JP6288304B2 - エーテル系セルロース誘導体微粒子 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年10月30日に出願された日本特許出願第2015−214372号、2016年2月5日に出願された日本特許出願第2016−20548号および日本特許出願第2016−20749号、並びに、2016年5月31日に出願された日本特許出願第2016−108946号に基づく優先権を主張しており、これらの日本出願に記載されたすべての内容を援用するものである。
本発明のさらなる課題は、粒子表面と内部にそれぞれ孔を有する多孔質エーテル系セルロース誘導体微粒子および有効成分を含む複合微粒子を提供することにある。
本発明の実施形態におけるエーテル系セルロース誘導体とは、セルロース誘導体であって、セルロースの水酸基の一部または全てがエーテル化されたセルロースから誘導されるものである。セルロースの水酸基の一部または全てがエーテル化されてなるエーテル系セルロース誘導体の具体例としては、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースが挙げられる。
本発明の実施形態においてアルキルセルロースとは、セルロースの水酸基の一部が、エチル基、メチル基、プロピル基等の炭化水素基でエーテル化されたものである。アルキルセルロースを具体的に例示するならば、エチルセルロース、メチルセルロースが挙げられる。
本発明の実施形態においてヒドロキシアルキルセルロースとは、セルロースの水酸基が、エチレンオキシド、プロピレンオキシド等のアルキレンオキシドとの反応によって生成したものである。ヒドロキシアルキルセルロースを具体的に例示するならば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。
本発明の実施形態においてカルボキシアルキルセルロースとは、セルロースの水酸基が、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基等のカルボキシアルキル基でエーテル化されたものである。カルボキシアルキルセルロースを具体的に例示するならば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース等が挙げられる。
以下に説明する各実施例等の微粒子の平均表面細孔径を求めるために、走査型電子顕微鏡(FE−SEM;日本電子株式会社製走査型電子顕微鏡JSM−6301NF)を用いて、多孔質エーテル系セルロース誘導体微粒子の表面を10,000倍〜50,000倍で観察し、100個の表面細孔径の直径(粒子径)を測定した。その際、バラつきを反映した正確な平均表面細孔径を求めるために、1枚の画像に10個以上の表面細孔が写るような倍率と視野で観察し、2個以上の多孔質エーテル系セルロース誘導体微粒子を対象にして、表面細孔径を測長した。続いて、下記式により100個の表面細孔径につき、その算術平均を求めることで平均表面細孔径を算出した。なお、画像上で表面細孔が真円状でない場合(例えば楕円状のような場合)は、その最長径を細孔径として測定した。また、細孔同士が連なって不規則な形状になっている場合は、連結した孔の最長径を細孔径として計測した。
以下に説明する各実施例等の微粒子のアマニ油吸油量は、日本工業規格(JIS)K5101−13−1に記載の方法に準拠して測定した。
以下に説明する各実施例等の微粒子の細孔容積および細孔モード径を求める際には、水銀ポロシメータ(Micrometrics社製AutoPoreIV9510)を用いて、0.1gの試料をガラスセルに封入し、以下の条件で測定を行ない、積算細孔径分布曲線と微分細孔径分布曲線とを得た。得られた積算細孔径分布曲線をもとに、平均粒子径付近または平均粒子径以上の領域にあらわれる粒子間隙由来の容積を除く、細孔由来の容積の積算値を求めて、細孔容積とした。また、得られた微分細孔径分布曲線をもとに、平均粒子径付近ではなく、平均表面細孔径付近にあらわれるピークの中で最も高いピークのピークトップが示す細孔径を、細孔モード径とした。
細孔径測定範囲:0.004〜400μm
水銀接触角:141degrees
水銀表面張力:484dynes/cm
以下に説明する各実施例等の微粒子の平均表面細孔間距離は、平均細孔径を測長するのに用いたFE−SEM画像中で、無作為に選択した30個の表面細孔について、各細孔に最も近い隣接細孔までの距離を測長した値の算術平均値である。具体的には、下記の式に従い算出した。
以下に説明する各実施例等の微粒子の平均粒子径を求めるために、FE−SEMを用いて、多孔質エーテル系セルロース誘導体微粒子を100〜500倍で観察し、100個の微粒子についてその直径(粒子径)を測定した。その際、粒子径のバラつきを反映した正確な平均粒子径を求めるために、1枚の画像に2個以上100個未満の微粒子が写るような倍率と視野で観察し、粒子径を測長した。続いて、下記式により100個の微粒子の粒子径につき、その算術平均を求めることで平均粒子径を算出した。なお、画像上で微粒子が真円状でない場合(例えば楕円状のような場合)は、その最長径を粒子径として測定した。また、微粒子が不規則に寄せ集まった凝集体を形成している場合は、凝集体を形成する最小単位の微粒子の直径を、粒子径として測定した。ただし、前記凝集体が複数の微粒子同士が融着したもので、微粒子間の境界が定かでない場合は、融着体の最大径を粒子径として測定した。
以下に説明する各実施例等の微粒子の真球度は、平均粒子径を求めるために用いたFE−SEM画像中で、無作為に選択した微粒子30個の真球度の算術平均値であり、下記式に従い算出した。真球度は、個々の微粒子の長径(最大径)と、長径の中心において長径と垂直に交わる短径の比であり、下記式に従い算出した。
多孔質エーテル系セルロース誘導体微粒子の粒子径分布指数PDIは、平均粒子径の算出時に行った個々の微粒子の粒子径の測長結果を用いて、次の式により算出した。
以下に説明する各実施例等の微粒子のかさ密度は、微粒子4.00gを精秤し(このときの微粒子の質量をWとする)、続いて精秤した質量W(g)の微粒子を50mLメスシリンダー(最小目盛1mL)、25mLメスシリンダー(最小目盛0.5mL)、または10mLメスシリンダー(最小目盛0.2mL)に静かに入れた後、粉体層の容量∨を目視で測定し、下記式にて算出した。
エーテル系セルロース誘導体と多孔質エーテル系セルロース誘導体微粒子の結晶化度を求めるために、粉末X線回折装置(株式会社リガク製RINT2100)で、X線にCuKαを用いて、X線の回折角度を5〜70°とし、2°/minの速度で走査し、サンプリング幅を0.02°としてX線回折パターンを測定した。その後、回折パターンを波形分離することで結晶部分と非晶部分とに分けた後、結晶化度=(結晶部分からの散乱強度)/(全散乱強度)×100を算出した。
香料を含有する複合微粒子について、任意量の複合微粒子をシャーレに採取し、それを35℃のホットプレートに乗せ、複合微粒子の芳香性の経時変化を5人のパネラーの官能評価により次のとおり点数付けして評価した(5:きつく匂う、4:良く匂う、3:適度に匂う、2:微かに匂う、1:ほとんど匂わない)。
200mLセパラブルフラスコに、エーテル系セルロース誘導体(A)としてエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50、エトキシ基含有率49.0質量%(エトキシ基置換度2.54)、粘度(80質量%トルエン/20質量%エタノール溶液、エチルセルロース濃度5質量%、25℃)47mPa・s、結晶化度2.0%)5質量部、ポリマー(B)としてポリビニルピロリドン(株式会社日本触媒製、K−85N、重量平均分子量1,100,000)5質量部、アルコール系溶媒(C)としてエタノール(甘糟化学産業株式会社製、1級)90質量部を入れた。これらの原料を、攪拌羽の回転数300rpmで撹拌しながら70℃まで15分かけて昇温した後、70℃で保持したまま回転数300rpmで2時間撹拌を行なった。続いて、300rpmで撹拌しながら、貧溶媒(D)としてイオン交換水200質量部を、送液ポンプを経由して、1.7質量部/minの速度で滴下し、懸濁液を得た。得られた懸濁液を減圧濾過で固液分離し、イオン交換水100質量部で洗浄し、瀘別した固形物を50℃で真空乾燥することで、エチルセルロース微粒子を得た。
原料を、実施例1に対して以下のように変更した。すなわち、エーテル系セルロース誘導体(A)としてエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm、エトキシ基含有率49.0質量%(エトキシ基置換度2.54)、粘度(80質量%トルエン/20質量%エタノール溶液、エチルセルロース濃度5質量%、25℃)45mPa・s、結晶化度13%)9質量部、ポリマー(B)としてポリビニルピロリドン(和光純薬工業株式会社製、K−30、重量平均分子量50,000)8質量部、アルコール系溶媒(C)としてエタノール(甘糟化学産業株式会社製、1級)83質量部、貧溶媒(D)としてイオン交換水140質量部を用いた。送液ポンプを経由して貧溶媒(D)を滴下する際の速度を、2.8質量部/minの速度とした以外は、実施例1と同様の操作で微粒子化を行なった。
原料を、実施例1に対して以下のように変更した。すなわち、エーテル系セルロース誘導体(A)としてエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm、エトキシ基含有率49.0質量%(エトキシ基置換度2.54)、粘度(80質量%トルエン/20質量%エタノール溶液、エチルセルロース濃度5質量%、25℃)45mPa・s、結晶化度13%)5質量部、ポリマー(B)としてポリビニルピロリドン(和光純薬工業株式会社製、K−30、重量平均分子量50,000)10質量部、アルコール系溶媒(C)としてエタノール(甘糟化学産業株式会社製、1級)85質量部、貧溶媒(D)としてイオン交換水140質量部を用いた。送液ポンプを経由して貧溶媒(D)を滴下する際の速度を、2.8質量部/minの速度とした以外は、実施例1と同様の操作で微粒子化を行なった。
原料を、実施例1に対して以下のように変更した。すなわち、エーテル系セルロース誘導体(A)としてエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−T50、エトキシ基含有率50.3質量%(エトキシ基置換度2.64)、粘度(80質量%トルエン/20質量%エタノール溶液、エチルセルロース濃度5質量%、25℃)41mPa・s、結晶化度18%)5質量部、ポリマー(B)としてポリビニルピロリドン(株式会社日本触媒製、K−85N、重量平均分子量1,100,000)5質量部、アルコール系溶媒(C)としてエタノール(甘糟化学産業株式会社製、1級)90質量部を用いた。実施例4では、実施例1と同様の操作で微粒子化を行なった。
原料を、実施例1に対して以下のように変更した。すなわち、エーテル系セルロース誘導体(A)としてエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50、エトキシ基含有率49.0質量%(エトキシ基置換度2.54)、粘度(80質量%トルエン/20質量%エタノール溶液、エチルセルロース濃度5質量%、25℃)47mPa・s、結晶化度2.0%)7質量部、ポリマー(B)としてポリビニルピロリドン(和光純薬工業株式会社製、K−30、重量平均分子量50,000)10質量部、アルコール系溶媒(C)としてエタノール(甘糟化学産業株式会社製、1級)83質量部、貧溶媒(D)としてイオン交換水140質量部を用いた。送液ポンプを経由して貧溶媒(D)を滴下する際の速度を、1.0質量部/minの速度とした以外は、実施例1と同様の操作で微粒子化を行なった。
10Lオートクレーブに、エーテル系セルロース誘導体(A)としてエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm、エトキシ基含有率49.0質量%(エトキシ基置換度2.54)、粘度(80質量%トルエン/20質量%エタノール溶液、エチルセルロース濃度5質量%、25℃)45mPa・s、結晶化度13%)7質量部、ポリマー(B)としてポリビニルピロリドン(和光純薬工業株式会社製、K−30、重量平均分子量50,000)10質量部、アルコール系溶媒(C)としてエタノール(甘糟化学産業株式会社製、1級)83質量部を入れた。これらの原料を、攪拌羽の回転数170rpmで撹拌しながら70℃まで60分かけて昇温した後、70℃で保持したまま回転数170rpmで2時間撹拌を行なった。続いて、170rpmで撹拌しながら、貧溶媒(D)としてイオン交換水125質量部を、送液ポンプを経由して、2.8質量部/minの速度で滴下し、懸濁液を得た。得られた懸濁液を減圧濾過で固液分離し、イオン交換水100質量部で洗浄し、瀘別した固形物を50℃で真空乾燥し、エチルセルロース微粒子を得た。
原料を、実施例1に対して以下のように変更した。すなわち、エーテル系セルロース誘導体(A)としてエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−K50、エトキシ基含有率45.8質量%(エトキシ基置換度2.29)、粘度(80質量%トルエン/20質量%エタノール溶液、エチルセルロース濃度5質量%、25℃)42mPa・s)5質量部、ポリマー(B)としてポリビニルピロリドン(株式会社日本触媒製、K−85N、重量平均分子量1,100,000)5質量部、アルコール系溶媒(C)としてエタノール(甘糟化学産業株式会社製、1級)90質量部を用いた。比較例1では、実施例1と同様の操作で微粒子化を行なった。
実施例2、3、および6に使用した原料エチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm、エトキシ基含有率49.0質量%(エトキシ基置換度2.54)の粉末の細孔容積を水銀圧入法で測定した。算出された細孔容積は0.02cm3/gであり、原料エチルセルロースの粉末は多孔質構造ではなかった。
実施例1で得た多孔質エチルセルロース微粒子のシリコーンオイル回収剤としての利用を検討した。シリコーンオイル(東レ・ダウコーニング株式会社製、SRX310)5mLが浮かんでいる水中に、実施例1の多孔質エチルセルロース微粒子を5g加えたところ、実施例1の多孔質エチルセルロース微粒子が水に浮遊したシリコーンオイル滴に選択的に集まる様子が確認された。その後、水中に浮かんでいる多孔質セルロース微粒子を回収したところ、水中に浮かんでいたシリコーンオイル滴がなくなっていた。続いて、回収した多孔質エチルセルロース微粒子を50gのエタノールに加え、50℃で攪拌したところ、多孔質エチルセルロースがエタノールに溶解し、エタノール中にシリコーンオイル滴が沈んでいるのが確認された。多孔質エチルセルロースが水中のオイル滴を選択的に回収することを確認し、かつオイル吸油多孔質エチルセルロース微粒子からオイル滴を回収できることが示された。
バニリン(和光純薬工業株式会社製)45質量部をイオン交換水2955質量部に40℃で溶解し、3000質量部の1.5質量%バニリン水溶液を得た。続いて、桐山ロート(有限会社桐山製作所製)にセットした桐山ロート用濾紙No.5C(φ21mm)(有限会社桐山製作所製)の上に、実施例6で得た多孔質エチルセルロース微粒子100質量部を採取し、吸引濾過しながら1.5質量%バニリン水溶液3000質量部を桐山ロートに注いだ。バニリン水溶液の吸引濾過後、濾紙上の微粒子を50℃で真空乾燥し、バニリンの芳香を示す白色微粒子の粉体を得た。得られた微粒子の粉体をFE−SEMで500倍、1500倍および3000倍の倍率で観察すると、微粒子の表面は多孔形状であった。また、微粒子の外表面に粗大なバニリン結晶が担持されている様子はなく、また粗大なバニリン結晶が単独で微粒子と混在している様子もなく、多孔質エチルセルロース微粒子の細孔内にバニリンが含有された複合微粒子が得られたことを確認した。
実施例6で得た多孔質エチルセルロース微粒子の代わりに、比較例1の無孔エチルセルロース微粒子を使用した以外は、実施例8と同様のバニリン担持操作を行ない、バニリンの芳香を示す白色微粒子の粉体を得た。得られた微粒子の粉体をFE−SEMで500倍、2000倍および5000倍で観察すると、微粒子の表面にバニリンの粗結晶が付着している様子が見られ、バニリンとエチルセルロース微粒子が混在した粉体であることを確認した。
実施例8で得たバニリンおよび多孔質エチルセルロースの複合微粒子と、比較例3で得たバニリンおよび無孔エチルセルロースの混合粉体とを、同質量だけ別々のシャーレに採取し、35℃のホットプレートに乗せ、各サンプルの芳香性の経時変化を5人のパネラーの官能評価によって点数付け評価した。5人のパネラーの官能評価によって点数付けされた芳香強さについて、平均点の経時変化を図2に示した。実施例8で得たバニリンおよび多孔質エチルセルロースの複合微粒子は、比較例3で得たバニリンおよび無孔エチルセルロースの混合粉体に比べて、優れた香料徐放性を示した。
実施例6で得た多孔質エチルセルロース微粒子、多孔質ケイ酸カルシウム(富田製薬株式会社製、“フローライト(登録商標)”R)、シリカゲル(GRACE株式会社製、“SYLOID(登録商標)”3150)の各々について、水蒸気吸着等温線を下記条件にて測定した。
装置 :VTI−SA+(TA−Instruments株式会社製)
乾燥温度 :60℃
測定温度 :25℃
最大平衡時間:60分
平衡基準 :0.01重量%/5分
RHステップ:5〜95%RH(5%RH毎)
実施例6で得た多孔質エチルセルロース微粒子とシリカゲルの粒子強度を、下記の方法で評価した。微小圧縮試験機(株式会社島津製作所製MCT−210)を用いて、微粒子に荷重を加えたときの荷重−圧縮率曲線を導出し、得られた荷重−圧縮率曲線に基づいて、荷重に対する強度を評価した。具体的には、微小圧縮試験機の圧盤上に微粒子を配置し、その中から無作為に選んだ微粒子について直径Dを測定した後、ダイヤモンド製の直径50μmの圧子で、圧縮速度13.3240mN/secの条件で100mNまで荷重を加えたときの微粒子の変位Lを測定した。得られた変位Lを用いて、横軸に微粒子の圧縮率C(%;C=L/D×100)、縦軸に荷重F(mN)とした荷重−圧縮率曲線を作図し、その曲線の形に基づいて、微粒子が荷重に追随して変位を示すか、または荷重を受けて脆性破壊するかを評価した。なお、各々の微粒子について、荷重の変更を伴う上記測定は計6回実施し、各測定について荷重−圧縮率曲線を作図し、微粒子の荷重に対する強度を評価した。
実施例6において原料エチルセルロースとして使用した、多孔を有しない粒子形状であるエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm)の粉末、実施例6の多孔質エチルセルロース微粒子、シリカゲル(GRACE株式会社製、“SYLOID(登録商標)”3150)、および多孔質ケイ酸カルシウム(富田製薬株式会社製、“フローライト(登録商標)”R)のそれぞれの真球度を測定した。
キニーネ塩酸塩2水和物(和光純薬工業株式会社製、1級)20mgを、200mLメスフラスコを用いてイオン交換水で希釈し、0.1mg/mLキニーネ塩酸塩2水和物水溶液を得た。チアミン塩酸塩(アクロスオーガニクス株式会社製)20mgを、200mLメスフラスコを用いてイオン交換水で溶解し、0.1mg/mLチアミン塩酸塩水溶液を得た。上記2種類の生理活性物質の水溶液5mLを、それぞれ10mLガラス管に移して原液とした。各々の原液に、実施例6の多孔質エチルセルロース微粒子、またはシリカゲル(GRACE株式会社製、“SYLOID(登録商標)”3150)を0.5g添加して、ボルテックスミキサー(ヤマト科学株式会社製、MT−31)を用いて1分間攪拌し、その後一晩静置した。静置後の各溶液を0.45μmフィルターでろ過してHPLCサンプルとした。
移動相A : 20mMリン酸二水素カリウム水溶液/アセトニトリル=95/5(v/v)
移動相B : 20mMリン酸二水素カリウム水溶液/アセトニトリル=40/60(v/v)
カラム : “Capcellpak(登録商標)” MGII(株式会社資生堂製、3.0×150mm)
カラム温度 : 40℃
検出波長 : 280nm
注入量 : 10μL
グラジエント: 0分 ・・・移動相A:100%
10分・・・移動相A:100%
25分・・・移動相B:100%
30分・・・移動相A:100%
実施例6の微粒子、または結晶セルロース(旭化成株式会社製、“セルフィア(登録商標)”CP102)と、アマニ油(関東化学株式会社製)とを、ヘラを用いて少しずつ混ぜた。ペーストが滑らかな硬さになったときのアマニ油吸油量(試料100g当たりの消費したアマニ油の容量)を算出した。
サリチル酸ナトリウム(関東化学株式会社製、特級)25gを、50mLメスフラスコを用いてイオン交換水で溶解し、0.5g/mLサリチル酸ナトリウム水溶液を得た。実施例6の微粒子10gを濾紙上に移し、上記0.5g/mLサリチル酸ナトリウム水溶液18mLを加えて吸引ろ過した。上記0.5g/mLサリチル酸ナトリウム水溶液18mLを再度加えて吸引濾過し、濾紙上の固形物を真空乾燥機で50℃4時間乾燥して、多孔質エチルセルロース微粒子にサリチル酸ナトリウムを担持した製剤用粒子を得た。
実施例6の微粒子の代わりに、多孔を有しない粒子形状である、市販品のエチルセルロース粒子(Dow Chemical株式会社製、“ETHOCEL(登録商標)”100プレミアム)を用いたこと以外は、実施例9と同様の方法でサリチル酸ナトリウムを担持したエチルセルロース粒子を得た。
実施例6の微粒子の代わりに、多孔を有しない粒子形状である、市販品のエチルセルロース粒子(Dow Chemical株式会社製、“ETHOCEL(登録商標)”10プレミアム)を用いたこと以外は、実施例9と同様の方法でサリチル酸ナトリウムを担持したエチルセルロース粒子を得た。
粒子の流動性を評価するため、原料であるエチルセルロース(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm)、実施例6の微粒子、シリカゲル(“SYLOID(登録商標)”3150)、多孔質ケイ酸カルシウム(富田製薬株式会社製、“フローライト(登録商標)”R)の安息角を測定した。各サンプルをパウダテスタ(ホソカワミクロン株式会社製、PT−N型)を用いて測定用テーブル上に堆積させ、円錐状に形成された堆積物の水平面に対する側面の角度をそれぞれの安息角として測定した。また、同様にして実施例9の製剤用粒子ならびに比較例4および5のエチルセルロース粒子についてもそれぞれの安息角を測定した。
イオン交換水100mLとエタノール100mLとを混合し、50体積%エタノール水溶液を得た。サリチル酸(関東化学株式会社製、1級)230mgを、10mLメスフラスコを用いて50体積%エタノール水溶液で溶解し、23mg/mLサリチル酸溶液を得た。実施例6の微粒子30mgを限外ろ過膜(日本ポール株式会社、“ナノセップ(登録商標)”100K)に充填し、上記サリチル酸溶液500μLを添加して遠心機(エッペンドルフ株式会社製、冷却遠心機5417R)を用いて遠心ろ過(10600G、5分間)した。フィルター上の固形物を真空乾燥機で25℃16時間乾燥して、多孔質エチルセルロース微粒子にサリチル酸を担持した製剤用粒子を得た。
テオフィリン(関東化学株式会社製、特級)70mgを、10mLメスフラスコを用いて50体積%エタノール水溶液で溶解し、7mg/mLテオフィリン溶液を得た。実施例10と同様の方法で、多孔質エチルセルロース微粒子にテオフィリンを担持した製剤用粒子を得た。
キニーネ塩酸塩2水和物(和光純薬株式会社製、1級)2.2gを、10mLメスフラスコを用いて50体積%エタノール水溶液で溶解し、220mg/mLキニーネ塩酸塩2水和物溶液を得た。実施例10と同様の方法で、多孔質エチルセルロース微粒子にキニーネ塩酸塩2水和物を担持した製剤用粒子を得た。
チアミン塩酸塩(アクロスオーガニクス株式会社製)480mgを、10mLメスフラスコを用いて50体積%エタノール水溶液で溶解し、48mg/mLチアミン塩酸塩溶液を得た。実施例10と同様の方法で、多孔質エチルセルロース微粒子にチアミン塩酸塩を担持した製剤用粒子を得た。
アセトアミノフェン(関東化学株式会社製)200mgを、10mLメスフラスコを用いて50体積%エタノール水溶液で溶解し、20mg/mLアセトアミノフェン溶液を得た。実施例10と同様の方法で、多孔質エチルセルロース微粒子にアセトアミノフェンを担持した製剤用粒子を得た。
イブプロフェン(アクロスオーガニクス株式会社製)50mgを、10mLメスフラスコを用いて50体積%エタノール水溶液で溶解し、5mg/mLイブプロフェン溶液を得た。実施例10と同様の方法で、多孔質エチルセルロース微粒子にイブプロフェンを担持した製剤用粒子を得た。
実施例6の微粒子の代わりに、多孔を有しない粒子形状である、原料のエチルセルロース粉末(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm)を用いたこと以外は実施例10と同様の方法で、サリチル酸を担持したエチルセルロース粒子を得た。
実施例6の微粒子の代わりに、多孔を有しない粒子形状である、原料のエチルセルロース粉末(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm)を用いたこと以外は実施例11と同様の方法で、テオフィリンを担持したエチルセルロース粒子を得た。
実施例6の微粒子の代わりに、多孔を有しない粒子形状である、原料のエチルセルロース粉末(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm)を用いたこと以外は実施例12と同様の方法で、キニーネ塩酸塩2水和物を担持したエチルセルロース粒子を得た。
実施例6の微粒子の代わりに、多孔を有しない粒子形状である、原料のエチルセルロース粉末(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm)を用いたこと以外は実施例13と同様の方法で、チアミン塩酸塩を担持したエチルセルロース粒子を得た。
実施例6の微粒子の代わりに、多孔を有しない粒子形状である、原料のエチルセルロース粉末(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm)を用いたこと以外は実施例14と同様の方法で、アセトアミノフェンを担持したエチルセルロース粒子を得た。
実施例6の微粒子の代わりに、多孔を有しない粒子形状である、原料のエチルセルロース粉末(Ashland社製、‘Aqualon(登録商標)’EC−N50Pharm)を用いたこと以外は実施例15と同様の方法で、イブプロフェンを担持したエチルセルロース粒子を得た。
生理活性物質を担持させた実施例6の多孔質エチルセルロース微粒子(実施例10〜15)と、同生理活性物質を担持させた原料エチルセルロース粉末(比較例6〜11)について、各生理活性物質の担持量をHPLCで測定した。同一の生理活性物質を担持させた実施例と比較例の各微粒子について、下記の式に基づいて、生理活性物質の担持量比を算出した。
イオン交換水100mLとエタノール100mLとを混合し、50体積%エタノール水溶液を得た。無水カフェイン(関東化学株式会社製、1級)1gを、50mLメスフラスコを用いて50体積%エタノール水溶液で溶解し、20mg/mL無水カフェイン溶液を得た。実施例6の微粒子10gを濾紙上に移し、20mg/mL無水カフェイン溶液を加えて吸引ろ過し、濾紙上の固形物を真空乾燥機で50℃4時間乾燥した。得られた乾燥物をFE−SEMで500倍の倍率で観察したところ、微粒子表面等において、カフェインの粗結晶が混在する様子はなく、実施例6の微粒子と同様の外観を有する微粒子であった。得られた微粒子について、試験例8と同様の操作でHPLCサンプルを調製し、以下の条件で微粒子に担持された無水カフェインを定量した。
移動相 : 20mMリン酸二水素カリウム水溶液/アセトニトリル=90/10(v/v)
カラム : L−Column2 ODS(化学物質評価研究機構製;3.0mmφ×250mm)
カラム温度: 40℃
検出波長 : 264nm
(乳鉢(攪拌造粒法)による生理活性物質の微粒子への担持例)
サリチル酸ナトリウム5gを、10mLメスフラスコを用いてイオン交換水で希釈し、0.5g/mLサリチル酸ナトリウム水溶液を得た。実施例6の微粒子1gを乳鉢に移し、0.5g/mLサリチル酸ナトリウム水溶液を少量ずつ0.7g添加して混合し、得られた微粒子を真空乾燥機で50℃1時間乾燥した。得られた乾燥物をFE−SEMで500倍の倍率で観察したところ、微粒子表面等において、サリチル酸ナトリウムの粗結晶が混在する様子はなく、実施例6の微粒子と同様の外観を有する微粒子であった。得られた微粒子について、試験例8と同様の操作でHPLCサンプルを調製し、微粒子に担持されたサリチル酸ナトリウムを実施例16のHPLC条件で定量した。上記式から算出した担持率は28%であり、多孔質エチルセルロース微粒子にサリチル酸ナトリウムを担持した製剤用粒子が得られたことを確認した。
(流動層造粒法による生理活性物質の微粒子への担持例)
サリチル酸ナトリウム2.5g、ラウリル硫酸ナトリウム(日光ケミカルズ株式会社製)0.1gをイオン交換水100gに溶解した。微少量流動層コーティング装置(株式会社ダルトン製)に実施例6の多孔質微粒子を10g仕込み、吸気温度75℃、噴霧液速度0.3g/分、排気温度33℃付近の条件で上記のサリチル酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム水溶液を噴霧した。得られた乾燥物をFE−SEMで500倍の倍率で観察したところ、微粒表面上等において、サリチル酸ナトリウムやラウリル硫酸ナトリウムの粗結晶が混在する様子はなく、実施例6の微粒子と同様の外観を有する微粒子であった。得られた微粒子について、試験例8と同様の操作でHPLCサンプルを調製し、実施例16の条件で微粒子に担持されたサリチル酸ナトリウムを定量した。上記式から算出した担持率は12%であり、多孔質エチルセルロース微粒子にサリチル酸ナトリウムを担持した製剤用粒子が得られたことを確認した。
(製剤用粒子の表面に徐放層の被膜を積層した例)
腸溶性のメタクリル酸コポリマー(エボニック株式会社製、“オイドラギット(登録商標)”L30D−55)を43.5質量部、ポリエチレングリコール(日本油脂株式会社製、PEG−6000)を2.6質量部、クエン酸トリエチル(Pfizer株式会社製、“シトロフレックス(登録商標)”2)を1.7質量部、および蒸留水152質量部を混合して徐放剤懸濁液を調製した。微少量流動層コーティング装置(株式会社ダルトン製)に実施例9の製剤用粒子10gを仕込み、徐放剤懸濁液を吸気温度28℃、噴霧液速度0.1g/分、排気温度26℃付近の条件で噴霧した。なお、流動状態を確認しながら適時タルク(松村産業株式会社製、クラウンタルク局方PP)を粉末添加した。実施例9の製剤用粒子に対して70%被覆した時点で回収し、40℃相対湿度75%RHで16時間成膜した。これにより、実施例9の製剤用粒子に対し放出制御層でコーティングした、徐放層を有する製剤用粒子を得た。
(製剤用粒子の表面に改質を行った例)
実施例16の製剤用粒子250mgとタルク50mgを混合し、ガラスバイアルに移し、上部をガーゼで覆った。25mLスクリューバイアルに対して、エタノール5mL添加して、さらに、エタノールと接触しないように上記ガラスバイアルを入れて、密栓した。スクリューバイアルを55℃48時間静置した。これにより、実施例16の製剤用粒子に対しエタノール蒸気により表面を改質した、表面に改質を行った製剤用粒子を得た。
(製剤用粒子の表面に改質を行った例)
実施例12の製剤用粒子110mgとタルク40mgを混合し、ガラスバイアルに移し、上部をガーゼで覆った。25mLスクリューバイアルに対して、エタノール5mLを添加して、さらに、エタノールと接触しないように上記ガラスバイアルを入れて、密栓した。スクリューバイアルを60℃1時間静置した。これにより、実施例12の製剤用粒子に対しエタノール蒸気により表面を改質することで、苦味マスキングを行った製剤用粒子を得た。
(製剤用粒子の細孔を疎水性物質で埋める方法で徐放層を形成した例)
ラウリン酸(本油脂株式会社製、NAA−122)70質量部とポリエチレングリコール(PEG−6000)30質量部を加熱溶融した。実施例9の製剤用粒子1gを乳鉢に移し、溶融液0.5gを加熱しながら混合した。得られた粒子を目開き355μmの篩で篩過し、疎水性物質の混合を行った。これにより、実施例9の製剤用粒子に対し徐放層で被覆した、徐放層を有する製剤用粒子を得た。
(錠剤の製造例)
実施例9の製剤用粒子50質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製株式会社製、HPC−L FP)50質量部を混合し、IR打錠機(理研精機株式会社製)を用いて圧力24kN/cm2で打錠し、全重量100mg、直径6mmの平面形状の錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤硬度をロードセル式錠剤硬度計(岡田精工株式会社製、ポータブルチェッカーPC−30)を用いて測定したところ、3回の測定値の平均値は112Nであり、実用硬度を取り扱い上十分な硬度を有していた。
(口腔内崩壊錠の製造例)
実施例20の表面に改質を行った製剤用粒子50質量部と、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ株式会社製、“セオラス(登録商標)”KG−1000、旭化成株式会社製)10質量部、マンニトール(ロケットジャパン株式会社製、“ペアリトール(登録商標)”200SD)40質量部、クロスポビドン(BASF株式会社製、“Kollidon(登録商標)”CL)9質量部、フマル酸ステアリルナトリウム(株式会社日生化学工業所製)1質量部を混合して、IR打錠機を用いて圧力15kN/cm2で打錠し、全重量110mg、直径7mmの平面形状の錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤硬度をロードセル式錠剤硬度計(岡田精工株式会社製、ポータブルチェッカーPC−30)を用いて測定したところ、3回の測定値の平均値は45Nであった。また、口腔内崩壊時間として、水を服用せずに錠剤を口に含み噛まずに錠剤が口腔内で崩壊する時間を測定したところ、3回の測定値の平均値は10秒であり、口腔内崩壊錠として十分な特性を示した。
実施例16、19、20、23および24、ならびに無水カフェインの粒子の溶出試験を、日本薬局方溶出試験法第二法(パドル法)により、以下の条件にて実施した。
0.1%Tween80を含有した人工胃液(JP1液)
0.1%Tween80を含有した人工腸液(JP2液)
パドル回転数:50rpm
移動相 : 20mMリン酸二水素カリウム水溶液/アセトニトリル=90/10(v/v)
カラム : L−Column2 ODS(化学物質評価研究機構製;3.0mmφ×250mm)
カラム温度: 40℃
検出波長 : 264nm
比較例8のキニーネ塩酸塩2水和物を担持したエチルセルロース粒子、ならびに、キニーネ塩酸塩2水和物を担持した実施例12および21の製剤用粒子の風味をテストした。健康な3名の試験者が各粒子を1分間口に含み感じた苦味を下記のスコアで評価した。3名のスコアを平均して得られた苦味の平均スコアを表8に示す。表8から分かるように、実施例12および21の製剤用粒子は、比較例8に比べて苦みのマスキング効果が優れていることが示された。
1.全く苦味を感じない
2.ほとんど苦味を感じない
3.少し苦味を感じる
4.強い苦みを感じる
5.激しい苦みを感じる
α―トコフェロール1.5gをエタノール18.5gにて溶解させた。ここから2mLを採取し、水2mLを加えスターラーにて撹拌しエマルション試液1とした。遠心分離機用限外ろ過膜(ポール社製、“NANOSEP 100K OMEGA(登録商標)”)の膜上に実施例6の微粒子約44mgを静置し、ここにエマルション試液1を400μL加え、遠心分離した。ろ液をアセトニトリル/メタノール=6/4(v/v)混合液で10倍希釈し、HPLCサンプルとした。
移動相 : アセトニトリル/メタノール=6/4(v/v)
カラム : YMC−Pack Pro C18(株式会社ワイエムシィ製;4.6mmφ×250mm)
カラム温度 : 35℃
検出波長 : 210nm
イオン交換水100mLとエタノール100mLとを混合し、50体積%エタノール水溶液を得た。ベラプロストナトリウム20mgを、5mLメスフラスコを用いて50体積%エタノール水溶液で希釈し、4mg/mLベラプロストナトリウム溶液を得た。実施例6の微粒子3.2gを乳鉢に移し、4g/mLベラプロストナトリウム溶液を少量ずつ1mL添加し混合した。得られた微粒子を真空乾燥機で50℃2時間乾燥し、多孔質エチルセルロース微粒子にベラプロストナトリウムを担持した製剤用粒子を得た。さらに、製剤用粒子間の付着防止のためタルク0.8gを混合し、製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。
実施例25で用いた溶媒を、50体積%エタノール水溶液から40体積%エタノール水溶液に変えたこと以外は、実施例26と同様の方法で、多孔質エチルセルロース微粒子にベラプロストナトリウムを担持した製剤用粒子を得た。さらに、製剤用粒子間の付着防止のためタルク0.8gを混合し、製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。
実施例25で用いた溶媒を、50体積%エタノール水溶液から30体積%エタノール水溶液に変えたこと以外は、実施例26と同様の方法で、多孔質エチルセルロース微粒子にベラプロストナトリウムを担持した製剤用粒子を得た。さらに、製剤用粒子間の付着防止のためタルク0.8gを混合し、製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。
実施例6の多孔質エチルセルロース微粒子のかわりに、結晶セルロース(旭化成株式会社製、“セルフィア(登録商標)”CP102)を用いたこと以外は、実施例25と同様の方法で、ベラプロストナトリウムを担持した結晶セルロースを得た。さらに、製剤用粒子間の付着防止のためタルク0.8gを混合し、製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。
実施例6のエチルセルロース粒子のかわりに、結晶セルロース(旭化成株式会社製、“セルフィア(登録商標)”CP102)を用いたこと以外は、実施例26と同様の方法で、ベラプロストナトリウムを担持した結晶セルロースを得た。さらに、製剤用粒子間の付着防止のためタルク0.8gを混合し、製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。
実施例25〜27、ならびに比較例12および13の溶出試験を以下の条件にて実施した。
パドル回転数:50rpm
移動相 : 酢酸/蒸留水/メタノール=1/350/650(v/v)
カラム : YMC−Pack ODS−AM(株式会社ワイエムシィ製;3.0mmφ×150mm)
カラム温度: 40℃
検出波長 : 励起波長285nm、蛍光波長614nm
実施例25で得られた物理混合物2gを、ガラスバイアルに移し、上部をガーゼで覆った。スクリューバイアルに対して、エタノール5mLを添加して、さらに、エタノールと接触しないように上記ガラスバイアルを入れて、密栓した。スクリューバイアルを60℃で静置し、エタノール蒸気による表面を改質した時間を30分間、1時間、2時間と変化させた製剤用粒子を得た。なお、表面を改質した時間が30分間のものを実施例28、表面を改質した時間が1時間のものを実施例29、表面を改質した時間が2時間のものを実施例30とする。
実施例25および実施例28〜30の溶出試験を、試験例12と同一の条件で行なった。
α―トコフェロール1.5gをエタノール18.5gにて溶解させた。ここから2mLを採取し、水2mLを加えスターラーにて撹拌し、エマルション試液1とした。実施例6の微粒子を約1.2g、乳鉢に移し、1mLのエマルション試液1と混合した。混合物を真空乾燥機で室温下2時間乾燥し、多孔質エチルセルロース微粒子にα―トコフェロールを約3%担持した製剤用粒子を得た。
実施例31で得られた製剤用粒子約320mgに、製剤用粒子間の付着防止のためタルク約80mgを混合し、製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。この混合物をガラスバイアルに移し、上部をガーゼで覆った。スクリューバイアルに対して、エタノール5mLを添加して、さらに、エタノールと接触しないように上記ガラスバイアルを入れて、密栓した。このスクリューバイアルを60℃で2時間静置し、実施例31の製剤用粒子に対して、表面に改質を行った製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。
α―トコフェロール約3gをエタノール6mLにて溶解させた。ここから1mLを採取し、水1mLを加えスターラーにて激しく撹拌し、エマルション試液2とした。実施例6の微粒子を約1.2g、乳鉢に移し、1mLのエマルション試液2と混合した。混合物を真空乾燥機で室温下2時間乾燥し、多孔質エチルセルロース微粒子にα―トコフェロールを約10%担持した製剤用粒子を得た。
実施例33で得られた製剤用粒子約320mgに、粒子間の付着防止のためタルク約80mgを混合し、製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。この混合物をガラスバイアルに移し、上部をガーゼで覆った。スクリューバイアルに対して、エタノール5mL添加して、さらに、エタノールと接触しないように上記ガラスバイアルを入れて、密栓した。このスクリューバイアルを60℃で2時間静置し、実施例33の製剤用粒子に対して、表面に改質を行った製剤用粒子とタルクの物理混合物を得た。
実施例31〜34の溶出試験を以下の条件にて実施した。
パドル回転数:50rpm
サンプリングした溶液を試験例9と同一の条件で測定した。
Claims (14)
- 平均粒子径が1〜1000μmであり、アマニ油吸油量が50〜1000mL/100gであり、平均表面細孔径が0.05〜5μmである、エーテル系セルロース誘導体微粒子であって、前記エーテル系セルロース誘導体微粒子を構成するエーテル系セルロース誘導体が、エチルセルロース、メチルセルロース、およびプロピルセルロースから選ばれる少なくとも1種である、エーテル系セルロース誘導体微粒子。
- 水銀圧入法により算出した細孔容積が0.05〜5cm3/gであることを特徴とする請求項1に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子。
- 真球度が80以上である請求項1または2に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子。
- 粒子径分布指数が1〜3であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子。
- かさ密度が0.05〜1.0g/mLであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子。
- 結晶化度が1%以上であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子。
- 前記エーテル系セルロース誘導体がエチルセルロースであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子を含有する分散液。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子の製造方法であって、
エチルセルロース、メチルセルロース、およびプロピルセルロースから選ばれる少なくとも1種のエーテル系セルロース誘導体(A)と、前記エーテル系セルロース誘導体(A)とは異なるポリマー(B)と、アルコール系溶媒(C)とを混合したときに、前記エーテル系セルロース誘導体(A)を主成分とする溶液相と、前記ポリマー(B)を主成分とする溶液相との2相に相分離し、前記2相に相分離した各相の溶媒が同じになる系において、
前記エーテル系セルロース誘導体(A)と、前記ポリマー(B)と、前記アルコール系溶媒(C)とのエマルションを形成させた後、前記エマルションと、前記エーテル系セルロース誘導体(A)の貧溶媒(D)とを接触させ、エーテル系セルロース誘導体微粒子を析出させることを特徴とするエーテル系セルロース誘導体微粒子の製造方法。 - 前記エーテル系セルロース誘導体(A)が、結晶化度が2%以上のエーテル系セルロース誘導体であることを特徴とする請求項9に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子の製造方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のエーテル系セルロース誘導体微粒子および有効成分を含む複合微粒子。
- 前記有効成分が、生理活性物質、香料、甘味料、酸味料、酸化防止剤、保存料、殺菌料、着色料、農薬、肥料、忌避剤、誘引剤、防カビ剤、滅菌剤、殺菌剤、除菌剤、抗菌剤、防腐剤、消毒剤、消臭剤および潤滑剤から選ばれる少なくとも1種である請求項11に記載の複合微粒子。
- 表面に、前記複合微粒子からの前記有効成分の放出を抑制する徐放層を有する、請求項11または12に記載の複合微粒子。
- 請求項11〜13のいずれか1項に記載の複合微粒子を含む製剤。
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