JP2646851B2 - 胃内滞留製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、消化管内で速やかに薬物を放出するととも
に、消化管内に滞留して薬物を徐々に、かつ任意に放出
する性質をも併せもつ、全く新しい形態の製剤に関す
る。

背景技術 徐放性製剤は、薬物の服用回数を減少させて使用者の
便宜を図る、薬物の有効濃度を長時間保持することで薬
効発現を効果的に保つ、所定濃度を保持することで薬効
を損わずに毒性や副作用発現を押さえる等治療上多くの
利点を有している。更に、胃及び小腸上部での直接作用
を期待する薬物、又は小腸上部に吸収が限定されている
薬物にとっては、消化管の上部で薬物の放出が期待さ
れ、その製剤として胃内滞留型製剤が提案されている。

これまでに、胃内滞留型製剤の手法としては、例えば
径の大きな錠剤やカプセル剤等を投与して幽門部の選択
作用を利用する方法（緒方ら、製薬工場３巻,9号,P477,
1983）があるが、これでは個人差が大きくまた胃の状態
やその内容物によって滞留時間が変化するため薬物投与
形態としての信頼性が薄く、また剤径の大きさが服用の
困難性を増大させていた。

その他の方法としては、親水コロイドを利用した製剤
（特開昭58−57315号公報）、中空に成型し外層に活性
物質をコーティングした製剤（特開昭55−12411号公
報）、発泡性微小カプセルを用いる方法（特開昭52−76
418号公報）等が考えられているが、これらの方法は製
法が煩雑でかつ製造条件が著しく厳格であって工程が長
く経済性に劣って実用性に乏しい欠点があった。また胃
内での蠕動運動により破壊され浮遊性を消失して貯留性
を喪失する欠点も有していた。

また上記の問題を解消する手法として、製造方法が簡
便で実用性が高く、胃内に長時間滞留させることができ
しかも薬物を一定量ずつ放出し得る製剤の製造法（特開
昭61−43108号公報）が開示されている。これは、水中
においてゲルを形成する物質、常温で固体を呈する油脂
及び薬物の三者を混合し、これを油脂成分の融点以上に
加熱した後、冷却しそして得られる物質を取得するもの
である。この手法において得られた物質は多くの閉じら
れた微細な空隙を内包することによって見掛密度が１以
下を示し、且つ胃内の蠕動運動に充分抵抗し得る強度を
有しており、これによって長時間、胃内に滞留しながら
薬物を徐々に放出する特性を保有している。

しかしながらこの製剤においては、ゲル成分、油脂成
分及び薬物からなる混合物の系全体を加熱・冷却操作に
よって硬化しているため、服用後短時間に薬物の治療レ
ベルまで上昇させることが望まれる場合、薬物の速やか
な初期放出が期待できず、また徐放部の放出コントロー
ルに関しては、ゲル成分と油脂成分との添加比率を変化
させることによりある程度調節することは可能である
が、これらの成分のみでは優れた抑制硬化を発揮するた
め、例えば薬物の含有量が非常に少ない場合、あるいは
難溶性の薬物等、種々の薬物特性に対応した放出速度が
充分に得られないおそれを有していた。

発明の開示 本発明の目的は、上記のこれまでの技術的欠点を克服
し、より有効な製剤を開発することにあった。

本発明の要旨は、速放部と徐放部とが一つの製剤内で
層を形成して同時に存在し、かつ、放出調整が充分に考
慮されていることにある。

以下に、本発明の製剤及びその製造方法について詳述
する。

本発明における速放部とは、服用後短時間で薬物の治
療レベルを確保するものであり、最終的に製剤を加熱・
冷却したときにおいても速やかな放出がなされてその硬
化を発揮するものである。

一般的に速放部の添加法としては、製剤的に加工され
た徐放部成分と単純混合する、またはカプセルに充填す
る方法、あるいは混合物を成形する方法等が考えられる
が、本発明は、製剤に加熱処理を施した後においても、
速やかに放出する速放部と浮遊力及び強度を有し徐々に
放出する徐放部を併せ持つものであり、これらの一般的
な速放部の添加法では、速放部と徐放部が混在している
ため、この状態で加熱処理を施すと速放部も同時に硬化
され、これでは速放部の速やかな放出が期待できない結
果となる。

従って、本発明においては、速放部成分と徐放部成分
が混在しないよう二層充填法を採用することでこの問題
を解決した。

即ち、二層充填法とは速放部成分と徐放部成分を間欠
充填法にてそれぞれ充填し、充填された容器内で速放部
成分と徐放部成分の二層の粉末層を形成させるものであ
り、これを成形し若しくはゼラチンカプセルに充填した
のち又はそのまま加熱処理を施せば良く、これによって
得られた製剤は徐放部のみが固い成形体となり速放部は
粉末状で存在することになる。

但し、速放部成分の含有割合が、40％〜95％、好まし
くは60％〜90％の徐放部成分に対して５％〜60％、好ま
しくは10％〜40％であり、速放部成分の割合が５％以下
になると充填バラツキが生じたり、カプセルに充填後加
熱したときまたは成形後加熱したときに速放部成分と徐
放部成分とが混在し、速放部の速やかな放出が失われる
危険性がある。

また、60％以上になると徐放部の体積の減少に伴い、
その結果として浮遊能力が減少するおそれがある。

本発明に係る徐放部の構成は、既に開示されている発
明（特開昭61−43108号公報）を改良したものであると
いうことができる。本発明は、この技術を応用せんとす
るものである。

本発明においては、その速放部は、本発明に係る薬物
そのもの、又は当該薬物と通常の製剤成分として混合さ
れ得る賦形剤によって構成することができる。

本発明の速放部は、徐放部の５％〜60％であるのがよ
い。更に好ましくは、10％〜40％であるのが良い。これ
以下では初期の放出が少なすぎて放出後の薬物濃度を一
定に保つことが困難であり、これ以上では、初期の放出
が多すぎて後の薬物濃度との関係に不整合を生じること
となる。

本発明において使用する（ａ）水中においてゲルを形
成する物質としては、水中に投入されたとき水和ゲルを
形成する化合物であればあらゆる物質を選択することが
できる。例えば、セルロース誘導体、デンプン誘導体、
デキストラン誘導体、多糖類、ゴム類、ポリペプタイド
類、蛋白質類、アクリル酸誘導体、ビニル誘導体等を挙
げることができる。

更に詳しくは、これらの代表的な例として、以下のよ
うな化合物を挙げることができる。

1.セルロース誘導体 カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセル
ロース、カルボキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースのアルカリ塩、カルボキシエチルセルロ
ースのアルカリ塩、カルボキシプロピルセルロースのア
ルカリ塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース。

2.デンプン誘導体 アルファ化デンプン、アルファ化アミロデンプン、ゼ
ラチン化デンプン、カルボキシメチルデンプン、カルボ
キシエチルデンプン、リン酸化デンプン、酸処理デンプ
ン、酸化デンプン、ジアルデヒドデンプン、可溶性デン
プン、シンボイリングスターチ、デキストリン。

3.デキストラン類 デキストラン、デキストラン硫酸、カルボキシメチル
デキストラン。

4.多糖類 アルギン酸、ペクチン酸、アラビン酸、アラビン酸の
アルカリ塩。

5.ゴム類 アラビアゴム、トラガント、カラギナン。

6.ポリペプタイド類 ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジ
ン、ポリアルギニン。

7.蛋白質類 ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、グロ
ブリン、グルテン。

8.アクリル酸誘導体 ポリアクリル塩、ポリメタアクリル酸、ポリメタアク
リル酸のアルカリ塩、ポリアクリル酸メタアクリル酸コ
ポリマー。

9.ビニル誘導体 ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール。

本発明に使用する（ｂ）常温で固体を呈する油脂とし
ては、常温において固体であるあらゆる油脂を挙げるこ
とができる。例えば、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル
誘導体、高級アルコール、高級アルコールエステル誘導
体等を挙げることができる。更に詳しくは、これらの代
表的な例として以下の化合物を挙げることができる。

1.高級脂肪酸 ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデ
カン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、
ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン
酸、セロチン酸、モンタン酸。

2.高級脂肪酸エステル誘導体 上記1.に掲げる脂肪酸のグリセリン、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチ
レングリコール等のエステル。動物、植物から得られる
飽和脂肪酸のグリセライド、及びその混合物、及びこれ
ら動植物由来のグリセライドの硬化油脂。オレイン酸、
リノール酸、リノレン酸、リシノール酸等の不飽和脂肪
酸のグリセライド及びその混合物。

3.高級アルコール ペンタデカノール、ヘキサデカノール（セチルアルコ
ール）、ヘプタデカノール（ステアリルアルコール）、
ノナデカノール、エイコサノール、羊毛アルコール、コ
レステロール。

4.高級アルコールエステル誘導体 コレステリールパルミテート、植物ステロールのパル
ミテート。

本発明に使用する（ｄ）薬物の放出を調節する物質と
しては、親水性又は膨潤性を有する物質であって、
（ａ）水中においてゲルを形成する物質と（ｂ）常温で
固体を呈する油脂との混合物を油脂の融点以上に加熱し
たとき、その組成物の見掛け密度が1.0以下になる物質
である、あらゆる物質を挙げることができる。これらの
代表的な例として以下に掲げる化合物を挙げることがで
きる。

微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、コーンスターチ、マンニット、白糖、乳糖。

本発明において使用する（ｃ）薬物としては、（ａ）
水中においてゲルを形成する物質、（ｂ）常温で固体を
呈する油脂、及び（ｄ）薬物の放出を調節する物質の三
つの混合物を油脂の融点以上に加熱したときにその組成
物の見掛け密度が1.0以下になる物質であれば、どのよ
うな種類の薬物であっても使用することができる。これ
らの代表的な例として、以下の薬物を挙げることができ
る。

1.抗炎症剤 インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナト
リウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム
酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、
ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン。

2.抗潰瘍剤 スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート。

3.冠拡張剤 ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、ニトログリセ
リン、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジビリダモー
ル、塩酸ジラゼプ、メチル 2,6−ジメチル−４−（２
−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−1,3,2−ジオ
キサホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボキシレート。

4.末梢血管拡張剤 酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパジド、シ
クランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。

5.抗生物質 アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチ
ルコハク酸ユリスロマイシン、塩酸バカンピシリン、塩
酸ミノサイクリン。

6.尿路防腐剤 ピペミド酸、ナリジクス酸。

7.解熱鎮痛剤 アスピリン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリ
ン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジタミン。

8.鎮痙剤 臭化プロパンテリン、硫酸アントロピン、臭化オキサ
ピウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン。

9.鎮咳、抗喘息剤 テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェド
リン、塩酸プロカテコール、塩酸トリメトキノール、リ
ン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラス
ト、クロフェダノール、臭化水素酸デキストロメトルフ
ァン。

10.利尿剤 フロセミド、アセタゾラミド。

11.筋弛緩剤 カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、
塩酸エペリゾン。

12.脳代謝改善剤 ホパンテン酸カルシウム、塩酸メクロフェノキセー
ト。

13.マイナートランキライザー オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼ
パム、テマゼパム、フルジアゼパム。

14.メジャートランキライザー スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン。

15.β−ブロッカー ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオ
ロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール。

16.抗不整脈剤 塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、
硫酸キニジン。

17.痛風治療剤 アロプリノール。

18.血液凝固阻止剤 塩酸チクロピジン。

19.抗てんかん剤 フェニトイン、ハルプロ酸ナトリウム。

20.抗ヒスタミン剤 マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマス
チン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロ
ヘプタジン。

21.鎮吐剤 塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリド
ン、メシル酸ベタヒスチン。

22.降圧剤 塩酸レセルピリン酸ジメチルアミノエチル、レシナミ
ン、メチルドーパ、塩酸プラゾシン、塩酸クロニジン、
プトフラジン。

23.交感神経興奮剤 メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノ
ール、塩酸エチレフリン。

24.去痰剤 塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸エチル
システィン、塩酸メチルシステイン。

25.経口糖尿病治療剤 グリベンクラミド、トルブタミド、グリミジンナトリ
ウム。

26.循環器用剤 ユビデカレノン、ATP−2Na。

27.鉄剤 硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。

28.ビタミン剤 ビタミンB₁、ビタミンB₂、ビタミンB₆、ビタミン
B₁₂、ビタミンＣ、葉酸。

29.頻尿治療剤 塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロ
ジリン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブ
チニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリ
コレート ハイドロクロライド モノハイドレート 発明の作用 本発明に係る製剤を水性の媒体中（例えば、胃液、人
工胃液）に投入した場合には、まず速放部が速やかに放
出された後、当該媒体と徐放部との界面に水和ゲル層が
形成され、これによって製剤中の薬物が徐々に放出さ
れ、かつ液の当該製剤内部への侵入が抑制されて長時間
にわたって浮遊が持続されることが確かめられている。

またこのとき、本発明に係る薬物の放出を調節する物
質を配合した本発明に係る数剤においては、例えば薬物
の含有量が非常に少ない場合、あるいは難溶性の薬物を
使用する場合に生ずる恐れがある抑制過剰現象を防止す
ることができる。

即ち、本発明に係る薬物の放出を調節する物質の添加
によって液の当該製剤内部への侵入を促進し、水和速度
を助長し、かつ水和ゲル層の離脱を促進する硬化を発揮
する。

これは、本発明に係る薬物の放出を調節する物質が、
親水性の多孔性物質（微結晶セルロース等）であり非常
に多くの空気を含んであり、水に接触すると膨潤する性
質を有するもの、又は造粒操作などによって見掛け密度
を小さくし、粒子間に多くの空隙を保有し微結晶セルロ
ース等の多孔性物質と同様の効果を有し得る親水性を有
するもの（乳糖、デンプン等）であるからである。

この効果は、本発明に係る薬物の放出を調節する物質
の種類及び添加量によって調節することができ、これに
よって種々の薬物の放出速度を任意に調節することがで
きる。

胃において蠕動運動が生起したときに、強度の弱い製
剤は破壊され徐放性製剤としての機能を喪失することに
なるが、本発明製剤においてはこのようなことが起こる
ことがない。

本発明に係る製剤は、日本薬局方の崩壊試験器にディ
スクを入れて崩壊試験を行うとき、徐放部は３〜６時間
以上も崩壊せず、かつこの間一定量の薬物成分を放出せ
しめることが確かめられている。

発明を実施するための最良の形態 以下に本発明に係る製剤の製造に係る実施例を掲げ、
更にその試験例をも掲げて本発明を詳しく説明する。

実施例１ 速放部としてリボフラビン3gとコーンスターチ22gを
乳鉢にとって均一に混合し、これを２号サイズのカプセ
ルに25mgずつ充填した。次いで徐放部としてリボフラビ
ン3g、ステアリン酸16g、ヒドロキシプロピルセルロー
スＨタイプ16g及び微結晶セルロース48gを乳鉢にとって
均一に混合した後、先に速放部を充填したカプセルに19
5mgずつ充填した。

これを70℃にセットした電気定温器中で10分間加熱し
た後に取り出して室温で放冷しリボフラビンが速放部と
して3mg、徐放部として7mgを含有するカプセルを得た。

実施例２ 速放部として塩酸ジフェニドール15gとコーンスター
チ50gをポリ袋にとって均一に混合し、これを２号サイ
ズのカプセルに65mgずつ充填した。次いで徐放部として
塩酸ジフェニドール35g、ステアリン酸42g、ポリアクリ
ル酸42g及び微結晶セルロース36gをポリ袋にとって均一
に混合し、先に速放部を充填したカプセルに155mgずつ
充填した後、実施例１と同様の操作で加熱処理を施し塩
酸ジフェニドールが速放部として15mg、徐放部として35
mgを含有するカプセルを得た。

実施例３ 速放部としてリボフラビン30g、乳糖110g、コーンス
ターチ110gを流動層造粒乾燥機（STREA 富士産業製）
にとり、ポリビニルアルコール含水溶液80mlを噴霧して
造粒し、これを２号サイズのカプセルに25mgずつ充填し
た。また徐放部としてリボフラビン15g、ステアリルア
ルコール160g、アルファ化アミロペクチン160g及び低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース80gを流動層造粒乾
燥機にとり、精製水250mlを噴霧して造粒し、先に速放
部を充填したカプセルに195mgずつ充填した後、実施例
１と同様の操作で加熱処理を施しリボフラビンが速放部
として3mg、徐放部として7mgを含有するカプセルを得
た。

実施例４ 速放部として塩酸オキシブチニン30g、乳糖170g、コ
ーンスターチ200gを流動層造粒乾燥機にとり、ポリビニ
ルアルコール含水溶液120mlを噴霧して造粒した。また
徐放部として塩酸オキシブチニン14g、ステアリン酸76.
5g、ヒドロキシプロピルセルロースＨタイプ76.5g及び
微結晶セルロース153gを流動層造粒乾燥機にとり、精製
水150mlを噴霧して造粒した。これらの造粒顆粒を二層
充填が可能となるように改良したGKF−600型カプセル充
填機（ヘフリガー製）にて２号カプセルに速放部を40m
g、徐放部を160mg充填した後、実施例１と同様の操作で
加熱処理を施し塩酸オキシブチニンが速放部として3m
g、徐放部として7mgを含有するカプセルを得た。

実施例５ 速放部として塩酸オキシブチニン50g、乳糖150g、コ
ーンスターチ200gを流動層造粒乾燥機にとり、ポリビニ
ルアルコール含水溶液200mlを噴霧して造粒した。また
徐放部として塩酸オキシブチニン10g、ステアリン酸77.
5g、ヒドロキシプロピルセルロースＨタイプ77.5g及び
微結晶セルロース155gを流動層造粒乾燥機にとり、精製
水150mlを噴霧して造粒した。これらの造粒顆粒をGKF−
600型カプセル充填機にて２号カプセルに速放部を40m
g、徐放部を160mg充填した後、実施例１と同様の操作で
加熱処理を施し塩酸オキシブチニンが速放部として5m
g、徐放部として5mgを含有するカプセルを得た。

実施例６ 速放部として塩酸オキシブチニン10g、乳糖195g、コ
ーンスターチ195gを流動層造粒乾燥機にとり、ポリビニ
ルアルコール含水溶液150mlを噴霧して造粒した。また
徐放部として塩酸オキシブチニン18g、硬化ヒマシ油190
g、メチルセルロース（メトローズSM−25 信越化学）8
2g及び微結晶セルロース30gを流動層造粒乾燥機にと
り、精製水200mlを噴霧して造粒した。これらの造粒顆
粒をGKF−600型カプセル充填機にて２号カプセルに速放
部を40mg、徐放部を160mg充填した後、100℃にセットし
た電気定温器中で10分間加熱した後に取り出して室温で
放冷し塩酸オキシブチニンが速放部として1mg、徐放部
として9mgを含有するカプセルを得た。

実施例７ 速放部としてメチル 2,6−ジメチル−４−（２−ニ
トロフェニル）−５−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサ
ホスホリナン−２−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシレート 32g、乳糖184g、コーンスター
チ184gを流動層造粒乾燥機にとり、ポリビニルアルコー
ル含水溶液130mlを噴霧して造粒した。また徐放部とし
てメチル 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−５−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナ
ン−２−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシレート 12.8g、ステアリン酸 147.6g、ヒドロキ
シプロピルセルロースＨタイプ147.6g及び微結晶セルロ
ース52gを流動層造粒乾燥機にとり、精製水150mlを噴霧
して造粒した。これらの造粒顆粒をGKF−600型カプセル
充填機にて２号カプセルに速放部を20mg、徐放部を180m
g充填した後、実施例１と同様の操作で加熱処理を施
し、メチル 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−５−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリノ
ン−２−イル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシレートが速放部として1.6mg、徐放部として6.4mgを
含有するカプセルを得た。

実施例８ 速放部として４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−
２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニ
ルグリコレート ハイドロクロライド モノハイドレー
ト20g、乳糖190g、コーンスターチ190gを流動層造粒乾
燥機にとり、ポリビニルアルコール含水溶液150mlを噴
霧して造粒した。また徐放部として４−ジエチルアミノ
−1,1−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘ
キシル−α−フェニルグリコレート ハイドロクロライ
ド モノハイドレート 24g、ステアリン酸164.5g、ヒ
ドロキシプロピルセルロースＨタイプ 164.5g及び微結
晶セルロース37gを流動層造粒乾燥機にとり、精製水200
mlを噴霧して造粒した。これらの造粒顆粒をGKF−600型
カプセル充填機にて３号カプセルに速放部を40mg、徐放
部を130mg充填した後、実施例１と同様の操作で加熱処
理を施し４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブ
チニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリ
コレート ハイドロクロライド モノハイドレートが速
放部として2mg、徐放部として8mgを含有するカプセルを
得た。

実施例９ 速放部としてセファレキシン150g、コーンスターチ10
0gをＶ型混合機（富士産業製 FM−Ｖ−10型）にとり、
10分間混合し、これを０号カプセルに125mgずつ充填し
た。また徐放部としてセファレキシン175g、ステアリン
酸90g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトロ
ーズ90SH 信越化学）45g及び低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース15gをＶ型混合機にとり、10分間混合し
た後、先に速放部を充填したカプセルに325mgずつ充填
した。これを実施例１と同様の操作で加熱処理を施しセ
ファレキシンが速放部として75mg、徐放部として175mg
を含有するカプセルを得た。

実施例10 速放部としてニフェジピン60g、乳糖170g、コーンス
ターチ170gを流動層造粒乾燥機にとり、ポリビニルアル
コール含水溶液130mlを噴霧して造粒した。また徐放部
としてニフェジピン24g、硬化ヒマシ油118g、ヒドロキ
シプロピルセルロースＬタイプ118g及び微結晶セルロー
ス60gを流動層造粒乾燥機にとり、精製水150mlを噴霧し
て造粒した。これらの造粒顆粒をGKF−600型カプセル充
填機にて３号カプセルに速放部を20mg、徐放部を160mg
充填した後、実施例６と同様の操作で加熱処理を施しニ
フェジピンが速放部として3mg、徐放部として12mgを含
有するカプセルを得た。

実施例11 速放部としてマレイン酸クロルフェニラミン54g、乳
糖160.5g、コーンスターチ160.5gを流動層造粒乾燥機に
とり、ポリビニルアルコール含水溶液100mlを噴霧して
造粒した。また徐放部としてマレイン酸クロルフェニラ
ミン16.8g、ステアリン酸104.4g、ポリアクリル酸156.8
g及び微結晶セルロース112gを流動層造粒乾燥機にと
り、精製水100mlを噴霧して造粒した。これらの造粒顆
粒をGKF−600型カプセル充填機にて２号カプセルに速放
部を25mg、徐放部を195mg充填した後、実施例１と同様
の操作で加熱処理を施しマレイン酸クロルフェニラミン
が速放部として3.6mg、徐放部として8.4mgを含有するカ
プセルを得た。

本発明に係る製剤の優れた特性は、以下の試験によっ
て確認することができた。

試験例1.溶出試験 日本薬局方溶出試験第二法（パドル法）に従い第一液
中でサンプルをシンカーにより沈め、パドル回転数100r
pmで攪拌を行い各成分の溶出率を測定した。サンプル中
の塩酸オキシブチニン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジ
メチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α
−フェニルグリコレート ハイドロクロライド モノハ
イドレートは各時間毎にサンプリングして高速液体クロ
マトグラフィーで測定し、またリボフラビンは445nmに
おける吸光度を測定した。結果を第１図〜第３図に示
す。

試験例2.浮力の測定 微少荷重変換器（UT−100GR:Shinkohミネベア製）を
利用し、これにカプセルを固定するアタッチメントを取
り付けて溶出試験中におけるカプセルの浮力を各時間毎
に測定した。結果を第４図に示す。

本発明の製剤は、水中に投入後、速放部が速やかに放
出された後は緩やかにかつ任意の速度に調節された放出
を示し、これによって速放性と徐放性を併せもった形態
が得られていることが明らかである。

以上の結果から本発明の製剤が経口投与された場合、
服用後短時間に薬物の治療レベルまで上昇させることが
でき、その後徐放部が胃内で胃液または胃内容物の上部
に浮遊し胃の攪拌運動、蠕動運動に抗して破壊されない
強度を有し、かつ胃内に薬物を徐々に放出させることが
明白である。

図面の簡単な説明 第１図において■は実施例１の製剤を、▲は実施例３
の製剤を示し、それぞれリボフラビンの溶出率を示す。
横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を、それぞれ
表す。

第２図において●は実施例４の製剤を、▲は実施例５
の製剤を、■は実施例６の製剤を示し、それぞれ塩酸オ
キシブチニンの溶出率を示す。横軸は時間（分）を、縦
軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。

第３図は実施例８の製剤を示し、４−ジエチルアミノ
−1,1−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘ
キシル−α−フェニルグリコレート ハイドロクロライ
ド モノハイドレートの溶出率を示す。横軸は時間
（分）を、縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。

第４図は実施例１で得られたリボフラビン製剤の溶出
率とその時の浮力を示す。実線●は溶出曲線を、破線●
は浮力の推移を、それぞれ表す。横軸は時間（時）を、
左縦軸は溶出率（％）を、右縦軸は浮力（mg）を、それ
ぞれ表す。

産業上の利用可能性 以上のように、本発明は、以下の優れた技術的効果を
有し、医薬品のデバイスとして有用である。

（１）本発明に係る製剤は、水性媒体へ投入したとき速
放部とする製剤の一部が速やかな崩壊を示すから、服用
後短時間で薬物の治療レベルを確保することができる。

（２）本発明に係る製剤は、水性媒体への確実な浮遊性
を有するから、胃内において浮遊を持続して確実な徐放
性を発揮する。

（３）本発明に係る製剤は、適度の強度を有するから、
胃における蠕動運動に対して速やかに崩壊することがな
い。

（４）本発明に係る製剤は、任意の放出速度を提供でき
るから、薬物の特性に対応した製剤設計が可能である。

（５）本発明に係る製剤は、水性媒体への放出率に適格
な再現性を有するから、胃内での浮遊時に定量の有効薬
物の放出を持続することができる。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】主成分として薬物又は薬物と通常の製剤
   成分として混合され得る賦形剤からなる速放部、 （ａ）水中においてゲルを形成する物質、（ｂ）常温
   で固体を呈する油脂、（ｃ）薬物、及び（ｄ）薬物の放
   出を調節する物質、の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）
   の四つを含み、かつ多くの閉じられた微細な空隙を内包
   することによって比重が１以下を示す徐放部、 の及びが層を形成して同時に存在することを特徴と
   する製剤。
2. 【請求項２】主成分として薬物又は薬物及び乳糖、コ
   ーンスターチ、ポリビニルアルコール若しくはこれら２
   以上の物質からなる速放部、 （ａ）カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチ
   ルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、カルボ
   キシメチルセルロースのアルカリ塩、カルボキシエチル
   セルロースのアルカリ塩、カルボキシプロピルセルロー
   スのアルカリ塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒド
   ロキシエチルセルロースからなる群から選択されるセル
   ロース誘導体；アルファ化デンプン、アルファ化アミロ
   デンプン、ゼラチン化デンプン、カルボキシメチルデン
   プン、カルボキシエチルデンプン、リン酸化デンプン、
   酸処理デンプン、酸化デンプン、ジアルデヒドデンプ
   ン、可溶性デンプン、シンボイリングスターチ及びデキ
   ストリンからなる群から選択されるデンプン誘導体；デ
   キストラン、デキストラン硫酸及びカルボキシメチルデ
   キストランからなる群から選択されるデキストラン類；
   アルギン酸、ペクチン酸、アラビン酸及びアラビン酸の
   アルカリ塩からなる群から選択される多糖類；アラビア
   ゴム、トラガント及びカラギナンからなる群から選択さ
   れるゴム類；ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、
   ポリリジン及びポリアルギニンからなる群から選択され
   るポリペプタイド類；ゼラチン、コラーゲン、カゼイ
   ン、アルブミン、グロブリン及びグルテンからなる群か
   ら選択される蛋白質類；ポリアクリル酸、ポリメタアク
   リル酸、ポリメタアクリル酸のアルカリ塩及びポリアク
   リル酸メタアクリル酸コポリマーからなる群から選択さ
   れるアクリル酸誘導体；ポリビニルピロリドン及びポリ
   ビニルアルコールからなる群から選択されるビニル誘導
   体又はこれら２以上の物質、 （ｂ）ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペン
   タデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン
   酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリ
   ン酸、セロチン酸及びモンタン酸からなる群から選択さ
   れる高級脂肪酸若しくはこれら高級脂肪酸とグリセリ
   ン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソル
   ビトール若しくはポリエチレングリコールとのエステ
   ル；動物若しくは植物から得られる飽和脂肪酸のグリセ
   ライド；動植物由来のグリセライドの硬化油脂；オレイ
   ン酸、リノール酸、リノレン酸若しくはリシノール酸の
   グリセライド；ペンタデカノール、ヘキサデカノール
   （セチルアルコール）、ヘプタデカノール（ステアリル
   アルコール）、ノナデカノール、エイコサノール、羊毛
   アルコール及びコレステロールからなる群から選択され
   る高級アルコール；コレステリールパルミテート及び植
   物ステロールのパルミテートからなる群から選択される
   高級アルコールエステル誘導体；又はこれら２以上の物
   質、 （ｃ）薬物、 （ｄ）微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル
   セルロース、コーンスターチ、マンニット、白糖、乳糖
   又はこれら２以上の物質、 の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）の四つを含み、かつ
   多くの閉じられた微細な空隙を内包することによって比
   重が１以下を示す徐放部、 の及びが層を形成して同時に存在することを特徴と
   する製剤。
3. 【請求項３】二層充填法によって速放部成分と徐放部成
   分との層を形成させ、その後熱処理することを特徴とす
   る請求項１又は２記載の製剤の製法。