JPH0157086B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、消化器官内に滞留し薬物を放出する
製剤及びその製造方法に関する。更に詳しくは、
胃内で胃液又は胃内容物の上部に浮遊することに
よつて薬物を効果的にしかも徐々に放出し、もつ
て薬物の効果を持続させることができる医薬品製
剤とその製造方法に関する。 （従来の技術） 徐放性製剤は、薬物の服用回数を減少させて
使用者の便宜を図る。投与薬物の毒性や副作用
発現濃度以下の所定濃度を保持することで薬効を
損なわずに毒性や副作用発現を押さえる。薬物
の有効濃度を長時間保持することで薬効発現を効
果的にする、等の通常の製剤にはない有用性を有
する。このような徐放性製剤のうち経口持効性製
剤としては、これまでスパンスール、スパンタ
ブ、レペタブ、ロンタブ、徐放性顆粒剤等各種の
剤形が開発されている。 経口投与された薬物は胃内排出速度の影響を受
ける。この胃内排出速度はひとにより、或いは同
一人でもその生理状態、胃内容物の種類、物理的
状態により異なり、また投与される剤形によつて
も異なることが知られている。経口投与された製
剤は、早ければ１〜２時間で胃内を通過し、また
遅い場合には５〜６時間を要する。 これが吸収のラグタイムの原因となることは、
例えばタマシアら（U.Tamassia，et al，Boll.
Chem.Farm.117巻。1978）、ベケツト（A.H.
Beckett 薬剤学 40巻 ３号 117頁。1980）、
緒方（製薬工場 ３巻 93号 477頁 1983）、上
野ら（病院薬学 ９巻 53頁 1983）等によつて
明らかにされている。従つて、たとえ製剤からの
薬物の放出速度を一定にしたとしても（例えば０
次放出）、これが血中濃度に反映される可能性は
低くなり、持続性製剤としては信頼性の薄いもの
となる欠点があつた。 また、活性物質の消化管吸収機構はブロデイー
（Brodie）らのPH分配仮説が、一般薬物の吸収機
構として、モダン・フアーマシユテイクス31〜49
頁（マーセルペツカー社）（Modern
Pharmaceutics Marcel Pekker lnc.）等に記載
されており既に周知であるが、これによれば、弱
酸性薬物は一般に環境PHが酸性である胃において
主として吸収されると考えるのが妥当であり、更
に胃と腸のPHの相違に加えて吸収有効表面積が大
きな要因となり、弱酸性物質でも吸収は主に小腸
上部の十二指腸で最も効率よく吸収され、弱塩基
性物質は当然のことながらこれらの部位が適切な
吸収部位となつていることが知られている。 更にこの吸収は活性物質が溶液状態となつた後
に初めて吸収されるため、十二指腸、小腸上部
（吸収部位）を通過する時点においては必ず溶解
されていなければ吸収されないから安定な所望の
血中濃度を得ることができないのである。 この問題を解決するためには、まず製剤を胃内
に滞留させておきそこで薬物を徐々に放出させる
方法が考えられる。このような胃内滞留方法とし
ては、例えば、径の大きな錠剤やカプセル等を投
与して幽門部の選択作用を利用する方法（緒方
ら。製薬工場 ３巻 ９号 477頁。1983）があ
るが、これでは個人差が大きくまた胃の状態やそ
の内容物によつて滞留時間が変化するために薬物
投与形態としての信頼性が薄く、また剤径の大き
さが服用の困難性を増大させていた。 上記以外の方法としては、親水コロイドを利用
した製剤（特開昭58―57315号公報）、中空に成型
し外層に活性物質をコーテイングした製剤（特開
昭55―12411号）、発泡性微少カプセルを用いる方
法（特開昭52―76418号）等が考えられているが、
これらの方法は製法が煩雑でかつ製造条件が著し
く厳格であつて工程が長く経済性に劣つて実用性
に乏しい欠点があつた。また胃内での蠕動運動に
より破壊され浮遊性を消失して貯留性を喪失する
欠点も有していた。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、かかる現状に鑑み、製造方法が
簡便で、実用性が高く、しかも胃の蠕動運動に抗
して長時間胃内に滞留することができ、かつ薬物
を一定量ずつ放出しうる製剤について検討を重ね
本発明に到達したものである。 （問題点を解決するための手段） 本発明は、(a)水中においてゲルを形成する物
質、(b)常温で固体を呈する油脂、及び(c)薬物、の
三つを混合し、これを油脂成分の融点以上の温度
に加熱した後、冷却し、そして得られる物質を取
得することをその要旨とするものである。 ここに使用する(a)水中においてゲルを形成する
物質としては、水中に投入されたとき水和ゲルを
形成する化合物であればあらゆる物質を選択する
ことができる。例えばセルロース誘導体、デンプ
ン誘導体、デキストラン類、多糖類、ゴム類、ポ
リペプタイド、蛋白質、アクリル酸誘導体、ビニ
ル誘導体等を挙げることができる。更に詳しく
は、これらの代表的な例として以下に掲げる化合
物を挙げることができる。 １ セルロース誘導体 カルボキシメチルセルロース、カルボキシエ
チルセルロース、カルボキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのアルカリ
塩、カルボキシエチルセルロースのアリカリ
塩、カルボキシプロピルセルロースのアルカリ
塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース。 ２ デンプン誘導体 アルフア化デンプン、アルフア化アミロデン
プン、ゼラチン化デンプン、カルボキシメチル
デンプン、カルボキシエチルデンプン、リン酸
化デンプン、酸処理デンプン、酸化デンプン、
ジアルデヒドデンプン、可溶性デンプン、シン
ボイリングスターチ、デキストリン。 ３ デキストラン類 デキストラン、デキストラン硫酸、カルボキ
シメチルデキストラン。 ４ 多糖類 アンギン酸、ペクチン酸、アラビン酸、アラ
ビン酸のアルカリ塩キトサン。 ５ ゴム類 アラビアゴム、トラガント、カラギナン。 ６ ポリペプタイド類 ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポ
リリジン、ポリアルギニン。 ７ 蛋白質類 ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミ
ン、グロブリン、グルテン。 ８ アクリル酸誘導体 ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリ
メタアクリル酸のアルカリ塩、ポリアクリル酸
メタアクリル酸コポリマー。 ９ ビニル誘導体 ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル。 本発明に用いる(b)常温で固体を呈する油脂とし
ては、常温において固体であればあらゆる油脂を
使用することができる。例えば、高級脂肪酸類、
高級脂肪酸エステル誘導体、高級アルコール、高
級アルコールエステル誘導体等を挙げることがで
きる。更に詳しくは、これらの代表的な例として
以下に掲げる化合物を挙げることができる。 １ 高級脂肪酸類 ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、
ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン
酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン
酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、
モンタン酸。 ２ 高級脂肪酸エステル誘導体 上記１に掲げる脂肪酸のグリセリン、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、ソルビ
トール、ポリエチレングリコール等のエステ
ル。 動物、植物から得られる飽和脂肪酸のグリセ
ライド、及びその混合物、及びこれら動植物由
来のグリセライドの硬化油脂。 オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシ
ノール酸等の不飽和脂肪酸のグリセライド及び
その混合物。 ３ 高級アルコール類 ペンタデカノール、ヘキサデカノール（セチ
ルアルコール）、ヘプタデカノール（ステアリ
ルアルコール）、ノナデカノール、エイコサノ
ール、羊毛アルコール、コレステロール。 ４ 高級アルコールエステル コレステリールパルミテート、植物ステロー
ルのパルミテート。 本発明においては、上記の(a)水中においてゲル
を形成する物質、及び(b)常温で固体を呈する油
脂、を一又は二以上ずつ混合して使用することが
できる。 本発明において使用される(c)薬物としては、(a)
水中においてゲルを形成する物質及び(b)常温で固
体を呈する油脂、の混合物を油脂の融点以上に加
熱したとき、その組成物が実質的に比重1.0以下
になるものであれば、どのような種類の薬物であ
つたも使用することができる。 例えば、比重4.5の硫酸バリウム1.8ｇ、ステア
リン酸0.9ｇ、HPC―H0.9ｇを浮鉢で混合し、こ
れを360mgずつ２号カプセルに充填し、75℃で10
分間加熱後、冷却して得られる製剤は、第10改正
薬局方の１液、２液に浮く。また比重2.6の合成
ケイ酸アルミニウム1.4ｇ、ステアリン酸0.7ｇ、
HPC―H0.7ｇを浮鉢で混合しこの280mgを２号カ
プセルに充填したのち前記と同様の処理を行つた
Capは前述の１液中に浮き、これを日本薬局方の
溶出試験法に従つて回転バスケツト法で溶出試験
を行うと、６時間以上にわたつて合成ケイ酸アル
ミニウムを放出する。 従つて硫酸バリウム以下の比重を有する無機医
薬品、有機医薬品、天然物、生理活性物質は、実
質的にすべて本発明を構成する(c)薬物として使用
することができるものである。 本発明に係る(c)薬物の代表的な例として、以下
の各種薬物を挙げることができる。 １ 抗炎症剤 インドメタシン、アスピリン、ジクロフエナ
ツクナトリウム、ケトプロフエン、イブプロフ
エン、メフエナム酸、デキサメタゾン、デキサ
メタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾ
ン、プレドニゾロン、アズレン。 ２ 抗潰症剤 スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲフアル
ナート。 ３ 冠拡張剤 ニフエジピン、二硝酸イソソルビツト、ニト
ログリセリン、塩酸ジルチアゼム、トラピジ
ル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ。 ４ 未梢血管拡張剤 酒石酸イフエンプロジル、マレイン酸シネパ
ジド、シクランデレート、シンナリジン、ペン
トキシフイリン。 ５ 抗生物質 アンピシリン、アモキシシリン、セフアレキ
シン、エチルコハク酸ユリスロマイシン、塩酸
バカンピシン、塩酸ミノサイクリン。 ６ 尿路防腐剤 ピペミド酸、ナリジクス酸。 ７ 解熱鎮痛剤 アスピリン、フエナセチン、イソプロピルア
ンチピリン、アセトアミノフエン、塩酸ベンジ
ダミン。 ８ 鎮痙剤 臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化
オキソピウム、臭化チメピジウム、臭化ブチル
スコポラミン。 ９ 鎮咳、抗喘息剤 テオフイリン、アミノフイリン、塩酸メチル
エフエドリン、塩酸プロカテコール、塩酸トリ
メトキノール、リン酸コデイン、クロモクリク
酸ナトリウム、トラニラスト、クロフエダノー
ル、臭化水素酸デキストロメトルフアン。 10 利尿剤 フロセミド、アセタゾラミド。 11 筋弛緩剤 カルバミン酸クロルフエネシン、塩酸トルペ
リゾン、塩酸エペリゾン。 12 脳代謝改善剤 ホパンテン酸カルシウム、塩酸メクロフエノ
キセート。 13 マイナートランキライザー オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパ
ム、メタゼパム、テマゼパム、フルジアゼパ
ム。 14 メジヤートランキライザー スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピ
ン。 15 β―ブロツカー ピンドロール、塩酸プロラノロール、塩酸カ
ルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラ
ベタロール。 16 抗不整脈剤 塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジ
マリン、硫酸キニジン。 17 痛風治療剤 アロプリノール。 18 血液凝固阻止剤 塩酸チクロピジン。 19 抗てんかん剤 フエニトイン、ハルプロ酸ナトリウム。 20 抗ヒスタミン剤 マレイン酸クロルフエニラミン、フマール酸
クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジ
ン、塩酸サイクロヘプタジン。 21 鎮吐、鎮暈剤 塩酸ジフエニドール、メトクロプラミド、ド
ンペリドン、メシル酸ベタヒスチン。 22 降圧剤 塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レ
シナミン、メチルドーパ、塩酸プラゾシン、塩
酸クロニジン、ブトフラジン。 23 交感神経興奮剤 メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプ
ロテレノール、塩酸エチレフリン。 24 去痰剤 塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩
酸エチルシステイン、塩酸メチルシステイン。 25 経口糖尿病治療剤 グリベンクラミド、トルブタミド、グリミジ
ンナトリウム。 26 循環器用剤 ユビデカレノン、ATP―2Na。 27 鉄剤 硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。 28 ビタミン剤 ビタミンＢ、ビタミンB₂、ビタミンB₆、ビ
タミンB₁₂、ビタミンＣ、葉酸。 29 その他 塩酸フラボキサート。 本発明においては、(a)，(b)，(c)のそれぞれの比
率を変えることができるが、その組成比におい
て、(a)10〜90％、(b)90〜10％の範囲の比率、好ま
しくは(a)10〜60％、(b)90〜40％の範囲の比率で混
合した(a)と(b)の混合成分中に、(c)を0.01〜85％程
度、好ましくは0.1〜60％の範囲の比率で含有す
るのが良い。 前述したように、(a)，(b)，及び(c)はそれぞれ複
数の化合物を使用することができるが、各々の小
計が上記の比率を有する場合には、本発明に係る
効果を発揮することができるものである。また、
本発明においては、上記した(a)，(b)及び(c)の各成
分の他に、通常の製剤成分として混合され得る賦
形剤、流動滑沢剤等の製剤学的キヤリヤーを加え
ることができる。 本発明は上記した各成分の範囲の比率をもつて
実施するものであるが、本発明においては、(a)，
(b)及び(c)を混合した後、これを(c)常温で固体を呈
する油脂の融点以上に加熱していつたん(c)を完全
に融解せしめ、しかる後放冷するという極めて単
純な操作によつて実施することができる。 また本発明において使用する(c)薬物が脂溶性を
有するものである場合には、予め(b)常温で固体を
呈する油脂に(c)を溶解した後にこれを粉砕し、し
かる後これを(a)水中においてゲルを形成する物質
と混合してから前述の処理を施すこともできる。 更に、本発明においては、(a)水中においてゲル
を形成する物質、(b)常温で固体を呈する油脂、及
び(c)薬物の三者を混合した後、打錠又はカプセル
充填を施し、しかる後これを加熱し放冷するとい
う方法によつても実施することができるものであ
る。 （作用） 本発明の奏する効果は、以下に記述する過程を
経て発揮されるものである。 叙上の如く、本発明は(a)水中においてゲルをを
形成する物質、(b)常温で固体を呈する油脂、及び
(c)薬物、の三つの構成要素をもつて成立するもの
であるが、これらによつて構成される医薬品製剤
は、(b)中に配された(a)及び(c)が形成する空隙を、
(b)を溶融させ次いで固化させることによつて保持
させ封じ込めることができるのである。この過程
で封じ込められた空隙は、本発明に係る医薬品の
全体としての比重を低くする効果を発揮すること
になる。本発明に係る医薬品は、比重1.0以下を
呈することを特徴とするものであるが、この効果
は本発明者らが本発明の方法を試行することによ
つて初めて見いだしたものである。 消化器官液、特に胃液の比重は1.004から1.010
であることが判明しており、従つて本発明に係る
医薬品は消化器官内、特に胃液中において浮遊す
るという特性を示すことになるのである。 本発明に係る医薬品を水性の媒体中（例えば、
胃液、人工胃液）に投入した場合には、当該媒体
と当該医薬品との界面に水和ゲル層が形成され、
これによつて医薬品中の薬物が徐々に放出され、
かつ液の当該医薬品内部への侵入が抑制されて長
時間にわたつて浮遊が持続されることが確かめら
れている。 ところで、前述したように、胃において蠕動運
動が生起したときに、強度の弱い医薬品製剤は破
壊され徐放性製剤としての機能を喪失することに
なるが、本発明に係る医薬品においてはこのよう
なことが起こることがない。本発明に係る医薬品
は、日本薬局方の崩壊試験器にデイスクを入れて
崩壊試験を行うとき、６時間以上も崩壊せず、か
つこの間一定量の薬物成分を放出せしめることが
できることが確かめられている。 上記した本発明の効果は、(a)水中においてゲル
を形成する物質と(c)薬物との混合物、(b)常温で固
体を呈する油脂と(c)薬物との混合物、又は(b)と(c)
との混合物を(b)の融点以上に加熱溶解した後冷却
固化させたもの、等においては全く発現せず、更
に(a)、(b)及び(c)の三者を単に混合しただけでその
後の溶融放冷の手順を踏まないものにおいても全
く発現することはなかつた。 これらの事実は、本発明者らの永年の研究の結
果、初めて見いだされたものである。 （効果） 本発明は、以下の技術的効果を有する。 (1) 本発明に係る医薬品は、水性媒体への確実な
浮遊性を有するから、胃中において浮遊を持続
して確実な徐放性を発揮する。 (2) 本発明に係る医薬品は、適度の強度を有する
から、胃における蠕動運動に対して崩壊するこ
とがない。 (3) 本発明に係る医薬品は、水性媒体への放出率
に適格な再現性を有するから胃中での浮遊時に
定量の有効薬物の放出を持続することができ
る。 本発明は、これまでに公知の技術的手段を組合
せ使用することによつて実施することができる
が、製造コストが安価であり、また簡単な操作に
よつて実施することができるものである。 （実施例） 以下に本発明に係る医薬品製剤の製造に係る実
施例を掲げ、更にその試験例をも掲げて本発明を
詳しく説明する。 実施例 １ 塩酸ジフエニドール５ｇ、ヒドロキシプロピル
セルロース―Ｈタイプ8.5ｇ及びステアリン酸8.5
ｇを乳鉢にとつて均一に混合し、これを２号サイ
ズのカプセルに220mgずつ充填した。これを80℃
にセツトした電気定温器中で10分間加熱したのち
取り出し、室温で放冷し、塩酸ジフエニドール50
mgを含むカプセルを得た。 実施例 ２ 塩酸ジフエニドール５ｇ、アルフア化アミロペ
クチン8.5ｇ、及びステアリルアルコール8.5ｇを
とり、以下実施例１と同様に操作して２号カプセ
ルに220mgを充填した。これを65℃にセツトした
電気定温器中で10分間加熱したのち取り出し、室
温で放冷し、塩酸ジフエニドール50mgを含むカプ
セルを得た。 実施例 ３ 塩酸ジフエニドール50ｇ、メチルセルロース
（メトローズSM―25 信越化学製）85ｇ、ステ
アリン酸85ｇを流動層造粒乾燥機（Strea富士産
業製）にとり、室温で流動させながら日本薬局方
エタノール液1500mlを噴霧し造粒する。この顆
粒をNo.８カプセル充填機（日本エランコ製）を用
いて２号カプセルに220mgずつ充填し、このカプ
セルを先の流動層造粒乾燥機に入れ吸気温度を75
℃に設定して10分間流動させ、ヒーターを切つた
後、室温の空気を送りながら放冷し、塩酸ジフエ
ニドール50mgを含むカプセルを得た。 実施例 ４ テオフイリン200ｇ、アルフア化バレイシヨデ
ンプン120ｇ、ステアリン酸90ｇを、実施例３に
述べた流動層造粒乾燥機にとり、室温で流動させ
ながら精製水300mlを噴霧して造粒する。これを
カプセル充填機で０号カプセルに410mgずつ充填
しこのカプセルを先の流動層造粒乾燥機に入れて
吸気温度を75℃に設定して10分間流動させた後、
ヒーターを切つた後、室温の空気を送りながら放
冷し、テオフイリン200mgを含むカプセルを得た。 実施例 ５ マレイン酸クロルフエニラミン６ｇ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム（セロゲン Ｆ―
SA 第一工業製）129ｇ、硬化ヒマシ油15ｇを、
実施例３に準じて50％含水エタノール300mlで造
粒した。これを３号カプセルに150mgずつ充填し、
これを100℃にセツトした電気定温機中で10分間
加熱したのち取り出し、室温で放冷しマレイン酸
クロルフエニラミン６mg含有のカプセルを得た。 実施例 ６ セフアレキシン250ｇ、ヒドロキシプロピルセ
ルロース―H100ｇ、ステアリン酸70ｇを実施例
３と同様の操作で造粒した。これを420mgずつ０
号カプセルに充填し、これを再び流動層造粒乾燥
機に入れて実施例３と同様の条件で操作して、セ
フアレキシン250mg含有のカプセルを得た。 実施例 ７ 二硝酸イソソルビツト20ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース―H100ｇ、及びセチルアルコール
80ｇを混合し、２号カプセルに200mgずつ充填し、
これを流動層造粒乾燥機で吸気温度65℃で10分間
加熱流動させたのちヒーターを切り、室温の空気
で放冷し二硝酸イソソルビツト20mg含有のカプセ
ルを得た。 実施例 ８ ニフエジピン２ｇ、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース100ｇ、及びパルミチン酸50ｇを実施
例３と同様の操作で造粒した。これを３号カプセ
ルに170mgずつ充填し、これを流動層造粒乾燥機
に入れて吸気温度70℃で10分間加熱流動させたの
ち、ヒーターを切り室温の空気で放冷しニフエジ
ピン20mg含有のカプセルを得た。 実施例 ９ ジクロフエナツクナトリウム50ｇ、ヒドロキシ
プロピルセルロース125ｇ、及びステアリン酸125
ｇを実施例４と同様の方法で造粒した。これを１
号カプセルに300mgずつ充填して次いで流動層造
粒乾燥機に入れて吸気温度80℃で10分間加熱流動
させたのちヒーターを切り、室温の空気で放冷し
て、ジクロフエナツクナトリウム50mg含有のカプ
セルを得た。 実施例 10 ピンドロール10ｇ、メチルセルロース（メトロ
ーズ（登録商標）SM4000 信越化学製）70ｇ、
及セチルアルコール60ｇをポリ袋にとつてよく混
合し、これを３号カプセルに140mgずつ充填して
次いで流動層造粒乾燥機に入れて吸気温度70℃で
15分間加熱流動させたのちヒーターを切り、室温
の空気で放冷して、ピンドロール10mg含有のカプ
セルを得た。 実施例 11 アスピリン300ｇ、ヒドロキシプロピルセルロ
ース―H80ｇ、及びステアリン酸40ｇを実施例３
と同様の方法で造粒し、これを０号カプセルに
420mgずつ充填して次いで流動層造粒乾燥機に入
れて吸気温度80℃で15分間加熱流動させたのちヒ
ーターを切り、室温の空気で放冷して、アンピリ
ン300mg含有のカプセルを得た。 実施例 12 アズレンスルホン酸ナトリウム12ｇ、ヒドロキ
シプロピルセルロース―M186ｇ、及びステアリ
ン酸282ｇを実施例５と同様の方法で造粒し、こ
れを３号カプセルに160mgずつ充填して次いで流
動層造粒乾燥機に入れて吸気温度80℃で15分間加
熱流動させたのちヒーターを切り、室温の空気で
放冷して、アズレンスルホン酸４mg含有のカプセ
ルを得た。 実施例 13 酒石酸イフエンプロジル80ｇ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（メトローズ90SH：信越
化学製）180ｇ、及びセチルアルコール180ｇを実
施例４と同様の方法で造粒し、これを２号カプセ
ルに220mgずつ充填して次いで流動層造粒乾燥機
に入れて吸気温度65℃で10分間加熱流動させたの
ちヒーターを切り、室温の空気で放冷して、酒石
酸イフエンプロジル40mg含有のカプセルを得た。 実施例 14 スルピリド100ｇ、ヒドロキシプロピルセルロ
ース―H130ｇ、及び脱臭晒ミツロウ70ｇを実施
例３と同様の方法で造粒し、これを１号カプセル
に300mgずつ充填して次いで流動層造粒乾燥機に
入れて吸気温度75℃で15分間加熱流動させたのち
ヒーターを切り、室温の空気で放冷して、スルピ
リド100mg含有のカプセルを得た。 実施例 15 乾燥水酸化アルミゲル300ｇ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース―H60ｇ、及び硬化ヒマシ油90ｇ
を実施例３と同様の方法で造粒し、これを０号カ
プセルに450mgずつ充填して次いで流動層造粒乾
燥機に入れて吸気温度100℃で15分間加熱流動さ
せたのちヒーターを切り、室温の空気で放冷し
て、乾燥水酸化アルミゲル300mg含有のカプセル
を得た。 実施例 16 酪酸リボフラビン60ｇ、α―アミロペクチン
150ｇ、及びステアリン酸300ｇを実施例５と同様
の方法で造粒し、これを３号カプセルに170mgず
つ充填して次いで流動層造粒乾燥機に入れて吸気
温度80℃で15分間加熱流動させたのちヒーターを
切り、室温の空気で放冷して、酪酸リボフラビン
20mg含有のカプセルを得た。 本発明に係る医薬品製剤の優れた特性は、以下
の試験によつて確認することができる。以下の試
験における対照としては、既に浮遊性カプセル
（フローテイングカプセル）として西独において
市販されている。ジアゼパムを主薬とするバルレ
リーゼ（Valrelease（登録商標）Roche）を選ん
だ。 試験１ 浮力の測定 微少荷重変換器（UT―100GR：Shinkoh ミ
ネベア製）を利用し、これにカプセルを固定する
アタツチメントを取りつけてカプセルを装着した
のち、これを水中に沈めるのに要する力を電気的
に測定した。 試験２ 振盪に対する強度及び各時点における浮
力の測定 200mlの分液ロートに日本薬局方（第十改正）
第１液100mlを入れ、この中に各サンプルを投入
し、KHシエーカー（Model V.S.振幅５cm、振
盪回数300回／分）の条件で６時間振盪し、１時
間毎にサンプリングして形状の観祭及び浮力を測
定した。 試験１及び試験２の結果を第１表に示す。

【表】 力の単位は、mg。
第１表に示すように本発明の製剤は実施例１〜
３の場合、約160〜180mgの浮力を有し、また振盪
に対しても極めて強く、６時間経過後もカプセル
形の形状を保つ。一方、対照品では、１時間の振
盪で完全に崩壊した。このように本発明の製剤
は、振盪及び撹拌にたて強く、胃中での蠕動運動
に対しても強い抵抗力を有することが明白であ
る。 試験３ 崩壊試験 日本薬局方（第十改正）の崩壊試験法に準じ筒
中にデイスクを入れ各サンプルの崩壊試験を行つ
た。その結果、対照（Valrelease Cap）のカプ
セルが僅か10分で崩壊したのに対して、本発明の
製剤は、実施例１、実施例２、実施例３、及び実
施例４のそれぞれの製剤でいずれも240分まで崩
壊せず、試験２の結果を裏付けた。 試験４ 溶出試験 日本薬局方（第十改正）溶出試験法第２法（パ
トル法）に従い、第１液中でサンプルをシンカー
により沈め、パトル回転数100rpmで撹拌を行い、
各成分の溶出率を測定した。サンプル中、セフア
レキシンは260nm、アスピリンは229nm、テオフ
イリンは280nmにおける吸光度を測定し、また塩
酸ジフエニドールは各時間毎にサンプリングして
高速液体クロマトグラフイーで測定した。結果を
第１図乃至第４図に示す。 本発明の製剤は、いずれも薬物を緩やかに放出
し優れた徐放効果を示すことが明らかである。 以上の結果から、本発明の製剤が経口投与され
た場合に、胃液上に浮遊し、胃の撹拌運動、蠕動
運動に抗して破壊されない強度を有しかつ胃中に
薬物を徐々に放出することが明白である。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第４図は、本発明に係る製剤の溶出
試験の結果を示す。第１図において、●は実施例
１の製剤を、■は実施例２の製剤を、また▲は実
施例３の製剤を、それぞれ示す。縦軸は塩酸ジフ
エニドール溶出率（％）を、横軸は時間（分）
を、それぞれを表わす。第２図は実施例４の製剤
を示す。縦軸はテオフイリン溶出率（％）を、横
軸は時間（分）を、それぞれ表わす。第３図は実
施例６の製剤を示す。縦軸はセフアレキシン溶出
率（％）を、横軸は時間（分）を、それぞれ表わ
す。第４図は実施例11の製剤を示す。縦軸はアス
ピリン溶出率（％）を、横軸は時間（分）を、そ
れぞれ表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a)水中においてゲルを形成する物質、(b)常温
   で固体を呈する油脂、及び(c)薬物、の(a)と(b)と(c)
   の三者を含み、かつ多くの閉じられた微細な空隙
   を内包することによつて比重が１以下を示すこと
   を特徴とする徐放性医薬品製剤。 ２ (c)の含有割合が、10％〜90％の(a)と90％〜10
   ％の(b)との混合物に対して0.01〜85％である、特
   許請求の範囲第１項記載の医薬品製剤。 ３ (c)の含有割合が、10％〜60％の(a)と９％〜40
   ％の(b)との混合物に対して0.1〜60％である、特
   許請求の範囲第１項記載の医薬品製剤。 ４ (a)がセルロース誘導体、デンプン誘導体、デ
   キストラン誘導体、多糖類、蛋白質、ポリペプタ
   イド類、アクリル酸誘導体、又はビニル誘導体で
   ある特許請求の範囲第１項記載の医薬品製剤。 ５ (b)が融点30〜100℃の油脂である特許請求の
   範囲第１項記載の医薬品製剤。 ６ (b)が炭素数11〜27の脂肪酸類、炭素数11〜27
   の脂肪酸類のエステル誘導体、炭素数15〜24のア
   ルコール類、炭素数15〜24のアルコール類のエス
   テル誘導体、炭素数16〜40の炭化水素、又はリン
   脂質である特許請求の範囲第１項記載の医薬品製
   剤。 ７ (a)水中においてゲルを形成するる物質、(b)常
   温で固体を呈する油脂、及び(c)薬物、の三つを混
   合し、これを成形し若しくはゼラチンカプセルに
   充填したのち又はそのまま、(b)常温で固体を呈す
   る油脂の融点以上に加熱し、次いで冷却すること
   を特徴とする、比重が１よりも小さい徐放性医薬
   品製剤の製造方法。