JP5725884B2 - 経口用製剤 - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
即ち、本発明は、
(1)不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングしたことを特徴とする経口用製剤、
(2)可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選ばれる1種以上であることを特徴とする前記(1)に記載の経口用製剤、から成っている。
工程(2):(1)で作成した溶解液に不快な味を有する薬物を加えて撹拌し、均一に分散させる。
工程(3):(2)で作成した分散液を液体窒素の充填された塔内に噴霧する。噴霧された分散液は冷却されて落下し、塔下部で凍結状態の微細粒子となる。
工程(4):(3)で作成した微細粒子を捕集し、例えば棚段式通風乾燥機、流動層乾燥機、真空凍結乾燥機などにより目的とする水分量まで乾燥し、本発明に係る多芯型マイクロカプセルを得る。
工程(2):さらに、上記加熱温度下で、可塑剤を添加しながら攪拌し、多芯型マイクロカプセルの表面に被覆層が均一に形成されたことが確認できるまで攪拌を続ける。
工程(3):被覆層が形成された多芯型マイクロカプセルにタルクを加えて混合する。
工程(4):(3)で得た混合物を室温まで冷却した後、必要であれば例えば60号篩(目開き250μm)で篩い、本発明の経口用製剤を得る。
(1)ファモチジン含有多芯型マイクロカプセルの調製
寒天(製品名:ウルトラ寒天RB;伊那食品工業社製)200g、ソルビタン脂肪酸エステル(製品名:ポエムL−300;理研ビタミン社製)1gを精製水2500gに加え、80℃に加熱して溶解した。得られた溶解液を80℃に保ち、該溶解液に不快な味を有する薬物としてファモチジン(陽進堂社製)700gを加え、TKホモミクサー(プライミクス社製)で10000rpmにて均一に分散するまで撹拌した。得られた分散液を−60kPa(G)の減圧下で脱気し、ファモチジン含有分散液を得た。
次にファモチジン含有分散液を塔下部が液体窒素で冷却された噴霧冷却装置(試験機)に送液し、回転円盤を回転数7000rpmで回転させて霧状に噴霧した。噴霧された溶液は冷却されて微細粒子となって塔下部に落下し、凍結状態の粒子として捕集した。集められた該微細粒子1000gに、タルク(製品名:ミクロエースP−3;日本タルク社製)29.1gを加えて混合した後、流動層乾燥機(型式:LAB−1;パウレック社製)を用いて20℃で1時間、30℃で30分間、50℃で30分間の順に乾燥した。得られた乾燥物を60号篩(目開き250μm)で篩い、通過物として、ファモチジンを含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセル250gを得た。得られた多芯型マイクロカプセルは、乾燥減量が3質量%、平均粒子径が150μmであった。
100mlビーカーに上記多芯型マイクロカプセル10g、グリセリン脂肪酸エステル(製品名:エマルジーP−100;モノエステル体含有量約98%;理研ビタミン社製)0.8gおよびアクリル酸共重合体(製品名:オイドラギットEPO;エボニックデグサ社製)0.2gを入れ、ホモディスパー(プライミクス社製)により攪拌しながら80℃まで加熱した。さらに、マイクロピペットでクエン酸トリエチル(製品名:シトロフレックス2;森村商事)0.02gを滴下し、同温度で攪拌し、該マイクロカプセルの表面に被膜層が形成されたことが光学顕微鏡で確認されるまで攪拌を続けた。攪拌後、被膜層が形成された多芯型マイクロカプセルにタルク(製品名:ミクロエースP−3;日本タルク社製)0.01gを添加して混合した後、室温まで冷却させて、60号篩(目開き250μm)で篩い、経口用製剤(実施例品1)9.0gを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は158μmであった。
実施例1のアクリル酸共重合体として、オイドラギットEPO(エボニックデグサ社製)0.2gに替えて、オイドラギットRSPO(エボニックデグサ社製)0.2gを使用したこと以外は、実施例1と同様に実施し、経口用製剤(実施例品2)9.8gを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は152μmであった。
実施例1のアクリル酸共重合体0.2gおよびクエン酸トリエチル0.02gを使用しなかったこと、および実施例1のグリセリン脂肪酸エステル0.8gに替えてグリセリン脂肪酸エステル1gを使用したこと以外は、実施例1と同様に実施し、経口用製剤(比較例品1)9.9gを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は152μmであった。
実施例1のアクリル酸共重合体0.2gを使用しなかったこと、および実施例1のグリセリン脂肪酸エステル0.8gに替えてグリセリン脂肪酸エステル1gを使用したこと以外は、実施例1と同様に実施し、経口用製剤(比較例品2)9.0gを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は157μmであった。
実施例1のクエン酸トリエチル0.02gを使用しなかったこと以外は、実施例1と同様に実施し、経口用製剤(比較例品3)9.7gを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は153μmであった。
実施例1のグリセリン脂肪酸エステル0.8gおよびクエン酸トリエチル0.02gを使用しなかったこと、並びに実施例1のアクリル酸共重合体0.2gに替えてアクリル酸共重合体1gを使用したこと以外は、実施例1と同様に実施した。しかし、経口用製剤の調製で、ホモディスパー(プライミクス社製)により攪拌しながら80℃まで加熱しても、アクリル酸共重合体が軟化せず、多芯型マイクロカプセルの表面に被膜層が形成されないことが光学顕微鏡により確認された。攪拌後、タルク(製品名:ミクロエースP−3;日本タルク社製)0.01gを添加して混合した後、室温まで冷却させて、60号篩(目開き250μm)で篩い、経口用製剤(比較例品4)9.2gを得た。得られた経口用製剤の平均粒子径は155μmであった。
実施例1のグリセリン脂肪酸エステル0.8gを使用しなかったこと、および実施例1のアクリル酸共重合体0.2gに替えてアクリル酸共重合体1gを使用したこと以外は、実施例1と同様に実施した。その結果、多芯型マイクロカプセルの表面に被膜層は形成されるものの、得られた経口用製剤(比較例品5)は、粒子間の結着性が強いため凝集物となり、60号篩(目開き250μm)による処理ができず、製品として適さないものであった。
100mlビーカーにファモチジン(陽進堂社製)10g、グリセリン脂肪酸エステル(製品名:エマルジーP−100;モノエステル体含有量約98%;理研ビタミン社製)0.8gおよびアクリル酸共重合体(製品名:オイドラギットEPO;エボニックデグサ社製)0.2gを入れ、ホモディスパー(プライミクス社製)により攪拌しながら80℃まで加熱した。さらに、マイクロピペットでクエン酸トリエチル(製品名:シトロフレックス2;森村商事)0.02gを滴下した。しかし、クエン酸トリエチルを加えて攪拌を続けてもファモチジンの比表面積が大きいため、その表面に被膜層は形成されないことが光学顕微鏡により確認された。攪拌後、タルク(製品名:ミクロエースP−3;日本タルク社製)0.01gを添加して混合した後、室温まで冷却させて、60号篩(目開き250μm)で篩い、経口用製剤(比較例品6)3.2gを得た。得られた経口用製剤は流動性が悪く、第15改正日本薬局方の粒度測定法(第二法:ふるい分け法)による平均粒子径の測定ができなかった。
経口用製剤(実施例品1および2、比較例品1〜6)について、以下に示す簡易初期溶出試験法による評価試験を実施し、咀嚼による物理的作用のある口腔内環境を模した状態における薬物の溶出量(即ち、苦味の官能評価試験を実施した場合の苦味の程度に相当する量)を評価した。結果を表2に示した。
<試験方法>
容量10mlのプラスチック製シリンジ(テルモ社製)の先端をゴム栓で塞いだ上で、該シリンジの後端から、ファモチジンとして20mgとなる様に試料を量り入れ、さらに37±1℃の精製水を10ml入れる。シリンジの後端にピストンを装着し、ゆっくりと30秒間震とうした後、シリンジ先端に細孔径0.45μmのシリンジフィルター(WHATMAN社製)を装着し、シリンジ内の液をろ過して回収する。回収されたろ液について可視紫外分光法により波長279nm付近の極大吸収波長を測定することによりファモチジン濃度(μg/ml)を求める。
経口用製剤(実施例品1および2、比較例品1〜6)を服用した場合の消化管内での薬物の溶出性を模擬的に評価するため、以下に示すパドル法による評価試験を実施した。結果を表2に示した。
<試験方法>
第15改正日本薬局方溶出試験(第二法:パドル法)に準じ、試験液として37℃の精製水を用い、パドル回転数毎分50回転にて試験を行う。ファモチジンとして20mgとなる様に試料を量り入れ、経時的にサンプリングを行い、サンプリングした試験液について可視紫外分光法により波長279nm付近の極大吸収波長を測定することによりファモチジン濃度を求める。求めたファモチジン濃度に基づいて、試験に使用したファモチジン量に対する溶出量を百分率で評価する。評価結果は以下の評価基準に従って記号化する。
○:15分後の溶出率が85%以上のもの
×:15分後の溶出率が85%未満のもの
2 芯物質
3 被覆層
Claims (1)
- 不快な味を有する薬物を芯物質として含有する乾燥状態の多芯型マイクロカプセルの表面に、グリセリン脂肪酸エステル、アクリル酸共重合体および可塑剤を加熱溶融させてコーティングした経口用製剤であって、該可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選ばれる1種以上であることを特徴とする経口用製剤。
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