MX2008012678A - Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador. - Google Patents

Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador.

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Abstract

La invención se relaciona a una composición farmacéutica y a formas de dosis orales que comprenden un bisfosfonato en combinación con un mejorador para mejorar el suministro intestinal del bisfosfonato a la circulación subyacente. De preferencia, el mejorador en un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono, y la forma de dosis oral sólida es una forma de dosis de liberación controlada tal como una forma de dosis de liberación retardada.

Description

FORMA DE DOSIS ORAL SÓLIDA QUE CONTIENE UN MEJORADOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a composiciones y formas de dosis orales sólidas que contienen un mej orador. En particular, la invención se relaciona a composiciones y formas de dosis orales sólidas que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo en combinación con un me orador el cual mejora la biodisponibilidad y/o la absorción del ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células epiteliales que revisten el costado del lumen del tracto gastrointestinal (GIT) pueden ser una mayor barrera para suministrar el fármaco mediante administración oral. Sin embargo, existen cuatro trayectorias de transporte reconocidas las cuales pueden aprovecharse para facilitar el suministro y el transporte del fármaco: las trayectorias de transporte transcelular , paracelular, mediada por portador y transcitótico . La capacidad de un fármaco, tal como un fármaco convencional, un péptido, una proteina, una macromolécula o un sistema de nano o micropartículas , para "interactuar" con una o más de estas trayectorias de transporte puede resultar en el suministro incrementado de ese fármaco a partir del GIT a la circulación subyacente.
Ciertos fármacos utilizan sistemas de transporte para nutrientes los cuales se ubican en las membranas de la célula apical (ruta mediada por el portador) . Las macromoléculas pueden también transportarse a través de las células en vesículas ingeridas por endocitosis (ruta transcitosis) . Sin embargo, muchos fármacos son transportados a través del epitelio intestinal por difusión pasiva ya sea a través de las células (ruta transcelular) o entre las células (paracelular) . La mayoría de los fármacos oralmente administrados se absorben por transporte pasivo. Los fármacos los cuales son lipofílieos, permean el epitelio por la ruta transcelular mientras que los fármacos que son hidrofílicos se restringen a la ruta paracelular. Las trayectorias paracelulares ocupan menos del 0.1% del área superficial total del epitelio intestinal. Además, las uniones ocluyentes, las cuales forman una banda continua alrededor de la parte apical de las células, restringe la permeación entre las células al crear un sello entre las células adyacentes. De esta manera, la absorción oral de los fármacos hidrofílicos tales como péptidos pueden restringirse severamente. Otras barreras para absorción de fármacos pueden incluir hidrolizar enzimas en el ribete en cepillo del lumen o en las células epiteliales intestinales, la existencia de una capa límite acuosa en la superficie de la membrana epitelial la cual puede proporcionar una barrera de difusión adicional, la capa mucosa con la capa límite acuosa y el microclima ácido el cual crea un gradiente de protones a través de la membrana apical . La absorción, y finalmente la biodisponibilidad, de un fármaco pueden también reducirse por otros procesos tales como el transporte regulado por P-glicoproteínas del fármaco respaldo en el lumen del intestino y el metabolismo del citocroma P450. La presencia de alimento y/o bebidas puede también interferir con la absorción y la biodisponibilidad. Los bisfosfonatos son una familia de fármacos utilizados para prevenir y tratar fracturas de huesos, osteoporosis , enfermedad de Paget, cáncer óseo metastático y otras enfermedades óseas con resorción ósea elevada. Los bisfosfonatos se unen a la hidroxiapatita de hueso y reducen las células que erosionan el hueso conocidas como osteoclastos . Este efecto permite a las células que construyen el hueso conocidas como osteoblastos trabajar más efectivamente . Algunas de las limitaciones con bisfosfonatos convencionales incluyen irritación del GIT superior, tal como úlceras esofágicas y baja biodisponibilidad. Como un resultado, los bisfosfonatos convencionales requieren un régimen de dosificación específico de manera que el paciente pueda absorber algo del fármaco apropiadamente y evitar efectos secundarios. Debido a que los alimentos, bebidas, medicamentos y el calcio interfieren con la absorción, los bisfosfonatos convencionales deben administrarse en un estómago vacío y, dependiendo de los bisfosfonatos particulares, se debe esperar 30 minutos a dos horas antes de consumir algún alimento, bebidas (diferentes del agua), medicamentos o suplementos de calcio. Como úlceras esofágicas son un efecto secundario conocido, los regímenes de dosificación para bisfosfonatos convencionales especifican que los pacientes consumen un vaso completo de agua con la forma de dosis y evitan asumir una orientación horizontal, tal como acostarse, en un lapso de 30 a 60 minutos después de la administración. Las características específicas del alendronato sirvieron para ejemplificar los miembros de la clase de bisfosfonatos y los problemas asociados con éstos. El alendronato es un bisfosfonato no higroscópico, inodoro, cristalino, blanco preparado por una síntesis química. El alendronato monosódico trihidrato tiene un peso molecular de 325.1. El alendronato es aprobado en los Estados Unidos para la prevención y el tratamiento de osteoporosis en hombres y mujeres post-menopáusicas , y para el tratamiento de la enfermedad de Paget del hueso y osteoporosis inducida por glucocorticoides en ambos sexos. Similar a otros bisfosfonatos , el alendronato se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe específicamente la actividad de los osteoclastos . El alendronato reduce la rotación ósea en modelos humanos y animales y disminuye la frecuencia de activación, reduciendo la resorción ósea tanto en el hueso cortical como trabecular y finalmente incrementa la densidad y resistencia ósea. La biodisponibilidad oral del alendronato es muy baja e independiente de la dosis (5-80 mg) , promediando 0.76% en mujeres y 0.59% en hombres. El metabolismo presistémico no ocurre. Después de la administración oral de formas convencionales de alendronato, 40% de la dosis absorbida se excreta en la orina en un lapso de 8 horas y un 5% adicional se excreta durante las siguientes 64 horas. Sesenta a setenta por ciento de la absorción ocurre en un lapso de 1 hora de dosificación. La biodisponibilidad se reduce marcadamente por el consumo coincidente de alimento (85%-90%) e incluso el consumo de café o jugo de naranja perjudicará la absorción tanto como 60% o más. El medicamento coincidente también reducirá la absorción, como cualesquiera compuestos que contienen calcio y los cationes muítivalentes se unirán al bisfosfonato . La elevación del pH gástrico por arriba de 6 se asocia con un incremento de dos veces en la absorción del alendronato. El alendronato no se metaboliza y se excreta sin cambio con aclaramiento renal comparable al índice de filtración glomerular. Las composiciones de bisfosfonato y las formas de dosis orales con biodisponibilidad sistémica mejorada los cuales no se someten a las restricciones de dosificación de bisfosfonatos convencionales podrían representar un beneficio considerable para pacientes. Como un resultado, son necesarias nuevas estrategias para suministrar fármacos a través de las capas celulares del GIT, particularmente para los bisfosfonatos . Numerosos mej oradores potenciales de absorción se han identificado. Por ejemplo, glicéridos de cadena media han demostrado la capacidad para mejorar la absorción de los fármacos hidrofílicos a través de la mucosa intestinal (Pharm. Res. (1994), 11, 1148-54). Sin embargo, la importancia de la longitud de la cadena y/o la composición no es clara y por lo tanto su mecanismo de acción permanece en gran medida desconocido. Se ha reportado que el caprato de sodio mejora la absorción intestinal y colónica del fármaco por la ruta paracelular (Pharm. Res. (1993), 10, 857-864; Pharm. Res. (1988), 5, 341-346). La Patente Norteamericana No. 4,656,161 (BASF AG) describe un proceso para incrementar la capacidad de absorción entérica de la heparina y los heparinoides agregando tensoactivos no iónicos tales como aquellos que pueden prepararse haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un éster del ácido graso de sorbitán o glicerol. La Patente Norteamericana No. 5,229,130 (Cygnus Therapeutics Systems) describe una composición la cual incrementa la permeabilidad de la piel a un agente farmacológicamente activo, transdérmicamente administrado formulado con uno o más aceites vegetales como mej oradores de la permeación de la piel . Se sabe también que la penetración dérmica se mejora por un intervalo de carboxilatos de sodio [Int. J. of Pharmaceutics (1994), 108, 141-148]. Adicionalmente , se conoce el uso de aceites esenciales que mejoran la biodisponibilidad (Patente Norteamericana No. 5,66,386 AvMax Inc , y otras) . Se enseña que los aceites esenciales actúan para reducir cualquiera, o ambos, del metabolismo del citocroma P450 y del transporte regulado por P-glicoproteína del fármaco fuera de la corriente sanguínea alojada en el intestino. A menudo, sin embargo, el mejoramiento de la absorción de fármacos se correlaciona con el daño a la pared intestinal. Consecuentemente, las limitaciones al uso generalizado de mej oradores de GIT se determinan frecuentemente por sus toxicidades potenciales y efectos secundarios . Adicional y especialmente con respecto al péptido, la proteína o los fármacos macromoleculares , la "interacción" del mej orador de GIT con una de las trayectorias de transporte debe ser transitoria o reversible, tal como una interacción transitoria con o la apertura de uniones ocluyentes de manera que se mejora el transporte a través de la ruta paracelular.
Como se menciona anteriormente, se conocen numerosos mej oradores potenciales. Sin embargo, esto no ha llevado a un número correspondiente de productos que incorporar mej oradores. Uno de tales productos actualmente aprobado para uso en Suecia y Japón es el supositorio Doktacillin™ [Lindmark et al. Pharmaceutical Research (1977), 14, 930-935]. El supositorio comprende ampicilina y el ácido graso de cadena media, caprato de sodio (CIO) . Es deseable la provisión de una forma de dosis oral sólida la cual podría facilitar la administración de un fármaco junto con un mej orador. Las ventajas de las formas de dosis orales sólidas sobre las otras formas de dosis incluyen la facilidad de fabricación, la capacidad para formular diferentes formulaciones de liberación controlada y liberación prolongada y facilidad de administración. La administración de fármacos en forma de solución no facilita fácilmente el control del perfil de la concentración de fármaco en el flujo sanguíneo. Las formas de dosis orales sólidas, por otro lado, son versátiles y pueden modificarse, por ejemplo, para maximizar el grado y duración de liberación del fármaco y para liberar un fármaco de acuerdo con un perfil de liberación terapéuticamente deseable. Puede haber también ventajas con relación a la conveniencia de administración para incrementar el cumplimiento del paciente y al costo de fabricación asociado con las formas de dosis orales sólidas.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención, las composiciones y formas de dosis derivadas de ellas de la presente invención comprenden un fármaco y un me orador para promover la absorción del bisfosfonato al revestimiento celular del GIT en donde el mej orador es un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono; con la condición de que (i) en donde el me orador es un éster de un ácido graso de cadena media, la longitud de la cadena es de 6 a 20 átomos de carbono se relaciona a la longitud de la cadena de la porción del carboxilato, y (ii) en donde el mej orador es un éter de un ácido graso de cadena media, por lo menos un grupo alcoxi tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono, y en donde el mej orador y la composición son sólidos a temperatura ambiente . De acuerdo con otro ejemplo de la presente invención, las composiciones y formas de dosis derivadas de ellas comprenden un fármaco y un mej orador para promover la absorción del bisfosfonato en el revestimiento celular del GIT, en donde únicamente el mej orador presente en la composición es un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono. En modalidades en las cuales el fármaco comprende un bisfosfonato , el fármaco puede seleccionarse del grupo que incluye las formas de ácidos libres y sales biológicamente aceptables del alendronato, clodronato, etidronato, incadronato, ibandronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato y derivados de los mismos . La forma de dosis del bisfosfonato puede ser una forma de dosis oral sólida de liberación instantánea con cubierta entérica la cual proporciona biodisponibilidad oral mejorada y minimiza el riesgo de irritación local del GIT superior. Las formas de dosis pueden ser una tableta, un muítiparticulado o una cápsula. El multiparticulado puede estar en la forma de una tableta o contenido en una cápsula. La tableta puede ser una tableta de capa sencilla o múltiple que tiene un multiparticulado comprimido en una, todas o ninguna de las capas. De preferencia, la forma de dosis es una forma de dosis de liberación controlada, y más preferiblemente, una forma de dosis de liberación retardada. La forma de dosis puede recubrirse con un polímero, de preferencia un polímero de liberación que controla la velocidad o la liberación retardada. El polímero puede también comprimirse con el mej orador y el fármaco para formar una forma de dosis de matriz tal como una forma de dosis de matriz de liberación controlada. Un recubrimiento polimérico puede entonces aplicarse a la forma de dosis de matriz. Otras modalidades de la invención incluyen procesos para realizar las formas de dosis, y métodos para el tratamiento o la prevención de condiciones médicas administrando las formas de dosis a un paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 muestra el efecto de las sales de sodio C8, CIO, C12, C14, C18 y C18:2 con 3H-TRH o TEER (Qcra2) en monocapas de Caco-2 como el tiempo 0 y en intervalos de 30 minutos hasta 2 horas como se describe en el Ejemplo 1. La FIGURA 2 muestra el efecto de las sales de sodio C8, CIO, C12, C14, C18 y C18:2 en Papp para el transporte de 3H-TRH en monocapas de Caco-2 como se describe en el Ejemplo 1. La FIGURA 3 muestra los perfiles de concentración-tiempo de TRH en suero después de la dosis de bolo interduodenal de 500 Mg de TRH con el mej orador de NaC8 o NaClO (35 mg) presente de acuerdo al modelo de rata de bucle cerrado descrito en el Ejemplo 1. La FIGURA 4 muestra los perfiles de concentración-tiempo de TRH en suero después de la dosis de bolo intraduodenal de 1000 xg de TRH con un mej orador de NaC8 o NaClO (35 mg) presente de acuerdo con el modelo de rata de bucle cerrado descrito en el Ejemplo 1. La FIGURA 5 muestra la respuesta de APTT durante un periodo de 4 horas después de la administración de heparina USP (1000 IU) con diferentes niveles de caprato de sodio (CIO) (10 y 35 mg) de acuerdo con el modelo de rata de bucle cerrado descrito en el Ejemplo 2. La FIGURA 6 muestra la respuesta anti-factor Xa durante un periodo de 5 horas después de la administración de heparina USP (1000 IU) en la presencia de diferentes niveles de caprilato de sodio (C8) (10 mg y 35 mg) de acuerdo con el modelo de rata de bucle cerrado descrito en el Ejemplo 2. La FIGURA 7 muestra la respuesta anti-factor Xa durante un periodo de cinco horas después de la administración de heparina USP (1000 IU) en la presencia de diferentes niveles de caprato de sodio (10 mg y 35 mg) de acuerdo con el modelo de rata de bucle cerrado del Ejemplo 2. La FIGURA 8 muestra la respuesta anti-factor Xa promedio en perros durante un periodo de tiempo de hasta 8 horas después de la administración de: a) una solución s.c. de heparina USP (5000 IU) ; b) una formulación de tableta de liberación instantánea no recubierta oral que contiene heparina USP (90000 IU) y NaClO; c) una formulación de tableta de liberación instantánea no recubierta, oral que contiene heparina USP (90000 IU) y NaC8; d) una formulación de tableta de liberación sostenida no recubierta, oral que contiene heparina USP (90000 IU) y caprato de sodio preparado de acuerdo con la invención como se describe en el Ejemplo 2. La FIGURA 9 muestra la respuesta anti-factor Xa durante un periodo de tres horas después de la administración intraduodenal a ratas de soluciones salinas tamponadas con fosfato de parnaparina sódica (heparina de peso molecular bajo (L WH) (1000 IU) , en la presencia de 35 mg de diferentes mejoradores tales como caprilato de sodio (C8), nonanoato de sodio (C9), capracto de sodio (CIO), undecanoato de sodio (Cll), laurato de sodio (C12) y diferentes mezclas binarias 50:50 de mejoradores, a ratas (n=8) en un modelo de bucle abierto. El producto de referencia comprende administrar subcutáneamente 250 IU de parnaparina sódica. La solución control comprende administrar una solución que contiene 1000 IU de parnaparina sódica sin ningún mej orador intraduodenalmente . La FIGURA 10 muestra los niveles de plasma promedio de leuprolida durante un periodo de ocho horas después de la administración intradoudenal de soluciones de leuprolida (20 mg) que contiene diferentes niveles de caprato de sodio (0.0 g (control), 0.55 g, 1.1 g) a perros. La FIGURA 11 muestra la respuesta anti-factor Xa promedio en perros durante un periodo de ocho horas después de la administración oral de parnaparina sódica (90,000 IU) en la presencia de 550 mg de capracto de sodio, tanto como una solución (10 mi) como una forma de dosis de tableta de liberación instantánea. La FIGURA 12 muestra la respuesta anti-factor Xa promedio en seres humanos durante un periodo de 24 horas después de la administración oral de la parnaparina sódica (90,000 IU) en la presencia de caprato de sodio, tanto como una solución (240 mi) como una forma de dosis de tableta de liberación instantánea. La FIGURA 13 muestra la respuesta anti-factor Xa promedio en seres humanos durante un periodo de 24 horas después de la administración intrayeyunal de soluciones de 15 mi. que contienen diferentes dosis de parnaparina sódica (20,000 IU, 45,000 IU, 90,000 IU) en la presencia de diferentes dosis de caprato de sodio (0.55 g, 1.1 g, 1.65 g) . La FIGURA 14 muestra la respuesta anti-factor Xa promedio en perros durante un periodo de 8 horas después de la administración oral de 45,000 IU de parnaparina sódica como: (a) cápsulas de liberación inmediata que contienen 0.55 g de caprato de sodio, (b) tabletas que se desintegran rápidamente recubiertas con Eudragit L que contienen 0.55 g de caprato de sodio y (c) tabletas que se desintegran rápidamente recubiertas con Eudragit L sin el me orador. La FIGURA 15 muestra la respuesta anti-factor Xa promedio en perros durante un periodo de 8 horas después de la co-administración de 45,000 IU de LMWH y 0.55 de caprato de sodio oralmente, comparada intrayeyunal e intracolónicamente con la administración subcutánea. La FIGURA 16 muestra la cantidad normalizada sin dosis del alendronato excretado en la orina durante un periodo de 36 horas después de la administración oral del alendronato (17.5 mg) con diferentes cantidades de caprato de sodio (0.5 y 0.25 g) en los estados en ayuno y con alimentos comparados con los niveles de plasma promedio de Fosamax® (35 mg) en el estado en ayuno. La FIGURA 17 muestra la cantidad acumulada promedio de ácido zoledrónico excretado en la orina durante un periodo de 48 horas después de la administración oral del ácido zoledrónico en tabletas de 10 mg y 20 mg comparada con la cantidad excretada después de la inyección intravenosa del ácido zoledrónico (1 mg) hecha de un concentrado líquido Zometa® . La FIGURA 18 muestra la cantidad acumulada promedio del alendronato excretado en la orina en 12, 24, 36 y 48 horas después de la administración oral de 6 mg de alendronato y caprato de sodio de acuerdo con tres diferentes regímenes de dosificación comparados con la cantidad excretada después de la administración matutina del Fosamax® (35 mg) en el estado en ayuno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en esta especificación y reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contenido lo estipule claramente de otra manera. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un mej orador" incluye una mezcla de dos o más mej oradores, la referencia a "un fármaco" incluye una mezcla de dos o más fármacos, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "fármaco" incluye cualquier fármaco, incluyendo fármacos convencionales y análogos de los mismos, apropiados para la administración a través de ruta oral a un animal incluyendo un ser humano. El término "fármaco" también incluye explícitamente aquellas entidades que se absorben deficientemente a través de la ruta oral incluyendo fármacos hidrofílieos o macromoleculares tales como péptidos, proteínas, oligosacáridos , polisacáridos u hormonas incluyendo, pero sin limitarse a insulina, calcitonina, proteína que regula el gen de la calcitonina, proteína natriurética atrial, factor que estimula la colonia, betaseron, eritropoyetina (EPO) , interferones , somatropina, somatotropina , somatostatina, factor de crecimiento similar a insulina ( somatomedinas ) , hormona liberadora de hormonas luteinizantes (LHRH) , activador del plasminógeno tisular (TPA) , hormona liberadora de tirotropinas (TRH) , hormona liberadora de hormonas de crecimiento (GHRH) , hormona antidiurética (ADH) o vasopresina y análogos de las mismas, tales como por ejemplo, desmopresina, hormona paratiroidea (PTH), oxitocina, estradiol, hormonas de crecimiento, acetato o de leuprolida, acetato de goserelina, naferelina, buserelina, factor VIII, interleucinas tales como interleucina-2 y análogos de la misma y agentes anti-coagulantes tales como heparina, heparinoides , heparina de bajo peso molecular, hidurina y análogos de la misma, bisfosfonatos incluyendo alendronato, clodronato, etidronato, incadronato, ibandronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato y zoledronato, pentasacáridos incluyendo pentasacáridos anti-coagulantes, antígenos, adyuvantes y similares. En aquellas modalidades en las cuales el fármaco es un bisfosfonato , el fármaco se selecciona del grupo que consiste de alendronato, clodronato, etidronato, incadronato, ibandronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato y zoledronato. Como se utiliza en la presente, los términos "fármaco" y "bisfosfonato" incluyen todas las formas de los mismos incluyendo enantiómeros ópticamente puros o mezclas, racémicas o de otra forma, de enantiómeros así como formas derivadas tales como, por ejemplo, sales, ácidos, ésteres y similares. El fármaco puede proporcionarse en cualquier fase adecuada incluyendo como un sólido, un líquido, una solución, una suspensión y similares. Cuando se proporciona en forma de pequeñas partículas sólidas, las partículas pueden ser de cualquier tamaño adecuado o por morfología y se puede asumir una o más formas cristalina, semi-cristalina y/o amorfa. El fármaco puede incluirse en sistemas de suministro de fármacos en nano o micropartículas en los cuales el fármaco es o está atrapado dentro,, encapsulado por, unido a, o de otra manera asociado con una nano o micropartícula . Como se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco" se refiere a una cantidad del fármaco que produce una respuesta terapéuticamente útil para tratar una condición médica existente y/o para evitar o retardar el inicio de una condición médica que se presente en un animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un ser humano. Como se utiliza en la presente, el término "mejorador" se refiere a un compuesto (o mezcla de compuestos) el cual es capaz de mejorar el transporte de un fármaco, particularmente un fármaco hidrofílico y/o macromolecular a través del GIT en un animal tal como un ser humano, en donde el mejorador es un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono; con la condición de que (i) en donde el me orador es un éster del ácido graso de cadena media, la longitud de la cadena de 6 a 20 átomos de carbono se relaciona a la longitud de la cadena de la porción de carboxilato, y (ii) en donde el mej orador es un éter de un ácido graso de cadena media, por lo menos un grupo alcoxi tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono. De preferencia, el mej orador es una sal de sodio de un ácido graso de cadena media. Más preferiblemente, el mej orador es caprato de sodio. En una modalidad, el mej orador es un sólido a temperatura ambiente . Como se utiliza en la presente, el término "derivado de ácido graso de cadena media" incluye sales de ácido graso, ésteres, éteres, haluros ácidos, amidas, anhídridos, ésteres de carboxilato, nitrilos, así como glicéridos tales como mono, di o triglicéridos . La cadena de carbono puede caracterizarse por varios grados de saturación. En otras palabras, la cadena de carbono puede por ejemplo, saturarse completamente o insaturarse parcialmente (es decir, contiene una o más uniones múltiples de carbono-carbono) . El término "derivado de ácido graso de cadena media" significa que abarca también ácidos grasos de cadena media en donde el extremo de la cadena de carbono opuesta al grupo acídico (o derivado) es también funcional con una de las porciones mencionadas anteriormente (es decir, un éster, un éter, un haluro ácido, una amida, un anhídrido, esteres de carboxilato, nitrilo o una porción de glicéridos) . Tales derivados de ácido graso difuncionales incluyen así por ejemplo, diácidos y diésteres (las porciones funcionales son de la misma clase) y también los compuestos difuncionales comprenden diferentes porciones funcionales, tales como aminoácidos y derivados de aminoácidos, por ejemplo un ácido graso de cadena media o un éster o una sal del mismo que comprende una porción de amida en el extremo opuesto de la cadena de carbono del ácido graso al ácido o éster o sal de la misma. Como se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva de un mej orador" se refiere a una cantidad del mejorador que mejora el suministro intestinal del fármaco a la circulación subyacente y permite la incorporación de una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco a través de administración oral . Se ha demostrado que la efectividad de un mejorador para mejorar el suministro gastrointestinal de fármacos deficientemente permeables es dependiente del sitio de administración (véanse los Ejemplos 6, 7 y 12), el sitio de suministro óptimo es dependiente del fármaco y el mejorador. El mejorador de la presente invención interactúa en una manera transitoria y reversible con el revestimiento celular del GIT incrementando la permeabilidad y facilitando la absorción de moléculas de otra forma deficientemente permeables. Los mej oradores preferidos incluyen (i) ácidos grasos de cadena media y sus sales, (1) ésteres del ácido graso de cadena media del glicerol y propilenglicol , y (iii) sales biliares. En una modalidad, el mejorador es una sal de ácido graso de cadena media, un éster, un éter u otro derivado de un ácido graso de cadena media, el cual es de preferencia, sólido a temperatura ambiente y el cual tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono; con la condición de que (i) en donde el mejorador es un éster de un ácido graso de cadena media, la longitud de la cadena es de 8 a 14 átomos de carbono se relaciona a la longitud de la cadena de la porción de carboxilato; y (ii) en donde el mejorador es un éter de un ácido graso de cadena media, por lo menos un grupo alcoxi tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono. En otra modalidad, el mejorador es una sal de sodio de un ácido graso de cadena media, el ácido graso de cadena media tiene una longitud de cadena de carbono de 8 a 14 átomos de carbono; la sal de sodio es sólida a temperatura ambiente. En una modalidad adicional, el mejorador es caprilato de sodio, caprato de sodio o laurato de sodio. El fármaco y el mejorador pueden presentarse en una relación de 1:100000 a 10:1 ( fármaco : mejorador) de preferencia, de 1:1000 a 10:1. Como se utiliza en la presente, el término "material polimérico que controla la velocidad" incluye polímeros hidrofílieos , polímeros hidrofóbicos y mezclas de polímeros hidrofílicos y/o hidrofóbicos que son capaces de controlar o retardar la liberación del compuesto farmacéutico a partir de una forma de dosis oral sólida de la presente C invención. Los materiales poliméricos adecuados que controlan la velocidad incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de hidroxialquilcelulosa tal como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; óxido de poli (etileno) ; alquilcelulosa tal como etilcelulosa y metilcelulosa ; carboximetilcelulosa , derivados de celulosa hidrofílicos; polietilenglicol ; polivinilpirrolidona; acetato de celulosa; acetato-butirato de celulosa; acetato-ftalato de celulosa; acetato-trimelitato de celulosa; acetato-ftalato de polivinilo; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato de polivinilacetaldietilamino ; poli (alquilmetacrilato) y poli (acetato de vinilo) . Otros polímeros hidrofóbicos adecuados incluyen polímeros y/o copolímeros derivados de ácido acrílico o metacrílico y sus ésteres respectivos, zeína, ceras, goma laca y aceites vegetales hidrogenados. Particularmente útiles en la práctica de la presente invención son ácido poliacrílico , poliacrilato , ácido polimetacrílico y polímeros de polimetacrilato tales como aquellos vendidos bajo la marca comercial Eudragit® (Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania) específicamente materiales para recubrimientos Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS y mezclas de los mismos. Algunos de estos polímeros pueden utilizarse como polímeros de liberación retardada para controlar el sitio en donde el fármaco se libera. Incluyen polímeros de polimetacrilato tales como aquellos vendidos bajo la marca comercial Eudragit® (Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania) específicamente materiales para recubrimientos Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS y mezclas de los mismos. Una forma de dosis oral sólida de acuerdo con la presente invención puede ser una tableta, un multiparticulado , o una cápsula. Una forma de dosis oral sólida preferida es una forma de dosis de liberación retardada la cual minimiza la liberación del fármaco y el mej orador en el estómago, y por lo tanto la dilución de la concentración del mej orador local en el mismo, y libera el fármaco y el mej orador en el intestino. Una forma de dosis oral sólida particularmente preferida es una forma de dosis inicial rápida de liberación retardada. Tal forma de dosis minimiza la liberación del fármaco y el mej orador en el estómago, y por lo tanto la dilución de la concentración del mej orador local en el mismo, pero libera el fármaco y el mej orador rápidamente una vez que se ha alcanzado el sitio apropiado en el intestino, maximizando el suministro del fármaco deficientemente permeable maximizando la concentración local del fármaco y el mej orador en el sitio de absorción . Como se utiliza en la presente, el término "tableta" incluye, pero no se limita a, tabletas de liberación inmediata (IR), tabletas de liberación sostenida (SR), tabletas de matriz, tabletas con capas múltiples, tabletas de matriz con capas múltiples, tabletas de liberación prolongada, tabletas de liberación retardada y tabletas de liberación periódica cualquiera o todas las cuales pueden recubrirse opcionalmente con uno o más materiales para recubrimientos, incluyendo materiales para recubrimiento poliméricos , tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la velocidad, recubrimientos semi-permeables y similares. El término "tableta" también incluye sistemas de suministro osmótico en los cuales un compuesto farmacéutico se combina con un osmagent (y opcionalmente otros excipientes) y se recubre con una membrana semi-permeable, la membrana semi-permeable que define un orificio a través del cual el compuesto farmacéutico puede liberarse. Las formas de dosis orales sólidas en tabletas particularmente útiles en la práctica de la invención incluyen aquellas seleccionadas del grupo que consiste de tabletas IR, tabletas SR, tabletas IR recubiertas, tabletas de matriz, tabletas de matriz recubiertas, tabletas con capas múltiples, tabletas con capas múltiples recubiertas, tabletas de matriz con capas múltiples y tabletas de matriz con capas múltiples, recubiertas. Una forma de dosis en tabletas preferidas es una forma de dosis en tabletas recubiertas entéricas. Una forma de dosis en tabletas particularmente preferidas es una forma de dosis de tableta inicial rápida, recubierta entérica. Como se utiliza en la presente, el término "cápsula" incluye cápsulas de liberación instantánea, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas de liberación instantánea recubiertas, cápsulas de liberación sostenida recubiertas, cápsulas de liberación retardada y cápsulas de liberación retardada recubiertas. En una modalidad, la forma de dosis de cápsulas es una forma de dosis de cápsulas recubiertas entéricas. En otra modalidad, la forma de dosis de cápsulas es una forma de dosis de cápsulas inicial rápida, recubierta entérica. El término "multiparticulado" como se utiliza en la presente significa una pluralidad de partículas discretas, gránulos, mini-tabletas y mezclas o combinaciones de los mismos. Si la forma oral es una cápsula multiparticulada, las cápsulas de gelatina dura o suave pueden utilizarse apropiadamente para contener el multiparticulado. Alternativamente un sobre puede utilizarse apropiadamente para contener el multiparticulado. El multiparticulado puede recubrirse con una capa que contiene un material polimérico que controla la velocidad. La forma de dosis oral del muítiparticulado puede comprender una mezcla de dos o más poblaciones de partículas, gránulos o mini-tabletas que tienen diferentes características de liberación in vitro y/o in vivo. Por ejemplo, una forma de dosis oral de muítiparticulado puede comprender una mezcla de un componente de liberación instantánea y un componente de liberación retardada contenido en una cápsula adecuada. En una modalidad, la forma de dosis del muítiparticulado comprende una cápsula que contiene minitabletas iniciales rápidas de liberación retardada. En otra modalidad, la forma de dosis del multiparticulado comprende una cápsula de liberación retardada que comprende minitabletas de liberación instantánea. En una modalidad adicional, la forma de dosis del multiparticulado comprende una cápsula que comprende gránulos de liberación retardada. En aún otra modalidad, la forma de dosis del multiparticulado comprende una cápsula de liberación retardada que comprende gránulos de liberación instantánea. En otra modalidad, el multiparticulado junto con uno o más materiales excipientes auxiliares puede comprimirse en forma de tableta tal como una tableta de capa sencilla o con capas múltiples. Típicamente, una tableta con capas múltiples puede comprender dos capas que contiene los mismos o diferentes niveles del mismo ingrediente activo que tiene la misma o diferentes características de liberación. Alternativamente, una tableta con capas múltiples puede contener diferentes ingredientes activos en cada capa. Tal tableta, ya sea en capa sencilla o en capas múltiples, puede ser recubrimiento opcionalmente con un polímero de liberación controlada de manera que se proporcionan propiedades de liberación controlada adicionales. Un número de modalidades de la invención se describirán ahora. En cada caso, el fármaco puede presentarse en cualquier cantidad la cual es suficiente para producir un efecto terapéutico. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, la cantidad actual del compuesto farmacéutico utilizado dependerá, entre otras cosas, de la potencia del fármaco, los detalles específicos del paciente y el propósito terapéutico para el cual fármaco está siendo utilizado. La cantidad del compuesto farmacéutico puede apropiadamente estar en el intervalo de aproximadamente 0.5 ¡xg a aproximadamente 1000 mg . El me orador se presenta apropiadamente en cualquier cantidad suficiente para permitir la incorporación de cantidades terapéuticamente efectivas del fármaco a través de administración oral. En una modalidad, el fármaco y el mej orador se presentan en una relación de 1:100000 a 10:1 ( fármaco : mej orador ) . En otra modalidad, la relación del fármaco al mejorador es de 1:1000 a 10:1. La relación actual del fármaco al mejorador utilizado dependerá de, entre otras cosas, la potencia del fármaco particular y la actividad de mejoramiento del mejorador particular. En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica y una forma de dosis oral sólida derivada de la misma que comprende un bisfosfonato y, como un mejorador que promueve la absorción del bisfosfonato en el revestimiento celular del GIT, un ácido grado de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono, en donde el mejorador y la composición son sólidos a temperatura ambiente . En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica y una forma de dosis oral derivada de la misma que comprende un bisfosfonato y, como un mejorador para promover la absorción del bisfosfonato en el revestimiento celular del GIT, en donde el único mejorador presente en la composición es un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono. En una modalidad adicional, se proporciona una tableta de capas múltiples que comprende una composición de la presente invención. Típicamente, tal tableta con capas múltiples puede comprender una primera capa que contiene un fármaco y un mejorador en una forma de liberación instantánea y una segunda capa que contiene un fármaco y un mej orador en una forma de liberación modificada. Como se utiliza en la presente, el término "liberación modificada" incluye una liberación sostenida, retardada o de otra forma controlada de un fármaco en la administración a un paciente. En una modalidad alternativa, una tableta con capas múltiples puede comprender una primera capa que contiene un fármaco y una segunda capa que contiene un mej orador. Cada capa puede comprender independientemente excipientes adicionales elegidos para modificar la liberación del fármaco o del mej orador. De este modo, el fármaco y el me orador pueden liberarse a partir de la primera y segunda capas respectivas a velocidades que son las mismas o diferentes. Alternativamente, cada capa de la tableta con capas múltiples puede comprender tanto el fármaco como el mej orador en las mismas o diferentes cantidades. En aún otra modalidad, se proporciona un multiparticulado que comprende una composición de la presente invención. El multiparticulado puede comprender partículas, gránulos, mini-tabletas o combinaciones de los mismos, y el fármaco y el mej orador pueden estar contenidos en las misma o diferentes poblaciones de partículas, gránulos o minitabletas que constituyen el multiparticulado. En modalidades de muítiparticulados , los sobres y cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura o suave pueden utilizarse apropiadamente para contener el multiparticulado . Una forma de dosis del multiparticulado puede comprender una mezcla de dos o más poblaciones de partículas, gránulos o minitabletas que tienen diferentes características de liberación in vitro y/o in vivo. Por ejemplo, una forma de dosis del multiparticulado puede comprender una mezcla de un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retardada contenido en una cápsula adecuada. En el caso de cualquiera de las modalidades antes mencionadas, un recubrimiento de liberación controlada puede aplicarse a la forma de dosis final (cápsula, tableta, tabletas de capas múltiples, etc.). El recubrimiento de liberación controlada puede comprender típicamente un material polimérica que controla la velocidad como se define anteriormente. Las características de disolución de tal material para recubrimiento pueden ser dependientes del pH o independientes del pH. Las diversas modalidades de las formas de dosis orales sólidas de la invención pueden comprender además materiales excipientes auxiliares tales como, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, desintegrantes, plastificantes , agentes anti-adherente, agentes opacificante, pigmentos, saborizantes y similares. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, la elección exacta de excipientes y sus cantidades relevantes dependerán de algún grado en la forma de dosis final. Diluyentes adecuados incluyen por ejemplo, rellenos inertes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa microcristalina , lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de los anteriores . Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina tal como aquella vendida bajo la marca comercial Avicel (FMC Corp., Philadelphia . Pa.) por ejemplo, Avicel™ pHlOl, Avicel™ pHl02 y Avicel™ pHH2; lactosa tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y Pharmatose DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress® (JRS Pharma, Patterson, NY) ; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa. Lubricantes adecuados, incluyendo agentes que actúan en la capacidad de flujo del polvo que se comprime por ejemplo, son dióxido de silicio coloidal tal como Aerosil™ 200; talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y estearato de calcio. Desintegrantes adecuados incluyen por ejemplo, polivinilpirrolidona altamente reticulada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona , glicolato de almidón de sodio y combinaciones y mezclas de los mismos.
EJEMPLO 1 - Tabletas que contienen (a) Monocapas de Caco-2.
Cultivo Celular: se cultivaron células de Caco-2 en un Medio Eagles Modificado con Dulbecco (DMEM) 4.5 g/L de glucosa suplementada con 1% (v/v) de aminoácidos no esenciales; 10% de suero de ternera fetal y 1% de penicilina/estreptomicina. Las células se cultivaron a 37°C y 5% de C02 en 95% de humedad. Las células se desarrollaron y expandieron en matraces de cultivo de tejido estándar y se pasaron una vez que lograron el 100% de confluencia. Las células Caco-2 se sembraron entonces en insertos de filtro de policarbonato (Costar; 12 mm de diámetro, 0.4µp? de tamaño de poro) en una densidad de 5 x 105 células/cm2 y se incubaron en placas de cultivo de seis pozos con un cambio de medio cada segundo día. Se utilizaron las monocapas confluentes entre el día 20 y el día 30 de siembra en los filtros y en los pasajes 30-40 en todos estos estudios. Estudios de Transporte Transepitelial : Los efectos de sales de sodio de varios MCFAs en el transporte de 3H-TRH (apical a flujo basolateral) se examinaron como sigue: 15.0 µa/ l (0.2 µ?) 33H-TRH se agregó apicalmente en el tiempo cero para experimentos de flujo de TRH. Los experimentos de transporte se realizaron en una Solución de Sal Equilibrada de Hank (HBSS) que contiene 25 mM de tampón de ácido N-[2-hidroxietil] -piperazin- ' - [2-etansulfónico] (HEPES), pH 7.4 a 37°C. Debido a variaciones en solubilidades, varias concentraciones de las diferentes sales de sodio MCFA y varios tampones apicales se utilizaron como se muestra en la Tabla 1. En todos los casos, la cámara basolateral contuvo HBSS+HEPES regular.
Tabla 1. Concentraciones y tampones utilizados para diversas sales de sodio de MCFA Sal MCFA* Conc. (mM) Tampón NaC8 : 0 0 32 HBSS + HEPES NaCio 0 0 40 HBSS libre de Ca2+ aCi4 0 1 44 PBS** aCis 0 0 16 HBSS + HEPES NaC18 2 0 16 HBSS + HEPES *En la nomenclatura CX:Y para una sal MCFA, X indica la longitud de la cadena de carbono e Y indica la posición de insaturación, si la hay. **PBS-solución de tampón de fosfato. Después de remover el medio de cultivo celular, las monocapas se colocaron en pozos que contienen HBSS precalentado (37°C); 1 mi apicalmente y 2 mi basolateralmente . Las monocapas se incubaron a 37°C durante 30 minutos. Luego en el tiempo cero, el HBSS apical se reemplazó con la solución de prueba apical relevante que contiene los compuestos radiomarcados con y sin el compuesto mejorador. La resistencia eléctrica transepitelial (TEER) de la monocapa se midió en el tiempo cero y en intervalos de 30 minutos hasta 120 minutos utilizando un aparato chopstix Millicell ERS (Millipore (R.U.) Ltd., Hertfordshire , RU) con Evom para monitorear la integridad de la monocapa. Las placas se colocaron en un agitador orbital en un incubador (37°C). El transporte a través de las monocapas se siguió por muestreo basolateral (1 mi) en intervalos de 30 minutos hasta 120 minutos. En cada intervalo de 30 minutos cada inserto se transfiere a un nuevo pozo que contiene 2 mi de HBSS precalentado fresco. La radioactividad del material apical se determinó tomando 10 µ? de muestras en t=0 y t=120 minutos. El fluido de centelleo (10 mi) se agregó a cada muestra y las desintegraciones por minuto de cada muestra se determinaron en un contador de centelleo Wallac System 1409. Los valores promedio para concentraciones de 3H-TRH se calcularon para las soluciones apical y basolateral en cada punto de tiempo. Los coeficientes de permeabilidad aparente se calcularon utilizando el método descrito por Artursson (Artursson P., J. Pharm. Sci . 79:476-482 (1990)). La FIGURA 1 muestra el efecto de sales de sodio C8, CIO, C12, C14, C18 y C18:2 con 3H-TRH en TEER { cm2) en monocapas de Caco-2 durante 2 horas. Los datos para C8, CIO, C14 y C18 indican la reducción mínima en TEER comparada al control . Aunque los datos para C12 indican algún daño celular (reducción en TEER) , esta reducción es probablemente un resultado de la concentración más elevada del me orador utilizado en ésta. La FIGURA 2 muestra el efecto de sales de sodio C8, CIO, C12, C14, C18 y C18:2 en Papp para 3H-TRH a través de monocapas de Caco-2. Comparadas al control, las sales de sodio de C8, CIO, C12 y C14 mostraron incrementos considerables en la permeabilidad constante, Papp en las concentraciones utilizadas. Se observa que el valor de Papp elevado observado para la sal de C12 puede ser indicativo de daño celular en esta concentración elevada del mej orador. Ensayo de Toxicidad Mitocondrial : Se evalúo la actividad de la deshidrogenasa mitocondrial (MDH) como un marcador de la viabilidad celular utilizando un método basado en el cambio de color de la sal de tetrazolio en la presencia de MDH. Las células se cosecharon, contaron y sembraron en placas de 96 pozos en una densidad aproximada de 106 células/ml (100 µ? de suspensión celular por pozo) . Las células se incubaron entonces a 37°C durante 24 horas en una atmósfera humidificada, 5% de CO2. Un número de pozos se trató con cada solución de sal de sodio MCFA en las concentraciones mostradas en la Tabla 1 y la placa se incubó durante 2 horas. Después de la incubación de 10 µ? de un reactivo de etiquetado MTT se agregó a cada pozo durante 4 horas. El tampón de solubilización (100 µ?; véase la Tabla 1) se agregó a cada pozo y la placa se incubó durante 24 horas adicionales. La absorbancia a 570 nm de cada muestra se midió utilizando un espectrofotómetro (Dynatech MR7000). (b) Administración in vivo (Modelo de Rata de Bucle Cerrado ) . Se modificaron estudios de bucle cerrado en ratas in vivo a partir de los métodos de Doluisio et al. (Doluisio J. T., et al: Journal of Pharmaceutical Science (1969), 58, 1196-1200) y Brayden et al. (Brayden D.: Drug Delivery Pharmaceutical News (1997) 4(1)). Se anestesiaron ratas macho Wistar (intervalo de peso de 250g-350g) con clorhidrato de quetamina/acepromazina . Se hizo una incisión en la línea media en el abdomen y un segmento del duodeno (7-9 cm del tejido) se aisló aproximadamente 5 cm distal del esfínter pilórico, teniendo cuidado de evitar daño a los vasos sanguíneos circundantes. Las soluciones de muestra (PBS que contienen C8 o CIO (35 mg) y TRH (500 Mg y 1000 g) ) y control (PBS que contiene TRH únicamente (500 y 1000 Mg) ) se calentaron a 37°C. Se administraron directamente en el lumen del segmento duodenal utilizando una aguja de 26 G. Todos los volúmenes de dosis intraduodenales (para muestras y control) fueron 1 ml/kg. El extremo próximo del segmento se ligó y el bucle se roció con solución salina isotónica (37°C) para proporcionar humedad y luego reemplazar la cavidad abdominal evitando distensión. La incisión se cerró con grapas quirúrgicas. Se administraron a un grupo de animales TRH en PBS (100 µ-q en 0.2 mi) por inyección subcutánea como una referencia. La FIGURA 3 muestra los perfiles de concentración- tiempo de TRH en suero después de la dosis de bolo interduodenal de 500 g de TRH con el mej orador de NaC8 o NaClO (35 mg) presente, de acuerdo con el modelo de rata de bucle cerrado. La FIGURA 4 muestra los perfiles de concentración-tiempo de TRH en suero después de la dosis de bolo interduodenal de 1000 g de TRH con el mej orador de NaC8 o NaClO (35 mg) presente, de acuerdo con el modelo de rata de bucle cerrado. A partir de las FIGURAS 3 y 4, puede observarse que la presencia del me orador en cada caso incrementa notablemente los niveles de suero del TRH sobre la solución de TRH control indicando la absorción incrementada del fármaco en la presencia del me orador, (c) Tableteo Habiendo establecido el efecto de mejoramiento del NaC8 y NaClO en TRH en solución, pueden prepararse tabletas de TRH de liberación inmediata (IR) y la liberación sostenida (SR) y similares. Las formulaciones de IR y SR se detallan en las Tablas 2 y 3 posteriormente.
Tabla 2 : Detalles de formulación de la tableta de IR de TRH (todas las cantidades en % en peso) TRH NaC8 aCio Dióxido Estearato Lactosa Desinte- Micro PVP de sílice de Mg grante celulosa 0.64 70.36 - 0.5 0.5 20 8 - - 1.27 69.73 - 0.5 0.5 20 8 - - 1.23 - 67.64 0.5 0.5 20 8 - 2.13 2.42 - 66.45 0.5 0.5 - 8 20 2.1 2.42 - 66.45 0.5 0.5 20 8 2.1 Tabla 3 : Detalles de formulación de la tableta de SR de TRH (todas las cantidades en % en peso) TRH NaC10 Dióxido Estearato HPMC(a) Míeroceluíosa PVP de sílice de Mg 1.41 77.59 0.5 0.5 20 - - 1.05 57.95 0.5 0.5 20 20 - 2.68 73.94 0.5 0.5 20 - 2.37 EJEMPLO 2 Tabletas que Contienen Heparina (a) Segmento de Rata de Bucle Cerrado Se repitió el procedimiento llevado a cabo en el Ejemplo 1(a) anterior utilizando heparina USP en lugar de TRH y una dosificación intrailealmente en lugar de intraduodenalmente . Una incisión en línea media se hizo en el abdomen y el extremo distal del ileo ubicado (aproximadamente 10 cm próximo a la unión ileo-caecal) . Se aisló 7-9 cm del tejido y el extremo distal ligado, teniendo cuidado de evitar daño a los vasos sanguíneos circundantes. La absorción de la heparina como se indica por la respuesta de tiempo de protrombina activada (APTT) se midió colocando una gota de sangre completa (recién muestreada de la arteria de la cola) en el cartucho de prueba del monitor de coagulación Biotrack 512. Las mediciones de APTT se tomaron en varios puntos de tiempo. La Figura 5 muestra la respuesta de APTT de la heparina USP (1000 iu) en diferentes niveles de caprato de sodio (CIO) (10 y 35 mg) . Al utilizar la respuesta de APTT como un indicador de absorción de heparina en el flujo sanguíneo, es claro que existe un incremento notable en absorción en la presencia de caprato de sodio comparado con la solución de heparina control que no contiene el mej orador. Se centrifugaron muestras sanguíneas citradas a 3000 rpm durante 15 minutos, para obtener plasma para análisis anti-factor Xa. La FIGURA 6 muestra la respuesta anti-factor Xa de heparina USP (1000 iu) en la presencia de caprilato de sodio (C8, 10 mg y 35 mg) . La FIGURA 7 muestra la respuesta anti-factor Xa de la heparina USP (1000 iu) en la presencia de caprato de sodio (CIO, 10 mg y 35 mg) . El control en cada caso es una solución de la misma concentración de heparina que no contiene el mej orador. El incremento notable en la actividad del anti-factor Xa observada para NaC8 (en una dosis de 35 mg) y NaClO (ambas dosis de 10 mg y 35 mg) es indicativo del incremento en la absorción de la heparina con relación a la solución de heparina control. (b) Tableteo (i) Tabletas de IR. Tabletas de liberación instantánea (IR) que contienen heparina sódica USP (197.25 IU/mg, suministrada por Scientific Protein Labs, Waunkee, Wis) y un me orador (caprilato de sodio, NaC8; caprato de sodio, NaClO, suministrados por Napp Technologies, New Jersey) se prepararon de acuerdo con las fórmulas detalladas en la Tabla 4 por compresión directa de la mezcla utilizando una prensa de tabletas sencilla Manesty (E) . La mezcla se preparó como sigue: heparina, el mejorador y los excipientes de la tableta (excluyendo en donde es aplicable el dióxido de sílice coloidal y el estearato de magnesio) se pesaron en un recipiente. El dióxido de sílice coloidal, cuando se presenta, se tamizó a través de un tamiz de 425 µt dentro del recipiente, después de lo cual se mezcló durante cuatro minutos antes de agregar el estearato de magnesio y mezclando durante un minuto adicional.
Tabla 4 : Datos de formulación para tabletas de IR que contienen heparina y un mejorador (todas las cantidades en en peso) Lote NaC8 aCio Heparina Dióxido Estearato Manitol Desinte- PVP No. de de grante(a) sílice magnesio 1 65 .7 13 .3 0. 5 0. .5 20. 0 - 2 62 .2 16 .8 0. .5 0. , 5 20. .0 - 3 57. 49 21. 91 0. .1 0. .5 20. .0 - 4 75. 66 15. 34 0. .5 0. .5 - 8.0 5 62 .0 37 .5 0, .5 - 6 49. 43 30. 07 0. , 5 20. .0 - 7 31. 29 25. 94 0. .5 0. .5 40. .0 1.77 "-" indica "no es aplicable" (a) El desintegrante utilizado fue glicolato de almidón de sodio ; (b) PVP = polivinilpirrolidona La potencia de las tabletas preparadas anteriormente, se probó utilizando un ensayo de heparina con base en la determinación de tinte azul de la heparina. La muestra que se evalúa se agregó a una solución de tinte Azul A y el contenido de heparina se calculó a partir de la absorbancia de la solución de muestra en 626 nm. Los datos de la tableta y los valores de potencia para lotes seleccionados detallados en la Tabla 4 se dan en la Tabla 5. Los perfiles de disolución para tabletas de IR de acuerdo con este Ejemplo en tampón de fosfato en pH 7.4 , se determinaron por ensayo de heparina, muestreando en varios puntos de tiempo. Heparina/caprilato de sodio: Las tabletas de los lotes 1 y 2 dieron un 100% de rendimiento de liberación rápida del compuesto farmacéutico en 15 minutos. Las tabletas del lote 4 también dieron una liberación del 100% de rendimiento de liberación rápida en 30 minutos. Heparina/caprato de sodio: Las Tabletas de los lotes 5 y 6 dieron 100% de liberación rápida del compuesto farmacéutico en 15 minutos.
Tabla 5: Datos de la tableta y valores de potencia para tabletas de heparina de IR Lote Mej orador Peso de Dureza Tiempo (s) de Potencia Potencia No. tableta (N) desintegración actual de como % (mg) la de la heparina etiqueta (mg/g) 1 NaC8 431±5 85±4 - 145.675 109 2 NaC8 414±14 82±9 - 175.79 105 3 NaC8 650±4 71±12 552 166.4 119 4 NaC8 377 +2 58±10 - 168.04 110 NaC10 408±21 79±7 - 394.47 105 6 NaC10 490±6 124±10 - 323.33 108 7 Nado 584±12 69±22 485 143.0 102 (ii) Tabletas de SR. Utilizando el mismo procedimiento como el utilizado en (i) anterior, las tabletas de liberación sostenida (SR) se prepararon de acuerdo con las fórmulas mostradas en la Tabla 6. La potencia de las tabletas de liberación controlada se determinó utilizando el mismo procedimiento como en (i) anterior. Los detalles y la potencia de la tableta para lotes seleccionados se muestran en la Tabla 7. Los perfiles de disolución para tabletas de SR de acuerdo con este Ejemplo se determinaron por el ensayo de heparina en pH 7.4, muestreando en varios puntos de tiempo. Heparina/caprilato de sodio: Los datos de disolución para los lotes 8, 9 y 11 se muestran en la Tabla 8. A partir de estos datos, puede observarse que las tabletas de SR de heparina/caprilato de sodio con 15% de Methocel K100LV con y sin 5% de glicolato de almidón de sodio (lotes 8 y 9) dieron una liberación sostenida con 100% de liberación que ocurre entre 3 y 4 horas. El lote 11 que mantiene 10% del manitol dio una liberación más rápida. Heparina/caprato de sodio: Los datos de disolución para los lotes 13 y 14 se muestran en la Tabla 8. A partir de estos datos, puede observarse que las tabletas de SR de heparina/caprato de sodio con 20% de Methocel K100LV (lote 13) dieron una liberación sostenida del compuesto farmacéutico durante un periodo de seis horas. En el caso en donde se utilizó Methocel K15M (lote 14) en lugar de la Methocel K100LV la liberación del compuesto farmacéutico fue incompleta después de 8 horas .
Tabla 6 : Datos de formulación para tabletas de SR que contienen heparina y un mej orador (todas las cantidades en en peso) Lote aCe NaC10 Heparina Dióxido Estearato ¥¡?VC Desintegrante Manitol Micro- No. de de (a) (b) celulosa sílice magnesio 8 69. 84 - 14. 16 0. .5 0. .5 15 - - - 9 65. 68 - 13. 32 0. .5 0 , , 5 15 5.0 - - - 10 65. 68 - 13. 32 0. .5 0. .5 12 8.0 - - - 11 65. 68 - 13. 32 0. .5 0. .5 10.0 - 10.0 - - 12 53 .7 - 20. 48 1. .0 14.85 - - 9.9 - 13 56 .2 23 .3 0. .5 20.0 - - - - 14 56 .2 23 .3 0. .5 20.0* - - - - 15 41. 63 34. 52 0. .5 1 .0 20.0 2.3 "-" indica "no es aplicable"; (a) Hidroxipropilmetilcelulosa : Methocel K100LV en cada caso excepto "*" en el cual se empleó Methocel K15M; (b) El desintegrante utilizado fue glicolato de almidón de sodio; (c) PVP = polivinilpirrolidona ; Tabla 7 : Datos de la Tabla y Valores de Potencia para tabletas de heparina de SR Lote Mej orador Peso de Dureza Tiempo (s) de Potencia No. tableta (N) desintegración actual de (mg) la heparina (mg/g) 8 NaC8 397±5 52±11 - - 9 NaC8 436±11 40±10 - 140. .08 NaC8 384±4 42±12 - - 11 NaC8 400±8 72±16 - 129. .79 12 NaC8 683±9 84±17 3318 147. .10 13 NaC10 491±14 69±7 - - 14 NaC10 456±13 47±4 - - 15 NaC10 470±29 - 2982 148. .20 Tabla 8 : Datos de disolución para lotes seleccionados tabletas de SR Tiempo % de Liberación (como de etiqueta) (min) Lote 8 Lote 9 Lote 11 Lote 13 Lote 14 (NaC8) (NaC8) (NaC8) (NaC10) (NaCio) 0 0 0 0 0 0 15 22.9 21.2 45.3 18.8 5.7 30 37.3 30.8 72.3 45.0 11.6 60 57.8 54.5 101.9 44.8 11.2 120 92.2 90.8 109.4 65.2 20.0 240 109.5 105.8 96.4 83.1 33.9 360 - - - 90.3 66.0 480 - - - 102.7 82.8 (iii) Tabletas Recubiertas Entéricas Las tabletas de los lotes 7 y 15 se recubrieron entéricamente con una solución de recubrimiento como se detalla en la Tabla 9. Las tabletas se recubrieron con 5% p/p de una solución de recubrimiento utilizando una cuba de alimentación ventilada lateral (Freund Hi-Coater) . La prueba de desintegración se llevó a cabo en un probador de desintegración VanKel VK100E4635. El medio de desintegración fue un fluido gástrico inicialmente simulado pH 1.2 durante una hora y luego un pH 7 de tampón de fosfato. El tiempo de desintegración registrado fue el tiempo a partir de la introducción en un pH 7.4 de tampón de fosfato para completar la desintegración. El tiempo de desintegración para tabletas entéricamente recubiertas del lote 7 fue 34 minutos, 24 segundos, mientras para tabletas recubiertas entéricas del lote 15 del tiempo de desintegración fue 93 minutos, 40 segundos.
Tabla 9: Solución de recubrimiento entérico Componente Cantidad ¾ en peso, Eudragit® 12.5 49.86 Dietilftalato 1.26 Alcohol isopropílico 43.33 Talco 2.46 Agua 3.06 (c) Estudio en Perros. Las tabletas de los lotes 3, 7 y 15 en las Tablas 5 y 6 anteriores se dosificaron oralmente a grupos de cinco perros en un estudio cruzado de dosis sencilla. Cada grupo se dosificó con (1) tabletas de IR no recubiertas oralmente administradas que contienen 90000 IU de heparina y 550 mg del mejorador de NaClO (lote 7); (2) tabletas de IR no recubiertas oralmente administradas que contienen 90000 IU de heparina y 550 mg del mejorador de NaC8 (lote 3); tabletas de SR no recubiertas oralmente administradas que contienen 90000 IU de heparina y 550 mg del mejorador de NaClO (lote 15) y (4) s.c., de una solución de heparina administrada (5000 IU, control). Las muestras sanguíneas para análisis anti-factor Xa se recolectaron a partir de la vena yugular en varios puntos de tiempo. La evaluación clínica de todos los animales antes y después del tratamiento no indicó efectos adversos en los sujetos de prueba. La FIGURA 8 muestra la respuesta antifactor Xa para cada tratamiento, junto con la referencia de la solución de heparina s.c. Los datos en la FIGURA 8 muestran un incremento en la actividad anti-factor Xa de plasma para todas las formulaciones de acuerdo con la invención. Este resultado indica el suministro exitoso de la heparina bioactiva utilizando ambos mej oradores de NaC8 y NaClO. Al utilizar las formulaciones de IR y una dosis equivalente de heparina, se observó una respuesta anti-factor Xa más grande con el mejorador de NaClO, a pesar de la dosis más baja de NaClO con relación a NaC8 administrada (la dosis de NaClO fue la mitad de NaC8) . La respuesta anti-factor Xa puede mantenerse durante perfiles de tiempo más largos con relación a las formulaciones de IR por el uso de tabletas de SR.
EJEMPLO 3 Efecto de Mej oradores en la Disponibilidad Sistemática de Heparina de Bajo Peso Molecular (LMWH) después de la Administración Intraduodenal en Ratas Se anestesiaron a ratas Wistar macho (250 g-350 g) con una mezcla de clorhidrato de quetamina (80 mg/kg) y maléate de acepromazina (3 mg/kg) dada por inyección intramuscular. Se administraron a los animales con gas halotano como se requiere. Se hizo una incisión de línea media en el abdomen y el duodeno se aisló. Las soluciones de prueba, que comprenden parnaparina sódica (LMWH) (Opocrin SBA, Modena, Italia) con o sin un mej orador reconstituido en solución salina tamponada con fosfato (pH 7.4), se administraron (1 ml/kg) a través de una cánula insertada en el intestino aproximadamente 10-12 cm desde el píloro. El intestino se mantuvo húmedo con la solución salina durante este procedimiento. Después de la administración del fármaco, el segmento intestinal se reemplazó cuidadosamente en el abdomen y la incisión se cerró utilizando grapas quirúrgicas. La solución de referencia parenteral (0.2 mi) se administró subcutáneamente en un pliegue en la parte trasera del cuello.
Se tomaron muestras sanguíneas de una arteria de la cola en varios intervalos y se determinó la actividad plasmática anti-factor Xa . La FIGURA 9 muestra la respuesta anti-factor Xa promedio durante un periodo de 3 horas después de la administra intraduodenal en ratas de soluciones salinas tamponadas con fosfato de parnaparina de sodio (LMWH) (1000 IU) , en la presencia de 35 mg de diferentes mejoradores [caprilato de sodio (C8), nonanoato de sodio (C9), caprato de sodio (CIO), undecanoato de sodio (Cll), laurato de sodio (C12)] y diferentes mezclas binarios 50:50 de mejoradores, a ratas (n=8) en un modelo de bucle abierto. El producto de referencia comprende administrar 250 IU de parnaparina de sodio subcutáneamente. La solución control comprende administrar una solución que contiene 1000 IU de parnaparina de sodio sin ningún mej orador intraduodenalmente. La FIGURA 9 muestra que el suministro sistémico de LMWH en la ausencia del mej orador es relativamente deficiente después de la administración intraduodenal a ratas; sin embargo, la co-administración de las sales de sodio de los ácidos grasos de cadena media mejora notablemente el suministro sistémico de LMWH a partir del intestino de las ratas .
EJEMPLO 4 Efecto de Mejoradores en la Disponibilidad Sistémica de Leuprolida después de la Administración Intraduodenal en Perros Se sedaron perros Beagle (10-15 kg) con medetomidina (80 g kg) y se insertó un endoscopio a través de la boca, el esófago y el estómago en el duodeno. Las soluciones de prueba (10 mi), que comprenden de acetato de leuprolida (Mallinckrodt Inc, St. Louis, Mo . ) con o sin el mej orador reconstituido en agua desionizada se administraron intraduodenalmente a través del endoscopio. Después de la remoción del endoscopio, la sedación se revirtió utilizando atipamezol (400 g/kg) . Las soluciones de referencia parenteral que comprenden 1 mg de Leuprolida reconstituida en 0.5 mi de agua estéril se administraron intravenosa y subcutáneamente en forma respectiva. Se tomaron muestras sanguíneas de la vena yugular en varios intervalos y se determinaron los niveles de leuprolida en plasma. Se muestran los niveles de leuprolida en plasma promedio resultantes en la FIGURA 10. Los resultados muestran que, aunque el suministro sistémico de la leuprolida cuando se administra intraduodenalmente sin el mejorador es insignificante, la co-administración con el mej orador resulta en un mejoramiento dependiente de dosis del mejorador considerable en el suministro sistémico de la leuprolida; una biodisponibilidad relativa en % promedio de 8% observada en la dosis superior del mejorador.
EJEMPLO 5 Efecto de Mej oradores en la Disponibilidad Sistémica de la LMWH después de la Administración Oral en Perros (a) Fabricación de Granulados Una mezcla de 200 g que contiene parnaparina sódica (47.1%), caprato de sodio (26.2%), manitol (16.7%) y Explotab™ (Roquette Freres, Lestrem, Francia) (10.0%) se granuló en un mezclador Kenwood Chef utilizando agua como el solvente de granulación. Los granulados resultantes se secaron en una bandeja en un horno a 67-68°C, y se redujo el tamaño en tamices de 1.25 m, 0.8 mm y 0.5 mm respectivamente en un granulador oscilatorio. La potencia actual del granulado resultante se determinó como 101.1% según indicación de la etiqueta. (b) Fabricación de Tableta de Liberación Instantánea de 30,000 IU de LMWH/183 mg de Caprato de Sodio Se mezcló en una bolsa el granulado descrito anteriormente con 0.5% de estearato de magnesio durante 5 minutos. La mezcla resultante se tableteó utilizando una herramienta cóncava redonda de 13 mm en una prensa de tableteo Riva Piccalo a un contenido objetivo de tabletas de 30,000 IU de parnaparina sódica y 183 mg de caprato de sodio. Las tabletas tuvieron una dureza promedio de tableta de 108 N y un peso de tableta promedio de 675 mg . El contenido de LMWH actual de las tabletas se determinó como 95.6% según indicación de la etiqueta. Se llevó a cabo la prueba de desintegración en las tabletas. Se colocó una tableta en cada uno de los seis tubos del cesto de desintegración. El aparato de desintegración se operó a 29-30 ciclos por minuto utilizando agua desionizada a 37°C. La desintegración de la tableta se completó en 550 segundos . (c) Fabricación de Solución de 90,000 IU de LMWH/0.55 g de Caprato de Sodio Se pesaron en forma individual 90,000 IU de parnaparina sódica y 0.55 g de caprato de sodio en botellas de vidrio y la mezcla en polvo resultante se reconstituyó con 10 mi de agua. (d) Evaluación del Bioestudio en Perros Se administró 90,000 IU de parnaparina sódica y 550 mg de caprato de sodio como una forma de dosis en solución (equivalente a 10 mi de la composición de solución anterior) y una forma de dosis de tableta de desintegración rápida (equivalente a 3 tabletas de la composición de tableta anterior) en un estudio cruzado, no aleatorizado , de dosis sencilla en un grupo de seis perros Beagle hembra (9.5-14.4 kg) con un lavado de siete días entre los tratamientos. Una inyección subcutánea que contiene 5000 IU de parnaparina sódica se utilizó como la referencia.
Se tomaron muestras sanguíneas de la vena yugular en varios intervalos y se determinó la actividad anti-factor Xa . Los datos se ajustaron para la actividad anti-factor Xa de línea base. Los niveles del anti-factor Xa en plasma promedio resultante se resumen en la FIGURA 11. Tanto las formas de dosis en tabletas como en solución mostraron buenas respuestas cuando se comparan con la pierna de referencia subcutánea. El suministro promedio, como se determina por los niveles de anti-factor Xa en plasma de parnaparina sódica de la forma de dosis sólida fue considerablemente mayor que aquella de la forma de dosis de solución correspondiente.
EJEMPLO 6 Efecto de Mejoradores en la Disponibilidad Sistémica de LMWH después de la Administración Oral en Seres Humanos (a) Fabricación de Granulados Se mezclaron parnaparina sódica (61.05%), caprato de sodio (33.95%) y polivinilpirrolidona (Kollidon 30, BASF AG, Ludwigshafen, Alemania) (5.0%) durante 5 minutos en un Gral 10 antes de la adición de agua, el cual se agregó entonces gradualmente mezclando, utilizando una bomba peristáltica hasta que todo el material se granuló aparentemente . Los granulados resultantes se secaron en una bandeja en un horno ya sea a 50°C durante 24 horas. Los granulados secos se molieron a través de un tamiz de malla 30 utilizando un Fitzmill M5A (b) Fabricación de Tableta de Liberación Instantánea de 45,000 IU de LMWH/275 mg de Caprato de Sodio El granulado de parnaparina sódica/caprato de sodio/polivinilpirrolidona (78.3%) se mezcló durante 5 minutos con manitol (16.6%), Explotab (5.0%) y estearato de magnesio (1.0%) en un mezclador en cono en V de 10 litros. La potencia de la mezcla resultante (480.41 mg/g) fue 100.5% según la indicación de la etiqueta. La mezcla se tableteo utilizando una herramienta cóncava normal redonda de 13 mm en la prensa de estación Piccola 10 en modo automático a un contenido objetivo de 45,000 IU de LMWH y 275 mg de caprato de sodio. Las tabletas de liberación instantánea resultantes tuvieron un peso de tableta promedio de 1027 mg, una dureza de tableta promedio de 108 N y una potencia de 97% según la indicación de la etiqueta. Las tabletas mostraron un tiempo de desintegración de hasta 850 segundos y 100% de disolución en un tampón de pH 1.2 en 30 minutos. (c) Fabricación de la Solución de 90,000 IU LMWH/550 mg de Caprato de Sodio Dos tabletas instantáneas, cada una conteniendo 45,000 IU LMWH y 275 mg de caprato de sodio, se reconstituyeron en 30 mi de agua. (d) Evaluación de Bioestudio en Humanos Se administró oralmente 90,000 IU de LMWH y 550 mg de caprato de sodio a 12 voluntarios humanos sanos como una forma de dosis en solución (equivalente a 30 mi de la forma de dosis en solución anterior) y como una forma de dosis sólida (equivalente a 2 tabletas de la composición anterior) en un estudio de tres periodos, de tres tratamientos, de etiqueta abierta con un lavado de siete días entre cada dosis; Tratamientos A (Tabletas de Liberación Instantánea) y B (Solución Oral) se cruzaron en una manera aleatorizada mientras el Tratamiento C (6,400 IU de Fluxum™ SC (Hoechst Marión Roussel) , un producto de LMWH inyectable comercialmente disponible) se administró a los mismos sujetos como un bloque sencillo. Se tomaron muestras sanguíneas en varios intervalos y la actividad anti-factor Xa se determinó. Los niveles antifactor Xa promedio resultantes se muestran en la FIGURA 12. Los tratamientos A y B exhibieron inesperadamente respuestas bajas cuando se comparan con el tratamiento de referencia subcutáneo. Sin embargo, se debe observar que el suministro promedio de LMWH, como se mide por los niveles anti-factor Xa en plasma, fue considerablemente más alto a partir de la forma de dosis sólida que aquel de la forma de dosis en solución correspondiente para el cual se observó una biodisponibilidad en % promedio de únicamente 0.9%.
EJEMPLO 7 Efecto de Me oradores en la Disponibilidad Sistémica de LMWH después de la Administración Intrayeyunal en Seres Humanos (a) Fabricación de la Solución Se hicieron las siguientes combinaciones de LMWH/caprato de sodio con 15 mi de agua desionizada: (i) 20,000 IU de LMWH, 0.55 g de Caprato de Sodio; (ii) 20,000 IU de LMWH, 1.1 g de Caprato de Sodio; (iii) 45,000 IU de LMWH, 0.55 g de Caprato de Sodio ; (iv) 45,000 IU de LMWH, 1.1 g de Caprato de Sodio; (v) 45,000 IU de LMWH, 1.65 g de Caprato de Sodio. (b) Evaluación de Bioestudio en Seres Humanos Se administró 15 mi de cada una de las soluciones anteriores intrayeyunalmente a través de una intubación nasoyeyunal en un estudio cruzado en un periodo de seis tratamientos de etiqueta abierta, en 11 voluntarios humanos sanos, se incluyó 3,200 IU de Fluxum™ SC en el estudio como una referencia subcutánea. Se tomaron las muestras sanguíneas en varios intervalos y se determinó la actividad anti-factor Xa. Los niveles anti-factor Xa promedio resultantes se muestran en la FIGURA 13. Se debe observar que la biodisponibilidad relativa en % promedio para cada tratamiento en el estudio actual fue considerablemente más alta que la biodisponibilidad en % promedio observada para la forma de dosis en solución en el Ejemplo 6; las biodisponibilidades en % promedio que varían de 5% a 9% se observaron para los tratamientos en el estudio actual sugiriendo que la forma de dosis oral de LMWH preferida que contiene caprato de sodio debe diseñarse para minimizar la liberación del fármaco y el mejorador en el estómago y maximizar la liberación del fármaco y el mejorador en el intestino delgado.
EJEMPLO 8 Fabricación de la Forma de Dosis de Tableta de Liberación Retardada que Contiene LMWH y el Mejorador (a) Fabricación del Granulado de LMWH/Caprato de Sodio Se granuló un lote de 500 g de parnaparina sódica : caprato de sodio (0.92:1) en un Gral 10 utilizando una solución acuosa al 50% de Kollidon 30 como el solvente de granulación. El granulado resultante se secó durante 60 minutos en un Secador de Lecho Fluidizado Niro Aeromatic a una temperatura del producto final de 25°C. El granulado seco se molió a través de un tamiz de malla 30 en un Fitzmill M5A. La potencia del granulado seco resultante se determinó como 114.8% según la indicación de la etiqueta. (b) Fabricación de la Tableta de Liberación Instantánea de 22,500 IU de LMWH/275 mg de Caprato de Sodio Se agregó el granulado anterior (77.5%) a manitol (16%), Polyplasdone™ XL (ISP, Wayne, N.J.) (5%) y Aerosil™ (1%) (Degussa, Rheinfelden, Alemania) en un mezclador en cono en V de 10 1 y se mezcló durante 10 minutos. El estearato de magnesio (0.5%) se agregó a la mezcla resultante y la mezcla se continúo durante 3 minutos adicionales . La mezcla resultante se tableteo en una prensa de tabletas Piccola utilizando una herramienta cóncava normal redonda de 13 mm a un peso de tableta promedio de 772 mg y una dureza de tableta promedio de 140 N. La potencia actual de las tabletas resultantes se determinó como 24,017 IU de LMWH por tableta. (c) Fabricación de la Tableta de Liberación Retardada de 22,500 IU de LMWH/275 mg de Caprato de Sodio Se recubrieron las tabletas anteriores con una solución de recubrimiento que contiene Eudragit L 12.5 (50%), alcohol isopropílico (44.45%), sebecato de dibutilo (3%), talco (1.3%), agua (1.25%) en un Hi-Coater a una ganancia de % en peso final de 5.66%. Las tabletas recubiertas entéricas resultantes permanecieron intactas después de 1 hora de la prueba de desintegración en una solución de pH 1.2; se observó la desintegración completa en pH 6.2 medio después de 32-33 minutos.
EJEMPLO 9 Fabricación de la Forma de Dosis en Cápsula de Liberación Instantánea que Contiene LMWH y un Mej orador (a) Fabricación de la Cápsula de Liberación Instantánea de 22,500 IU de LMWH/275 mg de Caprato de Sodio El granulado del ejemplo previo, parte a, se llenó en cápsulas de gelatina duras de tamaño 00 a un equivalente de peso de llenado objetivo al contenido del granulado de las tabletas en el ejemplo previo.
EJEMPLO 10 Fabricación de la Forma de Dosis en Tabletas de Liberación Retardada que Contiene LMWH sin un Mej orador (a) Fabricación del Granulado de LMWH Un lote de 500 g de parnaparina sódica: Avicel™ pH 101 (0.92:1) (FMC , Little Island, Co . Cork, Irlanda) se granuló en un Gral 10 utilizando una solución acuosa al 50% de Kollidon 30 como el solvente de granulación. El granulado resultante se secó durante 60 minutos en un Secador de Lecho Fluidizado Niro Aeromatic a una temperatura de extracción de 38°C. El granulado seco se molió a través de un tamiz de malla 30 en un Fitzmill M5A. La potencia del granulado seco resultante se determinó como 106.5% según la indicación de la etiqueta . (b) Fabricación de Tabletas de Liberación Instantánea de 22,500 IU de LMWH Se agregó el granulado anterior (77.5%) al manitol (21%) y Aerosil (1%) en un mezclador de cono en V de 25 1 y se mezcló durante 10 minutos. Se agregó estearato de magnesio (0.5%) a la mezcla resultante y la mezcla se continuó durante 1 minuto adicional . La mezcla resultante se tableteo en una prensa de tableteo Piccola utilizando una herramienta cóncava normal redonda de 13 mm a un peso de tableta promedio de 671 mg y una dureza de tableta promedio de 144 N. La potencia actual de las tabletas resultantes se determinó como 21,651 IU de LMWH por tableta. (c) Fabricación de Tabletas de Liberación Retardada de 22 , 500 IU de LMWH Se recubrieron las tabletas anteriores con una solución de recubrimiento que contiene Eudragit L 12.5 (50%), alcohol isopropílico (44.45%), sebecato de dibutilo (3%), talco (1.3%) y agua (1.25%) en un Hi-Coater a una ganancia de % en peso final de 4.26%. Las tabletas recubiertas entéricas resultantes permanecieron intactas después de 1 hora de la prueba de desintegración en una solución de pH 1.2; se observó la desintegración completa en un medio de pH 6.2 en 22 minutos.
EJEMPLO 11 Efecto de la Forma de Dosis de Liberación Controlada que Contiene un Mej orador en la Biodisponibilidad Sistémica de LMWH después de la Administración Oral en Perros (a) Evaluación del Estudio en Perros Se administró 45,000 IU de LMWH a 8 perros Beagle (10.5-13.6 kg) en un diseño de bloque cruzado no aleatorizado de etiqueta abierta como (a) una forma de dosis de cápsula de liberación instantánea que contiene 550 mg de caprato de sodio (equivalente a 2 cápsulas fabricadas de acuerdo con el Ejemplo 9) (b) una dosis en tableta de liberación retardada que contiene 550 mg de caprato de sodio (equivalente a dos tabletas fabricadas de acuerdo con el Ejemplo 8) y (c) una dosis en tableta de liberación retardada que no contiene ningún mej orador (equivalente a 2 tabletas fabricadas de acuerdo con el Ejemplo 10). Se incluyó 3,200 IU de Fluxum™ SC en el estudio como una referencia subcutánea. Se tomaron muestras sanguíneas de la vena yugular en varios intervalos y se determinó la actividad del anti-factor Xa . Se muestran los niveles del anti-factor Xa promedio en la FIGURA 14. Se debe observar que en la ausencia de caprato de sodio, el suministro sistémico de LMWH fue mínimo a partir de la forma de dosis sólida de liberación retardada sin un mejorador. En contraste, se observó una buena respuesta anti- factor Xa después de la administración de la forma de dosis sólida de LMWH de liberación retardada que contiene caprato de sodio. La respuesta anti-factor Xa promedio a partir de la forma de dosis de liberación retardada que contiene caprato de sodio fue considerablemente más alta que aquella de la forma de dosis de liberación instantánea que contiene el mismo nivel de fármaco y mej orador.
EJEMPLO 12 Efecto del Sitio de Administración en la Disponibilidad Sistémica de LMWH en Perros después de la Coadministración con el Me orador Se adaptaron quirúrgicamente a cuatro perros Beagle (10-15 kg) con catéteres al yeyuno y el colon respectivamente. Las soluciones de prueba (10 mi) que comprenden LMWH con caprato de sodio reconstituido en agua desionizada se administraron a los perros ya sea oralmente o mediante catéteres intra-intestinales . Se incluyó 3,200 IU de Fluxum™ SC en el estudio como una referencia subcutánea. Se tomaron muestras de sangre de la vena braquial en varios intervalos y se determinó la actividad anti-factor Xa . Se muestran los niveles anti-factor Xa promedio resultantes en la FIGURA 15. Los resultados muestran que la absorción intestinal de LMWH en la presencia de un mej orador es considerablemente más elevada que la absorción a partir del estómago.
EJEMPLO 13 Tabletas que Contienen Leuprolida Siguiendo el mismo tipo de procedimiento como se utiliza en los ejemplos 1 y 2, las tabletas IR que contienen leuprolida pueden prepararse de acuerdo con las formulaciones detalladas en la Tabla 10.
Tabla 10: Formulaciones de IR que contienen Leuprolida (todas las cantidades en % en peso) EJEMPLO 14 Administración Intrayeyunal de Alendronato Se condujo un estudio como un estudio de 6 periodos, de 7 tratamientos, aleatorizado , de etiqueta abierta con administración IJ o PO y por lo menos un periodo de lavado de 48 horas entre cada dosis. Diecinueve (19) sujetos hombres sanos se enrolaron en el estudio y los 15 sujetos quienes se dosificaron por lo menos una vez estuvieron incluidos en el análisis farmacocinético . El análisis farmacocinético se basó en la excreción urinaria del alendronato. La Tabla 11 muestra el tratamiento, la cantidad cumulada, y el % de dosis administrada excretada en la orina (basada en la cantidad acumulada) en este estudio.
Tabla 11: Parámetros PK Promedio (SD ± promedio - CV% ) Como se muestra por estos datos, la absorción gastrointestinal del alendronato se mejoró notablemente cuando se administra como una solución de bolo intrayeyunal con caprato de sodio, comparada con la tableta de referencia Fosamax® de liberación instantánea no recubierta comercialmente disponible actual.
EJEMPLO 15 Administración Intrayeyunal y Oral del Alendronato En un estudio de 3 periodos, de 3 tratamientos, parcialmente aleatorizado , de etiqueta abierta con por lo menos un lavado de 48 horas entre cada dosis, se dosificó a doce (12) sujetos hombres por lo menos una vez durante el curso del estudio y se incluyeron en el análisis farmacocinético . Los siguientes tratamientos se administraron en este estudio: Tabla 12 - Parámetros PK Promedio (SD ± Promedio - CV% ) Como se muestra por estos datos, la absorción sintética del alendronato se mejoró considerablemente después de la co-administración, como una infusión intrayeyunal acuosa (durante 25 minutos) con caprato de sodio. El hallazgo indica que una forma de dosis oral de liberación instantánea recubierta, entérica de alendronato y caprato de sodio (CIO), con una absorción mejorada del alendronato, cuando se compara a la forma de dosis comercialmente disponible en la actualidad, debe ser ventajosa.
EJEMPLO 16 Administración Oral del Alendronato Se condujo un estudio para comparar la biodisponibilidad relativa del alendronato administrado como formas de dosis orales sólidas que contienen un mej orador de absorción con una dosis oral de la forma de dosis de referencia comercialmente disponible Fosamax®. Este estudio se condujo como un estudio de 5 periodos, de 5 tratamientos, de dosis sencilla, parcialmente aleatorizado , de etiqueta abierta con por lo menos un lavado de 48 horas entre cada dosis. Dieciséis (16) voluntarios sanos (13 hombres y 3 mujeres entre 20 y 34 años de edad y que pesan entre 64.1 y 81.5 kg) se enrolaron y completaron los 5 tratamientos como se establece en la Tabla 13 posterior.
Tabla 13 Tratamiento N Ruta Tratamiento Trt A 16 PO 35 mg de Fosamax® administrado como 1 tableta con 250 mL de agua corriente - en ayuno Trt B 16 PO 17.5 mg de Alendronato y 0.5 g de CIO administrado como 2 tabletas con 250 mL de agua corriente - en ayuno (8.75 mg de Alendronato y 0.25 g de CIO por tableta.) tabletas de alendronato/C10 recubiertas con HPMC ?-55/Opadry Trt C 16 PO 17.5 mg de Alendronato y 0.5 g de 0.10 administrado como 2 tabletas con 250 mL de agua - con alimentos (Grasa elevada) (8.75 mg de Alendronato y 0.25 g de CIO por tableta) tabletas de alendronato/C10 recubiertas con HPMC ?-55/Opadry Trt D 16 PO 17.5 mg de Alendronato y 0.25 g de CIO administrado como 2 tabletas con 250 mL de agua corriente - En ayuno (8.75 mg de Alendronato y 0.125 g de CIO por tableta) tabletas de alendronato/ClO recubiertas con HPMC ?-55/Opadry Trt E 16 PO 17.5 mg de Alendronato y 0.25 g de CIO administrado como 1 tableta con 250 mL de agua corriente - en ayuno (17.5 mg de Alendronato y 0.25 g de CIO por tableta) tabletas de alendronato/C10 recubiertas con HPMC ?-55/Opadry Se recolectaron muestras de orina humana durante un periodo de muestreo de 36 horas y se analizaron por HPLC con detección por fluorescencia (intervalo de ensayo: 2 a 2000 ng/mL) . El % promedio de la dosis administrada excretada en la orina (basada en la cantidad acumulada) para los tratamientos de prueba, fue como sigue: Tabla 14 Tratamiento ID % de Dosis Administrada Excretada en la Orina (CV%) Trt A 0.3 ± 0.1 (33.6) Trt B 1.5 ± 0.6 (40.5) Trt C 0.2 ± 0.2 (109.8) Trt D 1.6 ± 1.7 (106.8) Trt E 1.2 ± 0.9 (79.0) Se condujo el análisis de prueba t en pares comparando el % de Dosis Excretada de los prototipos de prueba contra el % de Dosis Excretada por Fosamax®.
Tabla 15 S = Estadísticamente notable Se observó un incremento estadísticamente notable en el % de la dosis administrada del alendronato excretado en la orina para los prototipos de prueba administrados en ayunas (dosificados como 1 ó 2 tableta) comparados con aquel observado para el producto de referencia, Fosamax®. Se observó una disminución estadísticamente notable en el porcentaje de dosis administrada de alendronato excretado para el prototipo administrado con alimentos (Trt C - sig. a 5%) cuando se compara con aquel observado para Fosamax®. La cantidad acumulada de dosis administrada recuperada en la orina para las administraciones de prueba fue 4.6 - 6.4 veces mayor que aquella observada para Fosamax®. Al incrementar la cantidad de CIO co-administrado con el alendronato de 0.25 g a 0.5 g no cambió el % de dosis administrada recuperada en la orina (1.6 ± 1.7% y 1.5 ± 0.6% respectivamente). La administración de 17.5 mg de alendronato con 0.25 g de CIO como 2 tabletas (Trt D) resultó en un % más elevado de dosis administrada recuperada del alendronato (1.6 ± 1.7%) que cuando se administra como 1 tableta de acuerdo con Trt E (1.2 ± 0.9%). Cuando 17.5 mg de alendronato y 0.5 g de CIO se administró como 2 tabletas en el estado con alimentos (Trt C) , 0.2 ± 0.2% de alendronato se determinó en la orina. Se debe observar que la literatura publicada establece que la biodisponibilidad del Fosamax® es insignificante cuando el alendronato se administra con o hasta 2 horas después de un desayuno estándar.
EJEMPLO 17 Estudio de Biodisponibilidad de Formas de Dosis Orales de Ácido Zolendrónico Se realizó un estudio cruzado de dosis sencilla para comparar la biodisponibilidad del ácido zolendrónico en una forma de dosis oral de la presente invención con la forma actualmente comercializada de ácido zolendrónico que se proporciona como un concentrado líquido para infusión intravenosa bajo el nombre Zometa® por Novartis. La forma de dosis oral bajo consideración fue una tableta entéricamente recubierta que contiene caprato de sodio y ya sea 10 mg o 20 mg de ácido zolendrónico formado de acuerdo con el método de los Ejemplos 6, 8 y 13. El concentrado líquido se administró como una infusión intravenosa que contiene 1 mg de ácido zolendrónico. Todos los datos disponibles de los 12 sujetos quienes completaron el estudio se utilizaron en los análisis farmacocinéticos . (No hubo datos para el Sujeto 1 para el producto de referencia) . Todos los cálculos farmacocinéticos se realizaron utilizando SAS (PC versión 6.12). El ácido zolendrónico para cada recolección de orina para cada sujeto en cada periodo se reportó por el laboratorio analítico en términos tanto de concentración (ng/mL ) como de la cantidad total excretada (ng) . Cualquier muestra con un valor de concentración reportada menor que el límite de ensayo de cuantificación se estableció como una cantidad cero excretada para su uso en los análisis farmacocinéticos. La cantidad reportada del ácido zolendrónico excretada en nanogramos (g x 10~9) se convirtió a miligramos (g x 10~3) multiplicando cada valor reportado por 10~6 antes de los análisis farmacocinéticos. Esto se hizo para simplificar el rendimiento estadístico y para expresar la cantidad total excretada en las mismas unidades (mg) como las dosis administradas. Las cantidades excretadas durante intervalos de 0-12, 12-24, 24-36 y 36-48 horas para cada sujeto en cada periodo se sumaron en forma gradual para obtener las cantidades acumuladas excretadas durante los intervalos de 0-12, 0-24, 0-36 y 0-48 horas. Se realizaron los análisis estadísticos utilizando el procedimiento de Modelos Lineales Generales (GLM) del programa estadístico SAS (PC versión 6.12). Las cantidades acumuladas del ácido zolendrónico excretado, y las cantidades acumuladas del logaritmo transformado natural ( ln-transformado) de ácido zolendrónico excretado, se evaluaron por análisis de varianza. Se condujo la prueba de hipótesis para efectos de tratamiento en el análisis a oc=0.05. Comparaciones en pares de interés fueron entre la tableta de 10 mg y la inyección, la tableta de 20 mg y la inyección, y entre las tabletas de 10 mg y 20 mg . El modelo estadístico utilizado en el análisis contuvo términos para el sujeto y los efectos de tratamiento. Las relaciones F para la prueba y los equivalentes de los efectos de tratamiento se construyeron utilizando el término error de mínimos cuadrados para el efecto como el numerador y el término error de mínimos cuadrados a partir el análisis de varianza como el denominador . Además de las pruebas de hipótesis, intervalos de confianza (90%) para las comparaciones de tratamiento en pares se calcularon para el procedimiento de la prueba t (2, 1-lado) en a = 0.10 total, a = 0.05 en cada lado: Límite Inferior del Intervalo = (XT - XR) - Se* Ca/2 Límite Superior del Intervalo = (XT - XR) - Se* ta/2 En donde XT es el promedio de mínimos cuadrados para el tratamiento de prueba y XR es por lo menos el promedio de mínimos cuadrados para el tratamiento de referencia. En la comparación entre las dos tabletas de la presente invención, XT es el promedio de mínimos cuadrados para la tableta de 20 mg de la presente invención y XR es el promedio de mínimos cuadrados para la tableta de 10 mg de la presente invención. Se es el error estándar de la diferencia estimada entre los promedios del balance estimado de SAS. t /2 es el valor crítico de la distribución t con grados de libertad que del término error en el análisis estadístico en el nivel a = 0.10. Para datos ln-transformados del intervalo se calcularon a partir de los resultados para los valores transformados y luego fue exponencial para convertirse a la escala no transformada: Límite de Intervalo = e (limite de intervalo ln-transformado) El intervalo de confianza se calculó para diferencias de tratamiento promedio "real", expresadas como un porcentaje del promedio de referencia (resultados no transformados), y para la relación promedio geométrica real (resultados ln-transformados ) . En forma similar, las medias de mínimos cuadrados de la prueba y de referencia exponenciales de los resultados ln-transíormados proporcionan un estimado de las medias geométricas para estos tratamientos . Se realizaron análisis estadísticos en los resultados con el fin de comparar las tabletas de 10 mg, las tabletas de 20 mg y una inyección de 1 mg de Zometa® cuando cada uno se administró después de una noche de ayuno. Las tablas 16-18 resumen después los resultados de las comparaciones del tratamiento en pares de la excreción urinaria del ácido zolendrónico . La Figura 17 muestra la excreción acumulada promedio para los tres tratamientos . No se detectaron diferencias estadísticamente notables con respecto a la excreción urinaria acumulada promedio. Las tabletas de 10 mg y 20 mg tuvieron una excreción urinaria de 48 horas promedio aproximadamente igual a 0.5 mg . El tratamiento con una inyección de 1 mg de Zometa® tiene una cantidad promedio similar excretada durante este tiempo. Para las tres formas de dosis, la mayoría de la excreción de ácido zolendrónico (85% a 87%) ocurrió dentro de las primeras 12 horas después de la administración.
Un resumen de las comparaciones estadísticas de la excreción urinaria del ácido zolendrónico después de la administración de una dosis sencilla de una tableta de 10 mg y una inyección de 1 mg a 12 mujeres post-menopáusicas en ayuno, se presenta posteriormente en la Tabla 16.
Tabla 16 1. Medias geométricas de los mínimos cuadrados para datos ln-transformados . 2. Relación calculada como la media de los mínimos cuadrados de 1 mg divididas por media de los mínimos cuadrados de Zometa. Ninguna de las comparaciones se detectó como estadísticamente notable por ANOVA (a=0.05). 3. coeficiente de variación estimado intersu etos. CV%=100*SQRT (eMSE-l), en donde MSE es el término de error cuadrático medio a partir de ANOVA. 4. Intervalo de confianza en la relación. Comparación entre tabletas de 20 mg y una inyección de 1 mg de Zometa® Un resumen de las comparaciones estadísticas de la excreción urinaria del ácido zoledrónico después de la administración de una dosis sencilla en tableta de 20 mg y una inyección de 1 mg a 12 mujeres post-menopáusicas , en ayuno se presenta posteriormente en la Tabla 17.
Tabla 17 Intervalo de Medias de Relación2 cv%3 90% de Intervalo de excreción mínimos Confianza (horas ) cuadrados (mg)1 Inferior Superior 20 mg Zometa 0-12 0.378 0.465 0.813 - 0.495 1.132 0-24 0.411 0.499 0.824 - 0.501 1.146 0-36 0.431 0.521 0.827 - 0.504 1.151 0-48 0.446 0.538 0.830 - 0.507 1.153 Resultados Ln-Transformados : 0-12 0.349 0.408 0.856 50.8 0.604 1.212 0-24 0.378 0.439 0.861 50.9 0.608 1.220 0-36 0.395 0.458 0.863 51.2 0.608 1.225 0-48 0.408 0.473 0.865 51.6 0.608 1.230 1. Medias geométricas de los mínimos cuadrados para datos ln-transformados . 2. Relación calculada como la media de mínimos cuadrados de 20 mg dividido por la media de mínimos cuadrados de Zometa. Ninguna de las comparaciones se detectó como estadísticamente notable por ANOVA (cc=0.05). 3. Coeficiente de variación estimado intersujetos. CV%=100*SQRT(eMSE-l) , en donde MSE es el término del error cuadrático medio de ANOVA. 4. Intervalo de confianza en la relación. Comparación entre tabletas de 20 mg y 10 mg Un resumen de las comparaciones estadísticas de la excreción urinaria del ácido zoledrónico después de la administración de una dosis sencilla en tableta de 10 mg y 20 mg a 12 mujeres post-menopáusicas , en ayuno se presenta en la Tabla 18.
Tabla 18 Intervalo de Medias de Relación2 cv%3 90% de Intervalo excreción mínimos de Confianza (horas ) cuadrados (mg)1 Inferior Superior 20 mg 10 mg 0-12 0.378 0.459 0.824 - 0.512 1.136 0-24 0.411 0.492 0.837 - 0.520 1.153 0-36 0.431 0.511 0.843 - 0.524 1.162 0-48 0.446 0.525 0.851 - 0.530 1.171 Resultados Ln-Transformados : 0-12 0.349 0.429 0.813 50.8 0.581 1.139 0-24 0.378 0.462 0.819 50.9 0.584 1.147 0-36 0.395 0.480 0.822 51.2 0.586 1.154 0-48 0.408 0.492 0.831 51.6 0.591 1.169 1. Medias geométricas de los mínimos cuadrados para datos ln- transformados . 2. Relación calculada como media de los mínimos cuadrados de 20 mg dividido por media de los mínimos cuadrados de 10 mg . Ninguna de las comparaciones se detectó como estadísticamente notable por ANOVA (cc=0.05) . 3. Coeficiente de variación estimado de intra-sujeto. CV%=100*SQRT(eMSE-l) , en donde MSE es el término error de media cuadrática de ANOVA. 4. Intervalo de confianza en la relación.
EJEMPLO 18 Estudio de Biodisponibilidad de las Formas de Dosis Orales del Alendronato Este estudio fue un estudio cruzado, aleatorizado de 4 periodos, de 4 tratamientos, de etiqueta abierta con por lo menos un lavado de 7 días entre cada dosis. El objetivo de este estudio fue determinar la farmacocinética y la biodisponibilidad de las formas de dosis del alendronato sódico de la presente invención después de la administración de dosis sencillas a mujeres post-menopáusicas bajo alimentación y condiciones de ayuno para determinar la dosis apropiada para su uso para osteoporosis , y el grado al cual las formas de dosis superan los rituales de dosificación en la mañana con tabletas de Fosamax® comercializadas por Merck & Co . , Inc . Un total de 17 sujetos se enrolaron y se dosificaron por lo menos 1 ocasión y 16 sujetos completaron el estudio y recibieron por lo menos tres tratamientos. Los tratamientos administrados en este estudio fueron como sigue: Trt A una tableta de 35 mg de Fosamax® dosificada de acuerdo con las instrucciones de uso (después de un ayuno durante la noche, el sujeto permaneció de pie durante 4 horas después de la dosificación) Trt B una tableta de 6 mg dosificada de acuerdo con un régimen de dosificación de Fosamax® (después de un ayuno durante la noche, el sujeto permaneció de pie durante 4 horas después de la dosificación) Trt C una tableta de 6 mg dosificada a las 10.30 pm después de una comida a la 6 pm (ayuno a partir de las 6.30 pm hasta el desayuno; el sujeto se sentó durante por lo menos 2 horas después de la dosificación) Trt D una tableta de 6 mg dosificada por lo mañana con el desayuno alto en grasa de FDA estándar (el sujeto permaneció en pie durante 4 horas después de la dosificación) El alendronato se midió en muestras de orina por una HPLC validada con un método de detección de fluorescencia. El límite de cuantificación del ensayo de orina de alendronato fue 2 ng/mL (intervalo de ensayo 2-500 ng/mL) . Las muestras de orina se recolectaron antes de la dosificación, y 0-12, 12-24, 24-36 y 36-48 horas después de la dosificación. Con base en el análisis de datos definitivo, la administración de 6 mg dosificados por la tarde después de un ayuno de 4 horas (Trt C) o dosificados por la mañana después de 10 horas de ayuno (Trt B) resultó en un incremento de 15.4 y 11.8 veces respectivamente en la biodisponibilidad del alenadronato comparada con la tableta de referencia, 35 mg de Fosamax® (Trt A) . La administración de 6 mg dosificada por la mañana, con alimentos (Trt D) resultó en un incremento de 2.8 veces en la biodisponibilidad del alendronato comparada con la tableta de referencia, 35 mg de Fosamax® (Trt A) . La biodisponibilidad relativa más elevada del alenadronato comparada con la administración de 6 mg dosificada por la mañana, después de un ayuno de 10 horas (Trt B) fue el Trt C (dosificado por la tarde, después de 4 horas de ayuno) 127 ±104% Trt D (dosificado por la mañana, con alimentos) 20 ± 35% y luego Trt A (dosificado con Fosamax® por la mañana, después de un ayuno de 10 horas) 10 ± 5%. Con base en los datos previos, una tableta que contiene un mejorador que contiene 5.65 mg de alenadronato es equivalente a una tableta de 35 mg de Fosamax® la cual, para propósitos de este estudio se completó a 6 mg. El objetivo de este estudio fue comparar la tableta de alendronato que contiene un mejorador a Fosamax® en una dosis sencilla, un estudio de biodisponibilidad cruzado, cuádruple, de dosis sencilla en hasta 16 mujeres post-menopáusicas . Hubo por lo menos un lavado de 7 días entre cada periodo de tratamiento. El método utilizado fue una HPLC con detección de fluorescencia de acuerdo con el método de prueba. El método se basa en la co-precipitación del alendronato con fosfatos de calcio. El grupo amino primario de la molécula se deriva entonces con 2,3-naftalen dicarboxaldehído y (NDA) -N-acetil-D-penicilamina (NAP) para formar el derivado fluorescente. La HPLC gradiente se realiza entonces en la molécula derivada y la detección está en la Excitación de ?:420 nm, Emisión: 490 nm. El límite de cuantificación del ensayo urinario del alendronato fue 2 ng/mL (intervalo de ensayo 2-500 ng/mL) . Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando WinNonlin™, Versión 4.0.1 (Pharsight Corporation, EUA) . Los siguientes parámetros se derivaron de los datos de concentración de orina para el alendronato utilizando métodos no seccionales: La cantidad acumulada excretada en cada punto de tiempo (Aet) y la cantidad total excretada (AeT) .
La velocidad de excreción en cada punto de tiempo (Aet/t) , la velocidad de extracción total (AeT/T) , la velocidad de excreción máxima observada (velocidad max) y la última velocidad medible (última velocidad) . La biodisponibilidad relativa (F%) de los tratamientos de prueba comparados con el tratamiento de referencia se calculó en una base individual del sujeto (la cantidad de dosis ajustada del alendronato excretada en la prueba por cada sujeto especifico dividida por la cantidad de dosis ajustada de alendronato excretada en la referencia por el mismo sujeto) .
= Cantidad acumulada de dosis ajustada excretada (prueba) x 100% Cantidad acumulada de dosis ajustada excretada (ref) Se calculó la biodisponibilidad relativa utilizando el Tratamiento A (Fosamax® 35 mg dosificado por la mañana, después de 10 horas de ayuno) o el Tratamiento B ( 6 mg dosificado por la mañana, después de un ayuno de 10 horas) como el tratamiento de referencia. Un sujeto 08 no recibió una administración de la referencia (Tratamiento A) , la cantidad acumulada promedio excretada para la población del Tratamiento A se utilizó como el valor de referencia para calcular la biodisponibilidad relativa para este individuo. El promedio de estos valores calculados se presenta como la biodisponibilidad relativa promedio. Antes de un análisis formal, se sometió el dato farmacocinético a una revisión de datos. Esto incluyó revisiones de datos olvidados o atípicos . El sujeto número 12 no completó el estudio debido a que voluntariamente retiró su consentimiento y se reemplazó por el sujeto número 17; consecuentemente, el sujeto número 12 no se incluyó en el análisis farmacocinético . El sujeto 8 no se dosificó durante el Periodo Dos de Tratamiento (Tratamiento A) , pero se incluyó en el análisis farmacocinético y la cantidad acumulada promedio excretada para la población de Tratamiento A se utilizó como el valor de referencia para calcular la biodisponibilidad relativa para este individuo. Un total de 17 sujetos mujeres se enrolaron en el estudio y se dosificaron por lo menos una vez durante el curso del estudio. Quince sujetos completaron el estudio y recibieron los 4 tratamientos. Un sujeto (sujeto 12) retiró su consentimiento para el estudio después de la dosificación en el Periodo Uno del Tratamiento (Tratamiento A) y un sujeto (Sujeto 8) no se dosificó durante el Periodo Dos de Tratamiento (Tratamiento A) debido a una emergencia familiar, pero se le concedió permiso del patrocinador regresar y terminar los otros periodos del estudio. Un voluntario, el sujeto 6 no absorbió ninguna cantidad apreciable de alendronato, cuando tomó la tableta de Fosamax®. Se clasificó como no encuestada debido a su falta de capacidad para absorber el alendronato de la tableta de Fosamax® lo cual no le permitió ser tratada como un paciente. Se debe observar que cuando recibió la tableta mejorada dosificada en la misma manera, absorbió una cantidad normal de alendronato. Por lo tanto, la tableta mejorada de la presente invención puede ser apropiada para tratar a no encuestados. Se calcularon las estadísticas descriptivas basadas en el grupo de datos completos y el grupo de datos con el Sujeto S06 (no encuestado en Fosamax®) omitido. Los siguientes resultados se basan en el grupo de datos definitivo, es decir, el Sujeto S06 (no encuestado en el tratamiento de referencia) omitido de las estadísticas descriptivas . La clasificación de biodisponibilidad del alendronato a partir de las formulaciones de tabletas de alendronato que contienen un mej orador comparada con la tableta de referencia, Flosamax® (Trt A), son como sigue: Trt C (dosificado por la tarde, después de un ayuno de 4 horas) , 1536+1554% Trt B (dosificado por la mañana, después de un ayuno de 10 horas), 1180±536% y luego Trt D (dosificado por la mañana, con alimentos) 283±559%. La biodisponibilidad relativa más elevada del alendronato comparada con formulaciones de tabletas de alendronato que contiene un mejorador dosificadas por la mañana, después de un ayuno de 10 horas (Trt B) fue Trt C (dosificado por la tarde, después de un ayuno de 4 horas), 127±104%, Trt D (dosificado por la mañana, con alimentos) 20±35%, y luego Trt A (Fosamax® dosificado por la mañana, después de un ayuno de 10 horas) 10±5%. La cantidad acumulada total más alta del alendronato excretada en la orina después de la administración fue el Trt C (dosificado por la tarde, después de un ayuno de 4 horas) 220±163 Mg . El Trt B (dosificado por la mañana, después de un ayuno de 10 horas) 203±87 µg, y luego el Trt D (dosificado por la mañana, con alimentos) 33±54 /xg , comparado con la tableta de referencia, Fosamax®, 113±55 ng. La velocidad de excreción del alendronato total más rápida determinada después de la administración fue el Trt C (dosificado por la tarde, después de un ayuno de 4 horas) 5.2±3.9 µg/hora, Trt B (dosificado por la mañana, después de un ayuno de 10 horas), 4.8±2.1 g/hora, y luego Trt D (dosificado por la mañana, con alimentos) 8.3+1.3 g/hora comparado con la tableta de referencia, Fosamax®, 2.7±1.3 g/hora. El porcentaje total de alendronato recuperado de cada una de las administraciones variadas fue el más elevado después de la administración del Trt C (dosificado por la tarde, después de un ayuno de 4 horas) 3.7±2.7%, Trt B (dosificado por la mañana, después de un ayuno de 10 horas) 3.4±1.5% y luego el Trt D (dosificado por la mañana, con alimentos), 0.6±0.9% comparado con la tableta de referencia, Fosamax®, 0.3±.0.2%. Estos resultados demuestran no únicamente la biodisponibilidad superior de las formulaciones de tabletas de alendronato de la presente invención cuando se compara con las formas de dosis existentes del alendronato, sino también una mayor flexibilidad en las condiciones bajo las cuales la administración del alendronato puede ocurrir sin la pérdida de biodisponibilidad. Los regímenes de dosificación para formulaciones de bisfosfonato tradicionales requieren: (1) la administración matutina; (2) en un estado en ayunas; y (3) el retiro de todos los alimentos, bebidas y otros medicamentos durante hasta 2 horas después de la administración. En contraste, las formulaciones de tabletas de alendronato que contiene un mej orador de la presente invención permiten la administración no únicamente de acuerdo con el régimen de dosificación de formulaciones de bisfosfonato tradicionales, sino también en momentos del día diferentes de la mañana, después menores que los momentos en ayuno durante la noche, y sin relación a ningún retardo subsiguiente en el consumo de alimentos y/o bebidas. Las formulaciones de tabletas de alendronato que contienen un mej orador de la presente invención también proporcionan niveles de biodisponibilidad equivalentes a dosis sustancialmente más elevadas de alendronato en formas de dosis existentes. Esta mejora en la biodisponibilidad exhibida por las formas de dosis de la presente invención permite el uso de dosis más bajas de bisfosfonatos para lograr la biodisponibilidad equivalente, o dosis equivalentes para lograr la mayor biodisponibilidad. Las composiciones y formas de dosis de la presente invención también incluyen el uso de mejoradores diferentes de los ácidos grasos de cadena media y derivados de ácidos grasos de cadena media descritos anteriormente. Los mejoradores de absorción tales como ácidos grasos diferentes de los ácidos grasos de cadena media; tensoactivos iónicos, no iónicos y lipofílieos ; alcoholes grasos; sales biliares y ácidos biliares; micelas; quelantes y similares pueden utilizarse para incrementar la biodisponibilidad y permitir la dosificación en momentos diferentes que la mañana al levantarse de la cama o en un lapso de dos horas de consumir alimentos, bebidas (diferentes al agua), suplementos de calcio y/o medicamentos. Tensoactivos no iónicos considerados dentro del alcance de la invención incluyen alquilglucósidos ; alquilmaltosidas ; alquiltioglucosidas ; lauril macrogolglicéridos ; poli-oxialquilenéteres ; polioxialquilen alquiléteres ; polioxialquilen alquilfenoles ; ésteres del ácido graso de polioxialquilenalquilfenol ; ésteres del ácido graso de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácido graso de poliglicerol ; ésteres de ácido graso de polioxialquilen sorbitán; ésteres de ácido graso de sorbitán; productos de transesterificación hidrofílica de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; polioxietilen esteróles, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de los mismos; copolímeros en bloque de polioxietilen-polioxipropileno, PEG-10 laurato, PEG-12 laurato, PEG-20 laurato, PEG-32 laurato, PEG-32 dilaurato, PEG-12 oleato, PEG-15 oleato, PEG-20 oleato, PEG-20 dioleato, PEG-32 oleato, PEG-200 oleato, PEG-400 oleato, PEG-15 estearato, PEG-32 distearato, PEG-40 estearato, PEG-100 estearato, PEG-20 dilaurato, PEG-25 trioleato de glicerilo, PEG-32 dioleato, PEG-20 laurato de glicerilo, PEG-30 laurato de glicerilo, PEG-20 estearato de glicerilo, PEG-20 oleato de glicerilo, PEG-30 oleato de glicerilo, PEG-30 laurato de glicerilo, PEG-40 laurato de glicerilo, PEG-40 aceite de grano de palma, PEG-50 aceite de ricino hidrogenado, PEG-40 aceite de ricino, PEG-35 aceite de ricino, PEG-60 aceite de ricino, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, PEG-60 aceite de ricino hidrogenado, PEG-60 aceite de maíz, PEG-6 glicéridos de caprato/caprilato , PEG-8 glicéridos de caprato/caprilato , laurato de poligliceril-10 , PEG-30 colesterol, PEG-25 fitoesterol, PEG-30 esterol de soya, PEG-20 trioleato, PEG-40 oleato de sorbitán, PEG-80 laurato de sorbitán, polisorbatos incluyendo polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 85, POE-9 lauriléter, POE-23 lauriléter, POE-10 oleiléter, POE-20 oleiléter, POE-20 esteariléter, PEG-100 succinato de tocoferilo, PEG-24 colesterol, oleato de poligliceril-10 , monoesterato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, series PEG-10-100 nonilfenol, series PEG-15-100 octilfenol, y poloxámeros . Tensoactivos iónicos considerados dentro del alcance de la invención incluyen sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácido graso de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos ; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales del éster de ácido graso de la carnitina; sales de alquilsulfatos ; sales de ácido graso, docusato de sodio; lactilatos de acilo; ésteres del ácido tartárico mono y di-acetilados de mono y diglicéridos; mono y diglicéridos succinilados ; ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos; laurilsulfato de sodio; y compuestos de amonio cuaternario. Los tensoactivos lipofílicos considerados dentro del alcance de la invención incluyen alcoholes grasos; ésteres de ácido graso de glicerol; ésteres de ácido graso de glicerol acetilados; ésteres de ácido graso de alcohol inferior; ésteres de ácido graso de propilenglicol; ésteres de ácido graso de sorbitán; ésteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitán; esteróles y derivados de esterol; esteróles polietoxilados y derivados de esterol; polietilenglicol alquiléteres ; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono y diglicéridos ; productos de transesterificación hidrofóbica de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glic ridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; vitaminas solubles en aceite/derivados de vitaminas; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, los tensoactivos lipofílicos preferidos incluyen ésteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de propilenglicol y mezclas de los mismos, o son productos de transesterificación hidrofóbica de un polio con por lo menos un miembro del grupo que consiste de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos . Las sales y ácidos biliares considerados dentro del alcance de la invención incluyen sales biliares dihidroxi tales como desoxicolato de sodio, sales biliares trihidroxi tales como colato de sodio, ácido cólico ácido desoxicólico , ácido litocólico, ácido quenodesoxicólico (también referido como "quenodiol" o "ácido quénico"), ácido ursodesoxicólico , ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico , ácido taurolitocólico , ácido tauroquenodesoxicólico , ácido tauroursodesoxicólico , ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico , ácido glicolitocólico , ácido glicoquenodesoxicólico y ácido glicoursodesoxicólico. Los solubilizadores considerados dentro del alcance de la invención incluyen alcoholes y polioles tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol , propilenglicol , butandioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol , sorbítol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilenglicol , polipropilenglicol , alcohol polivinílico , hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, mono, di y triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y derivados de los mismos; glicéridos ciclodextrinas y derivados de ciclodextrinas; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como éter PEG de alcohol tetrahidrofurfurílico o PEG metoxi ; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, e-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona , N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona ; ésteres tales como propionato de etilo, tributilcitrato , trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol , diacetato de propilenglicol, épsilon-caprolactona e isómeros de los mismos, delta-valerolactona e isómeros de los mismos, beta-butirolactona e isómeros de los mismos; y otros solubilizadores conocidos en la técnica, tales como dimetilacetamida , dimetil isosorbida, N-metil pirrolidona, monooctanoina , dietilenglicol monoetiléter y agua. Aún otros tensoactivos adecuados serán aparentes para aquellos expertos en la técnica, y/o se describen en los textos y literatura pertinente. La presente invención no se limita en el alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. Más bien, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica de la descripción anterior y dibujos anexos. Tales modificaciones se pretenden para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. El uso de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una condición médica, en donde la composición farmacéutica se administra oralmente a un paciente en una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición en donde la etapa de administración ocurre en un lapso de treinta minutos antes que el paciente consuma alimento, medicamentos o bebidas diferentes de agua, la composición farmacéutica comprende un bisfosfonato y un mej orador en donde el mej orador comprende un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono y es sólido a temperatura ambiente.
  2. 2. El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la condición médica es osteoporosis , cáncer óseo metastático, artritis reumatoide y fractura de huesos.
  3. 3. El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la etapa de administración ocurre en un momento del día diferente de la mañana.
  4. 4. El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la etapa de administración ocurre en la noche .
  5. 5. El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la etapa de administración ocurre 30 minutos antes de que el paciente se siente.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un bisfosfonato y un mej orador, en donde el mej orador comprende un bisfosfonato y un mej orador en donde el mej orador comprende un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono y es sólido a temperatura ambiente, en donde el mej orador mejora el suministro intestinal del bisfosfonato a la circulación subyacente, y en donde la composición suministra oralmente una cantidad terapéuticamente efectiva del bisfosfonato cuando se administra a un paciente treinta minutos antes de que el paciente consuma alimento, medicamentos o bebidas diferentes del agua.
  7. 7. Una forma de dosis oral que comprende la composición de la reivindicación 6.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un bisfosfonato y un mej orador, en donde el me orador comprende un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono y es sólido a temperatura ambiente, en donde el mej orador mejora el suministro intestinal del bisfosfonato a la circulación subyacente, y en donde la composición suministra oralmente una cantidad terapéuticamente efectiva del bisfosfonato cuando se administra a un paciente en un momento del día diferente de la mañana.
  9. 9. Una forma de dosis oral que comprende la composición de la reivindicación 8.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un bisfosfonato y un mej orador, en donde el mej orador comprende un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono y es sólido a temperatura ambiente, en donde el mej orador mejora el suministro intestinal del bisfosfonato a la circulación subyacente, y en donde la composición suministra oralmente una cantidad terapéuticamente efectiva del bisfosfonato cuando se administra a un paciente 30 minutos antes de que el paciente se siente.
  11. 11. Una forma de dosis oral que comprende la composición de la reivindicación 10.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un bisfosfonato y un mejorador, en donde el mejorador comprende un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media que tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 20 átomos de carbono y es sólido a temperatura ambiente, en donde el mejorador mejora el suministro intestinal del bisfosfonato a la circulación subyacente, y en donde la composición suministra oralmente una cantidad terapéuticamente efectiva del bisfosfonato cuando se administra a un paciente seis horas después de consumir alimento, medicamentos o bebidas diferentes del agua.
  13. 13. Una forma de dosis oral que comprende la composición de la reivindicación 12.
  14. 14. Una composición farmacéutica para administración oral la cual es efectiva para suministrar cantidades terapéuticamente efectivas de un fármaco y un mej orador a un intestino, la composición comprende alendronato o ácido zoledrónico y un mej orador, en donde la composición suministra oralmente una cantidad terapéuticamente efectiva de alendronato o ácido zoledrónico cuando se administra a un paciente a la hora de acostarse.
  15. 15. Una composición farmacéutica para administración oral la cual es efectiva para suministrar cantidades terapéuticamente efectivas de un fármaco y un mej orador a un intestino, la composición comprende alendronato y un mej orador, en donde la composición es efectiva en la prevención de osteoporosis o cáncer de huesos con una dosis semanal de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, una dosis diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 mg, o una dosis mensual de aproximadamente 3 a aproximadamente 45 mg .
  16. 16. Una composición farmacéutica para administración oral la cual es efectiva para suministrar cantidades terapéuticamente efectivas de un fármaco y un mej orador a un intestino, la composición comprende alendronato o ácido zoledronico y un mej orador, en donde la composición suministra una cantidad terapéuticamente efectiva del alendronato o ácido zoledronico cuando se administra a un paciente seis horas después de consumir alimento, medicamentos o bebidas diferentes del agua.
  17. 17. Una composición farmacéutica para administración oral la cual es efectiva para suministrar cantidades terapéuticamente efectivas de un fármaco y un mej orador a un intestino, la composición comprende ácido zoledronico y un mej orador, y en donde la composición es efectiva en el tratamiento o prevención de osteoporosis o cáncer de huesos y en donde la forma de dosis comprende 1 a aproximadamente 25 mg de ácido zoledronico.
  18. 18. La composición de la reivindicación 14, en donde la composición es efectiva en el tratamiento de cáncer de huesos .
  19. 19. La composición de la reivindicación 14, en donde la composición es efectiva en el tratamiento o la prevención de osteoporosis.
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