JPS649967B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は第１及び第２発明よりなり、何れも内
服用チトクロームＣに関する。更に詳しくは、第
１発明は高分子被覆剤そのものが、腸溶性被覆剤
の性質をも併せ持つ場合と、高分子被覆剤は腸溶
性被覆剤ではないが、チトクロームＣの溶媒又は
分散媒がモノグリセリド、食用油脂等で、実質的
にin vivoでは腸で薬物を放出するものの場合で
あり、第２発明は高分子被覆剤そのものが腸溶性
を持たない場合か、若しくは第１発明と同じもの
でも、腸溶性の完壁を期する場合にと、それぞれ
分かれる。 上記特許請求範囲に記載されている、「液状に
溶解又は分散せしめた…」の液状とは、多くは常
温に於て液体である植物油などを用いて液状に溶
解又は分散せしめたものを示すものであるが、常
温に於て固体若しくは半固体であつても、操作可
能な融点まで温度を上げることにより、チトクロ
ームＣを液状に溶解又は分散させた場合も、これ
に包含される。 本発明の目的は両発明とも共通であつて、工業
的生産に適するバイオアベイラビリイテイの高
い、しかも安定な新規の内服用チトクロームＣ製
剤を提供するにある。 チトクロームＣは動植物をはじめ微生物に至る
ほとんど全べての生物中に含有され、それらの呼
吸に関与する重要な化合物で、蛋白質を含む物質
である。本物質は既に詳細に研究され、細胞中の
エネルギー産生組織における酸化を調節する重要
な因子であることが明らかにされている。従つて
呼吸障害あるいは酸素の不足状態を起す疾患、例
えば狭心症、脳出血、薬物中毒、一酸化炭素中毒
などの治療剤として広く使用されている。 チトクロームＣは臨床上重要な医薬であるが投
与方法は静脈内あるいは筋肉内注射のような非経
口投与に限られていた。その理由はチトクローム
Ｃが製剤工程で酸素、光、熱、の他特に造粒工程
での圧縮摩擦等により変質し易い上に、胃液中に
含まれるペプシンに弱く、従来の製剤技術では内
服したものを分解させずに小腸に到達せしめそこ
で吸収させることが困難であつた為と考えられ
る。その為に上記の如くチトクロームＣは専ら注
射薬として使用されていた。ところがチトクロー
ムＣは一種の蛋白であり、且臓器から製造される
為若干不純物として蛋白を伴うこともあつて、注
射薬として使用するとアナフイラキシーシヨツク
を起すおそるべき危険性を持つている。 其の後特公昭46−8716に内服用チトクロームＣ
剤の製法が開示された。同公報によると該薬剤を
内服するとチトクロームＣが吸収され血中にチト
クロームＣが検出されその量は注射薬を使用した
場合より長時間持続するとの事である。該公報の
方法は、チトクロームＣとゼラチンの混合水溶液
を小球状にゲル化し、ゲル状態を維持しながら乾
燥するという独特なものである。 然しながら同方法につき検討したところ生産工
程が複雑で、非能率であると共に収率が悪い欠点
を有するものであることが明らかになつた。生産
上問題となる点の１つはゼラチンをゲル化した
まゝ粒状で乾燥する為に外側のゼラチンが先に乾
燥し内部の水分が蒸発し難くなる点である。又こ
の為製品に水分がかなり残る傾向があり、チトク
ロームＣの保存、安定性上問題である。生産上問
題となる第２の点は球形の一定サイズのものを製
造することが容易でないので歩留りが悪い点であ
る。 なおこの特公昭46−8716は腸溶性コーチングが
内服用チトクロームＣ剤にとつて好ましいもので
あることを示唆しているが、具体的なコーチング
方法及び効果の記載は全くない。 本発明者等は内服して効力のあるチトクローム
Ｃの製剤につき鋭意研究を行つた結果、核物質例
えばグラニユール糖の粒子を核物質として遠心力
を与えつ、流動せしめこのグラニユール糖の粒子
上にチトクロームＣを被覆し球状となし更に該被
覆の上に腸溶性物質を緻密にコーチングすること
によつて内服して効力のあるチトクロームＣ製剤
を製造し得ることを見出した。この発明は特願昭
55−56841として特許出願されている。 本発明者は更に研究の結果、チトクロームＣを
グリセリド等に液状に溶解又は分散せしめたもの
を、高分子被覆剤を被覆するか若しくは更に腸溶
性被覆剤で被覆してなる内服して効果のあるチト
クロームＣ製剤を製造することに成功し、本発明
に到達した。 本発明よりなる製剤は従来の押し出し造粒、乾
式造粒流動造粒などの方法による製剤化に比べて
製造時におけるチトクロームＣの失活が格段に少
ない。この試験成績を以下の表１に示す。表１に
おける検体はトウモロコシデンプンを賦形剤とし
て押し出し造粒、乾式造粒、流動造粒をしたもの
と、後述の実施例２による本発明による造粒とを
表わす。 表中の数字はチトクロームＣの残存活性％を示
したもので製造直前を100とした時の製造直後の
数字である。

【表】 上記の如く、本発明の製剤法では製剤時のチト
クロームＣの失活が全くない。また生産性の面か
らみても後述の連続ロータリーカプセル化法やシ
ームレスカプセル化法を採用することにより、一
定サイズのものが連続的に製造されるので、大量
生産が可能であり、且良好な歩留りをあげること
が出来る。 更に、本発明による製剤の保存安定性をみる
と、チトクロームＣ原末をかえつて安定化するこ
とがわかつた。これを以下の表２に示す。表２は
本発明によるチトクロームＣの後述の実施例２及
び４とチトクロームＣ原末の経時変化を表わした
もので最初の測定時のチトクロームＣの活性を
100として、吸光度測定法により定量したもので
ある。

【表】 上記の表１、表２からもわかる様に、本発明に
よるチトクロームＣ製剤は、製造時の安定性はも
とより、製剤化した後の保存安定性も極めて優れ
ており、又経口投与後胃酸で失活することなく、
小腸上部にて速かに吸収されるバイオアベイラビ
リイテイの高い、しかも工業的生産に適するもの
といえる。 本発明に使用するチトクロームＣの非水溶媒若
しくは非水分散媒を例示すれば、大豆油、ゴマ油
の如き植物油、植物精油や、リノール酸エチル、
グリコール類、豚脂、牛脂等で常温で液状のもの
他、加温により液状となるものでもよい。 本発明の薬剤の製法に用いられる被覆法には従
来の平板法によるソフトカプセル法、連続ロータ
リー方法やシームレスカプセル製造法の他マイク
ロカプセル製造法等が用いられる。この中シーム
レスカプセル製造法による製造例を次に述べる。 チトクロームＣの原末100ｇをモノリノレイン
酸グリセリド（以下MLGと略称する）200ｇに分
散する。この分散はチトクロームＣ原末に少量づ
つMLGを加えながら撹拌して行う。この様にし
てチトクロームＣをMLG中に均一に分散するこ
とが出来る。この分散液をオランダ製のグローベ
ツクスマークカプセル被覆機（大阪市大淀区天
神橋７−１−10天六阪急ビル 株式会社ミユチユ
アルトレイデイング扱 GLOBEX
INTERNATIONAL LIMITED製）にかけ被覆
液としてゼラチン水溶液を使用し所謂シームレス
カプセルを製造する。第１図に示す上記のグロー
ベツクスカプセル被覆機にチトクロームＣの分散
液と加熱したゼラチンの水溶液を仕込み、脈動ポ
ンプ４と〆切弁６をシンクロナイズして分散液を
内包した球状ゼラチンカプセルを冷却油５中に落
す。該カプセルの穀を構成するゼラチンは冷却さ
れて固化する。カプセルは循環する油と共に篩８
の上に運搬されこの篩で油が分離された後カプセ
ル受器９に集る。なおチトクロームＣを分散する
物質として半固物質を使用する場合はこれを加熱
保温し液体として上記の操作を行う。 上記の如く球状カプセル入りのチトクロームＣ
を製造する際ゼラチン水溶液の代りにゼラチン以
外の高分子被覆剤を使用することも出来る。例え
ばビドロキシプロピルスターチ、プルラン、アラ
ビアゴム、ヒドロキシプロピルセルローズ、ポリ
ビニールアルコール、ポリビニールピロリドン及
びカゼイン等である。 この様にして製造されたチトクロームＣ分散液
の入つたカプセルを次に腸溶性被覆剤でコーチン
グして本第２発明の薬剤を製造する。腸溶性被覆
剤によるコーチングには通常のコーチングパン又
は通気乾燥機構を備えるコーチングパンを使用す
ることが出来る。然し被コーチング粒子が比較的
小さい場合は例えばフロイント産業(株)製の遠心流
動型コーチング造粒装置（CF−
GRANULATOR）を使用しローター底板により
コーチング粒子に遠心力を与えつゝ該粒子を円筒
状のステーター外周にそつて回転流動させつゝコ
ーチングするのが好ましい。この様なコーチング
により短時間に極めて緻密な腸溶性被覆を得るこ
とが出来る。 チトクロームＣの溶媒又は分散媒として非親水
性の物質、即ち、油脂類やモノグリセリド等を使
用すると高分子被覆剤が胃内で溶解したとしても
チトクロームＣは該非親水性媒体に護られて塩酸
やペプシンの作用を受けないので好ましい。 前記の腸溶性コーチングに使用する腸溶性物質
としては一般の腸溶性物質、即ち、含酸基高分子
物質が挙げられる。特に含酸基セルローズ誘導体
が適している。例えば、ハイドロオキシプロピル
メチルセルローズフタレート（HPMCP）、セル
ローズアセテートフタレート（CAP）及び一般
式 （式中GulはC₆H₇O₂なるセルローズの無水ク
ルコース単位骨格を示し、ｎは１〜５の整数、
Ｒ，R′は同じでも異なつてもよくエーテル基、
エステル基又は−OH基を示す）で表わされるカ
ルボキシアルキルセルローズ誘導体等である。 前記のエーテル基とは、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ハイドロプロポキシ基等の如
くグルコース単位骨格とエーテル結合する基を意
味する。又エステル基とはホルミルオキシ基、ア
セトキシ基、プロピオニルオキシ基等の如くグル
コース単位骨格とエステル結合する基を意味す
る。従つて、上記の一般式で表わされるカルボキ
シアルキルセルロース誘導体には、カルボキシエ
チルセルロースアセテート、カルボキシエチルヒ
ドロキシプロピルセルローズアセテート、カルボ
キシメチルエチルセルローズ、カルボキシブチル
エチルセルローズ、カルボキシプロピルメチルセ
ルローズ等が含まれる。 これらの腸溶性物質をコーチングするには、該
物質の溶液例えばエチルアルコール溶液を使用し
て前記の諸装置を使用して行うことが出来る。 この他腸溶性物質としては、オイドラジツド
（Eudragit）Ｌ又はＳ、メチルアクリレート・メ
タアクリル酸共重合体（MPM−05）等のビニル
鎖で重合した遊離カルボキシ基を有する多酸基性
高分子物質が用いられる。 本第１及び第２発明の内服用固形チトクローム
Ｃ製剤は何れも、ペプシンを加えた0.1Nの塩酸
溶液に60分間浸漬してもその力価は殆んど低下し
ない。従つて内服した場合に胃で分解することな
く小腸に達して吸収されることが十分に期待され
る。 次に実施例を述べ本発明を更に具体的に説明す
る。 実施例 １ 馬心筋から抽出したチトクロームＣ粉末50ｇを
精製ゴマ油200ｇに分散させる。別にゼラチン45
部、グリセリン５部、精製水50部を加温しながら
溶解させる（処方１）。更にメチルアクリレー
ト・メタアクリル酸共重合体（MPM−05）８部
を３％炭酸ナトリウム水溶液92部に溶解させたも
のをつくる（処方２）。 処方１と処方２を95対５の割り合いで混合した
ものをカプセル用基剤として、平板法に従つて約
0.6mmのゼラチンシートを製する。このシートの
凹みの中に先に調製したチトクロームＣ分散液
250ｇ注ぎ入れ、この上に別のゼラチンシートを
のせ、枠をかけ、圧搾機にかけて径約７mmの軟カ
プセルを製するとき、１カプセル中にチトクロー
ムＣが約20mg含まれる。 実施例 ２ モノステアリン酸グリセリド400ｇと精製ゴマ
油50ｇを予め約40℃に加温して溶解したものにチ
トクロームＣ粉末50ｇを分散させる。 この分散液を約40℃に保ちつつ、グローベツク
ス・マークカプセル被覆機にかけ、径約６mmの
球形の軟カプセルを製するとき、１カプセル中約
10mgのチトクロームＣを含む。 実施例 ３ ゼラチン50部、グリセリン13部、ソルビトール
２部を精製水35部中に加温しながら徐々に溶解さ
せ、これをカプセル用基剤とする。これを平板法
に従つて約0.6mmのゼラチンシートをつくり、こ
のくぼみの中に、別にチトクロームＣ粉末50ｇを
リノール酸エチル200ｇのなかに分散させたもの
を注ぎ入れ、後は常法により径約７mmの軟カプセ
ルを製する。このとき１カプセル中にチトクロー
ムＣは約20mg含まれる。 更にこの軟カプセルの上に通気乾燥機構を有す
るコーチングパン（ハイコーター：フロイント産
業製）を用いて腸溶性コーチングを行う。コーチ
ング液としてはカルボキシメチルエチルセルロー
ス（CMEC）８部、トリアセチン0.8部、塩化メ
チレン45.2部、エタノール46部を用い、仕込量に
対してCMECを約20％コーチングするとき、こ
の製剤は局方崩壊試験腸溶性製剤法に適合し、か
つ経時的変化の少ないものであつた。 実施例 ４ 馬心筋から抽出精製したチトクロームＣ粉末50
ｇを精製大豆油600ｇに分散させる。別にゼラチ
ン300ｇ、アラビアゴム末50ｇを精製水1200ｇに
加温しながら徐々に溶解させる。このチトクロー
ムＣ分散液とゼラチン水溶液をグローベツクスマ
ークカプセル被覆機にかけ粒径約１mmのカプセ
ルを製するとき、チトクロームＣは約10％含まれ
る。 更にこのチトクロームＣを含んだ球状カプセル
を核（芯物質）として、遠心流動型コーチング造
粒装置（フロイント産業製）を用いて腸溶性コー
チングを行う。 この時、コーチング液処方は酢酸フタル酸セル
ローズ（CAP）５部、グリセリン脂肪酸エステ
ル0.5部、アセトン49.5部、エタノール45部であ
る。CAPの皮膜量は核に対して35％とするとき、
このものは局方崩壊試験法、腸溶性製剤に適合
し、かつ経時的に安定な製剤であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図はグローベツクスカプセル被覆機を使用
し本第１発明の製剤の製造説明図である。 １……充填物（液体）、２……ゼラチン溶液、
２′……自動調節弁、３……ゼラチン溶液、４…
…脈動ポンプ、５……冷却油、６……〆切弁、７
……冷却装置、過器及びポンプ、８……篩、９
……カプセル受器。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ チトクロームＣを非水溶媒又は非水分散媒
   に、液状に溶解又は分散せしめたものを、無毒な
   高分子被覆剤にて被覆してなる内服用固形チトク
   ロームＣ製剤。 ２ チトクロームＣを非水溶媒又は非水分散媒
   に、液状に溶解又は分散せしめたものを、無毒な
   高分子被覆剤にて被覆したる後、更に腸溶性被覆
   剤で被覆してなる内服用固形チトクロームＣ製
   剤。