PL226261B1 - Kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny i zastosowanie żelu alginian-hydroksypropyloceluloza do przedłużonego uwalniania heparyny - Google Patents
Kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny i zastosowanie żelu alginian-hydroksypropyloceluloza do przedłużonego uwalniania heparynyInfo
- Publication number
- PL226261B1 PL226261B1 PL386977A PL38697708A PL226261B1 PL 226261 B1 PL226261 B1 PL 226261B1 PL 386977 A PL386977 A PL 386977A PL 38697708 A PL38697708 A PL 38697708A PL 226261 B1 PL226261 B1 PL 226261B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- heparin
- alginate
- composition
- microcapsules
- hpc
- Prior art date
Links
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims abstract description 61
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 54
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 34
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 alkali metal alginate Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 35
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNRFRJQMBSBXGO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000006121 base glass Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000013926 blood microparticle formation Effects 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002407 tissue scaffold Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny i zastosowanie żelu alginian-hydroksypropyloceluloza do przedłużonego uwalniania heparyny.
Heparyna jest antykoagulantem pochodzenia naturalnego. Jest to związek, którego działanie fizjologiczne polega na zapobieganiu tworzeniu się skrzepów i narastaniu już istniejących. Jest ona jednym z najdłużej istniejących na rynku leków, który nadal jest w szerokim użyciu klinicznym, najczęściej w przypadkach ostrych zawałów serca oraz w kardiochirurgii. Krótki biologiczny czas życia heparyny (około jednej godziny) jest jej poważną wadą. Problem ten jest częściowo rozwiązywany poprzez zastosowanie heparyny niskocząsteczkowej (low molecular weight heparin, LMWH), która może być podawana raz dziennie. Rozwiązanie to jednak nie jest wolne od wad; jedną z nich jest problem z niekiedy koniecznym szybkim i efektywnym usunięciem nadmiaru tej heparyny.
Heparyna znalazła również szerokie zastosowanie w inżynierii tkankowej naczyń krwionośnych, jednej z najbardziej obiecujących technik chirurgii naczyniowej, opartej na otrzymywaniu autologicznej żywej tkanki. Heparynę aplikuje się, aby zapobiegać zakrzepicy podczas przeszczepu biodegradowalnych rusztowań tkankowych. Jednym ze sposobów jej stosowania jest związanie heparyny z powierzchnią rusztowania, co jednak znacznie ogranicza jej aktywność [G.B. Oliveira, L.B. Carvalho Jr., M.P.C. Silva, Properties of carbodiimide treated heparin, Biomaterials 24 (2003) 4777-4783; C.D. Ebert and S.W. Kim, Immobilized heparin: spacer arm effects on biological interactions. Thromb. Res. 26 (1982) 43-57]. Innym podejściem, prezentowanym również w tych badaniach, jest zamknięcie leku wewnątrz matrycy, która zapewniałaby ciągłe, powolne jego uwalnianie. Uzyskanie długotrwałego, stałego stężenia antykoagulanta we krwi jest również niezbędne w innych przypadkach, gdy konieczne jest zapobieganie skrzepom. Przykładowo leki zapobiegające zakrzepicy stosuje się wówczas, gdy rekonstruowana tkanka uzyskiwana jest in vitro, a następnie wprowadzana do naruszonego miejsca w tkance mięśnia sercowego.
Polimery wrażliwe na bodźce są szeroko stosowane w układach używanych do kontrolowanego uwalniania i dostarczania substancji biologicznie czynnych. Istnieją również doniesienia o wykorzystaniu polimerów termoczułych w hodowlach komórkowych. Stosowanie metod konwencjonalnych odrywania wyhodowanych komórek od naczynia, w którym prowadzi się hodowlę, może do pewnego stopnia je uszkadzać. Metody enzymatyczne niszczą pewne połączenia nie pozwalając na wzrost, a następnie odrywanie cienkich warstw komórkowych. Ten problem może być rozwiązany poprzez zastosowanie powierzchni termoczułych. Kim i współpracownicy [H. von Recuma, T. Okano S. Wan Kim, Growth factor release from thermally reversible tissue culture substrates, J. Control. Release 55 (1998) 121-130] przyłączył kowalencyjnie posiadający właściwości termoczułe poli(N-izopropyloakrylamid) (PNIPAM) do naczyń, w których prowadzono hodowle komórkowe, co miało umożliwić oderwanie hodowanych komórek w wyniku zmiany temperatury z fizjologicznej na pokojową. Ostatnio Hatakeyama i współpracownicy [H. Hatakeyama, A. Kikuchi, M. Yamato, T. Okano, Bio-functionalized thermoresponsive interfaces facilitating cell adhesion and proliferation, Biomaterials 27 (2006) 5069 -5078] uzyskali bioaktywne termoczułe powierzchnie do hodowli komórkowych przez immobilizację peptydu RGDS odpowiedzialnego za adhezję komórkową oraz czynnika wzrostu (insuliny) na kopol imerowej matrycy zawierającej mery PNIPAM-u.
Z opisu patentowego US4792452 znana jest kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania, przeznaczona dla małocząsteczkowych substancji aktywnych o charakterze zasadowym, zawierająca alginian w ilości od 15 do 45% i hydrokoloidalny środek żelujący w ilości od 3 do 35%. Jako środek żelujący kompozycja może zawierać hydroksypropylocelulozę. Kompozycja nie zawiera jonów wapnia i nie jest wrażliwa na zmiany pH. Kompozycja według US4792452 jest przeznaczona do uwalniania małocząsteczkowych substancji aktywnych o charakterze zasadowym i jest wykorzystywana dla preparatów farmaceutycznych w formie tabletek. W wyżej wymienionym opisie patentowym nie ma informacji na temat kompozycji zawierających polimerowe substancje biologicznie czynne nieposiadające charakteru zasadowego.
Wynalazek ujawniony w skrócie opisu patentowego KR100844831 dotyczy kompozycji do stosowania zewnętrznego zawierającej połączenie trzech substancji czynnych, w tym heparyny sodowej. Kompozycja zawiera ponadto przynajmniej dwa środki nawilżające i zmiękczające skórę, sól kwasu alginowego, chitozan i naturalny środek żelujący, którym może być hydroksypropyloceluloza. Hydroksypropyloceluloza jest użyta w celu uzyskania formy hydrożelu, a kompozycja nie ma funkcji kontrolowanego uwalniania.
PL 226 261 B1
W opisie patentowym EP1684729 przedstawiono układ do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych posiadający czterowarstwową strukturę. Jedna z wymienionych warstw może zawierać hydroksypropylocelulozę, a wśród licznych substancji czynnych wymienia się również heparynę. Opisany układ nie jest żelem, a efekt kontrolowanego uwalniania uzyskuje się wyłącznie w przypadku połączenia w preparacie wszystkich czterech warstw.
Z publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO9712605 znana jest kompozycja o przedłużonym uwalnianiu, w formie tabletek lub kapsułek, do podawania doustnego, składająca się z alginianu sodowego, soli diwalencyjnej, węglowodoru o konkretnie zdefiniowanych parametrach, środka poślizgowego i, przykładowo, hydroksypropylocelulozy jako środka spęczniającego. Tabletki lub kapsułki są otrzymywane z granulatu o podanym wyżej składzie i tworzą żel dopiero po podaniu i rozpadzie. W efekcie osiąga się czas uwalniania maksymalnie około jednej godziny.
Istotą wynalazku jest kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny, którą stanowi żel otrzymany z alginianu litowca i hydroksypropylocelulozy, w stosunku wagowym od 2:1 do 5:1, poddany procesowi żelowania za pomocą soli wapnia, z immobilizowaną wewnątrz heparyną w ilości od 0,01% w/w do 10% w/w. Kompozycja ma formę mikrokapsuł, filmu lub filmu zawierającego mikrokapsuły.
Korzystnie stosuje się alginian sodu.
Istotą wynalazku jest również zastosowanie żelu otrzymanego z alginianu litowca i hydroksypropylocelulozy do przedłużonego uwalniania heparyny z wyżej opisanej kompozycji.
Mikrokapsuły kompozycji według wynalazku są otrzymywane metodą emulsyjną. W pierwszym etapie w naczyniu reakcyjnym umieszcza się tzw. medium ciągłe, którym jest ciecz niemieszająca się z wodą (np. cykloheksan, olej mineralny). Ciecz ta powinna, po dodaniu fazy wodnej, tworzyć w obecności odpowiedniego emulgatora (np. surfaktanta lub mieszaniny surfaktantów o odpowiednim składzie) emulsję. Fazę wodną stanowi 2 do 3% w/w wodny roztwór alginianu litowca zawierający rozpuszczoną heparynę. Do tak sporządzonej mieszaniny dodawany jest roztwór chlorku wapnia, który sieciuje polimer rozpuszczony w zawieszonych kropelkach wody zawierających heparynę, w wyniku czego tworzą się mikrosfery. Są one inkubowane w mieszaninie reakcyjnej przez ok. 30 minut, a następnie odfiltrowane i przemywane.
Hydroksypropyloceluloza wykazuje dolną krytyczną temperaturę rozpuszczalności (LCST) w temperaturze 43°C. Tymczasem okazało się, że wartości LCST otrzymane dla kompozycji według wynalazku są znacznie niższe niż LCST natywnej hydroksypropylocelulozy. Zwiększenie zawartości alginianu podnosi wartość LCST żelu, gdyż alginian, jako bardziej hydrofilowy, opóźnia zmiany konformacyjne zachodzące w próbce. Zależność wartości LCST żelu od jego składu pozwala na dostosowanie właściwości układu do wymagań różnych zastosowań biomedycznych.
Kompozycja według wynalazku wykazuje przedłużone uwalnianie heparyny nawet do kilkunastu dni. Szybkość uwalniania może być kontrolowana zarówno przez skład kompozycji, jak i przez temperaturę, ponieważ układ wykazuje efekt termoczułości w zakresie temperatur fizjologicznych, podczas gdy hydroksypropyloceluloza wykazuje LCST powyżej tego zakresu temperatur. Uwalnianie heparyny z kompozycji jest wolniejsze w wyższych temperaturach, dzięki czemu heparyna wprowadzona do organizmu w formie mikrokapsuł z kompozycji według wynalazku uwalnia się dłużej, niż w znanych kompozycjach. Wolne uwalnianie heparyny w temperaturze fizjologicznej stanowi istotną zaletę układu. Ponadto profil uwalniania heparyny jest bardzo korzystny w wielu zastosowaniach. Po wstępnym „zastrzyku” leku jest on następnie uwalniany w sposób ciągły przez kilka dni w celu utrzymania wysokiego poziomu substancji aktywnej, a następnie jego stężenie zmniejsza się, ale podtrzymywane jest przez kolejny tydzień lub dwa, co zapewnia maksymalny efekt terapeutyczny. Szybkie początkowe uwalnianie, po którym następuje długotrwały proces powolnego uwalniania pozwala na osiągniecie w krótkim czasie pożądanego stężenia dostarczanego leku, a następnie podtrzymywanie tego poziomu przez czas potrzebny do zapewnienia skuteczności jego działania. Najbardziej korzystny efekt uzyskano dla mikrokapsuł o składzie Alg/HPC równym 4/1 w/w. W tym przypadku osiągnięto przedłużone uwalnianie heparyny co najmniej do 16 dni w temperaturze 37°C.
Kompozycja według wynalazku może znaleźć potencjalne zastosowanie zarówno w doustnym podawaniu heparyny, jak i w otrzymywaniu rusztowań dla inżynierii tkankowej naczyń krwionośnych. W tym drugim zastosowaniu mikrokapsuły polimerowe zawierające heparynę wprowadza się do filmu uzyskanego z mieszaniny Alg/HPC lub immobilizuje się heparynę w samym filmie Alg/HPC.
Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania. W przykładach obserwacje mikroskopowe prowadzono z wykorzystaniem mikroskopu optycznego Nikon Eclipse
PL 226 261 B1
TE2000 Inverted Research Microscope System. Wszystkie zdjęcia zostały wykonane w powietrzu przy użyciu obiektywu Plan Achromat 50x. Niewielką ilość (ok. 2 mg) badanej próbki rozpraszano w wodzie za pomocą łaźni ultradźwiękowej, a następnie nanoszono na szkło podstawowe tuż przed pomiarem. Rozmiary mikrocząstek określano dla położonego w środku pola, zdefiniowanego obszaru próbki, zawsze na podstawie średnicy 100 mikrocząstek. Histogramy sporządzano na podstawie tych pomiarów aby przedstawić profile rozkładu wielkości cząstek w próbkach. Zdjęcia z mikroskopu fluorescencyjnego uzyskano stosując filtr BV-2E/C (długość fali wzbudzającej 465-495 nm; długość fali emitowanej 515-555 nm).
P r z y k ł a d 1.
a) Otrzymywanie mikrokapsuł Alginian/HPC
Zmieszano wodny roztwór alginianu sodu (2% w/w) z odpowiednią ilością hydroksypropylocelulozy tak, aby otrzymać lepki, homogeniczny, przezroczysty roztwór. Do 5 ml tego roztworu dodano heparynę i dalej mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego przez kolejne 24 h. Dokładne ilości polimerów dla każdego składu mieszaniny wyjściowej podano w tabeli 1.
T a b e l a 1.
Skład emulsji reakcyjnej dla różnych stosunków alginian/HPC (na 5 ml emulsji)
| Stosunek Alginian/HPC | 2/1 | 3/1 | 4/1 | 5/1 |
| Alginian [mg] | 100.38 | 100.46 | 100.01 | 100.17 |
| HPC [mg] | 50.19 | 33.18 | 25.01 | 20.52 |
| Heparyna [mg] | 50.12 | 50.28 | 50.23 | 50.10 |
Stabilizator (TWEEN 85) rozpuszczono w cykloheksanie; do 100 ml kolby okrągłodennej wprowadzono 45 ml cykloheksanu, a następnie dodano 0,702 g TWEEN-u 85, po czym mieszano przez 10 minut z szybkością 600 obr/min, aby zapewnić całkowite rozpuszczenie stabilizatora. 5 ml mieszaniny alginian/HPC/heparyna wkraplano powoli do cykloheksanu ze stabilizatorem i mieszano z taką samą prędkością przez kolejne 10 minut otrzymując mlecznobiałą emulsję. Następnie dodawano do emulsji 10 ml 0,2 M roztworu chlorku wapnia aby doprowadzić do fizycznego usieciowania utworzonych mikrokapsuł. Tak uzyskana mieszanina reakcyjna była mieszana przez 30 minut tak, aby mikrokapsuły mogły stwardnieć. Następnie były one odsączone, po czym przemyte wodą i izopropanolem.
b) Otrzymywanie filmu zawierającego heparynę ml 2% w/w wodnego roztworu alginianu sodu mieszano z 25 mg hydroksypropylocelulozy (HPC) tak, aby otrzymać lepki, homogeniczny, przezroczysty roztwór. Dodawano do niego następnie 1 mg heparyny i mieszano przez 24 h. cały otrzymany w ten sposób roztwór, który był następnie wylewany tak, aby pokryć równomiernie dno małej szalki Petriego o średnicy 3 cm. Film był otrzymywany przez nagłe zanurzenie w 0,2 M chlorku wapnia w celu usieciowania, a następnie przemyty jednokrotnie wodą destylowaną.
c) Otrzymywanie filmu zawierającego mikrokapsuły z heparyną
200 mg mikrokapsuł o składzie Alg/HPC równym 4:1 zawierających heparynę mieszano z 800 mg wodnego roztworu zawierającego alginian i HPC w stosunku 4:1, a następnie całość była wylewana tak, aby pokryć równomiernie dno małej szalki Petriego o średnicy 3 cm. Film był otrzymywany przez nagłe zanurzenie w 0,2 M chlorku wapnia w celu usieciowania, a następnie przemyty jednokrotnie wodą destylowaną .
Zbadano wpływ stosunku Alg/HPC na wartość LCST żelu (Tabela 2). Jak stwierdzono wcześniej hydroksypropyloceluloza wykazuje LCST równą 43°C. Właściwość ta jest zachowana również w roztworach Alg/HPC i w utworzonych na bazie tych roztworów żelach. Zarówno roztwory, jak i żele wykazują zmętnienie po ich ogrzaniu powyżej LCST. Punkt zmętnienia blend Alg/HPC został zmierzony dla takich samych stężeń polimerów i chlorku wapnia jak stężenia użyte do otrzymania mikrokapsuł. Wartości LCST otrzymane dla badanych żeli są znacznie niższe niż LCST samej hydroksypropylocelulozy.
PL 226 261 B1
T a b e l a 2.
Wartości LCST dla żeli o różnych składach Alg/HPC na podstawie pomiarów punktu zmętnienia
| Typ mikrokapsuł | Temperatura zmętnienia [°C] |
| Alginian/HPC 2:1 | 36.0 |
| Alginian/HPC 5:2 | 36.7 |
| Alginian/HPC 3:1 | 36.9 |
| Alginian/HPC 4:1 | 37.1 |
| Alginian/HPC 5:1 | 37.5 |
Mikrocząstki badano z wykorzystaniem mikroskopii optycznej w celu określenia ich średnicy oraz kształtu. Na Fig. 1 pokazano zdjęcia otrzymane przy pomocy mikroskopu optycznego mikrokapsuł o różnym składzie. Gdy stosunek Alg/HPC wynosił 4:1 otrzymano obiekty o regularnych, sferycznych kształtach i niewielkim rozrzucie rozmiarów, natomiast w przypadku stosunków 3:1 oraz 5:1 rozrzut rozmiarów uzyskanych mikrocząstek był znacznie większy. Średni rozmiar otrzymanych cząstek wynosił około 3 gm, przy czym średnica mikrokapsuł nieznacznie zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem się zawartości HPC w żelu. Rozrzut rozmiarów był relatywnie niewielki: od 0,7 do 14,4 gm. Nie zaobserwowano istotnej agregacji mikrocząstek w wodzie. W Tabeli 3 przedstawiono średnice mikrocząstek oraz ich rozkład na podstawie zdjęć z mikroskopu optycznego.
T a b e l a 3.
Średnie średnice mikrocząstek oraz ich rozkład na podstawie zdjęć z mikroskopu optycznego
| Typ mikrokapsuł | Średnia średnica (gm) | Rozkład średnic (gm) |
| Alginian/HPC 3:1 | 2.88 ± 1.7 | 1.0 * 12.0 |
| Alginian/HPC 4:1 | 2.78 ± 1.7 | 0.8 * 6.0 |
| Alginian/HPC 5:1 | 2.66 ± 1.9 | 0.7 * 14.4 |
Jak można zauważyć na Fig. 2 mikroskopia fluorescencyjna pozwoliła na zaobserwowanie rozkładu składników w mikrokapsułach. Zgodnie z oczekiwaniami alginian jest niemal równomiernie rozłożony wewnątrz cząstek, choć w przypadku niektórych mikrokapsuł zaobserwowano większą gęstość alginianu w pobliżu powierzchni cząstki.
Do badań fluorescencyjnych przygotowano mikrokapsuły zgodnie z powyższą procedurą i składem odpowiadającym stosunkowi Alg/HPC = 4:1, ale 33% w/w alginianu zastąpiono alginianem zawierającym podstawnik dansylowy (znacznik fluorescencyjny).
P r z y k ł a d 2
Wyznaczanie efektywności enkapsulacji
Aby określić efektywność zamknięcia heparyny wewnątrz mikrokapsuł polimerowych trzy dokładnie odważone próbki po około 3 mg mikrokapsuł umieszczano w niewielkich szklanych butelkach i do każdej dodano po 1 ml 5 mM wodnego roztworu EDTA. Próbki były mieszane z użyciem mieszadła magnetycznego przez 24 godziny aby zapewnić całkowite rozpuszczenie mikrokapsuł. Następnie ilość enkapsulowanej heparyny została wyznaczona metoda spektrofotometryczną analogicznie jak w przypadku badań nad uwalnianiem. Obliczenia zostały wykonane na podstawie krzywej kalibracyjnej otrzymanej dla roztworów standardowych sporządzonych w 5 mM roztworze EDTA.
Efektywność enkapsulacji była porównywalna dla wszystkich stosunków Alg/HPC, choć nieznacznie spadała z rosnącą zawartością HPC w mieszaninie. W mikrokapsułach zamknięte zostało pomiędzy 55 a 65% początkowej ilości heparyny wprowadzanej do mieszaniny reakcyjnej.
T a b e l a 4.
Efektywność enkapsulacji heparyny dla różnych składów mikrokapsuł
| Typ mikrokapsuł | Efektywność enkapsulacji [%] |
| Alginian/HPC 3:1 | 57,0 |
| Alginian/HPC 4:1 | 61,3 |
| Alginian/HPC 5:1 | 63,3 |
PL 226 261 B1
P r z y k ł a d 3
Badania nad uwalnianiem heparyny a) badania procesu uwalniania w roztworze
Odważoną ilość (około 3 mg) mikrokapsuł umieszczano w probówce o objętości 7 ml, następnie dodawano 1 ml wody destylowanej i umieszczano probówkę na mieszadle magnetycznym z kontrolą temperatury (±1°C) w łaźni olejowej i mieszano ciągle w stałej temperaturze. Po ściśle określonych okresach czasu próbkę odwirowywano z prędkością 6000 obr/min przez 4 minuty, a następnie dekantowano roztwór znad próbki. Do probówki wprowadzano nową porcję wody destylowanej (1 ml) i umieszczano ponownie w łaźni olejowej. Do pobranej próbki dodawano 100 μΐ 0,2 M chlorku wapnia w celu usunięcia śladowych ilości alginianu, który mógłby zaburzać pomiary ilościowe uwolnionej heparyny. Utworzone niewielkie ilości żelu alginianu wapnia usuwano przez kolejne odwirowanie i dekantację.
b) badania procesu uwalniania z filmów ml wody destylowanej był każdorazowo wprowadzany do studzienki, w której znajdował się film, następnie po ściśle określonych okresach czasu roztwór znad filmu był zastępowany nową porcja wody destylowanej (1 ml), zaś próbka pobrana była analizowana według procedury opisanej powyżej dla pomiarów uwalniania w roztworze.
Badania procesu uwalniania prowadzono dla wszystkich próbek w wodzie, stosując metodę spektrofotometryczną. Aby oznaczyć ilość heparyny w zebranej próbce, 0,8 ml próbki zmieszano z 0,8 ml roztworu wodnego Azuru A (8 x 10-5 M), a następnie zmierzono absorbancję roztworu przy długości fali 512 nm. Azur A posiada maksimum absorpcji przy 634 nm (kolor błękitny), podczas gdy w obecności heparyny maksimum przesuwa się do 512 nm, co jest charakterystyczne dla agregatów tego barwnika utworzonych na powierzchni makrocząsteczki heparyny. Roztwór zabarwia się wówczas na fioletowo. Kalibrację wykonano wykorzystując sześć roztworów wzorcowych uzyskując doskonałe dopasowanie. Stężenie heparyny obliczono na podstawie krzywej kalibracyjnej dla heparyny. Podczas sporządzania krzywej kalibracyjnej do każdego roztworu dodawano 100 μΐ 0,2 M chlorku wapnia w celu kompensacji wpływu zwiększonej ilości soli na obniżenie czułości oznaczenia heparyny za pomocą Azuru A.
Profile uwalniania dla mikrokapsuł o różnym składzie wypełnionych heparyną wykazują podobny kształt, jednak różnią się ilością heparyny uwalnianej w tych samych odstępach czasu (Fig. 3). Różnice te mogą być wyjaśnione przez różną efektywność enkapsulacji i różną morfologię mikrocząstek, różne ich średnice i wielkości porów żelu, jak również przez różną powierzchnię próbek. Uwalnianie jest procesem trójetapowym. Początkowo, w pierwszych czterech godzinach, uwalnianie jest szybkie. Po tym czasie przez 5 dni ma ono znacznie wolniejszy przebieg, zaś po tym okresie następuje dalsze spowolnienie tego procesu przy czym po 16 dniach nadal obserwowano uwalnianie heparyny z mikrokapsuł.
Przeanalizowano zależność temperaturową profili uwalniania z mikrocząstek 4:1 Alg/HPC (Fig. 4).
Aby zbadać stosowalność otrzymanych mikrocząstek jako podłoża dla rosnących komórek, przygotowano filmy z blendy Alg/HPC 4:1, które dodatkowo zawierały 20% w/w mikrokapsuł otrzymanych z żelu o tym samym składzie i zawierających około 1,8% w/w heparyny. Profile uwalniania dla tego układu mierzono w temperaturze pokojowej (25°C), a następnie porównano z profilami uwalniania heparyny z tych samych mikrokapsuł w roztworze wodnym oraz z profilem uwalniania heparyny z filmu nie zawierającego mikrokapsuł, a jedynie taką sama ilość heparyny (Fig. 5).
Claims (3)
1. Kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny, z wykorzystaniem żelu otrzymanego z alginianu litowca i hydroksypropylocelulozy, znamienna tym, że stanowi ją żel otrzymany z alginianu litowca i hydroksypropylocelulozy, w stosunku wagowym od 2:1 do 5:1, poddany procesowi żelowania za pomocą soli wapnia, z immobilizowaną wewnątrz heparyną w ilości od 0,01% w/w do 10% w/w., przy czym kompozycja ma formę mikrokapsuł, filmu lub filmu zawierającego mikrokapsuły.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako alginian litowca zawiera alginian sodu.
PL 226 261 B1
3. Zastosowanie żelu otrzymanego z alginianu sodu i hydroksypropylocelulozy w stosunku wagowym od 2:1 do 5:1, poddanego procesowi żelowania za pomocą soli wapnia, z immobilizowaną wewnątrz heparyną w ilości od 0,01% w/w do 10% w/w., w formie mikrokapsuł, filmu lub filmu zawierającego mikrokapsuły, do przedłużonego uwalniania heparyny.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386977A PL226261B1 (pl) | 2008-12-31 | 2008-12-31 | Kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny i zastosowanie żelu alginian-hydroksypropyloceluloza do przedłużonego uwalniania heparyny |
| PCT/PL2009/000110 WO2010077156A1 (en) | 2008-12-31 | 2009-12-22 | Composition for prolonged release of heparin and use of the alginate-hydroxypropylcellulose gel for prolonged release of heparin |
| EP09809005A EP2381962A1 (en) | 2008-12-31 | 2009-12-22 | Composition for prolonged release of heparin and use of the alginate-hydroxypropylcellulose gel for prolonged release of heparin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386977A PL226261B1 (pl) | 2008-12-31 | 2008-12-31 | Kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny i zastosowanie żelu alginian-hydroksypropyloceluloza do przedłużonego uwalniania heparyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386977A1 PL386977A1 (pl) | 2010-07-05 |
| PL226261B1 true PL226261B1 (pl) | 2017-07-31 |
Family
ID=42115718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386977A PL226261B1 (pl) | 2008-12-31 | 2008-12-31 | Kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny i zastosowanie żelu alginian-hydroksypropyloceluloza do przedłużonego uwalniania heparyny |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2381962A1 (pl) |
| PL (1) | PL226261B1 (pl) |
| WO (1) | WO2010077156A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109381448A (zh) * | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种利伐沙班口腔速溶膜剂及其制备方法 |
| EP3813789A1 (en) | 2018-06-28 | 2021-05-05 | Arx, LLC | Dispensing method for producing dissolvable unit dose film constructs |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4792452A (en) | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US5695781A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
| US5811126A (en) * | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
| CA2396431A1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-05-31 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Sustained percutaneous delivery of a biologically active substance |
| KR100548925B1 (ko) * | 2002-10-23 | 2006-02-02 | 한미약품 주식회사 | 약물의 경구투여용 서방성 조성물 |
| MX2008012678A (es) * | 2006-04-07 | 2008-12-17 | Merrion Res Iii Ltd | Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador. |
| WO2009079537A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | New World Pharmaceuticals, Llc | Sustained release of nutrients in vivo |
-
2008
- 2008-12-31 PL PL386977A patent/PL226261B1/pl unknown
-
2009
- 2009-12-22 EP EP09809005A patent/EP2381962A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-22 WO PCT/PL2009/000110 patent/WO2010077156A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010077156A1 (en) | 2010-07-08 |
| EP2381962A1 (en) | 2011-11-02 |
| PL386977A1 (pl) | 2010-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bhatia et al. | Polyelectrolytes for cell encapsulation | |
| Peniche et al. | Formation and stability of shark liver oil loaded chitosan/calcium alginate capsules | |
| JP5357015B2 (ja) | 組織工学用で活性化合物のキャリアとしての、多糖類混合物のハイドロゲル | |
| EP1146884B1 (en) | Novel polymer formulations containing perfluorinated compounds for the engineering of cells and tissues for transplantation that improves cell metabolism and survival, and methods for making same | |
| JPS6323223B2 (pl) | ||
| EP0127713A2 (en) | Microencapsulation of living tissue and cells | |
| US9642814B2 (en) | Microencapsulation technique and products thereof | |
| Sezer et al. | Oxidized regenerated cellulose cross-linked gelatin microparticles for rapid and biocompatible hemostasis: A versatile cross-linking agent | |
| CN100522247C (zh) | 一种可注射型温敏性壳聚糖/甲基纤维素凝胶及其制备方法 | |
| Liu et al. | Effects of the proportion of two different cross-linkers on the material and biological properties of enzymatically degradable PEG hydrogels | |
| CN113908328B (zh) | 一种基于海藻酸钠、纳晶纤维素的抗菌止血多孔微球 | |
| JP2015040276A (ja) | 生分解性ポリマーと粘土鉱物とを複合してなるヒドロゲル化剤 | |
| Zhang et al. | Investigation on ionical cross-linking of alginate by monovalent cations to fabrication alginate gel for biomedical application | |
| Haque et al. | Investigation of a new microcapsule membrane combining alginate, chitosan, polyethylene glycol and poly-L-lysine for cell transplantation applications | |
| Mazumder et al. | Self-cross-linking polyelectrolyte complexes for therapeutic cell encapsulation | |
| PL226261B1 (pl) | Kompozycja do przedłużonego uwalniania heparyny i zastosowanie żelu alginian-hydroksypropyloceluloza do przedłużonego uwalniania heparyny | |
| JPH11169703A (ja) | 熱可逆ハイドロゲル形成性組成物 | |
| Leirvåg | Strategies for stabilising calcium alginate gel beads: Studies of chitosan oligomers, alginate molecular weight and concentration | |
| EP3946254B1 (en) | Capsule comprising insulin-secreting cells for treating diabetes | |
| JPS6176413A (ja) | 吸水性高分子によりカプセル化されたリポソ−ムの製造法 | |
| Morais et al. | Comparative study on the influence of the content and functionalization of alginate matrices on K-562 cell viability and differentiation | |
| Wen et al. | Microcapsules through polymer complexation: Part 3: Encapsulation and culture of human burkitt lymphoma cells in vitro | |
| Gholami et al. | Synthesis, optimization, and cell response investigations of natural-based, thermoresponsive, injectable hydrogel: An attitude for 3D hepatocyte encapsulation and cell therapy | |
| Wang et al. | Delivery of bioactive macromolecules from microporous polymer matrices: release and activity profiles of lysozyme, collagenase and catalase | |
| CN107057084B (zh) | 一种可用于人体的低温热降解水凝胶及其制备方法和应用 |