CN113908155A - 脂肪酸钠盐辅助靶向药Sorafenib抗肝癌的一种药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明申请提供了一种用于肝癌治疗的联合用药物组合，包括有效量的短链、中链脂肪酸钠盐（丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠）和有效量的靶向药Sorafenib。本发明公开了Sorafenib对肝癌细胞系HepG2细胞的杀伤活性，在分别与一定量的丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠联合用药中，两者可以起到协同效果，可进一步增强对于肿瘤的细胞毒活性。本发明的方法，可以使得肝癌患者的Sorafenib用药药量降低、药效增大，减少毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于生物及生化制药领域，涉及三种脂肪酸钠盐（丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠）辅助靶向药Sorafenib抗肝癌的一种药物组合物，其组合物在一定浓度下能有效增强靶向药Sorafenib的药效数倍。
背景技术
肝癌术后复发率高、死亡率高，是全球第三大致死性肿瘤。其死亡率和发病率逐年上升，严重威胁了人们的身心健康。肿瘤的异质性及易转移性，使得手术、放化疗效果不够理想，且放化疗副作用巨大，也降低了患者的生存质量。因此，探寻能有效且安全预防和抑制肝癌术后复发的生物治疗策略是提高肝癌治疗质量的一大突破口。
索拉菲尼（Sorafenib）是FDA批准的第一个用于治疗晚期肝癌的靶向药物，是多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR、PDGFR、RAF等多个靶点，具有抑制细胞内多种丝/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶（如B-Raf和VEGFR等）的活性，能抑制肿瘤细胞生长和血管生成。但其严重的副反应和耐药性是其广泛应用的一个挑战。而多种肿瘤的发生与膳食脂肪及肠道微生物代谢物脂肪酸及其盐类关系密切，如丁酸盐在细胞分化、增殖、运动、诱导细胞周期阻滞和凋亡等一系列表观遗传活动中发挥着重要作用。国内外对丁酸钠诱导肿瘤细胞的凋亡有较深入的研究，涉及其他中链脂肪酸的研究相对较少，对于壬酸钠及辛酸钠与肿瘤细胞凋亡的研究目前尚未见文献报道。而本实验室的研究工作表明，短链、中链脂肪酸盐和靶向药 Sorafenib共处理肝癌细胞系HepG2，能够使Sorafenib的药效增强数倍，且效果远超丁酸盐与化疗药对某些肿瘤细胞的生长抑制。故短链、中链脂肪酸钠盐（丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠）与靶向药Sorafenib的一种药物组合物联用将会为临床治疗肝癌提供一个新的思路。。
发明内容
鉴于以上肝癌治疗的一些缺点，本发明申请的目的在于可用于肝癌治疗的联合用药物组合。
本发明提供了一种用于肝癌治疗的联合用药物组合物，包括有效量的短链、中链脂肪酸钠盐（丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠）和有效量的靶向药Sorafenib。
所述的短链、中链脂肪酸钠盐包含了实施例所列举的丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠三种，但本发明不限于这三种。
所述的丁酸钠是一种短链脂肪酸钠盐，可由肠道微生物分泌，也是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，与抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞衰老和凋亡息息相关。
所述的壬酸钠是一种中链脂肪酸钠盐，其与肿瘤细胞相关研究暂未见报道。
所述的辛酸钠是一种中链脂肪酸钠盐，其与肿瘤细胞相关研究暂未见报道。
所述的Sorafenib是美国 FDA 批准的第一个用于晚期肝癌治疗的靶向药物。
本发明经研究发现，Sorafenib在与上述任一脂肪酸钠盐联合用药时，两者可以起到协同效果，进一步增强对于肝癌细胞系的杀伤力。
具体地,本发明申请的联合用药物组合可以有如下不同的组合：
2.5 mM丁酸钠与3.125 μM Sorafenib组合联用。
1 mM壬酸钠与3.125 μM Sorafenib组合联用。
2.5 mM辛酸钠与3.125 μM Sorafenib组合联用。
本发明的优点：通过体外实验发现Sorafenib在与脂肪酸钠盐联合一起使用时，能大大增强其抗肝癌的活性，减少化疗药物的使用量，从而减少其副作用，提供了新的临床应用价值，不仅为其进一步的市场应用开辟了广阔的前景，也为肿瘤患者提供了更有效的治疗方案。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1是三种脂肪酸钠盐（丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠）对HepG2细胞的作用效果。
图2是靶向药Sorafenib单药对HepG2细胞的作用效果。
图3是三种脂肪酸钠盐（丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠）与靶向药Sorafenib组合物联合使用对HepG2细胞的作用效果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
本发明经研究发现，靶向药与脂肪酸钠盐联合使用以提高肝癌治疗疗效。进一步的研究表明，Sorafenib在与脂肪酸钠盐联合用药中，两者可以起到协同效果，可进一步增强对于肝癌细胞系的抑制。
脂肪酸钠盐
本发明中主要涉及丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠。
丁酸钠
英文名称：Sodium butyrate
分子式：C4H7O2Na
分子量：110.0869 g/mol
结构式如下：
CAS No. 156-54-7
壬酸钠
英文名称：Sodium nonanoate
分子式：C9H17NaO2
分子量：180.22 g/mol
结构式如下：
CAS No. 14047-60-0
辛酸钠
英文名称：Sodium caprylate
分子式：C7H15COONa
分子量：166.19 g/mol
结构式如下：
CAS No. 1984-06-1
小分子化合物
索拉菲尼
英文名称：Sorafenib (BAY 43-9006, NSC-724772)
分子式：C21H16ClF3N4O3
分子量：464.82 g/mol
结构式如下：
CAS No. 284461-73-0
HepG2细胞：即为一种肝癌细胞系。
联合治疗药物组合和施用方法
药物组合：
丁酸钠+ Sorafenib；壬酸钠+ Sorafenib；辛酸钠+ Sorafenib；
1.材料和试剂
细胞培养基(DMEM)、胎牛血清(FBS)、 Penicillin/Streptomycin、谷氨酰胺（Glutamine）、胰酶（Trypsin）购自Gibco; HepG2细胞最初购自ATCC,由中国科学院细胞库提供; 丁酸钠和辛酸钠购自Sigma公司；壬酸钠购自阿拉丁公司；索拉菲尼（Sorafenib）购自Selleck 公司。
2.细胞培养（传代、冻存、复苏）
传代：将状态良好的HepG2细胞去掉旧培养基，用无菌PBS轻轻润洗1次，加入些许胰酶，消化1-2分钟左右，终止消化，1200 rpm 离心3 min，去掉上清，用1 ml新鲜DMEM培养基重悬其沉淀，然后以一定的密度分配到中皿中（预先加好5 ml 培养基）。十字交叉混匀，放入37℃, 5% CO2 恒温培养箱中培养。
冻存：预先配制好冻存液（FBS : DMSO=9:1），前期步骤如细胞传代，获得其细胞沉淀后，用冻存液重悬，分配到冻存管中（1 ml/管），迅速放入程序冻存盒中，移至-80℃, 24h后转移至液氮罐中。
复苏：先打开37℃水浴锅，从液氮罐中找到HepG2细胞, 迅速放入水浴锅中，使之融化，立即移至15 ml管中（预先加入4-5 ml 新鲜培养基），1200 rpm 离心3 min，去掉上清，用1 ml新鲜DMEM培养基重悬其沉淀，然后以一定的密度分配到中皿中（预先加好5 ml培养基）。十字交叉混匀，放入37℃, 5% CO2 恒温培养箱中培养。
3.体外CCK-8实验检测
CCK-8法检测细胞活力的原理为：CCK-8试剂中含有WST–8：化学名：2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯（1-Methoxy PMS）的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物（Formazan），生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。用酶标仪在450 nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
先将状态良好的HepG2细胞以合适的密度铺板在96孔板中进行培养24 h, 然后将药物采取2倍梯度稀释法用含血清的DMEM培养基稀释药物, 弃去旧培养基，换上含药培养基，药物孵育48 h后, 采用CCK-8法,每孔加入10 μl CCK-8检测试剂孵育1-4 h,在酶标仪上测450 nm的吸收值。所得数值利用公式: 细胞活力=(处理组-空白组)/(对照组-空白组)*100%, 计算出细胞活力, 然后利用GraphPad software 5.0作出细胞活力图。
实施例：脂肪酸钠盐和靶向药Sorafenib联合使用对肝癌细胞系HepG2的作用
本实施例的目的是为了检测脂肪酸钠盐在与化疗药联合用药中的效果。实验首先利用体外CCK-8实验检测单独的脂肪酸钠盐如丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠在有血清的条件下处理HepG2细胞48h的效果。结果表明分别在2.5 mM 丁酸钠，1 mM 壬酸钠以及2.5 mM 辛酸钠处理下，HepG2细胞的存活率在75%以上，处于一个低毒性状态（图1）。因此，后续实验固定该浓度作为联合用药的使用浓度。接着，又用体外CCK-8实验检测单独的Sorafenib在有血清的条件下处理HepG2细胞48h的效果。结果表明单独的Sorafenib呈浓度依赖性杀伤HepG2细胞，在3.125 μM浓度下，HepG2细胞的存活率约60%左右（图2）。最后，用体外CCK-8实验检测固定浓度的脂肪酸钠盐与Sorafenib联合使用在有血清的条件下处理HepG2细胞48h的效果。结果表明，分别在2.5 mM 丁酸钠，1 mM 壬酸钠以及2.5 mM 辛酸钠与3.125 μMSorafenib 联用下，HepG2细胞的存活率均下降至10%左右，说明其活性提高约6倍以上（图3）。
Claims (12)
1.一种包含脂肪酸钠盐和靶向肝癌化疗药物的组合物，其特征在于，所述的组合物包含丁酸钠和索拉菲尼（Sorafenib）。
2.一种包含脂肪酸钠盐和靶向肝癌化疗药物的组合物，其特征在于，所述的组合物包含壬酸钠和索拉菲尼（Sorafenib）。
3.一种包含脂肪酸钠盐和靶向肝癌化疗药物的组合物，其特征在于，所述的组合物包含辛酸钠和索拉菲尼（Sorafenib）。
4.如权利要求1-3任一所述的组合物，其特征在于，所述的脂肪酸钠盐和靶向药Sorafenib 在一定浓度下可产生协同的联合抗癌作用。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，2.5 mM丁酸钠与3.125 μM Sorafenib联用比单独使用Sorafenib时抗癌效果可增强6倍以上。
6.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，1 mM壬酸钠与3.125 μM Sorafenib联用比单独使用Sorafenib时抗癌效果可增强6倍以上。
7.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，2.5 mM辛酸钠与3.125 μM Sorafenib联用比单独使用Sorafenib时抗癌效果可增强6倍以上。
8.如权利要求1-7所述的组合物，其特征在于，其所述抗癌效果检测使用对象为肝癌细胞系HepG2 细胞。
9.如权利要求1-3任一所述的组合物，其特征在于，所述的脂肪酸钠盐和靶向药Sorafenib 在一定浓度下联合使用可增强抗癌效果，其可降低靶向药物的使用剂量。
10.一种抗癌的联合用药的方法，所述的方法包括含一种脂肪酸钠盐和靶向药的组合物联合使用，所述的组合物基本由短链、中链脂肪酸钠盐和靶向药物构成。
11.其脂肪酸钠盐并不局限于权利要求1-3所述的丁酸钠，壬酸钠，辛酸钠三种，可包括所有短链、中链脂肪酸钠盐；其靶向化疗药物并不局限于权利要求1-3所述的靶向药索拉菲尼（Sorafenib），可包括一切靶向药物；其抗癌作用并不局限于肝癌，可包括其他癌症。
12.故一种联合用药抗癌方法可由所有短链、中链脂肪酸钠盐与靶向药物排列组合联合使用发挥抗癌效果。
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