ES2206592T3 - Matriz de liberacion controlada para farmacos. - Google Patents
Matriz de liberacion controlada para farmacos.Info
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Abstract
UNA COMPOSICION FARMACEUTICA DE LIBERACION CONTROLADA PARA ADMINISTRACION ORAL A HUMANOS O ANIMALES, QUE CONSTA DE UNA MATRIZ DE LIBERACION CONTROLADA FORMADA POR UN ALGINATO SODICO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, UN POLIMERO HINCHABLE EN AGUA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, UN DERIVADO DE HIDROCARBURO COMESTIBLE C{SUB,2}-C{SUB,50} FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE Y CON UN PUNTO DE FUSION COMPRENDIDO ENTRE 25 (GRADOS) C Y 90 (GRADOS) C Y UNA SAL DIVALENTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE SELECCIONADA DE UN GRUPO INTEGRADO POR UNA SAL DE HIERRO, UNA SAL DE ZINC, UNA SAL DE MAGNESIO, UNA SAL DE ALUMINIO Y UNA SAL DE CALCIO Y MEZCLAS DE CUALQUIERA DE LAS ANTERIORES Y UN AGENTE TERAPEUTICAMENTE ACTIVO PARA SER ADMINISTRADO Y UNO O VARIOS LUBRICANTES ADECUADOS PARA FORMAR LA COMPOSICION EN COMPRIMIDOS O CAPSULAS Y LOS METODOS PARA SU ELABORACION Y UTILIZACION.
Description
Matriz de liberación controlada para
fármacos.
La presente invención se refiere a una nueva
composición basada en una combinación de un alginato, una sal
divalente, un polímero y un derivado hidrocarbonado digestible de
cadena larga, para proporcionar una composición farmacéutica de
liberación controlada y una forma de dosificación y métodos para
prepararla y utilizarla.
Se utilizan las composiciones farmacéuticas de
liberación controlada y las formas de dosificación diseñadas para
liberar sustancias, es decir, fármacos, medicamentos, agentes
activos, agentes de diagnóstico, o cualquier sustancia a administrar
de forma interna a un animal, incluyendo humanos, para mejorar la
liberación de muchas de dichas sustancias. Una composición de
liberación controlada es utilizada de forma típica para mejorar los
efectos de sustancias administradas por optimización de las
cinéticas de liberación de dicha sustancia administrada y por tanto
de incrementar el cumplimiento del paciente y su conveniencia y
también de minimizar los efectos secundarios asociados con una alta
velocidad inicial de liberación y con niveles en sangre o tejidos
irregulares.
La liberación controlada de una sustancia
administrada de forma oral, es decir, un fármaco, un medicamento,
un agente activo, un agente de diagnóstico o cualquier sustancia a
administrar de forma oral a través del aparato alimentario, mantiene
una concentración deseada de la sustancia en el aparato alimentario
y/o el flujo sanguíneo, para una mayor duración que la que habría
si se administraran formas de dosificación de liberación rápida
convencionales.
Las formulaciones de liberación controlada
conocidas en el estado de la técnica incluyen gránulos
especialmente recubiertos, comprimidos recubiertos y cápsulas en las
que se produce una liberación lenta de un fármaco a través de la
rotura selectiva del recubrimiento de la preparación o mediante la
composición con una matriz especial que afecte la liberación de un
fármaco. Algunas formulaciones de liberación controlada proporcionan
una liberación secuencial de una dosis única de un compuesto activo
a periodos predeterminados después de la administración.
Las preparaciones de liberación controlada son
diseñadas para proporcionar un periodo más largo de respuesta
farmacológica o de diagnóstico en comparación con las formas de
dosificación de liberación rápida convencionales. Dichos periodos de
respuesta más largos proporcionan muchos beneficios inherentes, por
ej., beneficios terapéuticos, que no se consiguen con las
correspondientes preparaciones de liberación inmediata de acción
corta. Por ejemplo, en el tratamiento del dolor en pacientes que
precisen dicho tratamiento, las formulaciones de liberación
controlada son útiles para mantener velocidades de liberación
relativamente regulares de modo que los niveles en sangre
permanezcan a un nivel terapéuticamente efectivo durante un mayor
periodo de tiempo.
El estado de la técnica de la preparación y uso
de las composiciones que proporcionan la liberación controlada de
un compuesto activo a partir de un soporte está básicamente
interesado en la liberación de la sustancia activa en el fluido
fisiológico del aparato alimentario.
Con el fin de ser absorbida, la sustancia fármaco
activo debe estar en solución. El tiempo requerido para una
proporción dada de una sustancia activa a partir de una forma de
dosis unitaria viene determinado como la proporción de la cantidad
de sustancia fármaco activo liberado a partir de una forma de dosis
unitaria durante una base de tiempo especificado por un método de
ensayo llevado a cabo bajo condiciones estandarizadas. Los fluidos
fisiológicos del aparato gastrointestinal son los medios para
determinar el tiempo de disolución. El estado presente de la
técnica reconoce muy satisfactoriamente los procedimientos de ensayo
para medir el tiempo de disolución para las composiciones
farmacéuticas, y estos procedimientos de ensayo están descritos en
los compendios oficiales de todo el mundo.
Aunque hay muchos factores diversos que influyen
la disolución de la sustancia fármaco a partir de su soporte, el
tiempo de disolución determinado para una sustancia
farmacológicamente activa a partir de la composición específica es
relativamente constante y reproducible. Entre los diferentes
factores que afectan al tiempo de disolución y el área de la
superficie de la sustancia fármaco presentada al medio solvente de
disolución, el pH de la solución, la solubilidad de la sustancia en
el medio solvente específico, y las fuerzas de conducción de la
concentración de saturación de los materiales disueltos en el medio
solvente. De este modo, la concentración de disolución de una
sustancia fármaco activo es modificada de forma dinámica en su
estado fijo a la vez que los componentes son eliminados del medio de
disolución mediante la absorción a través del sitio del tejido.
Bajo condiciones fisiológicas, el nivel de saturación de los
materiales disueltos es alcanzado de nuevo a partir de la reserva de
la forma de dosis para mantener una concentración de disolución
relativamente uniforme y constante en el medio solvente
proporcionando una absorción de estado fijo.
El transporte a través de un sitio de absorción
del tejido del aparato gastrointestinal viene influenciado por las
fuerzas de equilibrio osmótico de Donnan en ambos lados de la
membrana ya que la dirección de la fuerza de dirección es la
diferencia entre las concentraciones de la sustancia activa en cada
lado de la membrana, es decir, la cantidad disuelta en los fluidos
gastrointestinales y la cantidad presente en la sangre. Debido a que
los niveles en sangre son modificados constantemente por dilución,
cambios circulatorios, almacenaje en el tejido, conversión
metabólica y excreción sistémica, el flujo de materiales activos es
dirigido desde el aparato gastrointestinal al fluido sanguíneo.
\newpage
La absorción de un compuesto (por ej., un
fármaco) viene influenciada por el grado de soporte de carga
eléctrica por el compuesto en el sitio de la absorción, es decir,
el estado de ionización del compuesto. Un compuesto en una forma no
ionizada atraviesa más fácilmente la barrera de absorción del
tejido que un compuesto en un estado ionizado. Además, el
coeficiente de partición intrínseco aceite-agua para
un compuesto que favorece la fase aceite, es decir, la
lipofilicidad del compuesto, es otra característica que favorece la
rápida absorción a través del aparato alimentario. Estas relaciones
están bien establecidas en el estado de la técnica por medio de los
descubrimientos de que los materiales absorbibles deben pasar a
través de una barrera de tipo lipoide cuando penetran en las
membranas en los sitios de absorción.
No obstante los factores diversos que influencian
tanto en la disolución como en la absorción de una sustancia
fármaco, se ha establecido una fuerte correlación entre el tiempo
de disolución in vitro determinado para una forma de dosis y
por la biodisponibilidad in vivo. Esta correlación está tan
firmemente establecida en el estado de la técnica que el tiempo de
disolución ha sido generalmente descriptivo de la potencial
biodisponibilidad para el componente activo de la composición de la
dosis unitaria particular. A la vista de esta relación, es claro
que el tiempo de disolución determinado para una composición es una
de las características fundamentales importantes a tener en cuenta
cuando se evalúan las composiciones de liberación lenta.
Las composiciones farmacéuticas de liberación
controlada para la administración oral son generalmente conocidas.
Algunas formulaciones de liberación controlada son preparadas a
partir del alginato de sodio, que es la sal de sodio del ácido
algínico, un carbohidrato purificado obtenido a partir de algas
marinas marrones por extracción con alcali diluido. También son
conocidas otras sales de alginato. Por ejemplo, son conocidas las
composiciones de liberación controlada que consisten en una matriz
de liberación de alginato de sodio y sales de calcio. Además, se
han descrito las evaluaciones in vitro de sistemas de tipo
gel de alginato flotante que consisten en alginato de sodio,
fosfato cálcico, bicarbonato de sodio, fármaco y diluente llenados
en una cápsula de gelatina. También se ha descrito un método para el
tratamiento de la diabetes por encapsulación de islotes de
Langerhans en granos de alginato de calcio recubiertos con una
membrana semi-permeable.
Acharya, 1992, describe una composición de
liberación controlada de policarbofil-alginato de
calcio en la patente U.S. No. 5.110.605, Krishnamurthy, 1993,
muestra una composición en supositorio de liberación controlada de
alginato sódico y una sal de calcio, en la patente U.S. No.
5.215.758.
Sin embargo, hasta ahora no se ha descrito ni se
ha enseñado en el estado de la técnica ninguna formulación sólida
con base de alginato que incluya alginato, un polímero hinchable en
agua y un derivado hidrocarbonado digestible, para proporcionar una
liberación controlada mejorada, prolongada y bien regulada de
compuestos administrados de forma oral durante un periodo de tiempo
comprendido entre 6 horas hasta 24 horas, o más, en comparación con
la formulaciones existentes de alginato de liberación
controlada.
De acuerdo con todo lo anterior, constituye un
objeto de la presente invención el proporcionar una nueva forma
sólida de dosificación oral de liberación controlada con una base
de alginato, que sea adecuada para la administración oral de un
fármaco incorporado en la forma de dosificación durante un periodo
de tiempo comprendido entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24
horas o más.
Constituye otro objeto de la presente invención
el proporcionar una nueva forma sólida de dosificación oral de
liberación controlada con una base de alginato que proporciona
niveles en sangre efectivos constantes de un fármaco incorporado a
liberar en un paciente durante un periodo de tiempo comprendido
entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas o más.
Constituye todavía otro objeto de la presente
invención el proporcionar un método de tratamiento de un paciente
con una nueva forma de dosificación de estado sólido, administrable
de forma oral de la que se libere un fármaco incorporado durante un
periodo prolongado de tiempo que proporcione un efecto deseado
durante un periodo comprendido entre aproximadamente 6 y
aproximadamente 24 horas o más, y cuya forma de dosis sea
biodisponible.
La presente invención está relacionada con el
sorprendente descubrimiento de una forma de dosificación para la
liberación controlada de una sustancia administrable de forma oral,
por ej., un fármaco que tenga características mejoradas de
liberación. La forma de dosificación de acuerdo con la invención es
una combinación de una sal de alginato farmacéuticamente aceptable
con un polímero hinchable en agua farmacéuticamente aceptable, un
derivado hidrocarbonado comestible de
C_{8}-C_{50} farmacéuticamente aceptable, que
sea un ácido graso, un alcohol graso, un éster de glicerilo de un
ácido graso, un aceite mineral, o una cera y que tenga un punto de
fusión comprendido entre 25ºC y 90ºC y una sal divalente
farmacéuticamente aceptable tal como una sal de hierro, una sal de
zinc, una sal de magnesio, una sal de aluminio y/o una sal de
calcio. Estos son combinados con un agente terapéuticamente activo a
administrar y un lubricante o lubricantes adecuados para formar la
composición en comprimidos o cápsulas.
El derivado hidrocarbonado comestible puede ser
un alcohol alifático superior tal como un alcohol graso, sustituido
o no, incluyendo, por ejemplo, alcohol cetílico, alcohol
estearílico, alcohol cetoestearílico y alcohol miristílico. El
polímero hinchable en agua puede ser un éter de celulosa,
sustituido o no, tal como, por ejemplo, una hidroxialquilcelulosa
y/o una carboxialquilcelulosa. Por ejemplo, el éter de celulosa
puede ser hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y/o
hidroxipropilmetilcelulosa.
De este modo, en un aspecto preferido, la
invención proporciona, por ejemplo, una composición farmacéutica de
liberación controlada para la administración oral en humanos o
animales, incluyendo una matriz de liberación controlada que incluye
un alginato sódico farmacéuticamente aceptable, una
hidroxialquilcelulosa farmacéuticamente aceptable, un alcohol
alifático superior farmacéuticamente aceptable y una sal de calcio
farmacéuticamente aceptable y mezclas de cualquiera de los
anteriores y un agente terapéuticamente activo a administrar y un
lubricante o lubricantes adecuados para formar la composición en
comprimidos o cápsulas.
En realizaciones particulares, la
hidroxietilcelulosa está comprendida entre aproximadamente 3 y
aproximadamente el 25% de la composición en peso; el alginato de
sodio está comprendido entre aproximadamente el 10 y aproximadamente
el 80% de la composición en peso; la sal de calcio está comprendida
entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 12% en peso y la
cantidad del alcohol alifático superior está comprendida entre
aproximadamente el 5% y aproximadamente el 45% en peso, todos en
relación con al alginato de sodio. En una realización más
particular, la hidroxietilcelulosa está comprendida entre
aproximadamente el 5 y aproximadamente el 18% de la composición en
peso.
El alginato sódico tiene una viscosidad
comprendida entre aproximadamente 40 y aproximadamente 150 cps como
una solución al 1% o, de forma más particular, el alginato sódico
tiene una viscosidad comprendida entre aproximadamente 300 y
aproximadamente 1000 cps como una solución al 1%. El alginato
sódico también puede ser descrito por su tamaño de partícula, que
estará comprendida en el intervalo adecuado para la preparación de
la composición de la invención. En particular, el alginato de sodio
puede tener un tamaño de partícula comprendido entre
aproximadamente 45 y aproximadamente 200 micras. El alginato de
sodio tiene una relación ente un ácido mannurónico y ácido
gulurónico adecuada para la preparación de la composición de la
invención. Esta relación incluye una relación entre ácido
mannurónico y ácido gulurónico comprendida entre aproximadamente
0,40 y aproximadamente 1,95.
Cualquier sal de calcio divalente adecuada puede
ser utilizada en la composición, incluyendo el fosfato de calcio,
fosfato dicálcico, cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato
de calcio y gluconato de calcio. La sal de calcio puede comprender
entre aproximadamente el 1 y el 6% en peso de dicha
composición.
Un componente de tipo alcohol superior
farmacéuticamente aceptable de la invención es preferiblemente un
alcohol graso de C_{12}-_{36} y más
preferiblemente puede ser un alcohol graso de
C_{14}-C_{22}, tal como alcohol cetílico,
alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico y/o alcohol
miristílico. Un alcohol graso puede constituir entre aproximadamente
el 5% (peso/peso) y aproximadamente el 45% (peso/peso) de la
composición.
Cualquier agente terapéuticamente activo o agente
de diagnóstico puede ser incorporado en la composición de la
invención. Simplemente por vía del ejemplo, un agente
terapéuticamente activo puede ser cualquiera de los siguientes o
incluso una combinación de cualquiera de los fármacos siguientes:
morfina, codeína, hidromorfona, oxicodona, oxibutinina, nicotina,
amitriptilina, atropina, clorpromacina, diclofenac, difenhidramina,
doxilamina, efedrina, hiosciamina, metoclopramida, papaverina,
fenil-propanolamina, propanolol, quinidina,
escopolamina, teofilina, tramadol y tioridacina.
La composición de la invención es producida, por
ejemplo, por un procedimiento que incluye las etapas de mezclar un
ingrediente activo a administrar con hidroxietilcelulosa, alginato
de sodio, lactosa y una sal de calcio para formar una mezcla
uniforme, hidratando la mezcla uniforme con agua para formar
gránulos, secando los gránulos y recubriendo los gránulos con un
alcohol alifático superior. El procedimiento puede incluir también
la etapa de formación de los gránulos en comprimidos o
cápsulas.
Los siguientes dibujos son ilustrativos de
ciertas realizaciones de la invención y no significan que limiten
el alcance de la invención de acuerdo con lo abarcado por las
reivindicaciones.
La Figura 1 es una representación gráfica del
porcentaje de fármaco disuelto, en función del tiempo en horas,
para la disolución de los comprimidos de la formulación incluyendo
60 mg de sulfato de morfina CR, obtenido para el Ejemplo 1, para
Contin (\sqbullet), Ejemplo 2, para Conginato (\lozenge),
Ejemplo 3, Conginato (\blacktriangle) y Ejemplo 4, Alginato
(\Box).
La Figura 2 es una representación gráfica del
porcentaje de fármaco disuelto, en función del tiempo en horas,
para la disolución de comprimidos de la formulación incluyendo 30,
60 y 100 mg de sulfato de morfina CR, obtenido para el Ejemplo 5
(\sqbullet), Ejemplo 6 (\lozenge) y Ejemplo 7
(\blacktriangle).
La Figura 3 es una representación gráfica del
porcentaje de fármaco disuelto, respecto al tiempo en horas, para
la disolución de comprimidos de la formulación, incluyendo 100 mg
de nicotina, obtenida para el Ejemplo 8, Contin (\sqbullet),
Ejemplo 9, Conginato (\lozenge), y Ejemplo 10, Alginato
(\blacktriangle).
La Figura 4 es una representación gráfica del
porcentaje de fármaco disuelto, respecto al tiempo en horas, para
la disolución de comprimidos de la formulación incluyendo 20 mg de
oxibutinina CR, obtenida para el Ejemplo 11, Conginato
(\sqbullet), Ejemplo 12, Conginato (\lozenge), Ejemplo 13,
Contin (\blacktriangle) y Ejemplo 14, Alginato (\Box).
\newpage
La Figura 5 es una representación gráfica del
porcentaje de fármaco disuelto, respecto al tiempo en horas, para
la disolución de comprimidos de la formulación incluyendo 15 mg de
oxibutinina CR, obtenida para el Ejemplo 15 (\sqbullet), Ejemplo
16 (\lozenge), Ejemplo 17 (\Box).
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona nuevas composiciones para proporcionar composiciones
proporcionar composiciones farmacéuticas de liberación controlada y
formas de dosificación para, por ej., la administración oral. Se
proporciona, por ejemplo, una composición de acuerdo con la
invención como una matriz compuesta de: hidroxialquilcelulosa,
alginato de sodio, una sal de calcio, una cantidad efectiva de un
polímero hinchable en agua, un derivado hidrocarbonado digestible y
una cantidad efectiva de un agente activo (por ej., una sustancia a
administrar de forma oral) distribuida o suspendida en la matriz de
liberación controlada, proporcionándose todos los componentes en una
forma farmacéuticamente aceptable.
Sin estar ligado a ninguna hipótesis particular a
cómo la matriz de liberación controlada de acuerdo con la invención
proporciona características de liberación controlada superior, con
la ingestión oral y el contacto con los fluidos, se cree que las
composiciones de la presente invención se hinchan y gelifican para
formar una matriz a partir de la cual se libera el ingrediente
activo (el fármaco). Debido a que el ingrediente activo es
suspendido o distribuido en toda la composición y consecuentemente
en toda la matriz, puede liberarse una cantidad constante de
ingrediente activo por unidad de tiempo in vivo por
dispersión o erosión de las porciones externas de la matriz.
En particular, se cree que el componente de tipo
polimérico, por ejemplo, el componente hidroxialquilcelulosa, se
hincha en contacto con el agua. Además, en contacto con el agua, el
componente de tipo sal divalente, por ej., una sal de calcio, se
reticula con el alginato sódico para formar una matriz de tipo gel
de tres dimensiones, enlentenciendo de forma adicional la
disolución de la composición. Además, una cantidad efectiva de un
derivado hidrocarbonado digestible, tal como un alcohol alifático
superior, proporciona una comprobación adicional en la disolución
de la composición y en la velocidad de liberación del ingrediente
activo a liberar.
Los materiales adecuados para la composición de
liberación controlada o la matriz incluyen polímeros hidrofílicos o
hidrofóbicos, tales como gomas, éteres de celulosa y materiales
derivados de proteína. De estos polímeros, los preferidos son los
éteres de celulosa, especialmente la hidroxietilcelulosa, la
hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad
oscila entre el 3 y el 25% y preferiblemente entre el 5 y el
18%.
Otros materiales adecuados incluyen derivados
hidrocarbonados digestibles de cadena larga
(C_{8}-C_{50} y especialmente de
C_{8}-C_{40}) sustituidos o no, tales como
ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos
grasos, aceite mineral y ceras. Preferiblemente, los derivados
hidrocarbonados tienen un punto de fusión comprendido entre 25ºC y
90ºC. De estos, los preferidos son los materiales hidrocarbonados
de cadena larga, los alcoholes grasos, y especialmente los
alcoholes grasos de C_{14}-C_{22}, tales como
alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico o
alcohol miristílico.
La concentración óptima de, por ej., un alcohol
alifático superior en las composiciones orales de la presente
invención viene determinada por la velocidad requerida de
liberación del fármaco. Generalmente, las composiciones contienen
entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 45% (peso/peso), y
preferiblemente entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el
30% (peso/peso) de dicho alcohol alifático superior, como una
proporción respecto al peso de la composición. Cuanto mayor es la
cantidad del alcohol alifático superior incluido en la matriz,
menor es la velocidad de liberación del fármaco.
Cualquier alginato que sea farmacéuticamente
aceptable puede ser utilizado para el objetivo de la presente
invención. Ejemplos de alginatos comercialmente asequibles
adecuados para uso en conjunción con la presente invención son
aquellos que son comercializados bajo el nombre comercial Protanal
y Keltone y son asequibles de Protan A/S, Noruega y Merck & Co.
Inc., New Jersey, U.S.A., respectivamente.
Preferiblemente, se utilizan los alginatos que
tienen un intervalo de viscosidad comprendido entre 50 - 100 cps
como una solución al uno por ciento en agua. Más preferiblemente, el
alginato es un alginato sódico que tiene una viscosidad comprendida
entre 300 - 1000 cps como una solución al uno por ciento o entre 40
y aproximadamente 150 cps como una solución al 1%. El alginato
sódico tiene, por ejemplo, una relación M/G (ácido Mannurónico
respecto a Gulurónico) de 0,40 a 1,95 y más preferiblemente tiene
una relación de 0,45 a 1,60.
La cantidad de alginato contenida en las matrices
de liberación controlada depende de, por ej., la deseada duración
de acción y la naturaleza de la sustancia fármaco activo a
incorporar en la composición. En general, la cantidad de alginato en
la composición total está comprendida entre aproximadamente el 10%
y aproximadamente el 80% en peso. En ciertas realizaciones el
alginato sódico está comprendido preferiblemente entre
aproximadamente el 10% y el 50% en peso. Naturalmente, el experto
en la materia apreciará que la concentración de alginato sódico
puede ser mayor o menor dependiendo del régimen de dosificación
deseado (es decir, del número de dosis a administrar por día).
Generalmente, el tamaño de partícula del alginato es cualquier
tamaño adecuado para la formación de la composición de acuerdo con
la invención. Por ejemplo, los tamaños de las partículas de
alginato preferidos están comprendidos entre aproximadamente 45 y
aproximadamente 200 micras.
Las sales que pueden ser utilizadas en la forma
de dosificación incluyen cualquier sal divalente farmacéuticamente
aceptable, incluyendo, por ejemplo las de hierro, zinc, aluminio,
magnesio y calcio. Preferiblemente, puede utilizarse en la forma de
dosificación cualquier sal de calcio farmacéuticamente aceptable
conocida en el estado de la técnica. Sales de calcio adecuadas para
uso en las matrices y composiciones de la invención incluyen, por
ejemplo, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, cloruro de calcio,
carbonato de calcio, acetato de calcio y gluconato de calcio.
La cantidad de sal divalente, por ej., sal de
calcio, debe ser suficiente para reticular con el alginato cuando
se expone a solución, tal como fluidos gástricos, de modo que se
forme una matriz de tipo gel a partir de la cual se libere el
fármaco lentamente. Generalmente, la concentración de sal de calcio
está comprendida entre 2 y aproximadamente 12 por ciento, y más
preferiblemente entre aproximadamente 8 y el 12 por ciento, en peso,
en relación con la cantidad de alginato sódico presente en la
composición.
Cualquier material de relleno (diluyente)
farmacéuticamente inerte, soluble o insoluble, farmacéuticamente
aceptable, puede ser utilizado en las composiciones de la presente
invención, tal como monosacáridos, disacáridos, alcoholes
polihídricos, o mezclas de los mismos. Ejemplos de diluyentes
inertes incluyen sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa
microcristalina, xilitol, fructosa, sorbitol, mezclas de los mismos
y similares. Sin embargo, se prefiere utilizar un relleno
farmacéutico soluble tal como lactosa, dextrosa, sacarosa, o mezclas
de los mismos.
La forma de dosificación sólida de acuerdo con la
invención puede ser preparada en cualquier forma adecuada para la
administración oral, incluyendo como una suspensión o como una
forma sólida. Una forma sólida puede ser preparada como comprimidos,
comprimidos en forma de cápsula o puede ser formada en un polvo o
gránulos adecuados para la liberación en una cápsula de
gelatina.
En el caso de comprimidos, puede añadirse una
cantidad efectiva de cualquier lubricante farmacéutico generalmente
aceptado, incluyendo el estearato de calcio o de magnesio y el
talco, a los ingredientes anteriormente mencionados en el momento en
que se añada el ingrediente activo, o en cualquier momento antes de
la compresión en una forma de dosificación sólida. El más preferido
es el estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente entre
el 0,5 - 3% en peso de la forma de dosificación sólida.
La forma de dosificación oral se prepara
utilizando cualquier procedimiento adecuado conocido en el estado
de la técnica. Preferiblemente, la forma de dosificación se prepara
por combinación del alginato de sodio, la sal de calcio, la
hidroxietilcelulosa, el (los) ingrediente (s) activo (s) y un
alcohol alifático superior utilizando una técnica de granulación
húmeda de al menos una etapa, para formar un granulado uniforme,
junto con cualquiera de los demás excipientes que son requeridos
para la compresión o el llenado de la cápsula.
De forma alternativa, el (los) fármaco(s)
puede ser combinado durante el procedimiento de preparación del
granulado, o mezclado con el granulado después de que éste sea
preparado. A continuación la masa granulada húmeda con o sin el
(los) fármaco (s) es secada y separada por tamaños utilizando un
dispositivo de clasificación adecuado para proporcionar un polvo
fluido. A continuación, si se desea, el polvo en utilizado para el
llenado de las cápsulas o bien es comprimido en la matriz de los
comprimidos o de los comprimidos en forma de cápsula.
Las sustancias que pueden ser utilizadas en las
composiciones de la presente invención incluyen cualquier
sustancia, tanto soluble en agua como insoluble en agua, que se
desee administrar a un humano o animal por una forma de dosificación
oral de liberación controlada. Dichas sustancias incluyen fármacos
activos, profármacos, proteínas tales como anticuerpos o enzimas,
incluyendo auxiliares de digestión, vitaminas, hormonas. Las
sustancias que pueden ser administradas de acuerdo con la invención
también incluyen agentes de diagnóstico, incluyendo anticuerpos de
diagnóstico (por ej., incluyendo anticuerpos para la detección de
tumores), trazadores tales como colorantes para la toma de imágenes
radio-opacas o de resonancia magnética y trazadores
de la absorción gastrointestinal y la motilidad.
Ejemplos de diferentes clases de agentes
farmacéuticos terapéuticamente activos que pueden ser incorporados
en la forma de dosificación o en matrices de la presente invención
incluyen agentes para la incontinencia urinaria (por ej.,
oxibutinina), antihistaminícos (por ej., dimenhidrinato,
difenhidramina (50 - 100 mg), clorfeniramina y maleato de
dexclorfeniramina), analgésicos (por ej., aspirina, codeína, morfina
(15 300 mg), dihidromorfona, oxicodona, etc), agentes
anti-inflamatorios (por ej., naproxeno, diclofenac,
indometacina, ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, sulindac),
gastrointestinales y anti-eméticos (por ej.
metoclopramida (25 - 100 mg), anti-epilépticos (por
ej. fenitoína, meprobamato y nitrezepam), vasodilatadores (por ej.
nifedipina, papaverina, diltiazem y nicardirina), agentes
antitusivos y expectorantes (por ej., fosfato de codeína),
anti-asmáticos (por ej. teofilina),
anti-espasmódicos (por ej. atropina, escopolamina),
agentes antitabaco (por ej. nicotina), hormonas (por ej. insulina,
heparina), diuréticos (por ej. bendrofluazida del ácido
eltacrímico), anti-hipotensivos (por ej.
propanolol, clonidina), broncodilatadores (por ej. albuterol),
esteroides anti-inflamatorios (por ej.
hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibióticos (por ej.
tetraciclina), antihemorroides, hipnóticos, psicotrópicos,
antidiarréicos, mucolíticos, sedativos, descongestivos, laxativos,
antiácidos, vitaminas, estimulantes (incluyendo supresores del
apetito tales como fenilpropanolamina). GOODMAN AND GILMAN'S, THE
PHARMACEUTICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Octava edición, Eds., A.G.
Gilman y col., Pergamon Press (1990).
\newpage
La invención se describe además de forma
adicional en los ejemplos siguientes que no se pretenda que vayan a
limitar el alcance de la invención.
Ejemplos
1-4
Se ensayó la morfina en el sistema de liberación
controlada de la invención (Sistema Conginato). Las cuatro
formulaciones establecidas en la Tabla 1 ejemplifican el comprimido
de morfina de liberación controlada conteniendo 60 mg de ingrediente
activo.
Los comprimidos se prepararon de acuerdo con el
método siguiente. Se mezclaron en seco el polvo de sulfato de
morfina, la hidroxietilcelulosa ("HEC"), el alginato de sodio,
el cloruro cálcico y la lactosa. Se granuló la mezcla con agua hasta
que se obtuvo una masa granular húmeda. A continuación los gránulos
se secaron en un Secador de Lecho Fluido ("FBD") a 60ºC. El
material seco se pasó a través de una malla de 12 mesh. Se calentó
el material granulado y se añadió a alcohol cetoestearílico (CSA)
fundido y el conjunto se mezcló vigorosamente.
Se dejó que la mezcla resultante se enfriara al
aire y a continuación se pasó a través de una malla de 16 mesh. A
continuación, los gránulos recubiertos fueron lubricados con talco
y estearato de magnesio y se comprimieron en comprimidos redondos.
Los experimentos de disolución fueron llevados a cabo a
continuación utilizando un método de palas USP, a 100 rpm, en 900
ml de agua desionizada a 37ºC. Los resultados se exponen en la Tabla
2 y en la Figura 1.
De forma alternativa, la granulación puede ser
realizada del modo siguiente.
Se carga una sustancia que vaya a ser liberada
por liberación controlada, tal como un fármaco activo, junto con la
hidroxietilcelulosa, el alginato de sodio, la sal de calcio y la
lactosa, en un secador de lecho fluido. La mezcla es fluidificada
durante unos pocos minutos y a continuación se pulveriza agua en el
FBD para obtener una masa granular. A continuación se seca el
granulado en el FBD. A continuación se pulveriza el CSA fundido
sobre la masa granular y se fluidifica en el FBD. Se enfrían los
gránulos recubiertos, se pasan a través de una malla de 16 mesh, y
a continuación se lubrican con talco y/o estearato de magnesio y se
comprimen en forma de comprimidos o se utilizan para el llenado de
una cápsula de gelatina.
Ejemplos 1 -
4
En el Ejemplo 1, no se utilizó el alginato. La
fórmula representa la composición de tipo CONTIN típica (CONTIN es
una marca de Purdue Frederick para el sulfato de morfina de
liberación controlada) que comprende, además del sulfato de morfina,
alcohol cetoestearílico, hidroxietil celulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, talco y agentes
colorante). La cantidad de hidroxietilcelulosa fue de
aproximadamente el 6,7%, la cantidad de alcohol cetoestearílico fue
de aproximadamente el 23,3% en peso de la composición,
respectivamente.
En el Ejemplo 2, además de los ingredientes del
CONTIN, se añadieron alginato sódico y cloruro de calcio (el
Sistema Conginato). La cantidad de alginato fue de aproximadamente
el 25%, la cantidad de sal de calcio fue de aproximadamente el 2,7%
en peso de la composición.
En el Ejemplo 3, la cantidad de alginato fue de
aproximadamente el 16,7%, la cantidad de sal de calcio fue de
aproximadamente el 1,67%, en peso de la composición.
En el Ejemplo 4, se omitieron los ingredientes
del CONTIN. La formulación incluyó aproximadamente el 33,3% de
alginato y aproximadamente el 3,3% de la sal de calcio en peso de
la composición.
A partir de los resultados de la disolución
(Tabla 2 y Figura 1) se puede ver que la liberación que se obtiene
con el Sistema Conginate es mucho más continua que del alginato del
Ejemplo 4 o que el Sistema CONTIN. Cambiando la cantidad de
alginato, se puede ajustar la velocidad de disolución y se puede
prolongar la liberación de sulfato de morfina, p. ej. hasta 24
horas o más.
Ejemplos
5-7
En los Ejemplos 5-7, se
prepararon tabletas de liberación controlada de sulfato de morfina
en las cuales la cantidad de fármaco es, respectivamente, 30, 60 y
100 mg. Se prepararon las formulaciones de las tabletas expuestas
en la Tabla 3 utilizando el método descrito en los anteriores
Ejemplos 1-4.
\newpage
Ejemplos
5-7
En el ejemplo 5, la composición incluía 25% de
alginato, 2,5% de sal de calcio, 7,5% de HEC y 17,5% de ACE.
En el ejemplo 6, la composición incluía 25% de
alginato, 2,5% de sal de calcio, 10% de HEC y 20% de ACE.
En el ejemplo 7, la composición incluía 22,7% de
alginato, 2,27% de sal de calcio, 9,1% de HEC y 18,2% de ACE.
Se probaron entonces las tabletas en disolución
utilizando el método de paleta USP, a 100 rpm en agua desionizada
durante 24 horas. Los resultados de la disolución se exponen en la
Tabla 4 y la Figura 2.
Ejemplos
5-7
Así pues, se pueden fabricar tabletas de sulfato
de morfina de diferente concentración con características de
liberación controlada cambiando las proporciones de los diferentes
ingredientes en el sistema Conginate de liberación controlada de la
presente invención. En particular, el Ejemplo 7 proporciona la
liberación más prolongada, de manera que el 69,7% de sulfato de
morfina se liberó en 24 horas.
Ejemplos
8-10
Se preparó una composición oral de liberación
controlada según la presente invención con la formulación expuesta
en la tabla 5, cada una conteniendo 100 mg de Bitartrato de
Nicotina (un fármaco altamente soluble) utilizando el método
descrito en los anteriores Ejemplos 1-4.
Ejemplos
8-10
En el ejemplo 8, no se utilizó alginato. La
cantidad de HEC fue del 9,2%, 18,5% de ACE.
En el ejemplo 9, el sistema Conginate (de la
presente invención), la composición incluía 9,2% de HEC, 15,4% de
alginato, 1,54% de sal de calcio, 13,8% de ACE.
En el ejemplo 10, se utilizaron solamente
alginato de sodio (23,1%) y cloruro de calcio (\sim2,5%) del peso
de la composición.
Se probaron entonces los comprimidos en
disolución utilizando el método de cesta USP, a 100 rpm en 900 ml
de agua desionizada, a 37ºC. Los resultados de la disolución se
exponen en la Tabla 6 y la Figura 3.
\newpage
Ejemplos
8-10
El Ejemplo 9 proporciona la liberación de
nicotina más prolongada y confirma que la formulación de la
invención tiene características de liberación controlada en
comparación con cualquiera de los otros dos sistemas, concretamente
CONTIN y alginato, incluso para fármacos altamente solubles.
Ejemplos
11-14
Se repitió el método de los Ejemplos
8-10 de nuevo con otro fármaco altamente soluble,
cloruro de oxibutinina. Se dan las composiciones para las tabletas
de liberación controlada en la Tabla 7 como Ejemplos 11, 12, 13 y
14.
Ejemplos
11-14
En el ejemplo 11, la composición incluía 10% de
HEC, 15% de alginato, 1,5% de sal de calcio y 15% de ACE.
En el ejemplo 12, la composición incluía 15% de
HEC, 25% de alginato, 2,5% de sal de calcio y 22,5% de ACE.
En el ejemplo 13, la composición incluía 10% de
HEC y 15% de ACE.
En el ejemplo 14, la composición incluía 15% de
alginato, 1,5% de sal de calcio y 15% de ACE.
El perfil de disolución de las tabletas, mostrado
en los Ejemplos 11-14, se llevaron a cabo
utilizando el método de paleta USP, a 100 rpm en 900 ml de agua a
37ºC. Se resumen los resultados Tabla 8 y la Figura 4.
Ejemplos
11-14
Los Ejemplos 11 y 12 confirman que el sistema
Conginate proporciona la liberación más prolongada, i.e. solamente
una liberación del 81% y del 75,7%, respectivamente, a las 24 horas
comparado con el 85% de la liberación para el CONTIN y 100% de la
liberación (en 8 horas) para el alginato.
Ejemplos
15-17
En los Ejemplos 15-17 se preparó
una serie de tabletas de liberación controlada de cloruro de
oxibutinina con 15 mg de fármaco activo por tableta, como se muestra
en la Tabla 9. Se prepararon las formulaciones de las tabletas
expuestas en la Tabla 9 utilizando el método de los Ejemplos
1-4.
\newpage
Ejemplos
15-17
En el ejemplo 15, la composición incluía 10% de
HEC, 5% de alginato, 0,5% de sal de calcio y 15% de ACE.
En el ejemplo 16, la composición incluía 10% de
HEC, 23,3% de ACE, 10% de alginato y 1% de sal de calcio.
En el ejemplo 17, la composición incluía 1,5% de
HEC, 15% de ACE, 4,5% de alginato y 4,5% de sal de calcio.
La velocidad de liberación de disolución de las
fórmulas en la Tabla 9 se expone en la Tabla 10 y la Figura 5.
Ejemplos
15-17
La comparación de los Ejemplos 15, 16 y 17
confirma el efecto prolongador de la invención del alginato
adicional en la formulación de la invención. Así pues, el Ejemplo
17, con 67,50 mg de alginato de sodio por tableta, proporciona una
menor velocidad de liberación que las otras dos formulaciones
durante el período de test.
Ejemplos
18-19
Para preparar las formulaciones expuestas en los
Ejemplos 18 y 19 se utilizaron dos tipos de alginatos, con
diferente ácido Manurónico/ácido Gulurónico, para preparar las
tabletas oxibutinina CR de 15 mg, Protanal SF 200, con un ratio M|G
de \sim0,45 y Keltone HV, con un ratio M|G de \sim1,56.
Ejemplos 18 y
19
Ejemplos 18 y
19
Se evaluó el perfil de disolución de las dos
formulaciones anteriores y los resultados obtenidos se muestran en
la Tabla 12. El test de disolución se llevó a cabo en un pH de 7,4,
con una solución amortiguadora de fosfato a 37ºC, utilizando el
método de paleta USP a 100 rpm. Los dos tipos de alginato son
capaces de producir una prolongada liberación de los ingredientes
activos.
El alcance de la presente invención no se limita
a las realizaciones específicas descritas aquí. De hecho, a
aquéllos expertos en la técnica serán evidentes varias
modificaciones de la invención además de las aquí descritas a partir
de la descripción anterior y de las figuras acompañantes.
Claims (25)
1. Una composición farmacéutica de liberación
controlada para la administración oral en humanos o animales, que
comprende
un agente terapéuticamente activo, un alginato de
sodio farmacéuticamente aceptable, un polímero hinchable en agua
farmacéuticamente aceptable, un derivado hidrocarbonado comestible
de C_{8}-C_{50} farmacéuticamente aceptable que
tenga un punto de fusión comprendido entre 25ºC y 90ºC y una sal
divalente farmacéuticamente aceptable seleccionada entre el grupo
que consiste en una sal de hierro, una sal de zinc, una sal de
magnesio, una sal de aluminio y una sal de calcio y mezclas de
cualquiera de las anteriores;
en donde dicho derivado hidrocarbonado comestible
es un ácido graso, un alcohol graso, un éster de glicerilo de un
ácido graso, un aceite mineral, o una cera.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde el derivado hidrocarbonado comestible es
un alcohol alifático superior.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde el alcohol alifático superior está
seleccionado entre el grupo que consiste en alcohol cetílico,
alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico y alcohol
miristirílico.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde el polímero hinchable en agua es un éter
de celulosa.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 4 en donde el éter de celulosa está seleccionado
entre el grupo que consiste en una hidroalquilcelulosa, y una
carboxialquilcelulosa.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 4 en donde el éster de celulosa está seleccionado
entre el grupo que consiste en la hidroxietilcelulosa, la
hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa.
7. Una composición farmacéutica de liberación
controlada para la administración oral en humanos o animales, que
comprende
un agente terapéuticamente activo, un alginato de
sodio farmacéuticamente aceptable, una hidroxialquilcelulosa
farmacéuticamente aceptable, un alcohol alifático superior
farmacéuticamente aceptable, y una sal de calcio farmacéuticamente
aceptable.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 7, en donde la hidroxietilcelulosa comprende
entre un 3 y un 25% de dicha composición en peso, el alginato de
sodio comprende entre un 10 y un 80% de dicha composición en peso,
y la cantidad de la sal de calcio está comprendida entre el 2 y el
12% en peso del alginato de sodio en la composición y la cantidad
de alcohol alifático superior está comprendida entre el 5% y el 45%
en la composición.
9. La composición de liberación controlada de
acuerdo con la reivindicación 8 en la forma de comprimido.
10. La composición de liberación controlada de
acuerdo con la reivindicación 8 en forma de cápsula.
11. La composición de la reivindicación 9, en
donde la hidroxietilcelulosa comprende entre el 5 y el 18% de dicha
composición en peso.
12. La composición de la reivindicación 7, en
donde el alginato de sodio tiene un tamaño de partícula comprendido
entre 45 y 200 micras.
13. La composición de la reivindicación 7, en
donde el alginato de sodio tiene una relación de ácido mannurónico
respecto a ácido gulurónico comprendida entre 0,40 y 1,95.
14. La composición de la reivindicación 7, en
donde la sal de calcio está seleccionada entre el grupo que
consiste en fosfato de calcio, fosfato dicálcico, cloruro de calcio,
carbonato de calcio, acetato de calcio y gluconato de calcio.
15. La composición de la reivindicación 7, en
donde la sal de calcio comprende entre un 1 y un 6% en peso de la
composición.
16. La composición de la reivindicación 7, en
donde el alcohol alifático superior comprende un alcohol graso de
C_{12-36}.
17. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en donde el alcohol alifático superior comprende
un alcohol graso de C_{14}-C_{22}.
18. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en donde el alcohol alifático superior está
seleccionado entre el grupo que consiste el alcohol cetílico,
alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico y alcohol
miristílico.
19. La composición de acuerdo con la
reivindicación 17, en donde la cantidad de alcohol graso comprende
entre un 5% en peso de la composición y un 45% (peso/peso) en peso
de la composición.
20. La composición de la reivindicación 1 o la
reivindicación 7, en donde dicho agente terapéuticamente activo
está seleccionado entre el grupo que consiste en morfina, codeína,
hidromorfona, oxicodona, oxibutinina, nicotina, amitriptilina,
atropina, clorpromacina, diclofenac, difenhidramina, doxilamnina,
efedrina, hiosciamina, metoclopramida, papaverina,
fenil-propanolamina, propranolol, quinidina,
escopolamina, teofilina, tramadol y tioridacina.
21. Un procedimiento para la producción de una
composición de liberación controlada para la administración oral
que comprende
mezclar un ingrediente activo a administrar junto
con hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, lactosa y una sal de
calcio para formar una mezcla uniforme,
hidratar la mezcla uniforme con agua para formar
gránulos, secado de los gránulos y recubrir los gránulos con un
alcohol alifático superior.
22. El procedimiento de la reivindicación 21 que
comprende además la etapa de formar dichos gránulos en comprimidos
o cápsulas.
23. La composición farmacéutica de liberación
controlada de las reivindicaciones 1 - 6 que comprende entre un 10
y un 80% de la composición en peso del alginato de sodio
farmacéuticamente aceptable, entre un 3 y un 25% de la composición
en peso del polímero hinchable en agua farmacéuticamente aceptable,
y una sal divalente farmacéuticamente aceptable suficiente para
reticular con el alginato y seleccionada entre el grupo que
consiste en una sal de hierro, una sal de zinc, una sal de magnesio,
una sal de aluminio, una sal de calcio y mezclas de cualquiera de
las anteriores.
24. La composición farmacéutica de liberación
controlada de las reivindicaciones 1 - 20 que comprende además un
lubricante.
25. La composición farmacéutica de liberación
controlada de las reivindicaciones 1 - 20 que comprende una
matriz.
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Families Citing this family (128)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
| US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5912268A (en) * | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
| US6262115B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
| RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| IN186245B (es) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| RS50070B (sr) | 1997-12-22 | 2009-01-22 | Euro-Celtique S.A., | Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista |
| WO2000019997A1 (en) * | 1998-10-07 | 2000-04-13 | Alza Corporation | Controlled release dosage from comprising oxybutynin |
| WO2000033818A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| US6274168B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-08-14 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions |
| ATE279186T1 (de) * | 1999-08-31 | 2004-10-15 | Gruenenthal Gmbh | Retardierte darreichungsform enthaltend tramadolsaccharinat |
| US6572891B1 (en) | 1999-10-23 | 2003-06-03 | Alkaloid Ad | Sublingual oral dosage form |
| AU7023200A (en) * | 1999-10-23 | 2001-05-08 | Alkaloid Ad | Oral dosage form comprising a salt of morphine or a morphine derivative |
| ATE526950T1 (de) | 1999-10-29 | 2011-10-15 | Euro Celtique Sa | Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| EP2517710B1 (en) | 2000-02-08 | 2015-03-25 | Euro-Celtique S.A. | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
| EP2263658A1 (en) | 2000-10-30 | 2010-12-22 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US6887492B2 (en) * | 2000-12-14 | 2005-05-03 | Leiner Health Services Corp. | Magnesium plus interactive agent delivery |
| UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
| ATE419039T1 (de) | 2001-07-18 | 2009-01-15 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| DE60232417D1 (de) | 2001-08-06 | 2009-07-02 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
| AU2002356418A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | An antispasmodic agent spaced drug delivery system |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
| US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
| US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
| CA2409552A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| US8425892B2 (en) * | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
| US20040037879A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-02-26 | Adusumilli Prasad S. | Oral controlled release forms useful for reducing or preventing nicotine cravings |
| KR100540035B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-12-29 | 주식회사 태평양 | 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 |
| US8128957B1 (en) | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
| US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
| DK2425824T5 (en) | 2002-04-05 | 2018-02-12 | Mundipharma As | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US7090868B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-08-15 | University Of Florida | Materials and methods for drug delivery and uptake |
| EP2422772A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| GB0310673D0 (en) * | 2003-05-09 | 2003-06-11 | Givaudan Sa | Alginate matrix particles |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| US8469036B2 (en) | 2003-11-07 | 2013-06-25 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
| US8627828B2 (en) | 2003-11-07 | 2014-01-14 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1753398B1 (en) * | 2004-06-10 | 2018-09-19 | Glatt Air Techniques, Inc. | Controlled release matrix pharmaceutical dosage formulation |
| SI1765292T1 (en) | 2004-06-12 | 2018-04-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulations of medicines to discourage abuse |
| US9308164B2 (en) | 2004-06-30 | 2016-04-12 | Sovereign Pharmaceuticals, Llc | Hyoscyamine dosage form |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| KR101486228B1 (ko) | 2006-06-19 | 2015-01-26 | 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 | 약제학적 조성물 |
| US7624743B2 (en) * | 2006-09-14 | 2009-12-01 | Halliburton Energy Services, Inc. | Methods and compositions for thermally treating a conduit used for hydrocarbon production or transmission to help remove paraffin wax buildup |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| DE102006044694A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Krewel Meuselbach Gmbh | Perorale feste Schmerzmittelzubereitung |
| KR100852889B1 (ko) | 2006-11-07 | 2008-08-19 | 이석근 | 알긴-셀룰로오스 하이브리드 및 그 제조방법 |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| WO2008156027A1 (ja) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Qualicaps Co., Ltd. | 非透明皮膜組成物 |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| BRPI0906467C1 (pt) | 2008-01-25 | 2021-05-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada |
| KR101690094B1 (ko) | 2008-05-09 | 2016-12-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법 |
| PL226261B1 (pl) * | 2008-12-31 | 2017-07-31 | Univ Jagiellonski | Kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny i zastosowanie żelu alginian-hydroksypropyloceluloza do przedłużonego uwalniania heparyny |
| WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
| US20120067361A1 (en) | 2009-04-03 | 2012-03-22 | X-International Aps | Plant fiber product and method for its manufacture |
| PE20121067A1 (es) | 2009-07-22 | 2012-09-05 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente |
| WO2011009604A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grünenthal GmbH | Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form |
| US8187617B2 (en) * | 2009-09-11 | 2012-05-29 | William Wayne Howard | Immediate release compositions and methods for delivering drug formulations using weak acid ion exchange resins in abnormally high pH environments |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| ES2606227T3 (es) | 2010-02-03 | 2017-03-23 | Grünenthal GmbH | Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora |
| US20110268809A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Paul Andrew Brinkley | Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions |
| US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
| JP2013526523A (ja) | 2010-05-11 | 2013-06-24 | シマ ラブス インク． | メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形 |
| FR2960775A1 (fr) * | 2010-06-07 | 2011-12-09 | Ethypharm Sa | Microgranules resistants au detournement |
| BR112013000190A2 (pt) | 2010-07-06 | 2017-11-07 | Gruenenthal Gmbh | formas de dosagem de retenção gástrica compreendendo um análogo de gaba e um opioide |
| KR101873075B1 (ko) * | 2010-08-18 | 2018-06-29 | 에보니크 룀 게엠베하 | 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 위 내성 제약 또는 건강기능식품 제제 |
| WO2012028319A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| CA2808541C (en) | 2010-09-02 | 2019-01-08 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
| SG191288A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-07-31 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| JP5638151B2 (ja) | 2010-12-23 | 2014-12-10 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形 |
| SI2665477T1 (sl) | 2011-01-20 | 2016-02-29 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Modificirano sproščanje epalrestata ali njegovega derivata in metode za uporabo le-teh |
| US20120244218A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-27 | Durkee Shane E | Calcium supplement |
| CA2841785A1 (en) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | The Parkinson's Institute | Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients |
| KR20140053158A (ko) | 2011-07-29 | 2014-05-07 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제 |
| AR087360A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
| US9084439B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-07-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
| US9474303B2 (en) | 2011-09-22 | 2016-10-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
| US9629392B2 (en) | 2011-09-22 | 2017-04-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
| US20130078307A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Niconovum Usa, Inc. | Nicotine-containing pharmaceutical composition |
| US9907748B2 (en) | 2011-10-21 | 2018-03-06 | Niconovum Usa, Inc. | Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions |
| US9763928B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-19 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition |
| CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| JP6282261B2 (ja) | 2012-04-18 | 2018-02-21 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形 |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| US20140255452A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Niconovum Usa, Inc. | Method and apparatus for differentiating oral pouch products |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| CA2913209A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| EP3003279A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| AU2014289187B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-07-11 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
| AU2014295042B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-03-30 | Mundipharma Pty Limited | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| MX371372B (es) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda. |
| CA2947786A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| WO2015181059A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
| JP2018517676A (ja) | 2015-04-24 | 2018-07-05 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤 |
| WO2017040607A1 (en) * | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| WO2017042325A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| US20170165252A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Niconovum Usa Inc. | Protein-enriched therapeutic composition |
| US10143687B2 (en) | 2016-04-11 | 2018-12-04 | Neurocea, LLC | Compositions and methods for treatment related to fall and fall frequency in neurodegenerative diseases |
| US10292977B2 (en) | 2016-04-11 | 2019-05-21 | Neurocea, LLC | Compositions and methods for treatment related to fall and fall frequency in neurodegenerative diseases |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
| EP3807260B1 (en) | 2018-06-15 | 2024-09-18 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Purification of nicotine |
| US11617744B2 (en) | 2019-12-09 | 2023-04-04 | Nico Ventures Trading Limited | Moist oral compositions |
| US11826462B2 (en) | 2019-12-09 | 2023-11-28 | Nicoventures Trading Limited | Oral product with sustained flavor release |
| WO2021116842A1 (en) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Nicoventures Trading Limited | Oral products with controlled release |
| US11969502B2 (en) | 2019-12-09 | 2024-04-30 | Nicoventures Trading Limited | Oral products |
| US11793230B2 (en) | 2019-12-09 | 2023-10-24 | Nicoventures Trading Limited | Oral products with improved binding of active ingredients |
| US11872231B2 (en) | 2019-12-09 | 2024-01-16 | Nicoventures Trading Limited | Moist oral product comprising an active ingredient |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3108046A (en) * | 1960-11-25 | 1963-10-22 | Smith Kline French Lab | Method of preparing high dosage sustained release tablet and product of this method |
| GB1405088A (en) * | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
| US4401456A (en) * | 1980-01-09 | 1983-08-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Controlled release of bioactive materials using alginate gel beads |
| US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
| US4717713A (en) * | 1983-10-31 | 1988-01-05 | Research Corporation | Controlled release liquid pharmaceutical |
| EP0188040B1 (en) * | 1985-01-11 | 1991-08-14 | Abbott Laboratories Limited | Slow release solid preparation |
| US5229128A (en) * | 1986-06-11 | 1993-07-20 | Haddad Heskel M | Drug delivery ophthalmic insert and method of preparing same |
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US5230901A (en) * | 1988-03-23 | 1993-07-27 | Knoll Ag | Sustained release tablet of a mixture of alginates and polyacrylates |
| US5102666A (en) * | 1990-09-11 | 1992-04-07 | Oramed, Inc. | Calcium polycarbophil controlled release composition and method |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5215768A (en) * | 1992-03-20 | 1993-06-01 | Church & Dwight Co., Inc. | Deodorized fatty acid salt feed supplement |
| WO1995005808A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Abbott Laboratories | Oil-based tableting method |
| US5695781A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
-
1995
- 1995-10-02 US US08/537,392 patent/US5811126A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-01 WO PCT/IB1996/001130 patent/WO1997012605A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-01 DE DE69629797T patent/DE69629797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-01 CA CA002207084A patent/CA2207084A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-01 AU AU71437/96A patent/AU7143796A/en not_active Abandoned
- 1996-10-01 AT AT96932782T patent/ATE248589T1/de active
- 1996-10-01 ES ES96932782T patent/ES2206592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-01 EP EP96932782A patent/EP0797435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-01 DK DK96932782T patent/DK0797435T3/da active
- 1996-10-01 PT PT96932782T patent/PT797435E/pt unknown
- 1996-10-01 JP JP51411297A patent/JP3382950B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10502390A (ja) | 1998-03-03 |
| EP0797435B1 (en) | 2003-09-03 |
| DE69629797T2 (de) | 2004-07-15 |
| JP3382950B2 (ja) | 2003-03-04 |
| EP0797435A1 (en) | 1997-10-01 |
| US5811126A (en) | 1998-09-22 |
| ATE248589T1 (de) | 2003-09-15 |
| AU7143796A (en) | 1997-04-28 |
| CA2207084A1 (en) | 1997-04-10 |
| DE69629797D1 (de) | 2003-10-09 |
| WO1997012605A1 (en) | 1997-04-10 |
| PT797435E (pt) | 2004-01-30 |
| DK0797435T3 (da) | 2004-01-05 |
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| ES2206592T3 (es) | Matriz de liberacion controlada para farmacos. | |
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