KR20190026816A - 약제학적 조성물 - Google Patents

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크리스티안 본 코르스반트
로마인 보르데스
시몬 페테르 미샤엘 옐름 요나손
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 출원은 활성 약제학적 성분으로서 오일을 포함하는 고형물 약제학적 조성물 및 이를 함유하는 고형물 투여형에 관한 것이다. 이러한 조성물의 제조 방법 및 이의 용도가 기술된다.

Description

약제학적 조성물
본 출원은 활성 약제학적 성분으로서 오일을 포함하는 고형물 약제학적 조성물 및 이를 함유하는 고형물 투여형에 관한 것이다. 이러한 조성물의 제조 방법 및 이의 용도가 기술된다.
실온(예를 들어, 15℃ 내지 35℃)에서 오일인 활성 성분의 약제학적 제형의 제조를 위한 선택은 상당히 제한된다. 예를 들어, 다양한 임상 적응증에 대해서 개발되고 있는 다중 불포화 지방산(PUFA), 예컨대, 오메가-3 PUFA가 풍부한 약제학적 조성물은 종종 오일 충진된 젤라틴 캡슐로서 존재한다. 이러한 캡슐은 투여량이 많을 수 있기 때문에(예를 들어, 고중성지질혈증의 치료의 경우 최대 4 개의 1 g 캡슐) 크기가 중요할 수 있다. 오메가-3 PUFA는 또한 특히 환자가 다수의 상이한 의약을 필요로 할 수 있는 심혈관 질환의 치료를 위한 병용 제품의 부분으로서 편리하게 제조될 수 있다. 그러나, 젤라틴 캡슐 중의 PUFA의 존재는 고정 용량 조합물을 제형화하기 위한 사용 가능한 접근법의 수를 제한한다.
오일, 예컨대, 오메가-3 PUFA인 활성 성분을, 단독 활성 성분으로서 또는 가능하게는 또 다른 활성 성분을 위한 담체로서 작용하는 다른 약제학적 활성제와 조합하여 함유하는 정제 투여형을 제조하는 것이 편리할 것이다.
에멀젼은, 액체 중 하나가 유화제의 첨가에 의해서 나머지 것 중에 분산된 2종의 비혼화성 액체 시스템이다. 에멀젼은 오일이 물의 연속상 중에 분산된 수중유(o/w) 에멀젼이거나 반대로 오일이 연속상인 유중수 에멀젼 중 어느 하나일 수 있다. 유화제는 일반적으로 표면 활성 분자이지만, 입자를 또한 유화제로서 사용하여 안정적인 에멀젼을 생성할 수 있다. 피커링(pickering) 수중유 에멀젼은 오일-물 계면에서의 고형물 입자의 존재에 의해서 다른 수중유 에멀젼과 구별된다. 고형물 입자가 수용성 중합체, 예컨대, 셀룰로스 유도체(예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC))와 결합된 셀룰로스 나노결정으로 구성된 피커링 에멀젼이 기술되어 있다.
크랜스톤(Cranston) 등(ACS Sustainable Chem Eng, 2015, 3, 1023-1031)은 수용성 중합체 및 셀룰로스 나노결정(CNC)을 사용한 에멀젼 및 에멀젼 겔의 상승작용적 안정화를 기술하였다. 크랜스톤 등(ACS Macro Lett, 2016, 5, 185-189)은 타닌산을 함유하는 건조된 재분산성 셀룰로스 나노결정 피커링 에멀젼을 기술하였다.
놀랍게도, 본 발명자들은 CNC 및 수용성 중합체, 예컨대, 1종 이상의 중합체 셀룰로스 유도체에 의해서 안정화된 지방산 오일상의 피커링 에멀젼이 안정적인 분말로 분무 건조될 수 있고, 여기서 CNC 및 셀룰로스 유도체(들)는 오일이 분산되어 유지되는 고형물 매트릭스를 형성한다는 것을 발견하였다. 생성된 분말은 사쉐(sachet) 내에 또는 과립으로서 캡슐화되거나 제공될 수 있지만, 놀랍게도, 생성된 분말은 대안적으로 압착 공정 동안 오일의 상당한 탈출 및 손실 없이 정제 투여형으로 압착될 수 있다. 이는, 오일, 예컨대, 오메가-3 PUFA의 환자 친화적인 정제를 제공할 가능성, 뿐만 아니라 압착 이전에 조합물을 혼합함으로써 또는 압착된 오일 함유 정제에 제2 활성 성분을 함유하는 코팅을 분무 코팅함으로써 다른 활성 성분을 갖는 고정 용량 조합물을 생성할 가능성을 제공한다. 유리하게는, 물 중의 분무 건조된 분말의 분산액은 이의 본래 크기와 유사한 소적을 갖는 에멀젼을 재형성하는데, 이는 분무 건조 공정이 시스템에 유의한 변화를 유발하지 않음을 나타낸다. 추가로, 정제화된 분말의 재분산은 또한 시스템에 유의한 변화를 유발하는 것으로 보이지 않는다.
따라서, 제1 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정 및 적어도 1종의 셀룰로스 유도체를 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, 적어도 1종의 셀룰로스 유도체 및 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
추가 양태에서,
i) 하기 단계 a 내지 e에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
a) 적어도 1종의 셀룰로스 유도체를 물 중에 용해시키는 단계;
b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
c) 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 선택적으로 첨가하는 단계;
d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
적합하게는 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염은 가용성의 약제학적으로 허용 가능한 칼슘 염, 예컨대, 염화칼슘이다.
적합하게는 셀룰로스 유도체는 HPMC(히드록시프로필 메틸 셀룰로스), CMC(카르복시메틸 셀룰로스), EHEC(에틸 히드록시에틸 셀룰로스) 및 HEC(히드록시에틸 셀룰로스), 예컨대, HPMC, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택된다.
적합하게는 활성 성분은 예를 들어, 유리 지방산 형태의 적어도 1종의 다중 불포화 지방산, 예컨대, 적어도 1종의 오메가-3 다중 불포화산, 예컨대, 적어도 EPA 및/또는 DHA를 포함한다. 적합한 활성 성분은 또한 대두유 또는 올레산을 포함한다.
적합하게는 분무 건조된 분말은 약 70 wt% 내지 약 90 wt%의 활성 성분을 포함한다.
적합하게는 희석제 또는 담체는 2:1의 비의 만니톨 및 미정질 셀룰로스를 포함한다.
적합하게는 분말과 희석제 또는 담체의 혼합물을 사용하여 고형물 투여형, 예컨대, 정제, 사쉐, 과립 또는 캡슐, 예컨대, 20 내지 60 wt%의 활성 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
적합하게는 염화칼슘은 에멀젼 중에 2 내지 5 mM의 농도로 존재한다.
적합하게는 셀룰로스 유도체(들)는 에멀젼 중에 2 내지 4 wt%의 농도로 존재한다.
적합하게는 셀룰로스 나노결정은 에멀젼 중에 0.5 내지 1 wt%의 농도로 존재한다.
도 1: 다양한 조성물을 갖는 8종의 배치의 분무 건조 공정에 대한 수율(%)
도 2. 압축된 분무 건조된 에멀젼:부형제에 대한 경도 대 펀치 분리
도 3. 압축된 분무 건조된 에멀젼:부형제의 상대적인 두께 증가
도 4. 재분산된 정제에 대한 입자 크기 분포.
도 5: 정제 압축기 시뮬레이터 상에서 압축 실험 동안 사용된 펀치 압축 프로파일.
에멀젼의 형성
중합체 셀룰로스 유도체
일반적으로, 적합한 에멀젼은 먼저 적어도 1종의 중합체 셀룰로스 유도체(본 명세서에서 "셀룰로스 유도체", 예컨대, HPMC로 지칭함)를 물 중에 용해시킴으로써 본 개시내용에 따라서 형성된다. "물"이라는 것은 매우 소량의 불순물(예를 들어, 다른 수혼화성 용매)이 존재할 수 있는 실질적인 수성 시스템을 의미한다는 것이 이해될 것이다.
일부 대안적인 양태에서, 대안적인 수용성 중합체가 중합체 셀룰로스 유도체 대신에 사용될 수 있다. 적합한 대안적인 수용성 중합체는 합성 중합체뿐만 아니라 천연 물질로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 대안적인 수용성 중합체의 일례는 폴리비닐 알코올, PVA이다. 이러한 대안적인 중합체의 적합한 특성은 셀룰로스 유도체에 대해서 하기에 기술된 것일 수 있다.
다양한 셀룰로스 유도체, 예를 들어, HPMC, EHEC, CMC 및 HEC, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물이 적합하게 사용될 수 있지만, HPMC 및 EHEC가 에멀젼 공정을 돕는다고 여겨지는 더 높은 표면 활성(더 낮은 표면 장력)을 갖는다.
적합하게는 중합체 셀룰로스 유도체는 물 중에서 60 미만, 예컨대, 55 mN/m 미만의 표면 장력을 갖는다.
(물 중에서) 중합체 셀룰로스 유도체 용액의 표면 장력에 대한 예시적인 값을 하기에 나타낸다(순수한 물은 대략 72 mN/m의 표면 장력을 가짐):
Figure pct00001
HPMC는, 그것이 더 낮은 점도 등급으로 입수 가능하고; 더 낮은 점도는 CNC의 점도 증가 효과를 대항하여 균형을 맞추기 위해서 유용할 수 있기 때문에, 추가로 이로울 수 있다. 혼합물이 너무 점성이면, 그것이 효과적으로 유화 및/또는 분무 건조되지 않을 것이라는 것이 인지될 것이다.
실시예에 기술된 바와 같이, 적합하게는 충분한 중합체 셀룰로스 유도체는, 최종 에멀젼이 약 20 wt%의 오일을 함유하는 에멀젼의 경우 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체를 함유하도록 사용된다. 일부 점성 중합체는 효율적인 에멀젼 형성을 위해서 희석이 필요함이 이해될 것이다. 이러한 경우, 약 10 wt%의 오일 및 2 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체가 편리하게 사용될 수 있다.
셀룰로스 나노결정
이어서, 물 중의 셀룰로스 나노결정(CNC) 현탁액이 중합체 용액에 첨가된다.
CNC는 일반적으로 셀룰로스의 산 추출에 의해서 단리되는데, 그 공정 동안 셀룰로스 쇄의 무질서한 비정질 영역은 별개로 용해되어, 일반적으로 수 나노미터의 폭 및 최대 수 백 나노미터의 길이인 결정질 물질의 개입 면적(intervening area)이 남는다. 미정질 셀룰로스(MCC)로부터 단리된 CNC의 경우 길이 및 폭은 각각 35 내지 265 nm 및 3 내지 48 nm 범위인 반면, 예를 들어, 코튼(cotton)으로부터 단리된 결정은 70 내지 300 nm 및 5 내지 15 nm의 길이 및 폭을 갖는다. CNC 섬유의 길이는 원자력 현미경(AFM)에 의해서 측정될 수 있다.
이러한 나노결정은 예를 들어, 나무로부터 수득된 셀룰로스로부터 유래된 셀루포스(CelluForce) NCCTM을 판매하는 셀루포스로부터 상업적으로 입수 가능하다. 이들 CNC는 150 nm의 공칭 평균 길이 및 7.5 nm의 공칭 평균 직경을 갖는다.
실시예에 기술된 바와 같이, 적합하게는 충분한 CNC가 첨가되어 에멀젼은 0.5 내지 1 중량%(wt%)의 CNC를 함유한다.
다가 금속 이온 염
선택적으로, 다가 금속 양이온을 갖는 약제학적으로 허용 가능한 염이 첨가된다.
일 양태에서, 다가 금속 양이온을 갖는 약제학적으로 허용 가능한 염이 첨가된다.
또 다른 양태에서, 다가 금속 양이온을 갖는 약제학적으로 허용 가능한 염이 첨가되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 이와 관련하여 그 염이 본 명세서에 개시된 조성물에서 사용될 양에서 인간에서 의약으로 사용하기에 안전한 것으로 일반적으로 간주되어야 한다(예를 들어, 신규 의약의 승인을 인가하는 규제 기관, 예컨대, 미국 식품 의약국(US Food and Drug Administration)에 의해서)는 것을 의미한다. 이것은 예를 들어, 사용될 수 있는 금속을 제한할 수 있다.
금속 염은 1을 초과하는 원자가, 즉 "다가"인 금속 양이온으로 형성되어야 한다.
염에 사용하기에 적합한 금속은 칼슘 및 마그네슘을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
선택된 금속 염은 또한 충분히 가용성이어서 그것은 용해되어 에멀젼 중에 약 2 내지 5 mM의 농도를 제공할 수 있어야 한다.
이러한 금속 염의 적합한 예는 실시예에 예시된 바와 같은 염화칼슘을 포함한다.
염은 수용액으로서 첨가될 수 있고, 예를 들어, 염화칼슘은 0.1 M 수용액으로서 첨가될 수 있다.
염화칼슘의 첨가는 에멀젼의 점도를 증가시키고, 그것은 CNC를 사전-응집시키고, 제형화 후 연결된 구조를 갖는 에멀젼 소적을 제공한다. 이는 분무 건조 이전에 에멀젼의 균질성 및 안정성을 제공한다. 적어도 1 mM, 예컨대, 1 내지 2 mM, 예컨대, 약 2 mM의 칼슘 이온, 예컨대, 2 내지 5 mM의 칼슘 이온이 에멀젼 중에서 적합하게 사용될 수 있다.
활성 약제학적 성분(API)
이어서 API가 오일상으로서 나머지 성분을 함유하는 수상의 상부 상에 첨가된다. 이론적으로 본 명세서에 기술된 공정은 실온(예를 들어, 15 내지 35℃)에서 오일인 임의의 API에 적용될 수 있다. 오일상 API의 특정 예는 자연 공급원으로부터 종종 유래된 다중 불포화 지방산(PUFA)이 풍부한 것이다.
본 명세서에서 실시예는 대두유(이것은 트리글리세리드 형태, 특히 리놀레산(오메가-6) 및 올레산(오메가-9) 형태의 PUFA가 풍부함) 및 올레산을 포함한다.
적합하게는, 에멀젼은 약 20 wt%의 오일, 예컨대, 19.5 내지 20.5 wt%, 예컨대, 19 내지 21 wt%, 예컨대, 18 내지 22 wt%, 예컨대, 15 내지 25 wt%를 함유한다. 다른 구현예에서, 적합하게는 에멀젼은 약 10%의 오일을 함유하거나, 특히 본 명세서에 논의된 바와 같이 점도를 감소시키기 위해서 더 희석된 에멀젼이 필요한 경우 심지어는 약 5%의 오일을 함유한다.
종종 어류로부터 유래된, 오메가-3이 풍부한 오일은 광범위한 적응증을 위한 잠재적인 요법으로서 관련되어 있지만, 현재 고중성지질혈증의 치료에 대해서 승인되어 있다. 예는 로바자(Lovaza)TM(에틸 에스테르 형태의, PUFA, 특히 오메가-3 PUFA 에이코사펜타엔산(EPA; 20:5 n-3)과 도코사헥사엔산(DHA; 22:6 n-3)의 혼합물), 바세파(Vascepa)TM(에틸 에스테르 형태의 정제된 EPA) 및 에파노바(Epanova)TM(가장 흔한 것으로서 유리 지방산 형태의 PUFA와 EPA, DHA 및 도코사펜타엔산(DPA, 22:5 n-3)의 혼합물)을 포함한다.
적합하게는 API는 PUFA가 풍부한 오일, 특히 오메가-3 및/또는 오메가-6 지방산이 풍부한 오일이다. 일 양태에서, API는 오메가-3이 풍부한 오일, 예컨대, 어유로부터 유래된 오일이다. 일 구현예에서, API는 EPA 및/또는 DHA가 풍부한 오일이다.
일 양태에서 API는 에틸 에스테르 형태의 PUFA를 함유하는 오일이다. 이러한 양태의 일 구현예에서, API는 로바자TM 중의 오일이다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, API는 바세파TM 중의 오일이다.
또 다른 양태에서, 오일은 유리 지방산 형태의 PUFA를 함유한다. 이러한 양태의 일 구현예에서, API는 에파노바TM(USAN 오메가-3 카르복실산) 중의 오일이다. 에파노바TM에서 사용되는 오일 조성물은 미국 특허 제US9050309호 및 관련 특허/출원에 기술 및 예시되어 있고, 예를 들어, 국제 특허 제WO2013/103902호의 표 10을 참고하기 바란다. 오메가-3 카르복실산이 실시예에서 지칭되는 경우, 에파노바TM 중의 활성 성분을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
추가 구현예에서 오일은 하기를 포함하고:
50% 내지 60%의 중량% 양의 EPA;
15% 내지 25%의 중량% 양의 DHA;
1% 내지 8%의 중량% 양의 DPA;
여기서 조성물 중의 적어도 90 중량%, 예를 들어, 적어도 95 중량%의 PUFA는 유리 지방산 형태로 존재한다.
추가 구현예에서 오일은 하기를 포함하고:
50% 내지 60%의 중량% 양의 EPA;
17% 내지 23%의 중량% 양의 DHA;
1% 내지 8%의 중량% 양의 DPA;
여기서 조성물 중의 적어도 90 중량%, 예를 들어, 적어도 95 중량%의 PUFA는 유리 지방산 형태로 존재한다.
에멀젼의 형성
에멀젼은 13000 rpm의 속도를 사용하여 3 내지 5 분 동안 균질화시킴으로써 형성된다. 바람직하게는 균질기의 축을 먼저 오일/물 계면에 위치시킨다. 오일의 선택에 따라서 더 빠른 속도를 사용할 수 있고; 마찰은 오일 층을 잠재적으로 열화시킬 수 있다.
분무 건조 공정
에멀젼은 종래의 장치, 예컨대, 미니 분무 건조기 B-290(부키(Buchi))을 사용하여 분무 건조될 수 있다. 5.5 내지 7.5 ml/분의 공급 속도가 사용될 수 있다. 114 내지 120℃의 유입구 온도 및 75 내지 84℃의 유출구 온도가 사용될 수 있다. 추가 상세 조건은 하기 본 명세서 실시예에서 찾아볼 수 있다.
부형제
정제를 형성하기 위한 압축 이전에, 분무 건조된 에멀젼은 1종 이상의 부형제, 예컨대, 1종 이상의 희석제, 담체, 결합제 또는 붕괴제와 혼합될 수 있다. 부형제의 사용은 분말 유동성을 개선시키고, 실시예에 예시된 바와 같이 압축 동안 오일 손실에 대해서 정제를 안정화시키는 것을 돕는다.
적합하게는, 만니톨 및/또는 미정질 셀룰로스(MCC)의 혼합물, 예컨대, 만니톨:MCC의 1:2 블렌드가 사용될 수 있다.
적합하게는 분무 건조된 에멀젼과 부형제의 혼합물은 압축 전 혼합물의 오일 함량이 20 내지 60%이도록 사용된다.
압축.
분말은 종래의 장치를 사용하여 정제로 일반적으로 압축될 수 있지만, 실시예는 압축 시뮬레이터에서 수행되었다.
압축 동안 분말 상의 과도한 힘은 오일 API의 원치 않은 방출을 유발할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
당업자는 임의의 특정 API의 안정성을 보장하기 위해서 압축 공정을 개작할 수 있을 것이다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 펀치 분리(즉, 정제를 압축하는 펀치의 2 개의 절반부 사이의 최소 거리)는 적재된 API의 백분율이 증가함에 따라서 증가할 필요가 있고, 예를 들어, 특정 시스템에서 50% 적재의 경우 약 2.8 mm 내지 3.0 mm에서, 70% 적재의 경우 3.2 mm까지 이다. 이는, 증가된 오일 함량으로 인한 분말의 증가된 연성을 반영한다.
압축 속도(펀치와 고형물 간의 접촉 시간에 상응함)는 또한 최소 오일 방출을 보장하고/보장하거나 생성된 정제의 적층을 방지하도록 달라질 수 있다.
일부 구현예에서, 접촉 시간은 적합하게는 0.1 초 미만일 수 있다. 다른 구현예에서 접촉 시간은 적합하게는 0.1 초 초과, 예컨대, 0.1 내지 0.2 초, 예컨대, 약 0.5일 수 있다. 다른 구현예에서, 접촉 시간은 적합하게는 0.5 초 초과, 예컨대, 1 초 초과, 예컨대, 2 초 초과, 예컨대, 3 초 초과, 예컨대, 3 내지 6 초, 예컨대, 4 내지 6 초일 수 있다. 이러한 변동은 API 및/또는 부형제의 특성의 결과일 수 있다고 이해될 것이다.
그러나 당업자는 오일, 셀룰로스 유도체 및 부형제의 변동이 사례에 따라서 쉽게 결정될 수 있는 목적하는 압축 속도 및 펀치 분리에 영향을 미칠 것이라는 것을 이해할 것이다.
코팅
정제의 안정성을 보장하기 위해서, 이것은 하나 이상의 층으로 편리하게 코팅될 수 있다. 이러한 코팅은 (예를 들어, API와 물, 공기 및/또는 광의 접촉을 예방함으로써) 물리적 안정성 및 잠재적으로 화학적 안정성을 제공할 수 있다. 종래의 코팅이 사용될 수 있고, 이것은 무색일 수 있거나 첨가제를 포함하여 유색 피니시를 제공할 수 있다.
본 명세서에 기술된 실시예는 실험실 규모로 수행되었음이 이해될 것이다. 당업자는 본 명세서에 기술된 공정을 더 큰 스케일로 수행되도록 개작할 수 있을 것이다.
또 다른 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 가용성 칼슘 염을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 염화칼슘을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, HPMC, 가용성 칼슘 염을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 가용성 칼슘 염을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, HPMC, 가용성 칼슘 염을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, HPMC 및 염화칼슘을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, HPMC 및 염화칼슘을 포함함); 및
ii) 만니톨 및 미정질 셀룰로스를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 약제학적으로 허용 가능한 가용성 칼슘 염 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 염화칼슘 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 HPMC, 물, 셀룰로스 나노결정, 염화칼슘 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 HPMC, 물, 셀룰로스 나노결정, 염화칼슘 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 만니톨 및 미정질 셀룰로스를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 HPMC, 물, 셀룰로스 나노결정, 염화칼슘 및 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서,
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 HPMC, 물, 셀룰로스 나노결정, 염화칼슘 및 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 만니톨 및 미정질 셀룰로스를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
추가 양태에서,
i) 하기 단계 a 내지 e에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
a) HPMC를 물 중에 용해시키는 단계;
b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
c) 약제학적으로 허용 가능한 가용성 칼슘 염을 첨가하는 단계;
d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
추가 양태에서,
i) 하기 단계 a 내지 e에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
a) HPMC를 물 중에 용해시키는 단계;
b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
c) 염화칼슘을 첨가하는 단계;
d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고형물 약제학적 조성물이 제공된다.
일 양태에서 API는 적어도 1종의 PUFA를 포함하고, 셀룰로스 유도체는 HPMC이다.
또 다른 양태에서 API는 유리 지방산 형태의 적어도 1종의 PUFA를 포함하고, 셀룰로스 유도체는 HPMC이다.
또 다른 양태에서, API는 오메가-3 카르복실산을 포함하고, 셀룰로스 유도체는 HPMC이다.
일 양태에서 고형물 약제학적 조성물은 정제 투여형으로 압축된다.
일 구현예에서 API는 적어도 1종의 PUFA를 포함하고, 셀룰로스 유도체는 HPMC이고, 분무 건조된 에멀젼은 압축 이전에 만니톨 및 미정질 셀룰로스와 혼합된다.
또 다른 구현예에서 API는 유리 지방산 형태의 적어도 1종의 PUFA를 포함하고, 셀룰로스 유도체는 HPMC이고, 분무 건조된 에멀젼은 압축 이전에 만니톨 및 미정질 셀룰로스와 혼합된다.
또 다른 구현예에서 API는 오메가-3 카르복실산을 포함하고, 셀룰로스 유도체는 HPMC이고, 분무 건조된 에멀젼은 압축 이전에 만니톨 및 미정질 셀룰로스와 혼합된다.
일 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 18 내지 22 wt%의 실온에서 오일인 API를 포함한다.
일 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 약 20 wt%의 실온에서 오일인 API를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 18 내지 22 wt%의 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 API를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 약 20 wt%의 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 API를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 18 내지 22 wt%의 대두유를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 약 20 wt%의 대두유를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 18 내지 22 wt%의 올레산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 약 20 wt%의 올레산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 18 내지 22 wt%의 오메가-3 카르복실산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 및 약 20 wt%의 오메가-3 카르복실산을 포함한다.
일 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 18 내지 22 wt%의 실온에서 오일인 API를 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 약 20 wt%의 실온에서 오일인 API를 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 18 내지 22 wt%의 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 API를 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 약 20 wt%의 적어도 1종의 PUFA를 포함하는 API를 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 18 내지 22 wt%의 대두유를 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 약 20 wt%의 대두유를 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 18 내지 22 wt%의 올레산을 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 약 20 wt%의 올레산을 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 18 내지 22 wt%의 오메가-3 카르복실산을 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, 에멀젼은 2 내지 4 wt%의 중합체 셀룰로스 유도체(예를 들어, HPMC), 0.5 내지 1 wt%의 CNC, 약 20 wt%의 오메가-3 카르복실산을 포함하고, 2 내지 5 mM의 염화칼슘을 추가로 포함한다.
추가 양태는 상기 구현예 중 임의의 것을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말 및 상기 구현예 중 임의의 것을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말의 압축에 의해서 형성된 정제를 포함한다.
치료 용도
본 명세서에 기술된 고형물 투여형은 인간의 치료적 치료에 유용할 수 있다.
일 양태에서 의약으로서 사용하기 위한 고형물 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 고형물 약제학적 조성물은
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
추가 양태에서 의약으로서 사용하기 위한 고형물 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 고형물 약제학적 조성물은
i) 하기 단계 a 내지 e에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
a) 적어도 1종의 셀룰로스 유도체를 물 중에 용해시키는 단계;
b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
c) 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 첨가하는 단계;
d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
예를 들어, API가 오메가-3 지방산, 예컨대, 오메가-3 카르복실산이 풍부한 PUFA 조성물인 경우, 고형물 투여형은 예를 들어, 고중성지질혈증 및/또는 혼합 이상지질혈증의 치료에 유용할 수 있다.
일 양태에서 약 500 mg/dL 초과의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 고중성지질혈증을 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 고형물 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 고형물 약제학적 조성물은
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
추가 양태에서 약 500 mg/dL 초과의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 고중성지질혈증을 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 고형물 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 고형물 약제학적 조성물은
i) 하기 단계 a 내지 e에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
a) 적어도 1종의 셀룰로스 유도체를 물 중에 용해시키는 단계;
b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
c) 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 첨가하는 단계;
d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일 양태에서 혼합 이상지질혈증의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 고형물 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 고형물 약제학적 조성물은
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
추가 양태에서 혼합 이상지질혈증의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 고형물 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 고형물 약제학적 조성물은
i) 하기 단계 a 내지 e에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
a) 적어도 1종의 셀룰로스 유도체를 물 중에 용해시키는 단계;
b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
c) 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 첨가하는 단계;
d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일 양태에서 고형물 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 약 500 mg/dL 초과의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 고중성지질혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 조성물은
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
추가 양태에서 고형물 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 약 500 mg/dL 초과의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 고중성지질혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 고형물 약제학적 조성물은
i) 하기 단계 a 내지 e에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
a) 적어도 1종의 셀룰로스 유도체를 물 중에 용해시키는 단계;
b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
c) 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 첨가하는 단계;
d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일 양태에서 고형물 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 약 500 mg/dL 초과의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 혼합 이상지질혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 조성물은
i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함함); 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
추가 양태에서 고형물 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 약 500 mg/dL 초과의 혈장 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체에서 혼합 이상지질혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 고형물 약제학적 조성물은
i) 하기 단계 a 내지 e에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
a) 적어도 1종의 셀룰로스 유도체를 물 중에 용해시키는 단계;
b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
c) 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 첨가하는 단계;
d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
적합하게는 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염은 가용성의 약제학적으로 허용 가능한 칼슘 염, 예컨대, 염화칼슘이다.
적합하게는 셀룰로스 유도체는 HPMC이다.
다른 적합한 조건 및/또는 구성성분의 양은 상기에 기술되어 있거나, 실시예에 예시된 바와 같다.
혼선을 피하기 위해서, 에멀젼은 불활성(예를 들어, 미정질 셀룰로스 또는 당) 코어 상에 건조 분무될 수 있지만, 이러한 구현예는 바람직하지 않다.
고정 용량 조합물
상기에 기술된 바와 같이, 본 명세서에 개시된 조성물은 단일요법으로서 또는 1종 이상의 추가적인 활성 약제학적 성분과의 조합물에서 유용할 수 있다.
편리하게는, 이러한 추가적인 약제학적 성분은 심혈관 질병을 치료하는 데, 특히, 고지혈증 및/또는 고중성지질혈증의 치료에 유용하다.
일 양태에서 1종 이상의 추가적인 활성 약제학적 성분은 지질 감소제, 예컨대, 스타틴, 피브레이트/피브린산 유도체로부터 선택된다.
일 양태에서, 적합한 추가적인 활성 성분은 로수바스타틴, 아토바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴 및 로바스타틴으로부터 편리하게 선택된 스타틴이다.
일 양태에서, 추가적인 활성 성분, 예컨대, 스타틴은 정제로 압축되거나 캡슐 내에 혼입되기 이전에, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물과 혼합된다. 또 다른 양태에서 추가적인 활성 성분, 예컨대, 스타틴은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 혼입한 고형물 투여형(예컨대, 정제 또는 캡슐)의 외부 상에 분무 코팅된다.
실시예
실시예 1-에멀젼 제조
스톡 용액의 제조:
500 mL 유리 용기 내에서 27 g의 HPMC를 273 g의 물(밀리-큐(Milli-Q), 18.2 MΩ)에 첨가함으로써 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC, 점도 등급 6 cP 및 50 cP, 신-에츠(Shin-Etsu))의 9 wt% 수성 스톡 용액을 제조하였다. 혼합물을 실온에서(자석 교반기, IKA-Kunkel) 모든 HPMC가 용해될 때까지 적어도 12 시간 동안 교반하였다.
500 mL 유리병 내에서 14.4 g의 CNC를 285.6 g의 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)과 혼합함으로써 셀룰로스 나노결정(CNC, 셀루포스)의 4.8 wt% 수성 스톡 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 실온에서 적어도 4 시간 동안 교반하여(자석 교반기, IKA-Kunkel) 모든 CNC 입자의 완전한 습윤을 보장하였다. 이어서 현탁액을 초음파 처리 프로브(모델(Model) CV334, 케미컬 인스트루먼츠 에이비(Chemical Instruments AB))를 사용하여 3 x 3 분 동안 최대 효과의 20%, 정지 1 분으로 초음파 처리하였다.
200 mL 유리병 내에서 1.46 g의 염화칼슘 이수화물(시그마)을 98.5 g의 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)에 첨가함으로써 염화칼슘 이수화물의 0.1 M 수성 스톡 용액을 제조하였다. 모든 염화칼슘 이수화물이 용해될 때까지 수동으로 유리병을 진탕하였다.
에멀젼의 제조:
HPMC, CNC 및 염화칼슘의 스톡 용액의 표 1a에 따른 양을 (이러한 순서로) 250 mL 유리병에 첨가하였다. 표 1a에 따른 추가적인 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)을 첨가하여 80 g 수성상을 제공하였다. 대두유(글리신 맥스, 시그마) 또는 올레산(범용 등급, 피셔(Fisher)) 중 어느 하나 20 g을 수성상의 상부 상에 첨가하였다. 균질기의 축을 먼저 오일/물 계면에 위치시키고, 제형을 3 내지 5 분(다이액스(diax) 900 균질기, 호이돌프 인스트루먼츠(Heidolph Instruments)) 동안 13000 rpm에서 균질화시켰다. 각각의 에멀젼 100 g을 제조하였다.
제조된 에멀젼의 조성물을 표 1b에 나타낸다.
[표 1a]
Figure pct00002
샘플을 표 1b에 나타낸 바와 같이 이의 조성물에 따라서 명명하였다.
[표 1b]
Figure pct00003
실시예 2-에멀젼의 분무 건조
실시예 1로부터의 에멀젼 4-0.5-O, 2-1-O, 2-0.5-O, 4-0.5-S, 2-1-S 및 2-0.5-S를 제조 시에 분무 건조하였다. 에멀젼 4-1-S 및 4-1-O를 분무 건조 이전에 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)을 사용하여 1.33배(중량 기준)로 희석시켰다. 2 액체 노즐 및 아토마이징 기체(atomizing gas)로서의 질소를 사용하여 5.5 내지 7.5 ml/분의 공급 속도에서 에멀젼을 분무 건조시켰다(미니 분무 건조기 B-290, 부키). 하기 표 2는 분무 건조된 에멀젼에 대한 공정 조건을 기술한다. 분말을 수집기 및 사이클론 둘 모두로부터 수집하였다.
[표 2]
Figure pct00004
에멀젼 4-1-S 및 4-1-O는 에멀젼 4-0.5-S 및 4-0.5-O와 비교하여 상당히 개선된 수율을 가졌다(도 1 참고). 올레산 기반 에멀젼(4-1-O, 2-1-O 및 2-0.5-O)에 대한 수율은 일반적으로 수율이 유사한 에멀젼 4-0.5-S 및 4-0.5-O를 제외하고는, 이의 대두유 반대-부분(4-1-S, 2-1-S 및 2-0.5-S)보다 높았다. 상기에 언급된 에멀젼에서 상 분리의 징후가 없었다.
실시예 3 - 에멀젼의 유동층 건조
미정질 셀룰로스(MCC, PH102 배치 300017-01) 코어를 유동시키고, 그 다음 코어를 코팅하기 위해서 에멀젼 4-1-O(20 중량%)을 서서히 첨가하였다(최종 생성물은 배치 20% 4-1-O FB를 나타냄). 이 공정은 입자의 응집(이는 더 높은 속도에서 관찰되었음)을 회피하기 위해서 상당히 서서히 수행하였다.
실시예 4-고형물 에멀젼 분말의 압축
분무 건조된 에멀젼의 압축
정제 압축기 시뮬레이터(ESH 시험, 포에닉스 서비스즈 엘티디(Phoenix Services Ltd))를 사용하여 압축을 수행하였다. 펀치는 10 mm의 직경을 갖는 편평한 면을 가졌다. 펀치 압축 프로파일을 도 5에 나타낸다. 모든 샘플을 300 mg의 정제 질량으로 제조하였다. 적합한 조건을 찾기 위해서, 조성물 4-0.5-S를 갖는 분무 건조된 에멀젼(50 cP)을 시간 및 변형률을 변동시키면서 먼저 압축시켰다. 모든 분말이 다이의 표면 아래에 존재하는 것을 보장하기 위해서 압축 이전에 (실시예 2로부터의) 분무 건조된 에멀젼 분말을 스패출러를 사용하여 수동으로 사전 압축시켰다. 분무 건조된 에멀젼 상에서 시험된 최소 펀치 분리 거리, 접촉 시간 및 시간 설정을 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00005
분무 건조된 에멀젼의 압축 동안, 분말은 펀치 다이 공동을 통해서 탈출하여, 불완전한 압축을 초래하였음을 발견하였다.
분무 건조된 에멀젼:부형제 블렌드의 압축
이러한 압축물의 경우, 미정질 셀룰로스(PH102 배치 300017-01):만니톨(파테크(Partech) M200 배치 M608919)의 2:1 블렌드를 50 중량% 또는 30 중량% 중 어느 하나의 적재량으로 분말에 첨가하였다. 정제 압축기 시뮬레이터(ESH 시험, 포에닉스 서비스즈 엘티디(Phoenix Services Ltd))를 사용하여 압축을 수행하였다. 펀치는 10 mm의 직경을 갖는 편평한 면을 가졌다. 펀치 압축 프로파일을 도 5에 나타낸다. 모든 샘플을 300 mg의 질량으로 제조하였다. 분무 건조된 에멀젼:부형제 블렌드를 첨가하여 전체 공동을 충진시켰다. 최소 펀치 분리 거리를 최적화하여 최소량의 오일 누출 및 최대 압축을 제공하였다. 시험된 펀치 분리 및 접촉 시간과 함께 분무 건조된 에멀젼:부형제 블렌드 조성물을 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00006
50 및 70 중량%의 분무 건조된 에멀젼 적재량으로 제조된 정제는 어떠한 분말도 펀치 다이로부터 탈출하지 않으면서 성공적인 압축 공정을 초래하였다. 표 5는 상이한 분무 건조된 에멀젼:부형제 블렌드에 대한 압축 이후에 정제 치수 및 중량을 나타낸다. 60 ms와 동일하거나 더 짧은 접촉 시간(표 4의 2, 3 및 17 행)의 경우, 대두유 기반 정제(17 행)는 압축 이후에 적층되었지만, 올레산 기반 정제(2 및 3 행)는 그렇지 않았다.
[표 5]
Figure pct00007
임계 펀치 분리는 50 중량%의 분무 건조된 에멀젼:부형제를 사용하여 제조된 정제의 경우 대략 2.9 내지 3.0 mm 및 70 중량% 분무 건조된 에멀젼:부형제의 경우에는 3.2 mm에서 일어나는 것을 확인하였다. 임계 펀치 분리에서, 상당한 양의 오일이 가시적으로 그리고 중량측정 둘 모두에 의해서 정제 물질로부터 분리되었다. 부형제를 첨가하면 공동을 탈출하는 분말과 관련된 문제가 없었다. 압축된 고형물 에멀젼 분말:부형제 블렌드를 압축 후에 시각적으로 조사하였고, 완전히 온전한 압축된 블렌드가 수득되었다.
압축된 제형 중 일부에 대해서 종래의 정제 경도 시험기(C50 정제 경도 시험기, 네덜란드 소재)에 의해서 정제 경도를 측정하였다. 정제의 경도 대 펀치 분리를 표 5 및 도 2에 나타낸다. 도 3은 압축된 정제의 상대적인 두께 증가를 나타낸다(정제 두께 대 분리 거리를 비교함). 두께 증가가 클수록, 샘플의 탄성이 더 크다. 도 3은 올레산 기반 정제가 대두 정제에 대해서 더 큰 탄성을 갖는다는 것을 나타낸다.
에멀젼 코팅된 미정질 셀룰로스 코어(샘플 20% 4-1-O FB)의 압축은 압축도 그리고 오일 함량의 보존도 달성되지 않은 불량한 물질을 초래하였다.
실시예 5-분무 건조된 에멀젼 분말 및 정제의 재분산
실시예 2로부터의 분무 건조된 분말을 물(밀리-큐)의 상부 상에 첨가함으로써 분무 건조된 에멀젼 분말의 재분산액을 제조하였다(최종 농도 20 mg/mL). 정제(300　mg)를 물(밀리큐, 15 mL) 중에 첨가함으로써 실시예 4로부터의 정제를 재분산시켰다. 수 시간 후, 광 산란을 위한 샘플을 제조하기 위해서 분말을 균질하게 분산시키기 위해서 바이알을 약하게 저었다.
재분산 동안 관찰
정제 50% 4-1-O, 50% 4-1-S 및 70% 4-1-0(실시예 4로부터)를 물 중에 재분산시켰다.
일반적으로, 50 중량%의 분무 건조된 에멀젼을 함유하는 정제는 1분 후 정제가 바이알의 바닥에 가라앉은 후 신속하게 붕괴된 반면, 70 중량%의 분무 건조된 에멀젼을 함유하는 정제는 더 오랫 동안 바이알 내에서 부유하였고, 상이한 분산 거동을 가졌다.
실시예 6-새로 제조된 에멀젼, 재분산된 분무 건조된 에멀젼으로부터의 에멀젼 및 재분산된 정제로부터의 에멀젼에서의 에멀젼 소적의 사이징(sizing)
말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000을 사용하여 사이징을 수행하였다. 모든 측정물에 대한 분산 유형은 액체였다. 소적의 초기 크기를 관찰하기 위해서 분석 3 내지 6시간 전에 새로운 에멀젼을 제조하였다. 실시예 5에서의 절차 이후에 실시예 2로부터의 분무 건조된 에멀젼 분말을 재분산시켰다. 실시예 5에서의 절차 이후에 실시예 4로부터의 정제를 재분산시켰다. 보다 대표적인 사이징을 얻기 위해서 샘플링 이전에 부형제가 없는 분산액(예를 들어, 실시예 2로부터의 분무 건조된 에멀젼 및 표 3에 기술된 정제)을 교반하였다. 상당한 양의 미정질 셀룰로스 입자가 검출되는 것을 회피하기 위해서 미정질 셀룰로스 함유 샘플(예를 들어, 표 4에 기술된 정제)을 10 내지 20분 동안 침강시켰다. 액체의 상부 층으로부터 잠재적으로 상 분리된 오일이 배출되는 것을 방지하기 위해서 액체 수준의 대략 중간에서 모든 샘플을 취하였다.
표 6은 시험된 샘플에 대한 레이저 회절 데이터를 나타내고, 도 4는 3종의 정제(실시예 4로부터의 50% 4-1-S(표 4, 18 행), 50% 4-1-O(표 4, 4 행) 및 70% 4-1-O(표 4, 21 행))에 대한 레이저 회절 데이터를 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00008
재분산된 대두 분무 건조된 에멀젼과 새로운 대두 에멀젼에 대해서 획득된 레이저 회절 데이터 간의 차이는 크지 않았는데, 이는 에멀젼 안정성이 분무 건조 동안 유지되었다는 것을 나타내며, 새로운 에멀젼이 분무 건조된 배치를 대표한다는 것으로 추정된다.
재분산된 정제는 이의 (압축 전) 분무 건조된 에멀젼 형태에 비해서 더 큰 크기 분포를 나타내었다. 불용성 MCC-입자가 부형제로서 존재하였고, 이와 같이 크기 분포를 왜곡시킬 수 있다는 것을 주목해야 한다. 잠재적인 왜곡에도 불구하고, 분산된 정제로부터의 소적의 크기는 안정적인 에멀젼 시스템을 생성하기에 충분히 작았고, 압축은 분산된 시스템을 비극적인 방식으로 파괴하지 않았다는 것이 인지될 수 있다.
표 7은 하기 새로운 에멀젼 샘플에 대한 레이저 회절 결과를 나타내는데, 여기서 모든 샘플에 걸친 소적 대부분의 누적은 8 μm 미만인 것으로 인지될 수 있다.
[표 7]
Figure pct00009
에멀젼(새로 제조된 에멀젼 및/또는 분무 건조된 에멀젼으로부터의 재분산된 에멀젼 또는 분무 건조된 에멀젼으로부터의 제조된 정제)의 시간에 따른 저장은 소적 크기에 대해 시간에 따라서 악화시킬 수 있다.
실시예 7-분무 건조된 에멀젼 중의 오일 함량의 예측
캡슐화된 오일을 침출시키기 위해서 분무 건조된 4-0.5-S(50 cP) 분말 0.25 g을 헥산(20 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 5 분 동안 격렬하게 진탕한 후 원심분리하였다(써모 사이언티픽 헤라우스 래보푸즈(thermo scientific heraeus labofuge) 200, 4000 rpm, 15 분). 상청액을 피펫을 사용하여 조심스럽게 제거하여, 바이알 내에 고형물을 남겼다. 공정을 2 회 반복한 후 고형물을 남기고 오븐에서 건조시켰다(수 시간 동안 100℃). 침출제로서의 헥산의 선택은 HPMC가 헥산 중에 불용성이지만, 대두유는 헥산 중에 가용성이라는 사실을 기반으로 하였다. 결과는 82.5 wt% 오일이었다.
실시예 8 오메가 3-PUFA 에멀젼 제조 및 정제화
스톡 용액의 제조:
500 mL 유리 용기 내에서 27 g의 HPMC를 273 g의 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)에 첨가함으로써 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC, 점도 등급 6 cP, 신에츠)의 9 wt% 수성 스톡 용액을 제조하였다. 혼합물을 실온에서(자석 교반기, IKA-Kunkel) 모든 HPMC가 용해될 때까지 적어도 12 시간 동안 교반하였다.
500 mL 유리 용기 내에서 12 g의 CMC를 288 g의 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)에 첨가함으로써 카르복시메틸 셀룰로스(CMC, 분자량 9000 g/mol, lot MKBT6160V, 시그마 알드리치)의 4 wt% 수성 스톡 용액을 제조하였다. 혼합물을 실온에서(자석 교반기, IKA-Kunkel) 모든 CMC가 용해될 때까지 적어도 12 시간 동안 교반하였다.
500 mL 유리 용기 내에서 12 g의 HEC를 288 g의 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)에 첨가함으로써 히드록시에틸 셀룰로스(HEC, 샘플 Lot# A-0028, 허큘레스 아쿠알론(Hercules' Aqualon))의 4 wt% 수성 스톡 용액을 제조하였다. 혼합물을 실온에서(자석 교반기, IKA-Kunkel) 모든 HEC가 용해될 때까지 적어도 12 시간 동안 교반하였다.
500 mL 유리병 내에서 14.4 g의 CNC를 285.6 g의 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)과 혼합함으로써 셀룰로스 나노결정(CNC, 셀루포스)의 4.8 wt% 수성 스톡 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 실온에서 적어도 4 시간 동안 교반하여(자석 교반기, IKA-Kunkel) 모든 CNC 입자의 완전한 습윤을 보장하였다. 이어서 현탁액을 초음파 처리 프로브(모델 CV334, 케미컬 인스트루먼츠 에이비)를 사용하여 3 x 3 분 동안 최대 효과의 20%, 정지 1 분으로 초음파처리하였다.
200 mL 유리병 내에서 1.46 g의 염화칼슘 이수화물(시그마)을 98.5 g의 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)에 첨가함으로써 염화칼슘 이수화물의 0.1 M 수성 스톡 용액을 제조하였다. 모든 염화칼슘 이수화물이 용해될 때까지 수동으로 유리병을 진탕하였다.
에멀젼의 제조:
중합체, CNC 및 염화칼슘의 스톡 용액의 표 8a에 따른 양을 (이러한 순서로) 250 mL 유리병에 첨가하였다. 표 8a에 따른 추가적인 물(밀리-큐, 18.2 MΩ)을 첨가하여 수성상을 제공하였다. 표 8a에 따른 오메가-3 카르복실산, Lot#38306의 양을 수성상의 상부 상에 첨가하였다. 균질기의 축을 먼저 오일/물 계면에 위치시키고, 제형을 3 내지 5분(다이액스 900 균질기, 호이돌프 인스트루먼츠) 동안 13000 rpm에서 균질화시켰다. 각각의 에멀젼 150 g을 제조하였다.
제조된 에멀젼의 조성물을 표 8b에 나타낸다.
[표 8a]
Figure pct00010
[표 8b]
Figure pct00011
오메가-3 PUFA 에멀젼:부형제 블렌드의 분무건조
표 8a 및 표 8b로부터의 에멀젼을 실시예 2에 기술된 절차에 따라서 분무 건조하였다. 분무 건조된 분말을 후속 압축 실험을 위해서 사용하였다.
분무 건조된 오메가-3 PUFA 에멀젼:부형제 블렌드의 압축
표 8a 및 표 8b의 모든 분무 건조된 에멀젼 상에서 압축 실험을 수행하였다. 이러한 압축물의 경우, 미정질 셀룰로스(PH102 배치 300017-01):만니톨(파테크(Partech) M200 배치 M608919)의 2:1 블렌드를 50 중량%의 적재량으로 분말에 첨가하였다. 정제 압축기 시뮬레이터(ESH 시험, 포에닉스 서비스즈 엘티디(Phoenix Services Ltd))를 사용하여 압축을 수행하였다. 펀치는 10 mm의 직경을 갖는 편평한 면을 가졌다. 펀치 압축 프로파일을 도 5에 나타낸다. 모든 샘플을 300 mg의 질량으로 제조하였다. 분무 건조된 에멀젼:부형제 블렌드를 첨가하여 전체 공동을 충진시켰다. 펀치 분리 거리를 3.2 mm로 설정하고, 프로파일 지속 시간을 25 또는 0.32 s로 설정하였다. 최종 정제를 유럽 약전 방법에 따라서 정제 중량, 정제 두께, 정제 직경, 정제 경도 및 붕괴에 의해서 특징규명하였다. 데이터를 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure pct00012
요약
오메가-3 카르복실산 오일 및 부형제 HPMC(CaCl2와 함께 또는 그것 없이)를 함유하는 분무 건조된 에멀젼으로부터 고형물 제형(정제)을 성공적으로 제조 및 분석하였다. 또한, CMC 및 HEC를 사용한 에멀젼을 제조하였다. 상이한 조성물을 갖는 정제는 상이한 붕괴 거동을 나타낸다.

Claims (19)

  1. i) 고형물 매트릭스 중에 분산된, 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분말(상기 고형물 매트릭스는 셀룰로스 나노결정, 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 선택적으로 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함); 및
    ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제
    를 포함하는, 고형물 약제학적 조성물.
  2. i) 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말(상기 에멀젼은 적어도 1종의 셀룰로스 유도체, 물, 셀룰로스 나노결정, 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일로 존재하는 활성 약제학적 성분을 포함하고, 선택적으로 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유함); 및
    ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제
    를 포함하는, 고형물 약제학적 조성물.
  3. i) 하기 단계 a 내지 d에 의해서 형성된 에멀젼을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말:
    a) 적어도 1종의 셀룰로스 유도체를 물 중에 용해시키는 단계;
    b) 셀룰로스 나노결정을 생성된 용액 중에 분산시키는 단계;
    c) 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염을 선택적으로 첨가하는 단계;
    d) 적어도 15℃ 내지 35℃에서 오일인 활성 약제학적 성분을 첨가하는 단계; 및
    e) 생성된 혼합물을 유화시키는 단계; 및
    ii) 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제
    를 포함하는, 고형물 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로스 유도체는 HPMC, HEC, CMC 및 EHEC 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 셀룰로스 유도체는 HPMC인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염은 가용성의 약제학적으로 허용 가능한 칼슘 염인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염화칼슘인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분은 적어도 1종의 다중 불포화 지방산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 활성 성분은 적어도 1종의 오메가-3 다중 불포화산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 활성 성분은 EPA 및/또는 DHA를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 활성 성분은 대두유 또는 올레산을 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 분말은 약 70 wt% 내지 약 90 wt%의 활성 성분을 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제는 2:1의 비의 만니톨 및 미정질 셀룰로스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 고형물 투여형.
  15. 제14항에 있어서, 정제인, 고형물 투여형.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 20 내지 60 wt%의 활성 성분을 함유하는, 고형물 투여형.
  17. 제2항 또는 제3항에 있어서, 다가 금속 양이온의 약제학적으로 허용 가능한 염은 에멀젼 중에 2 내지 5 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로스 유도체는 에멀젼 중에 2 내지 4 wt%의 농도로 존재하는, 조성물.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로스 나노결정은 에멀젼 중에 0.5 내지 1 wt%의 농도로 존재하는, 조성물.
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