JP5412491B2 - 促進剤を含む固体経口剤形 - Google Patents
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Description
(a) Caco-2単層
細胞培養:Caco-2細胞を、1%(v/v) 非必須アミノ酸;10% ウシ胎仔血清および1% ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDulbecco改変Eagles培地(DMEM)(4.5g/L グルコース)中で培養した。細胞を37℃にてCO2 5%、湿度95%のもとで培養した。細胞を増殖し、標準組織培養フラスコ中で拡大し、100% コンフルエンスに達したときに継代した。次いでCaco-2細胞を、ポリカーボネート製フィルターインサート(Costar,12mm直径,0.4μm孔径)上に5 x 105細胞/cm2の密度でまき、6ウェル培養プレート中で2日毎に培地交換をして培養した。フィルター上にまいてから20日〜30日の間で、継代30〜40のコンフルエントな単層を、これらの研究を通して使用した。
in vivoラット閉ループ試験は、Doluisioら[Doluisio J. T.ら, Journal of Pharmaceutical Science (1969), 58, 1196-1200]およびBraydenら[Brayden D.: Drug Delivery Pharmaceutical News (1997), 4(1)]の方法に改変を加えて実施した。雄Wistar種ラット(体重範囲250g〜350g)を塩酸ケタミン/アセプロマジンを用いて麻酔した。腹部で正中線切開を行い、周囲の血管を損じないよう注意しながら、十二指腸(7〜9cmの組織)のセグメントを幽門括約筋から約5cm離して取出した。37℃に加温したサンプル溶液(C8またはC10(35mg)およびTRH(500μgおよび1000μg)を含有するPBS)および対照(TRH(500μgおよび1000μg)だけを含有するPBS)を十二指腸セグメントの管腔(lumen)中に直接、26G注射針を使って投与した。十二指腸内投与全容積(サンプルおよび対照)は1mg/kgであった。セグメントの近位末端を結紮(ligate)し、そのループに等張生理食塩水(37℃)をスプレーして湿分を与え、次いで膨張しないようにしつつ腹腔に戻した。切開部を外科クリップにより閉じた。1グループの動物に、参照として、TRHを含むPBS(0.2ml中に100μg)を皮下注射により投与した。
溶液におけるNaC8およびNaC10のTRHに対する促進効果が確立したので、即時放出性(IR)および持続放出性(SR)TRH錠剤などを製剤化することができる。IRおよびSR処方を以下の表2および3に記載する。
(a) 閉ループラットセグメント
上記実施例1(a)で実施した方法を、TRHの代わりにUSPヘパリンを使いかつ十二指腸内でなく回腸内に投与して、繰り返した。腹部にて正中線切開を行い、回腸の遠位末端を、回腸-盲腸接続部から約10cmの位置に配置した。周囲の血管を損じないよう注意して、7〜9cmの組織を取出し、遠位末端を結紮した。活性化プロトロンビン時間(APTT)応答により示されるヘパリン吸収は、(尾動脈より新しく採取した)全血の1滴をBiotrack 512凝血モニターの試験カートリッジ上に置いて測定した。APTT測定は、様々な時点で行った。図5は、異なるカプリン酸(C10)ナトリウムレベル(10および35mg)におけるUSPヘパリン(1000 ul)のAPTT応答を示す。APTT応答を血流中へのヘパリン吸収の指標として使うと、促進剤を含有しない対照ヘパリン溶液と比較した、カプリン酸ナトリウムの存在下における吸収の有意な増加が明白である。
(i) IR錠剤
ヘパリンナトリウムUSP(197.25 IU/mg、Scientific Protein Labs., Waunkee, WIから入手)および促進剤(カプリル酸ナトリウム、NaC8およびカプリン酸ナトリウム、NaC10;Napp Technologies, New Jerseyから入手)を含有する即時放出性(IR)錠剤を、表4に詳述した処方により、Manesty(E)単独錠剤プレスを使い、該ブレンドを直接圧縮して製剤した。ブレンドは次のように調製した。ヘパリン、促進剤および錠剤賦形剤(添加するコロイドシリカおよびステアリン酸マグネシウムを除いて)を容器中に秤量した。コロイドシリカを入れる場合は、425μmふるいを通して容器中にふるい入れ、次に、該混合物を4分間混合し、その後、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに1分間混合した。
上記(i)に使ったのと同じ方法を使い、持続放出性(SR)錠剤を表6に示した処方により製剤化した。制御放出性錠剤の力価は、上記(i)と同じ方法を使って測定した。錠剤の詳細および選択したバッチの力価を表7に示す。
バッチ7および15から得た錠剤を、表9に詳述したコーティング溶液を用いて腸溶性コートを施した。錠剤は5%w/wコーティング溶液を用い、側方換気したコーティング皿(Freund Hi-Coata)を使ってコートした。崩壊試験はVanKel崩壊試験機VK100E4635中で実施した。崩壊媒質は、最初、1時間は胃液pH1.2に擬似させ、次にリン酸バッファーpH7とした。記録した崩壊時間は、リン酸バッファーpH7.4への導入から完全崩壊までの時間とした。バッチ7から得た腸溶コート錠剤の崩壊時間は34分24秒であったが、バッチ15から得た腸溶コート錠剤の崩壊時間は93分40秒であった。
上記表5および表6のバッチ3、7および15から得た錠剤を、5匹のイヌのグループに単一用量クロスオーバー研究で、経口投与した。各グループに次を投与した:(1)ヘパリン90000 IUおよびNaC10促進剤550mgを含有する経口投与無コートIR錠剤(バッチ7);(2)ヘパリン90000 IUおよびNaC8促進剤550mgを含有する経口投与無コートIR錠剤(バッチ3);(3)ヘパリン90000 IUおよびNaC10促進剤550mgを含有する経口投与無コートSR錠剤(バッチ15);(4) 皮下(s.c.)投与ヘパリン溶液(5000 IU、対照)。抗第Xa因子分析用の血液サンプルを、頚静脈から様々な時点に採集した。処置前および後の全ての動物の臨床検査で、被験体に対する副作用は認められなかった。図8は、各処置ならびに参照のヘパリン溶液皮下注射の平均第Xa因子応答を示す。図8のデータは、本発明による全ての製剤に対して血漿抗第Xa因子活性が増加したことを示す。この結果は、NaC8およびNaC10促進剤のいずれを使っても生物活性ヘパリンの送達に成功することを示すものである。IR処方で同じ投与量のヘパリンを使った時、NaC10促進剤を用いると、NaC10投与量はNaC8投与量に比較して低い(NaC10投与量はNaC8投与量の半量であった)にも関わらず、より大きな抗第Xa因子応答が観察された。抗第Xa因子応答は、SR錠剤として処方することにより、IR製剤と比較してより長い時間プロフィールにわたって持続できる。
雄Wistar種ラット(250g〜350g)を、塩酸ケタミン(80mg/kg)とマレイン酸アセプロマジン(acepromazine maleate)(3mg/kg)の混合物を筋内注射して麻酔した。必要によりハロタンガスも投与した。腹部を正中線切開し、十二指腸を取出した。
ビーグル種イヌ(10〜15kg)をメデトミジン(medetomidine)(80μg/kg)を用いて鎮静化し、内視鏡を口、食道および胃を経由して十二指腸中に挿入した。酢酸ロイプロリド(Mallinckrodt Inc, St. Louis, MO)を含有し脱イオン水に再構成した促進剤を含むかまたは含まない試験溶液(10ml)を、内視鏡を経由して十二指腸に投与した。内視鏡を取出した後、沈静化はアティパメゾル(atipamezole)(400μg/kg)を使って解いた。0.5ml滅菌水に再構成したロイプロリド1mgを含有する非経口参照溶液を、静脈と皮下にそれぞれ投与した。
(a) 顆粒の製造
パルナパリンナトリウム(47.1%)、カプリン酸ナトリウム(26.2%)、マンニトール(16.7%)およびExplotabTM(Roquette Freres, Lestrem,フランス)(10.0%)を含有するブレンド200gを、Kenwood Chefミキサーで、水を造粒溶媒として使って造粒した。得た顆粒を、オーブン中で67〜68℃にてトレイ乾燥し、振動造粒機内の1.25mm、0.8mmおよび0.5mmのふるいをそれぞれ通して粒度を小さくした。得た顆粒の実力価はラベルクレームの101.1%と決定した。
上記顆粒を0.5%ステアリン酸マグネシウムと5分間、袋混合した。得たブレンドを、13mm円形凹型機械を使ってRiva Piccalo錠剤プレスで、パルナパリンナトリウム30,000 IUおよびカプリン酸ナトリウム183mgの目標錠剤含量で錠剤化した。錠剤は、平均錠剤硬度108N、平均錠剤重量675mgを有した。錠剤の実LMWH含量は、ラベルクレームの95.6%と決定した。
パルナパリンナトリウム90,000 IUおよびカプリン酸ナトリウム0.55gを、個々にガラスびん中に秤量し、得た粉末混合物を水10mlを用いて再構成した。
パルナパリンナトリウム90,000 IUおよびカプリン酸ナトリウム550mgを、両方とも溶液剤形(上記溶液組成物10mlに等しい)および迅速崩壊錠剤の剤形(上記錠剤組成物の3錠に等しい)で、単一用量、非無作為化、クロスオーバー研究にて、6匹の雌ビーグル種イヌ(9.5〜14.4Kg)の群に、処置間に7日のウォッシュアアウトをおいて、投与した。パルナパリンナトリウム5000 IUを含有する皮下注射を参照として使用した。
(a) 顆粒の製造
パルナパリンナトリウム(61.05%)、カプリン酸ナトリウム(33.95%)およびポリビニルピロリドン(Kollidon 30, BASF AG, Ludwigshafen,ドイツ)(5.0%)をGral 10中で5分間混合し、次いで混合しながら、水を、蠕動ポンプを使い、全材料が明らかに顆粒となるまで徐々に加えた。
パルナパリンナトリウム/カプリン酸ナトリウム/ポリビニルピロリドン顆粒(78.3%)をマンニトール(16.6%)、エキスプロタブ(explotab)(5.0%)およびステアリン酸マグネシウム(1.0%)と共に、10リットルVコーンブレンダー中で5分間混合した。得たブレンド(480.41mg/g)の力価はラベルクレームの100.5%であった。
それぞれLMWH 45,000 IUおよびカプリン酸ナトリウム275mgを含む即時放出性錠剤の2錠を水30mlに再構成した。
LMWH 90,000 IU/カプリン酸ナトリウム550mgを、健康なヒトのボランティア12人に、溶液剤形(上記溶液剤形の30mlに等しい)および固体剤形(上記組成の2錠に等しい)の両方として、オープンラベル、3回処置、各投与間に7日のウォッシュアウトを置く3期間研究で経口投与した;処置A(即時放出性錠剤)およびB(経口溶液)は無作為化した方法でクロスオーバーしたが、処置C(市販注射用LMWH製品であるFLuxumTM SC(Hoechst Marion Roussel) 6,400 IU))は、単一ブロックとして上記被験者に投与した。
(a) 溶液の製造
次のLMWH/カプリン酸ナトリウムの組合わせを、脱イオン水15mlを用いて調製した:
(i) LMWH 20,000 IU、カプリン酸ナトリウム 0.55g;
(ii) LMWH 20,000 IU、カプリン酸ナトリウム 1.1g;
(iii) LMWH 45,000 IU、カプリン酸ナトリウム 0.55g;
(iv) LMWH 45,000 IU、カプリン酸ナトリウム 1.1g;
(v) LMWH 45,000 IU、カプリン酸ナトリウム 1.65g。
健康なヒトのボランティア11人までについてのオープンラベル、6処置期間クロスオーバー研究で、上記溶液それぞれ15mlを、鼻空腸挿管(nasojejunal intubation)を経由して空腸内に投与した。本研究では、皮下参照としてFluxumTM SCの3200IUを含めた。血液サンプルを様々な時間間隔で採取し、抗第Xa因子活性を測定した。得た平均抗第Xa因子レベルを図13に示す。
(a) LMWH/カプリン酸ナトリウム顆粒の製造
パルナパリンナトリウム:カプリン酸ナトリウム(0.92:1)の500gバッチを、Gral 10で、造粒溶媒としてKollidon 30の50%水溶液を使って造粒した。得た顆粒をNiro空気流動層乾燥器(Aeromatic Fluidised Bed Drier)中で、最終製品温度25℃にて60分間乾燥した。乾燥した顆粒をFitzmill M5A中で30メッシュのふるいを通して粉砕した。得た乾燥顆粒の力価は、ラベルクレームの114.8%と決定した。
上記顆粒(77.5%)を、10 lのVコーンブレンダー中のマンニトール(16%)、PolyplasdoneTM XL(ISP, Wayne, NJ)(5%)およびAerosilTM(1%)(Degussa, Rheinfelden,ドイツ)に加え、10分間混合した。得たブレンドにステアリン酸マグネシウム(0.5%)を加え、混合をさらに3分間続けた。
上記錠剤を、Eudragit L 12.5(50%)、イソプロピルアルコール(44.45%)、セバシン酸ジブチル(3%)、タルク(1.3%)、水(1.25%)を含有するコーティング溶液を用いて、ハイコーター(Hicoater)中でコーティングして、最終重量%が5.66%の増加とした。
(a) LMWH 22,500 IU/カプリン酸ナトリウム275mg即時放出性カプセル剤の製造
前実施例の(a)項で得た顆粒を、サイズ00の硬ゼラチンカプセル中に前実施例の錠剤の顆粒含量に等しい目標充填重量になるよう手で充填した。
(a) LMWH顆粒の製造
パルナパリンナトリウム:AvicelTM pH101(0.92:1)(FMC, Little Island, Co. Cork,アイルランド)の500gバッチを、Gral 10中で、造粒溶媒としてKollidon 30の50%水溶液を使って造粒した。得た顆粒をNiro 空気流動層乾燥器中で排ガス温度38℃にて60分間、乾燥した。乾燥顆粒をFitzmill M5Aで30メッシュのふるいを通して粉砕した。得た乾燥顆粒の力価はラベルクレームの106.5%と決定した。
上記顆粒(77.5%)を、25 LのVコーンブレンダー中のマンニトール(21%)およびエーロシル(aerosil)(1%)に加え、10分間混合した。得たブレンドにステアリン酸マグネシウム(0.5%)を加え、混合をさらに1分間続けた。
得た錠剤の実力価は、1錠当たりLMWH 21,651 IUと決定した。
上記錠剤を、Eudragit L 12.5(50%)、イソプロピルアルコール(44.45%)、セバシン酸ジブチル(3%)、タルク(1.3%)および水(1.25%)を含有するコーティング溶液を用いて、ハイコーター(Hicoater)中でコーティングして、最終重量%が4.26%の増加とした。
得た腸溶性錠剤は、pH 1.2溶液における1時間崩壊試験後でも無傷のままであり;pH 6.2媒質において22分後に完全な崩壊が観察された。
(a) イヌ研究評価
LMWH 45,000 IUを、8匹のビーグル種イヌに、オープンラベル、非無作為化クロスオーバーブロック設計で、(a)カプリン酸ナトリウム550mgを含有する即時放出性カプセル剤の剤形(実施例9により製造したカプセル剤の2錠に等しい)、(b)カプリン酸ナトリウム550mgを含有する遅延放出性錠剤の投与(実施例8により製造した錠剤の2錠に等しい)および(c)促進剤を含有しない遅延放出性錠剤の投与(実施例10により製造した錠剤の2錠に等しい)として投与した。本研究は皮下投与参照としてFluxumTM SCの3,200 IUを含めた。
4匹のビーグル種イヌ(10〜15Kg)に、空腸および大腸にそれぞれカテーテルを外科的に取り付けた。脱イオン水で再構成したカプリン酸ナトリウムと共にLMWHを含有する試験溶液(10ml)を、イヌに経口でまたは腸内カテーテルを経由して投与した。本研究には皮下参照としてFluxumTM SCの3,200 IUを含めた。
Claims (17)
- ビスホスホネート薬物と1以上の吸収促進剤とを含む固体経口剤形であって、該1以上の吸収促進剤はそれぞれ炭素原子数8〜14の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩であり、かつ該固体経口剤形中に存在する唯一の吸収促進剤であり、該固体経口剤形が錠剤、多粒子剤、または多粒子を含むカプセル剤であり、腸溶性コートを施した急速放出型の剤形である、上記固体経口剤形。
- 中鎖脂肪酸の塩が室温で固体である、請求項1に記載の固体経口剤形。
- 促進剤が中鎖脂肪酸のナトリウム塩である、請求項1に記載の固体経口剤形。
- 促進剤がカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項3に記載の固体経口剤形。
- 促進剤がカプリン酸ナトリウムである、請求項4に記載の固体経口剤形。
- ビスホスホネート薬物がアレンドロネート(alendronate)である、請求項1に記載の固体経口剤形。
- ビスホスホネート薬物がエチドロネート(etidronate)である、請求項1に記載の固体経口剤形。
- 希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、可塑剤、粘着防止剤、不透明化剤、色素、および香味料からなる群から選択される1以上の賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の固体経口剤形。
- 腸溶性コートが速度制御ポリマー材料を含む、請求項1に記載の固体経口剤形。
- 速度制御ポリマー材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項9に記載の固体経口剤形。
- 速度制御ポリマー材料が、アクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらに対応するエステルから誘導されるポリマーまたはアクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらに対応するエステルから誘導されるコポリマーである、請求項9に記載の固体経口剤形。
- 薬物と促進剤と少なくとも1種の補助賦形剤が錠剤の形に圧縮され、その後に速度制御ポリマーまたは遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項1に記載の固体経口剤形。
- 固体経口剤形がカプセルであり、速度制御ポリマーまたは遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項1に記載の固体経口剤形。
- 固体経口剤形が多粒子剤であり、カプセル内に封入されている、請求項1に記載の固体経口剤形。
- カプセルが速度制御ポリマーまたは遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項14に記載の固体経口剤形。
- ビスホスホネート薬物による治療が可能な医学的症状を治療するための医薬の製造におけるビスホスホネート薬物および1以上の吸収促進剤の使用であって、該ビスホスホネート薬物および該1以上の吸収促進剤が請求項1に記載の固体経口剤形の形をしている、上記使用。
- 固体経口剤形の製造方法であって、下記の工程:
a) ビスホスホネート薬物と、1以上の吸収促進剤と、場合により付加的賦形剤と、を混合してブレンドを形成すること、ここで、該1以上の吸収促進剤のそれぞれは、炭素原子数8〜14の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩であり、かつ該ブレンド中に存在する唯一の吸収促進剤であること、
b) i) 該ブレンドを直接圧縮して、固体経口剤形を形成すること、または
ii) 該ブレンドを顆粒化して、固体経口剤形に組み入れるための顆粒を形成すること、または
iii) 該ブレンドを噴霧乾燥して、固体経口剤形に組み入れるための多粒子を形成すること、により、該ブレンドから固体経口剤形を形成すること、を含んでなり、
該固体経口剤形が腸溶性コートを施した急速放出型の剤形である、上記方法。
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