得對實施例33之製劑用粒子進行過表面改質之製劑用粒子與滑石之物理混合物。

[試驗例14；α-生育酚之溶出試驗]

將實施例31~34之溶出試驗於以下條件下實施。

試驗液：含有1%Tween80之人工腸液(JP2液)

漿轉數：50rpm

<HPLC條件>

於與試驗例9相同之條件下對所取樣之溶液進行測定。

圖14係表示將實施例31之製劑用粒子、實施例32之製劑用粒子與滑石之物理混合物、實施例33之製劑用粒子、及實施例34之表面經改質之製劑用粒子與滑石之物理混合物供於α-生育酚之溶出試驗而獲得之結果。根據圖14，於多孔質醚系纖維素衍生物微粒子擔載有α-生育酚之情形時，α-生育酚經時性地自微粒子溶出，而表示可獲得較佳之緩釋性。又，藉由進行表面改質，溶出速度進一步降低，即便於48小時後亦將藥物溶出率抑制在20%以下，而表示製劑用粒子之緩釋性能提高。

Claims (15)

1. 一種醚系纖維素衍生物微粒子，其平均粒徑為1~1000μm，亞麻仁油吸油量為50~1000mL/100g，平均表面孔徑為0.05~5μm。
2. 如請求項1之醚系纖維素衍生物微粒子，其藉由水銀壓入法而算出之細孔體積為0.05~5cm³/g。
3. 如請求項1或2之醚系纖維素衍生物微粒子，其真球度為80以上。
4. 如請求項1至3中任一項之醚系纖維素衍生物微粒子，其粒徑分佈指數為1~3。
5. 如請求項1至4中任一項之醚系纖維素衍生物微粒子，其體積密度為0.05~1.0g/mL。
6. 如請求項1至5中任一項之醚系纖維素衍生物微粒子，其結晶度為1%以上。
7. 如請求項1至6中任一項之醚系纖維素衍生物微粒子，其中，構成上述醚系纖維素衍生物微粒子之醚系纖維素衍生物為烷基纖維素。
8. 如請求項7之醚系纖維素衍生物微粒子，其中，上述烷基纖維素為乙基纖維素。
9. 一種分散液，其含有請求項1至8中任一項之醚系纖維素衍生物微粒子。
10. 一種醚系纖維素衍生物微粒子之製造方法，其係請求項1至8中任一項之醚系纖維素衍生物微粒子之製造方法，其特徵在於：於將醚系纖維素衍生物(A)、與上述醚系纖維素衍生物(A)不同之 聚合物(B)、及醇系溶劑(C)混合時，相分離為以上述醚系纖維素衍生物(A)為主成分之溶液相、與以上述聚合物(B)為主成分之溶液相，於已相分離為上述兩相之各相之溶劑實質上變得相同之系統中，形成上述醚系纖維素衍生物(A)與上述聚合物(B)與上述醇系溶劑(C)之乳液後，使上述乳液與上述醚系纖維素衍生物(A)之不良溶劑(D)進行接觸，而使醚系纖維素衍生物微粒子析出。
11. 如請求項10之醚系纖維素衍生物微粒子之製造方法，其中，上述醚系纖維素衍生物(A)為結晶度為2%以上之醚系纖維素衍生物。
12. 一種複合微粒子，其包含請求項1至8中任一項之醚系纖維素衍生物微粒子及有效成分。
13. 如請求項12之複合微粒子，其中，上述有效成分為選自生理活性物質、香料、甜味料、酸味料、抗氧化劑、保存料、殺菌料、著色料、農藥、肥料、忌避劑、引誘劑、防黴劑、滅菌劑、殺菌劑、除菌劑、抗菌劑、防腐劑、消毒劑、消臭劑及潤滑劑中之至少1種。
14. 如請求項12或13之複合微粒子，其於表面具有抑制上述有效成分自上述複合微粒子釋出之緩釋層。
15. 一種製劑，其包含請求項12至14中任一項之複合微粒子。