JP2009533349A - 強化剤を含む固体経口投与剤形 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図16
Description
図1は、実施例1に記載した、0分及び30分間隔で2時間までの時間における、3H-TRHとC8、C10、C12、C14、C18及びC18:2のナトリウム塩の、Caco-2単層におけるTEER(Ωcm2)に対する効果を示している。
TRH含有錠剤
(a) Caco-2単層
細胞培養: Caco-2細胞を、1%(v/v)非必須アミノ酸、10%ウシ胎仔血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(4.5g/L グルコース)の中で培養した。細胞は、37℃で、湿度95%におけるCO2 5%で培養した。細胞を標準的な組織培養フラスコ中で増殖させ、100%のコンフルエントに達したときにその都度継代した。次いで、Caco-2細胞を、5×105細胞/cm2の密度でポリカーボネート製フィルターインサート(Costar, 直径12mm, 孔径0.4μm)の上に播種し、6ウェル培養プレート中で、1日おきに培地を交換をしながらインキュベートした。これらの研究を通して、フィルター上に播種してから20日〜30日の間で継代30代〜40代のコンフルエントな単層を使用した。
Doluisioら(Doluisio J. T., et al: Journal of Pharmaceutical Science (1969), 58, 1196-1200)、及び、Braydenら(Brayden D.: Drug Delivery Pharmaceutical News (1997), 4(1))の方法に部分的な変更を加えて、インビボラット閉ループ試験を実施した。雄のWistar種ラット(体重範囲250g〜350g)を塩酸ケタミン/アセプロマジンを用いて麻酔した。腹部で正中線切開を行い、周囲の血管に損傷を与えないように注意しながら、十二指腸のセグメント(7〜9cmの組織)を幽門括約筋から約5cm離して取出した。37℃に加温したサンプル溶液(C8又はC10(35mg)及びTRH(500μg及び1000μg)を含んでいるPBS)及び対照(TRH(500μg及び1000μg)のみを含んでいるPBS)を、26G注射針を用いて、該十二指腸セグメントの管腔内に直接投与した。十二指腸内への全投与容積(サンプル及び対照)は、1mL/kgであった。該セグメントの近位末端を結紮し、そのループに等張生理食塩水(37℃)を噴霧して湿らせ、次いで、膨張しないようにしながら腹腔内に戻した。切開部を外科クリップを用いて閉じた。1グループの動物には、参照として、PBS中に入れたTRH(0.2mL中100μg)を皮下注射により投与した。
溶液におけるNaC8及びNaC10のTRHに対する強化効果が確立されたので、即時放出性(IR)TRH錠剤及び持続放出性(SR)TRH錠剤などを調製することができる。IR製剤及びSR製剤については、以下の表2及び表3において詳細に記載する。
ヘパリン含有錠剤
(a) 閉ループラットセグメント
TRHの代わりにUSPヘパリンを使用し且つ十二指腸内ではなく回腸内に投与して、上記実施例1(a)で実施した方法を繰り返した。腹部で正中線切開を行い、回腸の遠位末端を探し出した(回腸-盲腸接続部から約10cmの位置)。周囲の血管に損傷を与えないように注意しながら、7〜9cmの組織を取出し、遠位末端を結紮した。全血(尾動脈から新しく採取したもの)の1滴をBiotrack 512凝血モニターの試験カートリッジ上に置くことにより、活性化プロトロンビン時間(APTT)応答により示されるヘパリン吸収を測定した。APTTの測定は、様々な時点で行った。図5は、異なるレベルのカプリン酸ナトリウム(C10)(10mg及び35mg)におけるUSPヘパリン(1000iu)のAPTT応答を示している。血流中へのヘパリン吸収の指標としてAPTT応答を使用する場合、強化剤を含有しない対照ヘパリン溶液と比較して、カプリン酸ナトリウムの存在下において吸収が有意に増大していることは明白である。
(i) IR錠剤
表4に詳述されている処方に従い、Manesty(E)単独錠剤プレスを用いてブレンドを直接圧縮することにより、ヘパリンナトリウムUSP(197.25IU/mg;製造元 Scientific Protein Labs., Waunkee, Wis)及び強化剤(カプリル酸ナトリウム(NaC8)及びカプリン酸ナトリウム(NaC10);供給元:Napp Technologies, New Jersey)を含んでいる即時放出性(IR)錠剤を調製した。ブレンドは、以下のように調製した:ヘパリン、強化剤及び錠剤賦形剤(適用可能な場合、コロイド状二酸化シリカ及びステアリン酸マグネシウムを除いて)を秤量して容器内に入れた。コロイド状二酸化シリカは、存在させる場合、425μmの篩を通して篩って容器内に入れ、その後、該混合物を4分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに1分間混合した。
上記(i)で用いた方法と同じ方法を使用して、表6に示されている処方により持続放出性(SR)錠剤を調製した。上記(i)における方法と同じ方法を使用して制御放出性錠剤の力価を測定した。錠剤の詳細及び選択されたバッチの力価については、表7に示してある。この実施例によるSR錠剤についての溶解プロフィールは、様々な時点でサンプリングしてpH7.4におけるヘパリンアッセイにより測定した。
表9において詳述されているコーティング溶液を用いて、バッチ7及びバッチ15から得られた錠剤に腸溶性コートを施した。側方換気したコーティングパン(Freund Hi-Coater)を使用して、錠剤に、5%(w/w)コーティング溶液をコーティングした。崩壊試験は、VanKel崩壊試験機VK100E4635中で実施した。崩壊媒質は、最初、1時間は模倣胃液(pH1.2)とし、次に、リン酸バッファー(pH7)とした。記録された崩壊時間は、リン酸バッファー(pH7.4)への導入から完全崩壊までの時間とした。バッチ7から得た腸溶性コーティング錠剤の崩壊時間は34分24秒であったが、バッチ15から得た腸溶性コーティング錠剤の崩壊時間は93分40秒であった。
上記表5及び表6のバッチ3、バッチ7及びバッチ15から得た錠剤を、単一用量クロスオーバー試験で、5匹のイヌからなるグループに経口投与した。各グループには、以下のものを投与した:(1) ヘパリン90000IU及びNaC10強化剤550mgを含有する非コーティングIR錠剤(バッチ7)を経口投与;(2) ヘパリン90000IU及びNaC8強化剤550mgを含有する非コーティングIR錠剤(バッチ3)を経口投与;(3) ヘパリン90000IU及びNaC10強化剤550mgを含有する非コーティングSR錠剤(バッチ15)を経口投与;及び、(4) ヘパリン溶液(5000IU、対照)を皮下(s.c.)投与。様々な時点で、抗第Xa因子分析用の血液サンプルを頚静脈から採取した。処置前及び処置後における全ての動物の臨床的評価では、被験体に対する副作用は全く認められなかった。図8は、参照のヘパリン溶液皮下注射と一緒に、各処置についての平均抗第Xa因子応答を示している。図8のデータは、本発明による全ての製剤について、血漿抗第Xa因子活性が増大したことを示している。この結果は、NaC8強化剤及びNaC10強化剤のいずれを用いても、生物活性ヘパリンが首尾よく送達されるということを示している。IR製剤で同じ投与量のヘパリンを使用した場合、NaC10の投与量がNaC8の投与量に比較して低いにも関わらず(NaC10の投与量はNaC8の投与量の半量であった)、NaC10強化剤でより大きな抗第Xa因子応答が観察された。その抗第Xa因子応答は、SR錠剤を使用することにより、IR製剤と比較してより長い時間プロフィールにわたって持続可能である。
ラットにおける十二指腸内投与後の低分子量ヘパリン(LMWH)の全身的アベイラビリティに対する強化剤の効果
雄Wistar種ラット(250g〜350g)を、塩酸ケタミン(80mg/kg)とマレイン酸アセプロマジン(3mg/kg)の混合物を筋内注射することにより麻酔した。該動物には、必要に応じて、ハロタンガスも投与した。腹部を正中線切開し、十二指腸を取出した。
イヌにおける十二指腸内投与後のロイプロリドの全身的アベイラビリティに対する強化剤の効果
ビーグル種イヌ(10〜15kg)を、メデトミジン(80μg/kg)を用いて鎮静化させ、内視鏡を口、食道及び胃を経由して十二指腸内に挿入した。脱イオン水中で再調製した被験溶液(10mL)(ここで、該被験溶液は、酢酸ロイプロリド(Mallinckrodt Inc, St. Louis, MO)を含有し、強化剤を含んでいるか又は含んでいない)を内視鏡を介して十二指腸内に投与した。内視鏡を除去した後、アチパメゾール(400μg/kg)を用いて沈静化を解いた。0.5mLの滅菌水中で再調製したロイプロリド(1mg)含有非経口参照溶液を、静脈と皮下にそれぞれ投与した。
イヌにおける経口投与後のLMWHの全身的アベイラビリティに対する強化剤の効果
(a) 顆粒の製造
パルナパリンナトリウム(47.1%)、カプリン酸ナトリウム(26.2%)、マンニトール(16.7%)及びExplotabTM(Roquette Freres, Lestrem, France)(10.0%)を含有している200gのブレンドを、Kenwood Chefミキサー内で、造粒溶媒として水を用いて造粒した。得られた顆粒を、オーブン内で、67〜68℃でトレイ乾燥させ、振動造粒機内の1.25mmと0.8mmと0.5mmの篩をそれぞれ通して粒度を小さくした。得られた顆粒の実際の力価は、ラベル表示の101.1%であると決定された。
上記顆粒を、5分間、0.5%ステアリン酸マグネシウムと袋混合させた。得られたブレンドを、Riva Piccalo錠剤プレス上で13mm円形凹型機械を用いて錠剤化して、パルナパリンナトリウム30,000IU及びカプリン酸ナトリウム183mgの目標錠剤含有量とした。該錠剤は、108Nの平均錠剤硬度及び675mgの平均錠剤重量を有していた。該錠剤の実際のLMWH含量は、ラベル表示の95.6%であると決定された。
パルナパリンナトリウム90,000IU及びカプリン酸ナトリウム0.55gを個別に秤量してガラスびんの中に入れ、得られた粉末混合物を、水10mLを用いて再調製した。
6匹の雌ビーグル種イヌ(9.5〜14.4Kg)の群における単一用量の非無作為化クロスオーバー研究において、処置の間の7日のウォッシュアウトで、パルナパリンナトリウム90,000IU及びカプリン酸ナトリウム550mgを溶液剤形(上記溶液組成物10mLに相当する)及び迅速崩壊錠剤剤形(上記錠剤組成物の3錠に相当する)の両方として投与した。パルナパリンナトリウム5000IUを含有する皮下注射を参照として用いた。
ヒトにおける経口投与後のLMWHの全身的アベイラビリティに対する強化剤の効果
(a) 顆粒の製造
Gral 10の中で、パルナパリンナトリウム(61.05%)、カプリン酸ナトリウム(33.95%)及びポリビニルピロリドン(Kollidon 30, BASF AG, Ludwigshafen, Germany)(5.0%)を5分間混合した後、全ての材料物質が明らかに造粒されるまで、混合しながら、蠕動ポンプを用いて水を徐々に加えた。
10リットル容のV Coneブレンダーの中で、パルナパリンナトリウム/カプリン酸ナトリウム/ポリビニルピロリドンの顆粒(78.3%)を、マンニトール(16.6%)、Explotab(5.0%)及びステアリン酸マグネシウム(1.0%)と5分間混合した。得られたブレンド(480.41mg/g)の力価は、ラベル表示の100.5%であった。該ブレンドを、Piccola 10ステーションプレス上で13mm円形標準凹型機械を用いて自動モードで錠剤化して、LMWH 45,000IU及びカプリン酸ナトリウム275mgの目標含有量とした。得られた即時放出性錠剤は、1027mgの平均錠剤重量、108Nの平均錠剤硬度及び97%ラベル表示の力価を有していた。該錠剤は、最大で850秒までの崩壊時間を示し、pH1.2のバッファー中に30分で100%溶解した。
それぞれがLMWH 45,000IU及びカプリン酸ナトリウム275mgを含んでいる2個の即時放出性錠剤を水30mLの中で再調製した。
オープンラベルによる3処置及び3期間の研究において、各投与の間の7日のウォッシュアウトで、LMWH 90,000IU及びカプリン酸ナトリウム550mgを、12人の健康なヒトのボランティアに、溶液剤形(上記溶液剤形の30mLに相当する)及び固体剤形(上記組成物の2錠に相当する)の両方として経口投与した。ここで、処置A(即時放出性錠剤)及び処置B(経口溶液)は、無作為化した方法でクロスオーバーさせたが、処置C(6,400IU FluxumTM SC(Hoechst Marion Roussel);市販されている注射可能なLMWH製品)は、単一ブロックとして同一の被験者に投与した。
ヒトにおける空腸内投与後のLMWHの全身的アベイラビリティに対する強化剤の効果
(a) 溶液の製造
以下のLMWH/カプリン酸ナトリウムの組合わせを、脱イオン水15mLを用いて調製した:
(i) LMWH 20,000IU、カプリン酸ナトリウム0.55g;
(ii) LMWH 20,000IU、カプリン酸ナトリウム1.1g;
(iii) LMWH 45,000IU、カプリン酸ナトリウム0.55g;
(iv) LMWH 45,000IU、カプリン酸ナトリウム1.1g;
(v) LMWH 45,000IU、カプリン酸ナトリウム1.65g。
最大で11人までの健康なヒトのボランティアでのオープンラベルによる6処置期間のクロスオーバー研究において、上記溶液のそれぞれの15mLを、鼻空腸挿管(nasojejunal intubation)を介して空腸内に投与した。この研究では、皮下参照として、3,200IUのFluxumTM SCを含ませた。様々な時間間隔で血液サンプルを採取し、抗第Xa因子活性を測定した。得られた平均抗第Xa因子レベルは、図13に示してある。
LMWHと強化剤を含有する遅延放出性錠剤剤形の製造
(a) LMWH/カプリン酸ナトリウムの顆粒の製造
造粒溶媒としてKollidon 30の50%水溶液を用いて、パルナパリンナトリウム:カプリン酸ナトリウム(0.92:1)の500gのバッチをGral 10内で造粒した。得られた顆粒は、Niro Aeromatic Fluidized Bed Drierの中で、最終製品温度25℃で60分間乾燥させた。乾燥した顆粒は、Fitzmill M5Aの中で、30メッシュの篩を通して粉砕した。得られた乾燥顆粒の力価は、ラベル表示の114.8%であると決定された。
10L容のVコーンブレンダーの中のマンニトール(16%)、PolyplasdoneTM XL(ISP, Wayne, NJ)(5%)及びAerosilTM(1%)(Degussa, Rheinfelden, Germany)に上記顆粒(77.5%)を添加し、10分間混合した。得られたブレンドにステアリン酸マグネシウム(0.5%)を加え、混合をさらに3分間続けた。得られたブレンドを、Piccola錠剤プレス上で13mm円形標準凹型機械を用いて錠剤化して、平均錠剤重量772mg及び平均錠剤硬度140Nとした。
Hi-Coaterの中で、Eudragit L 12.5(50%)、イソプロピルアルコール(44.45%)、セバシン酸ジブチル(3%)、タルク(1.3%)及び水(1.25%)を含んでいるコーティング溶液を用いて上記錠剤をコーティングし、最終的に重量(%)が5.66%増加した。
LMWHと強化剤を含有する即時放出性カプセル剤剤形の製造
(a) LMWH 22,500IU/カプリン酸ナトリウム275mgの即時放出性カプセル剤の製造
前実施例の(a)項から得られた顆粒をサイズ00の硬ゼラチンカプセル中に手で充填して、前実施例の錠剤の顆粒含有量に相当する目標充填重量とした。
強化剤を含まずにLMWHを含有する遅延放出性錠剤剤形の製造
(a) LMWH顆粒の製造
造粒溶媒としてKollidon 30の50%水溶液を用いて、パルナパリンナトリウム:AvicelTM pH101(0.92:1)(FMC, Little Island, Co. Cork, Ireland)の500gのバッチを、Gral 10内で造粒した。得られた顆粒は、Niro Aeromatic Fluidized Bed Drierの中で、排ガス温度38℃で60分間乾燥させた。乾燥した顆粒は、Fitzmill M5Aの中で、30メッシュの篩を通して粉砕した。得られた乾燥顆粒の力価は、ラベル表示の106.5%であると決定された。
25L容のVコーンブレンダーの中のマンニトール(21%)及びAerosil(1%)に上記顆粒(77.5%)を添加し、10分間混合した。得られたブレンドにステアリン酸マグネシウム(0.5%)を加え、混合をさらに1分間続けた。
Hi-Coaterの中で、Eudragit L 12.5(50%)、イソプロピルアルコール(44.45%)、セバシン酸ジブチル(3%)、タルク(1.3%)及び水(1.25%)を含んでいるコーティング溶液を用いて上記錠剤をコーティングし、最終的に重量(%)が4.26%増加した。
イヌにおける経口投与後のLMWHの全身的アベイラビリティに対する、強化剤含有制御放出性剤形の効果
(a) イヌの研究評価
オープンラベルによる非無作為化クロスオーバーブロック設計で、LMWH 45,000IUを、(a)カプリン酸ナトリウム550mgを含有する即時放出性カプセル剤剤形(実施例9で製造した2個のカプセル剤に相当する)として、(b)カプリン酸ナトリウム550mgを含有する遅延放出性錠剤剤形(実施例8で製造した2個の錠剤に相当する)として、及び、(c)強化剤を全く含有しない遅延放出性錠剤剤形(実施例10で製造した2個の錠剤に相当する)として、8匹のビーグル種イヌ(10.5〜13.6kg)に投与した。この研究では、皮下参照として、3,200IUのFluxumTM SCを含めた。
強化剤を同時投与した後のイヌにおけるLMWHの全身的アベイラビリティに対する投与部位の効果
4匹のビーグル種イヌ(10〜15Kg)に対して、空腸及び大腸に、それぞれ、カテーテルを外科的に取り付けた。脱イオン水で再調製した、カプリン酸ナトリウムと一緒にLMWHを含んでいる被験溶液(10mL)を、経口的に又は腸内カテーテルを介して、当該イヌに投与した。この研究では、皮下参照として、3,200IUのFluxumTM SCを含めた。
アレンドロネートの空腸内投与
オープンラベルによる無作為化7処置6期間の研究として、IJ投与又はPO投与で、各投与間に少なくとも48時間のウォッシュアウト期間を設けて、研究を行った。本研究には、19人の健康な男性被験者を参加させた。少なくとも1回投与された15人の被験者は、薬物動態解析に含めた。薬物動態解析は、アレンドロネートの尿中排出に基づいていた。表11には、この研究における処置、累積量及び尿中に排泄された投与量の割合(%)(累積量を基準とする)を示してある。
アレンドロネートの空腸内及び経口投与
オープンラベルによる部分的無作為化3処置3期間の研究において、各投与間に少なくとも48時間のウォッシュアウトを設けて、12人の男性被験者に対して本研究中に少なくとも1回投与し、また、その12人の被験者は、薬物動態解析に含めた。この研究においては、以下の処置で投与した。
アレンドロネートの経口投与
吸収強化剤を含んでいる固体経口投与剤形として投与されたアレンドロネートの相対的バイオアベイラビリティを、市販されている参照剤形であるFosamax(登録商標)の経口投与と比較するために、研究を行った。この研究は、オープンラベルによる部分的無作為化単一用量5処置5期間の研究として、各投与間に少なくとも48時間のウォッシュアウトを設けて実施した。16人の健康なボランティア(20〜34歳で体重64.1〜81.5kgの13人の男性被験者及び3人の女性被験者)を参加させ、下記表13に記載されているように5種類の処置全てを実施した。
ゾレドロン酸の経口投与剤形のバイオアベイラビリティについての研究
本発明の経口投与剤形にあるゾレドロン酸のバイオアベイラビリティをゾレドロン酸の現在販売されている形態(Zometa(登録商標)の名称で、静脈内注射用の液体濃厚物としてNovartisによって提供されている)と比較するために、単一用量のクロスオーバー研究を行った。考慮中の経口投与剤形は、カプリン酸ナトリウムと10mg又は20mgのゾレドロン酸を含有し、実施例6、実施例8及び実施例13の方法に従って形成された腸溶性コーティング錠剤であった。該液体濃厚物は、ゾレドロン酸1mgを含んでいる静脈内注射として投与した。
区間下限=(XT-XR)-Se*tα/2
区間上限=(XT-XR)+Se*tα/2
[ここで、
XTは、被験処置についての最小二乗平均であり、XRは、参照処置についての最小二乗平均である。本発明の2つの錠剤の比較においては、XTは、本発明の20mg錠剤についての最小二乗平均であり、XRは、本発明の10mg錠剤についての最小二乗平均である。
Seは、SAS estimate statement から得られた平均の間の推定される差の標準誤差である。
tα/2は、α=0.10レベルでの統計解析における誤差項の自由度でのt-分布から得られた臨界値である]。
区間限界=e(ln-変換区間限界)
下記表17では、絶食させた12人の閉経後の女性への単一の20mg錠剤及び1mg注射液の投与後におけるゾレドロン酸の尿中排出量の統計的比較について要約している。
アレンドロネートの経口投与剤形のバイオアベイラビリティについての研究
この研究は、各投与の間に少なくとも7日のウォッシュアウトを設けた、オープンラベルによる4処置4期間の無作為化クロスオーバー研究であった。この研究の目的は、食事を与えられている状態及び絶食状態にある閉経後の女性への単一用量の投与後における本発明のアレンドロネートナトリウムの剤形の薬物動態及びバイオアベイラビリティを測定して、骨粗鬆症に使用するための適切な用量を決定すること、及び、当該剤形が「Merck & Co., Inc.」によって販売されているFosamax(登録商標)錠剤に関連した朝投与するという慣習をどの程度克服できるかについて決定することであった。
処置A: Fosamax(登録商標)35mg錠剤を、添付文書に従って投与する(一晩の絶食後に投与;被験者は、投与後4時間は直立している);
処置B: 6mg錠剤を、Fosamax(登録商標)の用法に従って投与する(一晩の絶食後に投与;被験者は、投与後4時間は直立している);
処置C: 6mg錠剤を、午後6時の夕食後、午後10時30分に投与する(午後6時30分から朝食まで絶食;被験者は、投与後少なくとも2時間は横になる);
処置D: 6mg錠剤を、標準的なFDA高脂肪性朝食を摂って、午前中に投与する(被験者は、投与後4時間は直立している)。
各時点において排出された累積量(Aet)及び排出された総量(AeT)、
各時点における排出速度(Aet/t)、総体的な排出速度(AeT/T)、
観察された最大排出速度(max rate)、及び、測定可能な最後の速度(rate last)。
ン酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルPEG-100コハク酸エステル、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、PEG10-100ノニルフェノールシリーズ、PEG15-100オクチルフェノールシリーズ、及び、ポロキサマー。
Claims (100)
- それぞれ以下で定義される治療上有効量の薬物及び強化剤を腸に送達するのに有効な、ビスホスホネート及び強化剤を含んでいる医薬組成物であって、該強化剤が、6〜20炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸誘導体を含んでいて、室温で固体である、上記医薬組成物。
- 前記炭素鎖長が、8〜14炭素原子である、請求項1に記載の組成物。
- 前記強化剤が、中鎖脂肪酸のナトリウム塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記強化剤が、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム及びラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 前記薬物及び前記強化剤が、1:100,000〜10:1(薬物:強化剤)の比率で存在している、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種類の補助賦形剤をさらに含んでいる、請求項1に記載の組成物。
- 前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、インカドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロネートからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含んでいる固体経口投与剤形であって、該剤形中の前記ビスホスホネート及び前記強化剤がそれぞれ治療上有効量で存在している、上記固体経口投与剤形。
- 前記剤形が、錠剤、カプセル剤又はマルチパーティキュレート剤である、請求項8に記載の剤形。
- 前記剤形が遅延放出剤形である、請求項8に記載の剤形。
- 前記剤形が錠剤である、請求項8に記載の剤形。
- 前記錠剤が多層錠剤である、請求項11に記載の剤形。
- 前記剤形が、速度制御ポリマー材料をさらに含んでいる、請求項8に記載の剤形。
- 前記速度制御ポリマー材料がHPMCである、請求項13に記載の剤形。
- 前記速度制御ポリマー材料が、アクリル酸若しくはメタクリル酸及びそれらのそれぞれのエステルから誘導されたポリマーであるか、又は、アクリル酸若しくはメタクリル酸及びそれらのそれぞれのエステルから誘導されたコポリマーである、請求項13に記載の剤形。
- 前記組成物が、圧縮して錠剤形態とした後、速度制御ポリマー材料でコーティングされている、請求項13に記載の剤形。
- 前記錠剤が多層錠剤である、請求項16に記載の剤形。
- 前記剤形がマルチパーティキュレート剤である、請求項8に記載の剤形。
- 前記マルチパーティキュレート剤が、離散粒子、ペレット、ミニタブレット又はそれらの組み合わせを含んでいる、請求項18に記載の剤形。
- 前記マルチパーティキュレート剤が、粒子、ペレット、ミニタブレット又はそれらの組み合わせのうちの2以上の集団のブレンドを含んでおり、ここで、各集団は、インビトロ又はインビボの異なった放出特性を有している、請求項19に記載の剤形。
- 前記マルチパーティキュレート剤が、ゼラチンカプセル内にカプセル化されている、請求項18に記載の剤形。
- 前記カプセルが、速度制御ポリマー材料でコーティングされている、請求項21に記載の剤形。
- 前記マルチパーティキュレート剤が、サッシェ内に入れられている、請求項18に記載の剤形。
- 前記離散粒子、ペレット、ミニタブレット又はそれらの組み合わせが圧縮されて錠剤となっている、請求項19に記載の剤形。
- 前記錠剤が、速度制御ポリマー材料でコーティングされている、請求項24に記載の剤形。
- 前記錠剤が多層錠剤である、請求項24に記載の剤形。
- 前記錠剤が多層錠剤である、請求項25に記載の剤形。
- 前記ビスホスホネートと前記強化剤が、前記剤形内に、1:100,000〜10:1(薬物:強化剤)の比率で存在している、請求項8に記載の固体経口投与剤形。
- 前記比率が1:1,000〜10:1(薬物:強化剤)である、請求項28に記載の固体経口投与剤形。
- 約0.5μg〜約1,000mgのビスホスホネートを含んでいる、請求項8に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項8に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがリセドロネートである、請求項8に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、請求項8に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがイバンドロネートである、請求項8に記載の固体経口投与剤形。
- 前記組成物が遅延放出腸溶性錠剤の形態にある、請求項8に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートと前記強化剤が、前記剤形内に、1:1,000〜10:1(薬物:強化剤)の比率で存在している、請求項35に記載の固体経口投与剤形。
- 前記強化剤がカプリン酸ナトリウムである、請求項35に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項29に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項30に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがリセドロネートである、請求項29に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがリセドロネートである、請求項30に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、請求項29に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、請求項30に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがイバンドロネートである、請求項29に記載の固体経口投与剤形。
- 前記ビスホスホネートがイバンドロネートである、請求項30に記載の固体経口投与剤形。
- 治療上有効量のビスホスホネート及び強化剤を腸に送達するのに有効な、ビスホスホネート及び強化剤を含んでいる医薬組成物であって、該強化剤が、
(i) 6〜20炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩;
(ii) 中鎖脂肪酸ハロゲン化物誘導体、中鎖脂肪酸無水物誘導体又は中鎖脂肪酸グリセリド誘導体であって、それぞれ、6〜20炭素原子の炭素鎖長を有するもの;
(iii) 前記脂肪酸塩と反対の末端に、酸ハロゲン化物部分、酸無水物部分又はグリセリド部分を有している、項(i)の脂肪酸塩;
(iv) 前記ハロゲン化物部分と反対の末端に、酸ハロゲン化物部分、酸無水物部分又はグリセリド部分を有している、上記項(ii)の酸ハロゲン化物誘導体;
(v) 前記無水物と反対の末端に、酸無水物部分、酸ハロゲン化物部分又はグリセリド部分を有している、上記項(ii)の無水物誘導体;又は、
(vi) 前記グリセリド部分と反対の末端に、グリセリド部分、酸ハロゲン化物部分又は酸無水物部分を有している、上記項(ii)のグリセリド誘導体;
を含んでいて、室温で固体である、上記医薬組成物。 - 治療上有効量のビスホスホネート及び強化剤を腸に送達するのに有効な、ビスホスホネート及び強化剤を含んでいる医薬組成物であって、該強化剤が、
(1) 6〜20炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸又は中鎖脂肪酸誘導体を含んでおり;
(2) 該組成物中に存在している唯一の強化剤であり;及び、
(3) ビスホスホネートの下層循環への腸内送達を強化する;
上記医薬組成物。 - 前記強化剤が、8〜14炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩である、請求項47に記載の組成物。
- 前記脂肪酸塩がナトリウム塩である、請求項48に記載の組成物。
- 前記脂肪酸塩が、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム及びラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項49に記載の組成物。
- 前記薬物及び前記強化剤が、1:100000〜10:1(薬物:強化剤)の重量比で存在している、請求項47に記載の組成物。
- 錠剤、カプセル剤又はマルチパーティキュレート剤の形態にある、請求項47に記載の組成物。
- 前記強化剤が、
(a) 6〜20炭素原子の炭素鎖長を有する脂肪酸の酸塩、酸ハロゲン化物、酸無水物又はグリセリド;及び、
(b) 項(a)の誘導体であって、該炭素鎖の該酸塩基と反対の末端に酸ハロゲン化物部分、酸無水物部分又はグリセリド部分を有しているという点で、二官能性であるもの;
からなる群から選択される、請求項47に記載の組成物。 - 室温で固体である、請求項47に記載の組成物。
- 室温で固体である、請求項53に記載の組成物。
- 剤形を製造する方法であって、
(a) ビスホスホネートと強化剤を含んでいるブレンドを提供するステップであって、該強化剤は、室温で固体であり、且つ、ビスホスホネートの下層循環への腸内送達を強化すること;及び、
(b) 該ブレンドから固体経口投与剤形を形成させるステップ;
を含み、ここで、前記強化剤が、
(i) 6〜20炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩;
(ii) 中鎖脂肪酸ハロゲン化物誘導体、中鎖脂肪酸無水物誘導体又は中鎖脂肪酸グリセリド誘導体であって、それぞれ、6〜20炭素原子の炭素鎖長を有するもの;
(iii) 前記脂肪酸塩と反対の末端に、酸ハロゲン化物部分、酸無水物部分又はグリセリド部分を有している、項(i)の脂肪酸塩;
(iv) 前記ハロゲン化物部分と反対の末端に、酸ハロゲン化物部分、酸無水物部分又はグリセリド部分を有している、上記項(ii)の酸ハロゲン化物誘導体;
(v) 前記無水物と反対の末端に、酸無水物部分、酸ハロゲン化物部分又はグリセリド部分を有している、上記項(ii)の無水物誘導体;又は、
(vi) 前記グリセリド部分と反対の末端に、グリセリド部分、酸ハロゲン化物部分又は酸無水物部分を有している、上記項(ii)のグリセリド誘導体;
を含んでいる、上記方法。 - 前記形成ステップが、前記ブレンドを錠剤に直接圧縮することを含んでいる、請求項56に記載の方法。
- 前記形成ステップが、前記ブレンドを造粒して前記固体経口投与剤形に組み入れるための粒剤を形成させることを含んでいる、請求項56に記載の方法。
- 前記形成ステップが、前記ブレンドをカプセル化することを含んでいる、請求項56に記載の方法。
- 前記薬物と前記強化剤を1:100,000〜10:1(薬物:強化剤)の比率で配合する、請求項56に記載の方法。
- 前記固体経口投与剤形を腸溶性コーティングでコーティングするステップをさらに含んでいる、請求項56に記載の方法。
- 医学的状態を治療又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の組成物を患者に経口投与するステップを含んでいる、上記方法。
- 前記医学的状態が骨粗鬆症である、請求項62に記載の方法。
- 前記医学的状態が転移性骨癌である、請求項62に記載の方法。
- 前記医学的状態が関節リウマチである、請求項62に記載の方法。
- 前記医学的状態が骨折である、請求項62に記載の方法。
- 患者が食物、薬剤又は水以外の飲料を消費する前の30分間以内に前記投与ステップが実施される、請求項62に記載の方法。
- 前記投与ステップが朝以外の日中に実施される、請求項62に記載の方法。
- 前記投与ステップが夕方に実施される、請求項62に記載の方法。
- 患者が横になる前の30分間以内に前記投与が実施される、請求項62に記載の方法。
- 医学的状態を治療又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項47に記載の組成物を患者に経口投与するステップを含んでいる、上記方法。
- 患者が食物、薬剤又は水以外の飲料を消費する前の30分間以内に前記投与ステップが実施される、請求項71に記載の方法。
- 患者が食物、薬剤又は水以外の飲料を消費する前の30分間以内に前記投与ステップが実施される、請求項71に記載の方法。
- 前記投与ステップが朝以外の日中に行われる、請求項71に記載の方法。
- 患者が横になる前の30分間以内に前記投与が実施される、請求項71に記載の方法。
- ビスホスホネート及び強化剤を含んでいる医薬組成物であって、該強化剤はビスホスホネートの下層循環への腸内送達を強化し、また、該組成物は、患者が食物、薬剤又は水以外の飲料を消費する前の30分間以内に患者に投与される場合に、治療上有効量のビスホスホネートを送達する、上記組成物。
- 請求項76に記載の組成物を含んでいる、経口投与剤形。
- 医学的状態を治療又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項76に記載の組成物を患者に経口投与するステップを含んでいる、上記方法。
- ビスホスホネート及び強化剤を含んでいる医薬組成物であって、該強化剤はビスホスホネートの下層循環への腸内送達を強化し、また、該組成物は、朝以外の日中に患者に投与される場合に、治療上有効量のビスホスホネートを送達する、上記組成物。
- 請求項79に記載の組成物を含んでいる、経口投与剤形。
- 医学的状態を治療又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項79に記載の組成物を患者に経口投与するステップを含んでいる、上記方法。
- ビスホスホネート及び強化剤を含んでいる医薬組成物であって、該強化剤はビスホスホネートの下層循環への腸内送達を強化し、また、該組成物は、患者が横になる前の30分間以内に患者に投与される場合に、治療上有効量のビスホスホネートを送達する、上記組成物。
- 請求項82に記載の組成物を含んでいる、経口投与剤形。
- 医学的状態を治療又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項82に記載の組成物を患者に経口投与するステップを含んでいる、上記方法。
- ビスホスホネート及び強化剤を含んでいる医薬組成物であって、該強化剤はビスホスホネートの下層循環への腸内送達を強化し、また、該組成物は、患者が食物、薬剤又は水以外の飲料を消費した後の6時間以内に患者に投与される場合に、治療上有効量のビスホスホネートを送達する、上記組成物。
- 請求項85に記載の組成物を含んでいる、経口投与剤形。
- 医学的状態を治療又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項85に記載の組成物を患者に経口投与するステップを含んでいる、上記方法。
- 骨粗鬆症を予防又は治療する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の組成物を患者に経口投与するステップを含み、該投与ステップは、1週間に1回実施される、上記方法。
- 約1mg〜約20mgのビスホスホネートが経口投与される、請求項62に記載の方法。
- 約2mg〜約7mgのビスホスホネートが経口投与される、請求項62に記載の方法。
- 約1mg〜約100mgのビスホスホネートが経口投与される、請求項87に記載の方法。
- 約1mg〜約50mgのビスホスホネートが経口投与される、請求項87に記載の方法。
- 治療上有効量の薬物及び強化剤を腸に送達するのに有効な、アレンドロネート及び強化剤を含んでいる経口投与用医薬組成物であって、就寝時に患者に投与される場合に治療上有効量のアレンドロネートを送達する、上記医薬組成物。
- 治療上有効量の薬物及び強化剤を腸に送達するのに有効な、アレンドロネート及び強化剤を含んでいる経口投与用医薬組成物であって、1週間当たりの用量約1〜約10mg、1日当たりの用量約0.1〜約2mg又は1ヵ月当たりの用量約3〜約45mgで骨粗鬆症の予防に有効である、上記医薬組成物。
- 治療上有効量の薬物及び強化剤を腸に送達するのに有効な、アレンドロネート及び強化剤を含んでいる経口投与用医薬組成物であって、食物、薬剤又は水以外の飲料を消費した後の6時間以内に患者に投与される場合に、治療上有効量のアレンドロネートを送達する、上記医薬組成物。
- 治療上有効量の薬物及び強化剤を腸に送達するのに有効な、アレンドロネート及び強化剤を含んでいる経口投与用医薬組成物であって、1週間当たりの用量約2〜約20mg、1日当たりの用量約0.2〜約4mg又は1ヶ月当たりの用量約6〜約90mgで骨粗鬆症の治療に有効である、上記医薬組成物。
- 治療上有効量の薬物及び強化剤を腸に送達するのに有効な経口投与用医薬組成物であって、ゾレドロン酸及び強化剤を含んでいる、上記医薬組成物。
- 骨癌の治療に有効である、請求項95に記載の組成物。
- 骨粗鬆症の治療又は予防に有効である、請求項95に記載の組成物。
- 請求項95に記載の組成物を含んでいる経口投与剤形であって、約1〜約25mgのゾレドロン酸を含んでいる、上記経口投与剤形。
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