JP2019520393A - 医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本出願は、固体医薬組成物及び、それらを含有する固体剤形に関し、医薬組成物は、その活性医薬成分として油を含む。組成物の調製方法及びその使用が記載される。

Description

本出願は、固体医薬組成物及び、それらを含有する固体剤形に関し、医薬組成物は、その活性医薬成分として油を含む。組成物の調製方法及びその使用が記載される。
室温（例えば、１５℃〜３５℃）で油状の活性成分の医薬製剤の調製の選択肢は極めて限定される。例えば、様々な臨床適応のために開発されているオメガ３ＰＵＦＡなどの多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）が豊富な医薬組成物は、油が充填されたゼラチンカプセルとして提供されることが多い。これらのカプセルは、用量が大きくなり得ることから、相当な大きさとなる可能性がある（例えば、高グリセリド血症の治療の場合、最大４つの１ｇカプセル）。オメガ３ＰＵＦＡはまた、特に、患者がいくつかの異なる薬剤を必要とする可能性がある心血管病状の治療を目的とする、併用製剤の一部として都合よく調製され得る。しかし、ゼラチンカプセルでのＰＵＦＡの提供は、用量固定配合剤を製剤化するために利用可能なアプローチの数を制限する。
単独の活性成分としての、又は他の医薬活性剤と組み合わせた、あるいは恐らく別の活性成分の担体として作用するオメガ３ＰＵＦＡなどの油である活性成分を含有する錠剤剤形を調製するのが好都合であろう。
エマルジョンは、２種の非混和性液体の系であり、この場合、一方の液体は、乳化剤の添加によって他方の液体中に分散している。エマルジョンは、油が水の連続相中に分散している水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョン、又は反対に、油が連続相である油中水型エマルジョンのいずれかであり得る。乳化剤は、一般に、界面活性分子であるが、安定なエマルジョンを生成するために、乳化剤として粒子を使用することもできる。ピッカリング水中油型エマルジョンは、油−水界面での固体粒子の存在によって他の水中油型エマルジョンから識別される。
固体粒子が、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））などの水溶性ポリマーと結合したセルロースナノ結晶から成るピッカリングエマルジョンについては記載されている。
（非特許文献１）は、水溶性ポリマー及びセルロースナノ結晶（ＣＮＣ）による、エマルジョン及びエマルジョンゲルの相乗的安定化について記載している。（非特許文献２）は、タンニン酸を含有する乾燥及び再分散性セルロースナノ結晶ピッカリングエマルジョンについて記載している。
驚くことに、本発明者らは、ＣＮＣと、１種又は複数種のポリマーセルロース誘導体などの水溶性ポリマーにより安定化した脂肪酸油相のピッカリングエマルジョンを安定な粉末中に噴霧乾燥させることができ、その際、ＣＮＣとセルロース誘導体は、油が分散したままの固体マトリックスを形成することを見出した。得られた粉末は、カプセル化しても、又は小袋に入れて若しくは顆粒として提供してもよいが、意外にも、得られた粉末は、上記に代わり、圧縮工程中、油の有意な漏れ又は喪失なしに、錠剤剤形に圧縮することもできる。これによって、オメガ３ＰＵＦＡなどの油から成る、患者が使いやすい錠剤を提供する可能性、並びに圧縮の前に配合剤を混合することにより、又は第２の活性成分を含むコーティング剤で、圧縮した油含有錠剤をスプレーコーティングすることにより、他の活性成分を含む用量固定配合剤を製造する可能性がもたらされる。有利なことに、水中への噴霧乾燥粉末の分散によって、その本来の大きさに類似した小滴を含むエマルジョンが再形成され、噴霧乾燥工程がこの系に有意な変化を引き起こさなかったことを示している。さらに、錠剤化した粉末の再分散も、この系に有意な変化を引き起こさないと思われる。
Ｃｒａｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ（ＡＣＳ Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ Ｃｈｅｍ Ｅｎｇ，２０１５，３，１０２３−１０３１） Ｃｒａｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ（ＡＣＳ Ｍａｃｒｏ Ｌｅｔｔ，２０１６，５，１８５−１８９）
従って、第１の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶及び少なくとも１種のセルロース誘導体を含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、少なくとも１種のセルロース誘導体及び多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）ａ〜ｅのステップ：
ａ）少なくとも１種のセルロース誘導体を水に溶解させるステップ；
ｂ）得られた溶液中に、セルロースナノ結晶を分散させるステップ；
ｃ）任意選択で、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を添加するステップ；
ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
好適には、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩は、塩化カルシウムなどの可溶性の薬学的に許容されるカルシウム塩である。
好適には、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＥＨＥＣ（エチルヒドロキシエチルセルロース）及びＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）、例えば、ＨＰＭＣ、又はこれらのいずれかの混合物から選択される。
好適には、活性成分は、例えば、遊離脂肪酸形態の、少なくともＥＰＡ及び／又はＤＨＡなどの少なくとも１種のオメガ３多価不飽和脂肪酸といった、少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含む。好適には、活性成分はダイズ油又はオレイン酸も含む。
好適には、噴霧乾燥粉末は、約７０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の活性成分を含む。
好適には、希釈剤又は担体は、２：１の比でマンニトールと微結晶性セルロースを含む。
好適には、粉末と、希釈剤又は担体との混合物を用いて、錠剤、小袋、顆粒又はカプセルなどの固体剤形、例えば、２０〜６０ｗｔ％の活性成分を含有する錠剤を製造する。
好適には、塩化カルシウムは、エマルジョン中に２〜５ｍＭの濃度で存在する。
好適には、セルロース誘導体は、エマルジョン中に２〜４ｗｔ％の濃度で存在する。
好適には、セルロースナノ結晶は、エマルジョン中に０．５〜１ｗｔ％の濃度で存在する。
様々な組成物を含む８つのバッチの噴霧乾燥工程の収率（％）を示す。 圧縮した噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤の硬度対パンチ間隔を示す。 圧縮した噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤の相対厚さ増加を示す。 再分散させた錠剤の粒度分布を示す。 錠剤圧縮機シミュレータでの圧縮実験中に使用したパンチ圧縮プロファイルを示す。
エマルジョンの形成
ポリマーセルロース誘導体
一般に、好適なエマルジョンは、本開示に従い、最初に少なくとも１種のポリマーセルロース誘導体（本明細書では、ＨＰＭＣなどの「セルロース誘導体」と呼ぶ）を水に溶解させることによって形成する。「水」とは、非常に少量の不純物（例えば、他の水混和性溶媒）が存在し得る実質的に水性の系を意味することは理解されよう。
一部の別の態様では、ポリマーセルロース誘導体の代わりに別の水溶性ポリマーを用いてもよい。好適な別の水溶性ポリマーとして、合成ポリマー、並びに天然材料に由来するものが挙げられる。好適な別のポリマーの一例は、ポリビニルアルコール、ＰＶＡである。こうした別の水溶性ポリマーの好適な特性は、セルロース誘導体について以下に記載するものであってよい。
例えば、ＨＰＭＣ、ＥＨＥＣ、ＣＭＣ及びＨＥＣ、又はこれらのいずれかの混合物など、様々なセルロース誘導体を好適に用いてよいが、ＨＰＭＣ及びＥＨＥＣは、より高い界面活性（より低い表面張力）を有し、これは、エマルジョン製造工程を促進すると考えられる。
好適には、ポリマーセルロース誘導体は、例えば５５ｍＮ／ｍ未満といった６０未満の水中表面張力を有する。
ポリマーセルロース誘導体溶液（水中）の表面張力の例示的な値を以下に示す（純水は、約７２ｍＮ／ｍの表面張力を有する）：
ＨＰＭＣは、より低い粘度グレードで入手可能であるため、さらに有利となり得る；粘度が低いと、ＣＮＣの粘度増大作用を相殺する上で有用となり得る。混合物が非常に粘性である場合、効果的に乳化及び／又は噴霧乾燥されないことは理解されよう。
実施例で説明するように、好適に十分なポリマーセルロース誘導体を用いて、約２０ｗｔ％の油を含有するエマルジョンの場合、最終エマルジョンが、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体を含むようにする。一部の粘性ポリマーは、効率的なエマルジョン形成のために希釈を必要とすることは理解されよう。こうした場合、約１０ｗｔ％の油及び２ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体を使用するのが好都合であろう。
セルロースナノ結晶
次に、水中のセルロースナノ結晶（ＣＮＣ）懸濁液をポリマー溶液に添加する。
ＣＮＣは、一般に、セルロースの酸抽出により単離され、その工程中に、セルロース鎖の不規則非結晶性領域がばらばらに溶解して、概して幅が数ナノメートル、長さが最大数百ナノメートルの結晶性材料の介在区間を残す。微結晶性セルロース（ＭＣＣ）から単離されたＣＮＣの場合、長さ及び幅は、それぞれ、３５〜２６５ｎｍ及び３〜４８ｎｍの範囲であるのに対し、綿から単離された結晶は、例えば、７０〜３００ｎｍ及び５〜１５ｎｍの長さ及び幅を有する。ＣＮＣ繊維の長さは、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を用いて測定することができる。
こうしたナノ結晶は、例えば、木材から得られるセルロースから誘導されたＣｅｌｌｕＦｏｒｃｅ ＮＣＣ（商標）を販売するＣｅｌｌｕＦｏｒｃｅなどから、市販されている。これらのＣＮＣは、１５０ｎｍの公称平均長さ及び７．５ｎｍの公称平均直径を有する。
実施例で説明するように、エマルジョンが０．５〜１重量％（ｗｔ％）のＣＮＣを含有するように、好適に十分なＣＮＣを添加する。
多価金属イオン塩
任意選択で、多価金属カチオンを含む薬学的に許容される塩を添加する。
一態様では、多価金属カチオンを含む薬学的に許容される塩を添加する。
別の態様では、多価金属カチオンを含む薬学的に許容される塩を添加しない。
これに関して、「薬学的に許容される塩」という用語は、塩が、本明細書に開示される組成物に用いられる量で、ヒトの薬剤に使用するのに安全なものとして一般にみなされるべきである（例えば、米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）など、新薬の承認を許可する規制機関により）ことを意味する。これは、例えば、使用することができる金属を制限し得る。
金属塩は、＞１の原子価を有する、すなわち、「多価」の金属カチオンで形成されるべきである。
塩に使用するのに好適な金属は、限定されないが、カルシウム及びマグネシウムが挙げられる。
選択される金属塩はまた、溶解して、エマルジョン中約２〜５ｍＭの濃度を達成することができるように、十分に可溶性でなければならない。
こうした金属塩の好適な例として、実施例に例示するように、塩化カルシウムが挙げられる。
塩は、水溶液として添加してよく、例えば、塩化カルシウムは、０．１Ｍ水溶液として添加してよい。
塩化カルシウムの添加によってエマルジョンの粘性が増加し、これは、ＣＮＣを予め凝集させて、製剤化後に、連接構造を有するエマルジョン液滴が得られる。これによって、噴霧乾燥の前にエマルジョンの均質性及び安定性がもたらされる。少なくとも１ｍＭ、例えば、１〜２ｍＭ、例えば、約２ｍＭのカルシウムイオン、例えば、２〜５ｍＭのカルシウムイオンをエマルジョンに好適に使用することができる。
活性医薬成分（ＡＰＩ）
続いて、他の成分を含有する水相の上にＡＰＩを油相として添加する。理論上、本明細書に記載する工程は、室温（例えば、１５〜３５℃）で油状である任意のＡＰＩに適用することができる。油相ＡＰＩの具体的な例は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）が豊富なものであり、天然供給源から得られることが多い。
本明細書の実施例は、ダイズ油（トリグリセリド形態のＰＵＦＡ、特にリノール酸（オメガ−６）及びオレイン酸（オメガ−９）が豊富である）とオレイン酸を含む。
好適には、エマルジョンは、約２０ｗｔ％、例えば、１９．５〜２０．５ｗｔ％、例えば、１９〜２１ｗｔ％、例えば、１８〜２２ｗｔ％、例えば、１５〜２５ｗｔ％を含有する。他の実施形態では、好適には、エマルジョンは、約１０％の油、あるいは約５％の油を含有し、特に、本明細書に述べる通り、粘性を低減するために、より希薄なエマルジョンが必要とされる。
オメガ３が豊富な油は、多くの場合、魚類から得られ、広範な適応に対する治療薬候補として示されているが、現時点では、高トリグリセリド血症の治療のために承認されている。例として、Ｌｏｖａｚａ（商標）（エチルエステル形態のＰＵＦＡ、特にオメガ３ＰＵＦＡエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；２０：５ｎ−３））とドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；２２：６ｎ−３）との混合物）、Ｖａｓｃｅｐａ（商標）（エチルエステル形態の精製ＥＰＡ）並びにＥｐａｎｏｖａ（商標）（遊離脂肪酸形態のＰＵＦＡと、ＥＰＡ、ＤＨＡ及び最も豊富な成分としてのドコサヘキサエン酸（ＤＰＡ、２２：５ｎ−３）との混合物）が挙げられる。
好適には、ＡＰＩは、ＰＵＦＡが豊富な、特に、オメガ３及び／又はオメガ６脂肪酸が豊富な油である。一態様では、ＡＰＩは、魚油から得られる油など、オメガ３が豊富な油である。一実施形態では、ＡＰＩは、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡが豊富な油である。
一態様では、ＡＰＩは、エチルエステル形態のＰＵＦＡを含有する油である。この態様の一実施形態では、ＡＰＩは、Ｌｏｖａｚａ（商標）中の油である。この態様の別の実施形態では、ＡＰＩは、Ｖａｓｃｅｐａ（商標）中の油である。
別の態様では、油は、遊離脂肪酸形態のＰＵＦＡを含有する。この態様の一実施形態では、ＡＰＩは、Ｅｐａｎｏｖａ（商標）（ＵＳＡＮオメガ３カルボン酸）中の油である。Ｅｐａｎｏｖａ（商標）に使用される油組成物は、米国特許第９０５０３０９号明細書並びに関連特許／出願に記載され、例示されており、例えば、国際公開第２０１３／１０３９０２号パンフレットの表１０を参照されたい。オメガ３カルボン酸について実施例で言及される場合、これは、Ｅｐａｎｏｖａ（商標）中の活性成分を指すことを理解すべきである。
さらに別の実施形態では、油は、以下：
５０％〜６０％の重量パーセント量のＥＰＡと；
１５％〜２５％の重量パーセント量のＤＨＡと；
１％〜８％の重量パーセント量のＤＰＡと；
を含み、ここで、組成物中のＰＵＦＡの少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％が、遊離脂肪酸形態である。
さらに別の実施形態では、油は、以下：
５０％〜６０％の重量パーセント量のＥＰＡと；
１７％〜２３％の重量パーセント量のＤＨＡと；
１％〜８％の重量パーセント量のＤＰＡと；
を含み、ここで、組成物中のＰＵＦＡの少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％が、遊離脂肪酸形態である。
エマルジョンの形成
エマルジョンは、１３０００ｒｐｍの速度を用いた３〜５分間のホモジナイゼーションによって形成される。好ましくは、ホモジナイザーのシャフトは、初め、油／水界面に配置する。油の選択に応じて、より高い速度を用いてもよく；摩擦によって油層が分解する可能性がある。
噴霧乾燥工程
エマルジョンは、ミニスプレードライヤーＢ−２９０（Ｂｕｃｈｉ）などの従来の装置を用いて噴霧乾燥してよい。５．５〜７．５ｍｌ／分の供給速度を使用してよい。１１４〜１２０℃の入口温度及び７５〜８４℃の出口温度を使用してよい。さらに詳細な条件は、以下の実施例に見出すことができる。
賦形剤
錠剤を形成するための圧縮の前に、噴霧乾燥エマルジョンを１種又は複数種の賦形剤、例えば、１種又は複数種の希釈剤、担体、結合剤又は崩壊剤と混合してもよい。賦形剤の使用により、実施例で説明するように、粉末流動性を改善し、圧縮中の油喪失に対して錠剤の安定化を助ける。
好適には、マンニトール及び／又は微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の混合物、例えば、マンニトール：ＭＣＣの１：２ブレンドなどを用いることができる。
好適には、圧縮前の混合物の油分が２０〜６０％であるように、噴霧乾燥したエマルジョンと賦形剤の混合物を使用する。
圧縮
粉末は、一般に、従来の装置を用いて錠剤に圧縮してよいが、実施例は、圧縮シミュレータで実施した。
圧縮中の粉末に対する過剰な力が、油ＡＰＩの不要な放出を引き起こし得ることは理解されよう。
当業者は、いずれか特定のＡＰＩの安定性を保証するために、圧縮工程を改変することができる。実施例に示すように、パンチ間隔（すなわち、錠剤を圧縮しているパンチの両半分の間の最小距離）は、ロードされたＡＰＩのパーセンテージが増加するに従い、例えば、特定の系において、５０％ロードの約２．８ｍｍ〜３．０ｍｍから７０％ロードでは３．２ｍｍへと、増加する必要がある。これは、油分増加による粉末の柔軟性増大を表している。
圧縮率（パンチと固体同士の接触時間に対応する）も、最小限の油放出を保証し、及び／又は得られた錠剤の積層化を回避するために変動させてもよい。
一部の実施形態では、接触時間は、好適には、０．１秒未満であってよい。他の実施形態では、接触時間は、好適には、＞０．１秒、例えば０．１〜０．２秒、例えば約０．５であってよい。他の実施形態では、接触時間は、好適には、＞０．５秒、例えば＞１秒、例えば＞２秒、例えば＞３秒、例えば３〜６秒、例えば４〜６秒であってよい。こうした変動が、ＡＰＩ及び／又は賦形剤の性質の結果であり得ることは理解されよう。
しかしながら、当業者は、油、セルロース誘導体及び賦形剤の変動が、所望の圧縮率及びパンチ間隔に影響を及ぼし得るが、これは、場合に応じて容易に決定され得ることを理解されよう。
コーティング
錠剤の安定性を保証するために、錠剤を１つ又は複数の層でコーティングするのが好都合であろう。こうしたコーティングは、物理的安定性、及び恐らく化学的安定性をもたらし得る（例えば、ＡＰＩと水、空気及び／又は光との接触を防ぐことにより）。従来のコーティングを使用してよく、これは、無色であってもよいし、又は着色仕上げを達成するために添加剤を含んでもよい。
本明細書に記載する実施例が、実験室規模で実施されていることは理解されよう。当業者は、より大きな規模で実施するために本明細書に記載の方法を改変することができるであろう。
別の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、少なくとも１種のセルロース誘導体、可溶性カルシウム塩を含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、少なくとも１種のセルロース誘導体、塩化カルシウムを含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、ＨＰＭＣ、可溶性カルシウム塩を含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１種のＰＵＦＡを含む活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、少なくとも１種のセルロース誘導体、可溶性カルシウム塩を含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１種のＰＵＦＡを含む活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、ＨＰＭＣ、可溶性カルシウム塩を含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１種のＰＵＦＡを含む活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、ＨＰＭＣ及び塩化カルシウムを含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１種のＰＵＦＡを含む活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、ＨＰＭＣ及び塩化カルシウムを含有する粉末と；
ｉｉ）マンニトール及び微結晶性セルロースと、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、薬学的に許容される可溶性カルシウム塩及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、塩化カルシウム及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、ＨＰＭＣ、水、セルロースナノ結晶、塩化カルシウム及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、ＨＰＭＣ、水、セルロースナノ結晶、塩化カルシウム及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）マンニトール及び微結晶性セルロースと、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、ＨＰＭＣ、水、セルロースナノ結晶、塩化カルシウム及び少なくとも１種のＰＵＦＡを含む活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
別の態様では、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、ＨＰＭＣ、水、セルロースナノ結晶、塩化カルシウム及び少なくとも１種のＰＵＦＡを含む活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）マンニトール及び微結晶性セルロースと、
を含む固体医薬組成物が提供される。
さらに別の態様では、以下：
ｉ）ａ〜ｅのステップ：
ａ）ＨＰＭＣを水中に溶解させるステップ；
ｂ）得られた溶液中にセルロースナノ結晶を分散させるステップ；
ｃ）薬学的に許容される可溶性カルシウム塩を添加するステップ；
ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
さらに別の態様では、以下：
ｉ）ａ〜ｅのステップ：
ａ）ＨＰＭＣを水中に溶解させるステップ；
ｂ）得られた溶液中にセルロースナノ結晶を分散させるステップ；
ｃ）塩化カルシウムを添加するステップ；
ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む固体医薬組成物が提供される。
一態様では、ＡＰＩは、少なくとも１種のＰＵＦＡを含み、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。
一態様では、ＡＰＩは、遊離脂肪酸形態の少なくとも１種のＰＵＦＡを含み、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。
一態様では、ＡＰＩは、オメガ３カルボン酸を含み、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。
一態様では、固体医薬組成物は、錠剤剤形に圧縮される。
一実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも１種のＰＵＦＡを含み、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣであり、噴霧乾燥エマルジョンは、圧縮の前に、マンニトール及び微結晶性セルロースと混合される。
別の実施形態では、ＡＰＩは、遊離脂肪酸形態の少なくとも１種のＰＵＦＡを含み、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣであり、噴霧乾燥エマルジョンは、圧縮の前に、マンニトール及び微結晶性セルロースと混合される。
別の実施形態では、ＡＰＩは、オメガ３カルボン酸を含み、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣであり、噴霧乾燥エマルジョンは、圧縮の前に、マンニトール及び微結晶性セルロースと混合される。
一実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び１８〜２２ｗｔ％の室温で油状のＡＰＩを含む。
一実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び約２０ｗｔ％の室温で油状のＡＰＩを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び１８〜２２ｗｔ％の、少なくとも１種のＰＵＦＡを含有するＡＰＩを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び約２０ｗｔ％の、少なくとも１種のＰＵＦＡを含有するＡＰＩを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び１８〜２２ｗｔ％のダイズ油を含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び約２０ｗｔ％のダイズ油を含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び１８〜２２ｗｔ％のオレイン酸を含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び約２０ｗｔ％のオレイン酸を含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び１８〜２２ｗｔ％のオメガ３カルボン酸を含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、及び約２０ｗｔ％のオメガ３カルボン酸を含む。
一実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、１８〜２２ｗｔ％の室温で油状のＡＰＩを含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
一実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、約２０ｗｔ％の室温で油状のＡＰＩを含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、１８〜２２ｗｔ％の、少なくとも１種のＰＵＦＡを含有するＡＰＩを含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、約２０ｗｔ％の、少なくとも１種のＰＵＦＡを含有するＡＰＩを含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、１８〜２２ｗｔ％のダイズ油を含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、約２０ｗｔ％のダイズ油を含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、１８〜２２ｗｔ％のオレイン酸を含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、約２０ｗｔ％のオレイン酸を含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、１８〜２２ｗｔ％のオメガ３カルボン酸を含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
別の実施形態では、エマルジョンは、２〜４ｗｔ％のポリマーセルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ）、０．５〜１ｗｔ％のＣＮＣ、約２０ｗｔ％のオメガ３カルボン酸を含み、さらに２〜５ｍＭ塩化カルシウムを含む。
さらに別の態様は、前述の実施形態のいずれかを噴霧乾燥することにより形成される粉末、並びに前述の実施形態のいずれかを噴霧乾燥することにより形成される粉末の圧縮によって形成される錠剤を含む。
治療用途
本明細書に記載する固体剤形は、ヒトの治療処置に有用となり得る。
一態様では、薬剤として使用するための固体医薬組成物が提供され、前記固体医薬組成物は、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
さらに別の態様では、薬剤として使用するための固体医薬組成物が提供され、前記固体医薬組成物は、以下：
ｉ）ａ〜ｅのステップ：
ａ）少なくとも１種のセルロース誘導体を水中に溶解させるステップ；
ｂ）得られた溶液中に、セルロースナノ結晶を分散させるステップ；
ｃ）多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を添加するステップ；
ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
例えば、ＡＰＩが、オメガ３カルボン酸などのオメガ３脂肪酸が豊富なＰＵＦＡ組成物である場合、固体剤形は、例えば、高トリグリセリド血症及び／又は混合型脂質異常症の治療に有用となり得る。
一態様では、血漿中トリグリセリド値が約５００ｍｇ／ｄＬを超える被験者の高トリグリセリド血症の治療を目的とする薬剤として使用するための固体医薬組成物が提供され、前記固体医薬組成物は、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
さらに別の態様では、血漿中トリグリセリド値が約５００ｍｇ／ｄＬを超える被験者の高トリグリセリド血症の治療を目的とする薬剤として使用するための固体医薬組成物が提供され、前記固体医薬組成物は、以下：
ｉ）ａ〜ｅのステップ：
ａ）少なくとも１種のセルロース誘導体を水中に溶解させるステップ；
ｂ）得られた溶液中に、セルロースナノ結晶を分散させるステップ；
ｃ）多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を添加するステップ；
ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
一態様では、混合型脂質異常症の治療を目的とする薬剤として使用するための固体医薬組成物が提供され、前記固体医薬組成物は、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
さらに別の態様では、混合型脂質異常症の治療を目的とする薬剤として使用するための固体医薬組成物が提供され、前記固体医薬組成物は、以下：
ｉ）ａ〜ｅのステップ：
ａ）少なくとも１種のセルロース誘導体を水中に溶解させるステップ；
ｂ）得られた溶液中に、セルロースナノ結晶を分散させるステップ；
ｃ）多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を添加するステップ；
ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
一態様では、血漿中トリグリセリド値が約５００ｍｇ／ｄＬを超える被験者の高トリグリセリド血症を治療する方法が提供され、この方法は、固体医薬組成物を投与するステップを含み、前記組成物は、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
さらに別の態様では、血漿中トリグリセリド値が約５００ｍｇ／ｄＬを超える被験者の高トリグリセリド血症を治療する方法が提供され、この方法は、固体医薬組成物を投与するステップを含み、前記固体医薬組成物は、以下：
ｉ）ａ〜ｅのステップ：
ａ）少なくとも１種のセルロース誘導体を水中に溶解させるステップ；
ｂ）得られた溶液中に、セルロースナノ結晶を分散させるステップ；
ｃ）多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を添加するステップ；
ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
一態様では、血漿中トリグリセリド値が約５００ｍｇ／ｄＬを超える被験者の混合型脂質異常症を治療する方法が提供され、この方法は、固体医薬組成物を投与するステップを含み、前記組成物は、以下：
ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩及び少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する、粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
さらに別の態様では、血漿中トリグリセリド値が約５００ｍｇ／ｄＬを超える被験者の混合型脂質異常症を治療する方法が提供され、この方法は、固体医薬組成物を投与するステップを含み、前記固体医薬組成物は、以下：
ｉ）ａ〜ｅのステップ：
ａ）少なくとも１種のセルロース誘導体を水中に溶解させるステップ；
ｂ）得られた溶液中に、セルロースナノ結晶を分散させるステップ；
ｃ）多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を添加するステップ；
ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む。
好適には、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される可溶性のカルシウム塩、例えば、塩化カルシウムである。
好適には、セルロース誘導体は、ＨＰＭＣである。
他の好適な条件及び／又は成分の量は、上文に記載しているか、又は実施例に例示している通りである。
誤解を避けるために、エマルジョンを不活性（例えば、微結晶性セルロース又は糖）コアに噴霧乾燥することもできるが、そうした実施形態は好ましくない。
用量固定配合剤
前述したように、本明細書に開示する組成物は、単剤療法として、又は１種若しくは複数種の別の活性医薬成分との併用のいずれでも有用となり得る。
好都合には、こうした別の医薬成分は、心血管疾患の治療、特に、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療に有用である。
一態様では、１種又は複数種の別の活性医薬成分は、スタチン、フィブラート／フィブリン酸誘導体などの脂質降下剤から選択される。
一態様では、好適な別の活性成分は、好都合には、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン及びロバスタチンから選択される、スタチンである。
一態様では、スタチンなどの別の活性成分は、錠剤への圧縮又はカプセルへの封入前に、本明細書に開示の医薬組成物と混合される。別の態様では、スタチンなどの別の活性成分は、本明細書に開示の医薬組成物を含む固体剤形（例えば、錠剤又はカプセル）の外側にスプレーコーティングされる。
実施例１−エマルジョン調製
ストック溶液の調製
５００ｍＬガラス容器中の２７３ｇの水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）に２７ｇのＨＰＭＣを添加することにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、粘性グレード６ｃＰ及び５０ｃＰ、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）の９ｗｔ％水性ストック溶液を調製した。全てのＨＰＭＣが溶解するまで、混合物を室温で少なくとも１２時間攪拌した（マグネチックスターラ、ＩＫＡ−Ｋｕｎｋｅｌ）。
５００ｍＬガラス瓶中の２８５．６ｇの水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）と１４．４ｇのＣＮＣを混合することにより、セルロースナノ粒子結晶（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ）（ＣＮＣ，Ｃｅｌｌｕｆｏｒｃｅ）の４．８ｗｔ％水性ストック懸濁液を調製した。全てのＣＮＣ粒子の完全な湿潤を確実にするために、懸濁液を室温で少なくとも４時間攪拌した（マグネチックスターラ、ＩＫＡ−Ｋｕｎｋｅｌ）。次に、音波処理プローブ（Ｍｏｄｅｌ ＣＶ３３４，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＢ）を用い、最大効率の２０％で３×３分、休止１分で、懸濁液を音波処理した。
２００ｍＬガラス瓶中の９８．５ｇの水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）と１．４６ｇの塩化カルシウム二水和物（Ｓｉｇｍａ）を添加することにより、塩化カルシウム二水和物の０．１Ｍ水性ストック溶液を調製した。全ての塩化カルシウム二水和物が溶解するまで、ガラス瓶を手で振盪した。
エマルジョンの調製：
表１ａに示す量のＨＰＭＣ、ＣＮＣ及び塩化カルシウムのストック溶液を２５０ｍＬガラス瓶に添加した（この順序で）。表１ａに示す水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）をさらに添加して、８０ｇの水相を取得した。ダイズ油（ダイズ（ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ）、Ｓｉｇｍａ）又はオレイン酸（汎用グレード、Ｆｉｓｈｅｒ）のいずれか２０ｇを水相の上に添加した。初め、ホモジナイザーのシャフトを油／水界面に配置して、配合物を１３０００ｒｐｍで３〜５分間のホモジナイズした（ｄｉａｘ９００ホモジナイザー、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。１００ｇの各エマルジョンを調製した。調製したエマルジョンの組成を表１ｂに示す。
サンプルは、表１ｂに示すようにその組成に従って名付けた。
実施例２−エマルジョンの噴霧乾燥
実施例１からのエマルジョン４−０．５−Ｏ、２−１−Ｏ、２−０．５−Ｏ、４−０．５−Ｓ、２−１−Ｓ及び２−０．５−Ｓは、生成したままで噴霧乾燥した。エマルジョン４−１−Ｓ及び４−１−Ｏは、噴霧乾燥の前に水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）で１．３３倍（重量基準）希釈した。２つの液体ノズルと、噴霧ガスとしての窒素を用いて、５．５〜７．５ｍｌ／分の供給速度でエマルジョンを噴霧乾燥した（ミニスプレードライヤーＢ−２９０、Ｂｕｃｈｉ）。以下の表２に、噴霧乾燥したエマルジョンの処理条件を記載する。粉末は、収集装置及びサイクロンの両方から収集した。
４−１−Ｓ及び４−１−Ｏは、エマルジョン４−０．５−Ｓ及び４−０．５−Ｏと比較して、収率を有意に改善した（図１を参照されたい）。収率が同様であったエマルジョン４−０．５−Ｓ及び４−０．５−Ｏを除いて、オレイン酸ベースのエマルジョン（４−１−Ｏ、２−１−Ｏ及び２−０．５−Ｏ）の収率は、そのダイズ油対応物（４−１−Ｓ、２−１−Ｓ及び２−０．５−Ｓ）よりも概して高かった。前述のエマルジョンに相分離の兆候はなかった。
実施例３−エマルジョンの流動層乾燥
微結晶性セルロース（ＭＣＣ、ＰＨ１０２バッチ３０００１７−０１）コアを流動化した後、コアをコーティングするために、エマルジョン４−１−Ｏ（２０重量％）をゆっくりと添加した（最終生成物は、バッチ２０％４−１−ＯＦＢと称する）。この工程は、粒子の凝集、すなわち、より高速で観察されたものを回避するために、極めて低速で実施した。
実施例４−固体エマルジョン粉末の圧縮
噴霧乾燥エマルジョンの圧縮
錠剤圧縮機シミュレータ（ＥＳＨ試験、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）を用いて圧縮を実施した。パンチは、表面加工され、直径１０ｍｍであった。パンチ圧縮プロファイルを図５に示す。全てのサンプルは、３００ｍｇの錠剤塊を用いて調製した。好適な条件を見出すために、初め、組成４−０．５−Ｓ（５０ｃＰ）を有する噴霧乾燥エマルジョンを、様々な時間及び力で圧縮した。（実施例２の）噴霧乾燥エマルジョン粉末は、全ての粉末がダイの表面の下にあることを確実にするために、圧縮前にスパーテルを用いて手で事前に圧縮した。噴霧乾燥エマルジョンに対して試験した最小パンチ間隔の距離、接触時間及び時間設定を表３に示す。
噴霧乾燥エマルジョンの圧縮中、粉末がパンチダイキャビティから漏出したため、不完全な圧縮を招いたことが観察された。
噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤ブレンドの圧縮
これらの圧縮のために、微結晶性セルロース（ＰＨ１０２バッチ３０００１７−０１）：マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｈ Ｍ２００バッチＭ６０８９１９）の２：１ブレンドを、５０重量％又は３０重量％のいずれかでロードしながら粉末に添加した。圧縮は、錠剤圧縮機シミュレータ（ＥＳＨ試験、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）を用いて実施した。パンチは、表面加工され、直径１０ｍｍであった。パンチ圧縮プロファイルを図５に示す。全てのサンプルは、３００ｍｇの塊を用いて調製した。キャビティ全体を充填するように、噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤ブレンドを添加した。最小量の油漏出及び最大圧縮を達成するように、最小パンチ間隔の距離を最適化した。試験したパンチ間隔及び接触時間と共に噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤ブレンド組成物を表４に示す。
５０及び７０重量％の噴霧乾燥エマルジョンをロードして調製した錠剤は、パンチダイから粉末が一切漏出することなく、好適な圧縮工程を達成した。表５は、様々な噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤ブレンドについて圧縮後の錠剤寸法及び重量を示す。接触時間が６０ｍｓ以下（表４の２、３及び１７行目）の場合、ダイズ油を基材とする錠剤（１７行目）は圧縮後積層化したが、オレイン酸を基材とする錠剤（２及び３行目）は積層化しなかった。
臨界パンチ間隔は、５０重量％噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤で製造された錠剤については約２．９〜３．０ｍｍで、また、７０重量％噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤で製造された錠剤については３．２ｍｍで起こることが見出された。臨界パンチ間隔で、視覚的及び重量測定法の両方で、有意な量の油が、錠剤材料から分離した。賦形剤の添加によるキャビティからの粉末漏出に関して問題はなかった。圧縮後、圧縮された固体エマルジョン粉末：賦形剤ブレンドを視覚的に検査したところ、完全にインタクトで、且つ圧縮されたブレンドが得られた。
圧縮配合物のいくつかについて、従来の錠剤硬度計（Ｃ５０錠剤硬度計、Ｈｏｌｌａｎｄ）により錠剤硬度を測定した。錠剤硬度対パンチ間隔を表５及び図２に示す。図３は、圧縮錠剤の相対厚さ増加（錠剤厚さ対間隔距離を比較）を示す。厚さの増加が大きいほど、サンプルの弾性が高くなる。図３は、オレイン酸ベースの錠剤が、ダイズ錠剤よりも高い弾性を有することを示す。
エマルジョンをコーティングした微結晶性セルロースコア（サンプル２０％４−１−Ｏ ＦＢ）の圧縮によって、圧縮及び油分の保存のいずれも達成されない不良の材料が得られた。
実施例５−噴霧乾燥エマルジョン粉末及び錠剤の再分散
水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ）に実施例２からの噴霧乾燥粉末を添加する（最終濃度２０ｍｇ／ｍＬ）を添加することにより、噴霧乾燥エマルジョン粉末の再分散を実施した。実施例４からの錠剤は、錠剤（３００ｍｇ）を水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ、１５ｍｌ）に添加することによって再分散させた。数時間後、光散乱用のサンプルを調製する目的で、粉末を均質に分散させるためにバイアルを穏やかに振った。
再分散工程中の観察
錠剤５０％４−１−Ｏ、５０％４−１−Ｓ及び７０％４−１−０（実施例４から）を水中に再分散させた。
概して、５０％重量の噴霧乾燥エマルジョンを含有する錠剤は、１分後に、バイアル底部に錠剤が沈降すると、急速に崩壊したのに対し、７０％重量の噴霧乾燥エマルジョンを含有する錠剤は、それより長くバイアル中に浮遊し、異なる分散挙動を有した。
実施例６−新しく調製したエマルジョン、再分散噴霧乾燥エマルジョンからのエマルジョン及び再分散錠剤からのエマルジョンのエマルジョン液滴の粒径測定
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて粒径測定を実施した。全ての測定対象の分散タイプは液体であった。液滴の初期粒径を調べるために、分析の３〜６時間前に新しいエマルジョンを調製した。実施例５の手順の後、実施例２からの噴霧乾燥エマルジョン粉末を再分散させた。実施例５の手順の後、実施例４からの錠剤を再分散させた。賦形剤なしの分散（例えば、実施例２からの噴霧乾燥エマルジョンと、表３に記載する錠剤）は、より代表的な粒径測定を達成するために、サンプリング前に攪拌した。有意な量の微結晶性セルロース粒子の検出を回避するために、サンプルを含有する微結晶性セルロース（例えば、表４に記載する錠剤）を１０〜２０分間沈殿させた。液体の上部層から相分離油を回収する可能性を回避するために、サンプルは全て、液体高さのほぼ中央で取得した。
表６は、試験サンプルのレーザ回析データを示し、図４は、３つの錠剤（実施例４からの５０％４−１−Ｓ（表４、１８行目）、５０％４−１−Ｏ（表４、４行目）及び７０％４−１−Ｏ（表４、２１行目））のレーザ回析データを示す。
再分散ダイズ噴霧乾燥エマルジョンと新鮮なダイズエマルジョンとについて得られたレーザ回析データの差は大きくなく、これは、新鮮なエマルジョンが、噴霧乾燥されたバッチを代表すると想定して、噴霧乾燥中にエマルジョンの安定性が維持されたことを示している。
再分散錠剤は、それらの（圧縮前の）噴霧乾燥エマルジョン形態と比較して大きな粒度分布を呈示した。しかし、不溶性ＭＣＣ粒子が賦形剤として存在したため、それが、粒度分布を歪め得ることは留意すべきである。歪みの可能性とは関係なく、分散錠剤からの液滴の粒径は、安定なエマルジョン系を生成する上で十分小さかったことを認めることができ、圧縮は、分散系を壊滅的に破壊したわけではなかった。
表７は、新鮮なエマルジョンサンプルについてのレーザ回析結果を以下に示し、ここで、全サンプルに及ぶ液滴の蓄積過半数が、８μｍ未満であることを認めることができる。
エマルジョン（新しく調製したエマルジョン及び／又は噴霧乾燥エマルジョンからの再分散エマルジョン若しくは噴霧乾燥エマルジョンから調製した錠剤）の経時的貯蔵は、液滴粒径に関して、時間が経つにつれ劣化し得る。
実施例７−噴霧乾燥エマルジョン中の油分の推定
封入された油を濾過するために、０．２５ｇの噴霧乾燥４−０．５−Ｓ（５０ｃＰ）粉末をヘキサン（２０ｍＬ）と混合した。遠心分離の前に混合物を５分間激しく振盪した（ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｈｅｒａｅｕｓ ｌａｂｏｆｕｇｅ ２００、４０００ ｒｐｍ、１５分）。ピペットで上清を注意深く除去し、固体をバイアル中に残した。この工程を２回反復した後、固体をオーブンで（１００℃、数時間）乾燥させた。浸出剤としてのヘキサンの選択は、ＨＰＭＣがヘキサンに不溶性であるのに対し、ダイズ油はヘキサンに可溶性であることに基づいた。結果は、８２．５ｗｔ％の油であった。
実施例８ オメガ３ＰＵＦＡエマルジョン調製及びタブレット化
ストック溶液の調製
５００ｍＬガラス容器中の２７３ｇの水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ、１８．２ＭΩ）に２７ｇのＨＰＭＣを添加することによって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、粘性グレード６ｃＰ Ｓｈｉｎｅｔｓｕ）の９ｗｔ％水性ストック溶液を調製した。ＨＰＭＣが溶解するまで、混合物を室温で少なくとも１２時間攪拌した（マグネチックスターラ、ＩＫＡ−Ｋｕｎｋｅｌ）。
５００ｍＬガラス容器中の２８８ｇの水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）に１２ｇのＣＭＣを添加することによって、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、分子量９０００ｇ／モル、ロットＭＫＢＴ６１６０Ｖ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の４ｗｔ％水性ストック溶液を調製した。全てのＣＭＣが溶解するまで、混合物を室温で少なくとも１２時間攪拌した（マグネチックスターラ、ＩＫＡ−Ｋｕｎｋｅｌ）。
５００ｍＬガラス容器中の２８８ｇの水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）に１２ｇのＨＥＣを添加することによって、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、サンプルロット＃Ａ−００２８、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ’ Ａｑｕａｌｏｎ）の４ｗｔ％水性ストック溶液を調製した。全てのＨＥＣが溶解するまで、混合物を室温で少なくとも１２時間攪拌した（マグネチックスターラ、ＩＫＡ−Ｋｕｎｋｅｌ）。
５００ｍＬガラス瓶中の２８５．６ｇの水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）と１４．４ｇのＣＮＣを混合することにより、セルロースナノ結晶（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ）（ＣＮＣ，Ｃｅｌｌｕｆｏｒｃｅ）の４．８ｗｔ％水性ストック懸濁液を調製した。全てのＣＮＣ粒子の完全な湿潤を確実にするために、懸濁液を室温で少なくとも４時間攪拌した（マグネチックスターラ、ＩＫＡ−Ｋｕｎｋｅｌ）。次に、音波処理プローブ（Ｍｏｄｅｌ ＣＶ３３４，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＢ）を用いて、最大効率の２０％で３×３分、休止１分で、懸濁液を音波処理した。
２００ｍＬガラス瓶中の９８．５ｇの水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）に１．４６ｇの塩化カルシウム二水和物（Ｓｉｇｍａ）を添加することにより、塩化カルシウム二水和物の０．１Ｍ水性ストック溶液を調製した。全ての塩化カルシウム二水和物が溶解するまで、ガラス瓶を手で振盪した。
エマルジョンの調製：
表８ａに示す量のポリマー、ＣＮＣ及び塩化カルシウムのストック溶液を２５０ｍＬガラス瓶に添加した（この順序で）。表８ａに示す水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ，１８．２ＭΩ）をさらに添加して、水相を取得した。表８ａに示す量のオメガ３カルボン酸、ロット＃３８３０６を水相の上に添加した。初め、ホモジナイザーのシャフトを油／水界面に配置して、配合物を１３０００ｒｐｍで３〜５分間のホモジナイズした（ｄｉａｘ９００ホモジナイザー、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。１５０ｇの各エマルジョンを調製した。
調製したエマルジョンの組成を表８ｂに示す。
オメガ３ＰＵＦＡエマルジョン：賦形剤ブレンドの噴霧乾燥
表８ａ及び８ｂからのエマルジョンを実施例２に記載した手順に従って噴霧乾燥した。噴霧乾燥粉末を次の圧縮実験に使用した。
噴霧乾燥オメガ３ＰＵＦＡエマルジョン：賦形剤ブレンドの圧縮
表８ａ及び８ｂに示す全ての噴霧乾燥エマルジョンに対して圧縮実験を実施した。これらの圧縮のために、微結晶性セルロース（ＰＨ１０２バッチ３０００１７−０１）：マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｈ Ｍ２００バッチＭ６０８９１９）の２：１ブレンドを５０重量％でロードしながら、粉末に添加した。圧縮は、錠剤圧縮機シミュレータ（ＥＳＨ試験、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｌｔｄ）を用いて実施した。パンチは、表面加工され、直径１０ｍｍであった。パンチ圧縮プロファイルを図５に示す。全てのサンプルは、３００ｍｇの塊を用いて調製した。キャビティ全体を充填するように、噴霧乾燥エマルジョン：賦形剤ブレンドを添加した。パンチ間隔の距離は、３．２ｍｍに設定し、プロファイル持続時間は２５又は０．３２秒に設定した。欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）法に従う錠剤重量、錠剤厚さ、錠剤直径、錠剤硬度及び崩壊により最終錠剤を特性決定した。データを表９に示す。
まとめ
オメガ３カルボン酸油及び賦形剤ＨＰＭＣ（ＣａＣｌ２を含む、又は含まない）を含有する噴霧乾燥エマルジョンから、固体製剤（錠剤）を好適に調製し分析した。また、ＣＭＣ及びＨＥＣを用いたエマルジョンも調製した。様々な組成を有する錠剤は、異なる崩壊挙動を呈示する。

Claims (19)

  1. ｉ）固体マトリックス中に分散された、少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分を含有する粉末であって、前記固体マトリックスが、セルロースナノ結晶、少なくとも１種のセルロース誘導体、任意選択的に多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を含有する粉末と；
    ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
    を含む固体医薬組成物。
  2. ｉ）エマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末であって、前記エマルジョンが、少なくとも１種のセルロース誘導体、水、セルロースナノ結晶、少なくとも１５℃〜３５℃で油として存在する活性医薬成分、及び多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を含有する粉末と；
    ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
    を含む固体医薬組成物。
  3. 以下：
    ｉ）ａ〜ｄのステップ：
    ａ）少なくとも１種のセルロース誘導体を水に溶解させるステップ；
    ｂ）得られた溶液中に、セルロースナノ結晶を分散させるステップ；
    ｃ）任意選択で、多価金属カチオンの薬学的に許容される塩を添加するステップ；
    ｄ）少なくとも１５℃〜３５℃で油状である活性医薬成分を添加するステップ；及び
    ｅ）得られた混合物を乳化するステップ
    により形成されるエマルジョンを噴霧乾燥することによって形成される粉末と；
    ｉｉ）１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と、
    を含む固体医薬組成物。
  4. 前記セルロース誘導体が、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＣＭＣ、及びＥＨＥＣ、又はこれらのいずれかの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 前記セルロースが、ＨＰＭＣである、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 多価金属カチオンの前記薬学的に許容される塩が、可溶性の薬学的に許容されるカルシウム塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 多価金属カチオンの前記薬学的に許容される塩が、塩化カルシウムである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記活性成分が、少なくとも１種の多価飽和脂肪酸を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記活性成分が、少なくとも１種のオメガ３多価飽和脂肪酸を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記活性成分が、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 前記活性成分が、ダイズ油又はオレイン酸を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 前記粉末が、約７０ｗｔ％〜約９０重量％の前記活性成分を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 前記賦形剤が、２：１の比でマンニトールと微結晶性セルロースを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を含む固体剤形。
  15. 錠剤である、請求項１４に記載の固体剤形。
  16. ２０〜６０ｗｔ％の前記活性成分を含む、請求項１４又は請求項１５に記載の固体剤形。
  17. 多価金属カチオンの前記薬学的に許容される塩が、前記エマルジョン中に２〜５ｍＭの濃度で存在する、請求項２又は請求項３に記載の組成物。
  18. 前記セルロース誘導体が、前記エマルジョン中に２〜４ｗｔ％の濃度で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
  19. 前記セルロースナノ結晶が、前記エマルジョン中に０．５〜１ｗｔ％の濃度で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
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