CN115444848A - 一种治疗胰腺癌的药物及药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并咪唑‑噻唑‑氨基硫脲化合物(I)的药用用途。本发明经细胞增殖、细胞凋亡和细胞周期等实验证明所发明化合物可有效抑制胰腺癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡并影响肿瘤细胞周期，具有显著的抗胰腺癌活性。同时本发明所述所述苯并咪唑‑噻唑‑氨基硫脲化合物(I)与吉西他滨合用可协同发挥抗胰腺癌作用。苯并咪唑‑噻唑‑氨基硫脲化合物(I)可以作为药物有效成分，加以药物学上可接受的载体，制备抗肿瘤的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)其药理活性和药学用途。该化合物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症等疾病。。
背景技术
胰腺癌被称为“癌症之王”，是最致命的恶性肿瘤之一。除早期胰腺癌患者可进行手术之外，大多数胰腺癌患者确诊时处于中晚期而失去手术机会，患者的五年生存率仅为5％。胰腺癌具有侵袭性强的特点，导致其手术难易根治并且容易复发。因此药物治疗是提升胰腺癌患者生存质量的重要手段。
吉西他滨是治疗胰腺癌的一线药物，其主要的作用机制是抑制肿瘤细胞DNA的合成，进而抑制肿瘤生长。虽然吉西他滨治疗胰腺癌取得一定疗效，但其单药治疗效果有限且面临着耐药性的产生。目前临床中常采用吉西他滨联合其他化疗药物如5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂等。但此类药物组合易产生耐药性并且副作用大，导致这些药物在延长胰腺癌患者生存期方面的疗效十分有限。因此寻找特异性高、安全性好的化疗药物用以治疗胰腺癌具有重要的意义。
苯并咪唑是芳杂环类类化合物，其具有非常广泛的生物活性如抗高血压，抗寄生虫，抗菌，抗真菌，抗病毒，抗癌等。苯并咪唑-噻唑基团被认为是重要的药物开发药效基团，也是许多活性化合物合成的中间体。研究发现含有取代基的苯并咪唑-噻唑衍生物是细胞周期蛋白激酶的抑制剂，可通过抑制细胞周期发挥开肿瘤活性。另一方面，缩胺基硫脲类化合物同样是一类具有广泛生物活性的化合物，如2-formylpyridine、5-HP和3-AP等化合物目前正在进行临床研究，是极具成药前景的化合物。将苯并咪唑-噻唑基团与缩胺基硫脲有机结合，可显著提升药物的生物利用度和活性，具有很高的研究价值。
本发明涉及苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)在药物领域中的应用，现有技术中没有本发明提供的苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)及其作为有效成分的药物的报道，也没有该化合物物或其药物组合物应用在制备或治疗各种因素引起的肿瘤等疾病药物中的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)药用用途，具体涉及在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所采用的苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)是本实验室化学合成所得，其化学机构式如下：
本发明将上述苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)进行了抗肿瘤细胞增殖活性实验、诱导肿瘤细胞凋亡实验和影响肿瘤细胞周期实验，实验结果表明，所述的苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)可显著抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡并能影响肿瘤细胞周期，具有显著抗肿瘤活性。
所述的苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)可以作为药物有效成分，加以药学上可接受的载体，制备抗肿瘤药物组合物。尤其用于制备抗肿瘤有关疾病的药物。
本发明经抗肿瘤活性实验证明化合物可显著抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡并能影响肿瘤细胞周期，具有显著抗肿瘤活性
本发明经抗肿瘤活性实验证明化合物可显著抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡并能影响肿瘤细胞周期，具有显著抗肿瘤活性。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1细胞抑制作用图。
图2为化合物苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1细胞凋亡作用图。
图3为化合物苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1细胞细胞周期的影响图。
图4不同摩尔比苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)与GEM联合对PANC-1的IC50值。
具体实施方式
实施例1苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1细胞增殖活性的研究
1、实验药品
苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1细胞采用DMSO助溶，配置成20mM储存液长期保存，实验用最大浓度为2.5，5，10，20μM。
2、细胞株
人胰腺癌细胞(PANC-1)细胞购自中国科学院上海细胞库。用含质量浓度10％肽牛血清的DMEM培养基在37℃、体积分数为5％CO2、完全饱和湿度条件下空气中常规培养，48h更换培养基，细胞生长达饱和状态时，用0.25％胰蛋白酶消化传代，2-3天传代1次，实验选用对数生长期细胞。
3、细胞活性检测
采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测化合物苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1 细胞增值活性的影响。取对数期的PANC-1细胞，胰酶消化重悬，调整细胞浓度为5×104/ml，以100μL/孔接种于96孔板，培养过夜后，每孔加入100μL不同浓度的苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)(2.5，5，10，20μM)。每个浓度设置三个复孔，并设定相应浓度的DMSO溶媒对照及无细胞调零组。细胞在37℃、5％CO2条件下培养48h，然后加入20μL，5mg/mL 的MTT，于37℃、5％CO2条件下孵育4h，吸弃上清，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，酶标仪490nm波长下检测OD值。并计算细胞抑制率和半数抑制浓度(IC50)。
结果显示：苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1细胞具有较强的增殖抑制作用，其IC50为2.13μM。细胞增殖抑制活性见图1。
实施例2苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1细胞凋亡的研究
1、实验细胞：
同实施例1
2、实验药物：
同实施例1
3、实验方法：
细胞凋亡检测采用AnnexinV/PI染色法。取对数期PANC-1细胞，调整细胞浓度为5× 105/mL，接种于六孔板，于37℃，5％CO2培养箱中培养24h，加入不同浓度的苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)(2.5，5，10，20μM)作用48h，同时设定空白组(DMSO)。细胞用不含EDTA的胰酶消化，PBS洗涤三次，收集1～5×105细胞，加入500μL的Binding Buffer 悬浮细胞成细胞悬液后加入5μL Annexin V-FITC和5μL Propidium Iodide，混匀后室温避光反应15min，于流式细胞仪进行检测。
结果显示，化合物苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)可诱导PANC-1细胞发生凋亡，高浓度组凋亡比例可达70.33％，其促凋亡作用呈剂量依赖性，其抑制活性见图2。
实施例3苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)对PANC-1细胞周期的研究
1、实验细胞：
同实施例1
2、实验药物：
同实施例1
3、实验方法：
对细胞周期的分析采用PI单染的方法。取对数期PANC-1细胞，调整细胞浓度为5×105/mL，接种于六孔板，于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜后，加入不同浓度的苯并咪唑- 噻唑-氨基硫脲化合物(I)(2.5，5，10，20μM)作用48h，同时设定空白组(DMSO)。离心收集细胞，PBS洗涤两次，细胞用75％的冷乙醇重悬并置于-20℃过夜。细胞离心并用PBS 洗涤两次，用PBS重悬细胞加入20μg/mL的RNase A于37℃孵育30min，然后细胞加入 50μg/mL的PI室温避光孵育30min后于流式细胞仪进行检测。
结果显示，化合物苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)可诱导PANC-1细胞发生G2/M 期周期阻滞，其对PANC-1周期阻滞见图3。
实施例4苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)联合吉西他滨(GEM)抑制PANC-1增殖作用研究
1、实验细胞：
同实施例1
2、实验药物：
苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)与吉西他滨的摩尔比为1:1，2:1，3:1，4:1和5:1。
3、实验方法：
同实施例1
当苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)与吉西他滨摩尔比为1:1，2:1，3:1，4:1和5:1时，苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)的浓度相应的调整增加。从其中我们可以获得随着配伍浓度的增加，其抑制率呈浓度依赖性。结果显示苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)与吉西他滨联合可协同抑制胰腺癌细胞增殖。不同配伍下的IC50如图4。
Claims (10)
1.一种化合物在制备抗肿瘤药物中应用，其特征在于：
所述化合物为苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)，其具有抗肿瘤活性，可作为有效成分用于制备抗肿瘤药物中。
2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述化合物为具有如下化学结构的，
3.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述的苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)可以作为药物有效成分，用于制备抗肿瘤有关疾病的药物。
4.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述的抗肿瘤有关疾病为预防和/或治疗肿瘤、癌症等相关疾病和症状中的一种或二种以上，特别是指与胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤和/或癌症疾病中的一种或二种以上。
5.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)化合物的药物学上可接受的盐及苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)化合物的化学等价物中的一种或二种以上可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
6.按照权利要求5所述的应用，其特征在于：
所述药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的所述苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)化合物的药物学上可接受的盐及苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)化合物的化学等价物中的一种或二种以上，其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。
7.按照权利要求6所述的应用，其特征在于：
药物学上可接受的盐为K盐和/或Na盐。
8.按照权利要求5所述的应用，其特征在于：苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)化合物与吉西他滨联用发挥协同抗胰腺癌作用。
9.按照权利8所述的抗胰腺癌药物组合，其特征在于：苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)化合物与吉西他滨的摩尔比为1:1～5:1。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：苯并咪唑-噻唑-氨基硫脲化合物(I)化合物与吉西他滨的摩尔比为2:1～3:1。
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