RU2814013C1 - Способ использования 4-((5,10-диметил-6-оксо-6,10-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-b]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-2-ил)амино)бензолсульфонамида (XMU-MP-1) для подавления роста клеток лимфомы Беркитта - Google Patents
Способ использования 4-((5,10-диметил-6-оксо-6,10-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-b]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-2-ил)амино)бензолсульфонамида (XMU-MP-1) для подавления роста клеток лимфомы Беркитта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814013C1 RU2814013C1 RU2023129902A RU2023129902A RU2814013C1 RU 2814013 C1 RU2814013 C1 RU 2814013C1 RU 2023129902 A RU2023129902 A RU 2023129902A RU 2023129902 A RU2023129902 A RU 2023129902A RU 2814013 C1 RU2814013 C1 RU 2814013C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- xmu
- cells
- burkitt
- mst1
- cell
- Prior art date
Links
- YRDHKIFCGOZTGD-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(N(C3=C(C1=O)SC=C3)C)N=C(N=C2)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound CN1C2=C(N(C3=C(C1=O)SC=C3)C)N=C(N=C2)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N YRDHKIFCGOZTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 42
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 description 32
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 28
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 25
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 18
- 230000017945 hippo signaling cascade Effects 0.000 description 16
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 230000004655 Hippo pathway Effects 0.000 description 11
- 101000880439 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 10
- 102100037628 Serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 101000775102 Homo sapiens Transcriptional coactivator YAP1 Proteins 0.000 description 7
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 7
- 102100031873 Transcriptional coactivator YAP1 Human genes 0.000 description 7
- 108700038175 YAP-Signaling Proteins Proteins 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDJKJPMLWJWQIH-UHFFFAOYSA-M 5-ethylphenazin-5-ium;ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](CC)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 VDJKJPMLWJWQIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 241000122205 Chamaeleonidae Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- -1 XMU-MP-1 compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003661 hair follicle regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102100031251 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase PNPLA3 Human genes 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000893425 Caenorhabditis elegans Germinal center kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000006429 DNA hypomethylation Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101001129184 Homo sapiens 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase PNPLA3 Proteins 0.000 description 1
- 101000969581 Homo sapiens MOB kinase activator 1A Proteins 0.000 description 1
- 101001018141 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100244213 Homo sapiens PNPLA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000628647 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 24 Proteins 0.000 description 1
- 101001047642 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047637 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS2 Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100021437 MOB kinase activator 1A Human genes 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100033058 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020003564 Retroelements Proteins 0.000 description 1
- 102100030571 STE20-like serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710157230 STE20-like serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700021995 Serine-Threonine Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710183953 Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 1
- 102100024031 Serine/threonine-protein kinase LATS1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024043 Serine/threonine-protein kinase LATS2 Human genes 0.000 description 1
- 101150112794 Stk3 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KFILMUPGQGKFKE-KVTDHHQDSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 KFILMUPGQGKFKE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 231100000012 chronic liver injury Toxicity 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 210000000428 immunological synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000003826 marginal zone b cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000021125 mitochondrion degradation Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000023895 stem cell maintenance Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 4-((5,10-диметил-6-оксо-6,10-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-b]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2-ил)амино)бензолсульфонамида (XMU-MP-1) для подавления роста клеток лимфомы Беркитта. Вышеописанное изобретение позволяет создать высокоэффективные селективные и малотоксичные комбинации противоопухолевых препаратов для лечения лимфомы Беркитта. 2 ил., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области молекулярной биологии и медицины, в частности к онкологии, а именно к новому способу подавления роста опухоли лифомы Беркитта за счет ингибирования сигнального пути Hippo с помощью XMU-MP-1, у которого выявлена новая биологическая активность, заключающаяся в способности оказывать цитотоксическое действие на клетки лимфомы Беркитта и показано, что его цитотоксическое действие усиливается при совместном использовании с 5-азацитидином.
Уровень техники
Злокачественные опухоли кроветворной и лимфоидной ткани составляют примерно 8% всех злокачественных заболеваний. Они делятся на две большие группы - лимфомы и лейкозы; многие из них характеризуются неблагоприятным прогнозом и низким уровнем выживаемости. В настоящее время основным методом лечения этих заболеваний является химиотерапия.
Лимфома Беркитта (ЛБ) - высоко агрессивная лимфома из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. У детей ЛБ составляет около 30-50% всех лимфом. Соотношение мальчики:девочки 3-4:1, средний возраст 8 лет. У взрослых ЛБ встречается значительно реже, в 2% случаев всех лимфом. Болеют преимущественно молодые мужчины, соотношение мужчины:женщины - 3:1, средний возраст 25-30 лет.
Для лимфомы Беркитта характерно весьма агрессивное течение, она склонна распространяться в центральную нервную систему. Основной метод лечения лимфомы Беркитта - интенсивная полихимиотерапия. Она продолжается в течение нескольких месяцев, и пациент очень много времени проводит в клинике. Применяются разные комбинации химиопрепаратов: R-CODOX-M (ритуксимаб+циклофосфамид+винкристин+доксорубицин+метотрексат); R-IVAC (ритуксимаб+ифосфамид+этопозид+цитарабин); R-CHOP (ритуксимаб+циклофосфамид+доксорубицин+винкристин+преднизолон); DA-EPOCH-R (ритуксимаб+этопозид+преднизолон+винкристин+циклофосфамид+доксорубицин) [Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфомы Беркитта. Коллектив авторов под руководством академика В.Г. Савченко, профессора И.В. Поддубной. Рекомендации утверждены на II Конгрессе гематологов. Национальное гематологическое общество. Российское профессиональное общество онкогематологов. 2014 г.].
Следует отметить, что ЛБ - это самая быстро растущая из всех злокачественных новообразований. ЛБ отличается высокой химиочувствительностью. У 80-90% больных удается получить длительные полные клинико-гематологические и цитогенетические ремиссии при проведении программ интенсивной высокодозной полихимиотерапии, однако терапия рецидивов остается нерешенной проблемой. Следовательно, на данный момент, задача разработки новых комбинаций препаратов для более эффективной борьбы с этим заболеванием стоит очень остро.
Одним из классов потенциальных препаратов для комбинированной терапии онкологических заболеваний рассматриваются препараты, модулирующие сигнальный путь Hippo [Bae JS, Kim SM, Lee Н. The Hippo signaling pathway provides novel anti-cancer drug targets. Oncotarget. 2017;8(9):16084-16098. doi:10.18632/oncotarget.14306].
Hippo сигнальный путь - это эволюционно консервативный сигнальный путь - каскад, регулирующий многочисленные биологические процессы, включая деление, рост клеток и направление дифференцировки, контроль размера органов и регенерацию. Ядро Hippo сигнального пути у млекопитающих состоит из киназного каскада киназы MST1 (серин-Треонинкиназа 4 (STK4)) и MST2 (серин-Треонинкиназа 3 (STK3)), и киназ LATS1 и LATS2, а также нижестоящих эффекторов - коактиваторов транскрипции YAP и TAZ. Эти основные компоненты пути Hippo контролируют транскрипционные программы, участвующие в пролиферации, выживании, подвижности, поддержании стволовых клеток и дифференцировке клеток [Wang J, Liu S, Heallen T, Martin JF. The Hippo pathway in the heart: pivotal roles in development, disease, and regeneration. Nat Rev Cardiol. 2018;15(ll):672-684. doi:10.1038/s41569-018-0063-3].
Нарушение регуляции Hippo сигнального пути часто встречается во многих опухолях человека. Недавно проведенное систематическое профилирование образцов опухолей выявило широко распространенное нарушение регуляции компонентов пути Hippo во многих типах рака человека, включая глиому, колоректальный рак и рак эндометрия, гепатоцеллюлярную карциному и постоянно сообщается о его роли как онкогена при эпителиальном раке [Zheng Y, Pan D. The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease. Dev Cell. 2019;50(3):264-282. doi:10.1016/j.devcel.2019.06.003]; [Fu M, Hu Y, Lan T, Guan KL, Luo T, Luo M. The Hippo signalling pathway and its implications in human health and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):376. Published 2022 Nov 8. doi:10.1038/s41392-022-01191-9]. Неконтролируемая пролиферация клеток является фундаментальным аспектом неоплазии, а роль Hippo сигнального пути и дисфункции YAP/TAZ в стимулировании пролиферации раковых клеток хорошо описана в литературе [LiuH, DuS, LeiT, et al. Multifaceted regulation and functions of YAP/TAZ in tumors (Review). Oncol Rep.2018;40(1): 16-28]. Помимо стимуляции пролиферации опухолевых клеток, путь Hippo обходит негативные регуляторы пролиферации клеток, что позволяет опухоли избежать подавления роста. Опухолевые клетки с нарушенной регуляцией передачи сигналов Hippo не только преодолевают внутренние механизмы гибели клеток, но также демонстрируют устойчивость к химиотерапевтическим препаратам или к молекулярной таргетной терапии, что еще больше способствует рецидиву рака [Zanconato F, Cordenonsi М, Piccolo S. YAP/TAZ at the Roots of Cancer. Cancer Cell. 2016;29(6):783-803. doi:10.1016/j.ccell.2016.05.005]. Показано, что YAP1 фокально амплифицируется во многих солидных опухолях, включая головной мозг, толстую кишку. Однако полученные в последние годы данные подтверждают роль YAP1 как гена-супрессора опухолей при гематологических заболеваниях. В отличие от эпителиальных опухолей, инактивация MST1 или высокая экспрессия YAP в гематологических опухолях приводит к ингибированию роста гематологических опухолей и их апоптозу [Ma S, Meng Z, Chen R, Guan KL. The Hippo Pathway: Biology and Pathophysiology. Annu Rev Biochem. 2019;88:577-604. doi:10.1146/annurev-biochem-013118-111829].
Это связано с тем, что в гемопоэтических клетках сигнальный путь Hippo активируется, в основном, по альтернативному пути. Было показано, что при гематологических злокачественных новообразованиях, таких как лейкемии, лимфомы, множественные миеломы низкие уровни YAP1 предотвращают апоптоз, индуцированный ядерным ABL1 в этих клетках, а активация YAP1 вызывает гибель гематологических опухолевых клеток. Важно отметить, что генетическая инактивация киназы MST1 восстанавливает уровни YAP1, тем самым запуская апоптоз при гематологических злокачественных новообразованиях, вызывая гибель клеток гематологических опухолей in vitro и in vivo в естественных условиях. Эти данные показывают, что MST1 представляет собой многообещающую терапевтическую мишень и дают обоснование для разработки и клинической оценки новых ингибиторов MST [Cottini F, Hideshima Т, Xu С, et al. Rescue of Hippo coactivator YAP1 triggers DNA damage-induced apoptosis in hematological cancers. Nat Med. 2014;20(6):599-606. doi:10.1038/nm.3562]. Препараты, изменяющие активность STE20-подобных киназ MST1 и MST2 могут быть чрезвычайно перспективными терапевтическими мишенями при лечении гематологических опухолей.
STE20-подобная серин/треонинкиназа MST1 млекопитающих на высоком уровне экспрессируется в иммунных клетках. Интересно, что в иммунных клетках MST1 регулирует клеточные процессы, связанные с иммунным ответом, такие как хемотаксис, клеточная адгезия, иммунологические синапсы, транскрипция генов не с помощью «канонического» пути Hippo, а с помощью неканонического пути Hippo или альтернативных путей. Недавние успехи в понимании молекулярных механизмов этих процессов выявили важную роль MST1/2 в регуляции ремоделирования цитоскелета, активации интегрина и везикулярного транспорта в лимфоцитах [UedaY, KondoN, KinashiT. MST1/2 Balance ImmuneActivation and Tolerance by Orchestrating Adhesion, Transcription, and Organelle Dynamics in Lymphocytes. Front Immunol. 2020; 11:733].
В В-лимфоцитах дефицит MST1 вызывает дефект развития В-клеток маргинальной зоны (MZ), MST1 регулирует активацию В-клеточного рецептора (BCR). Нарушение CD19-опосредованной передачи сигналов Btk из-за дефицита MST1 приводит к серьезному дефекту дифференцировки MZ и В-клеток зародышевого центра. MST1 регулирует активацию и дифференцировку периферических В-клеток [BaiX, HuangL, NiuL, et al. MST1 positively regulates B-cell receptor signaling via CD19 transcriptional levels. Blood Adv. 2016;1(3): 219-230].
MST1 участвует в миграции T и В-лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы. Нарушение экспрессии MST1, так и Mst2 в В-клетках приводит к тому, что В-клетки не могут рециркулировать в лимфатические узлы или в костный мозг. Неспособность поздних переходных и фолликулярных В-клеток, лишенных MST1 и 2, мигрировать в красную пульпу объясняет их неспособность дифференцироваться в предшественники В-клеток и в В-клетки в маргинальной зоне [AlsufyaniF, MattooH, ZhouD, et al. The MST1 Kinase Is Required for Follicular В Cell Homing and B-1 В Cell Development. Front Immunol. 2018;9:2393]. В обзорной статье суммированы данные о роль сигнального пути Hippo в регуляции гемопоэза и дифференцировки клеток иммунной системы [Kim I, Park Т, Noh JY, Kim W. Emerging role of Hippo pathway in the regulation of hematopoiesis. BMB Rep.2023;56(8):417-425.doi:10.5483/BMBRep.2023-0094].
Разработка препаратов, нацеленных на киназу MST1, все еще находится на этапе лабораторных испытаний, и до сих пор ни одно лекарство не было одобрено для продажи. Лишь немногие препараты находятся на стадии клинических испытаний. В патенте CN 103429582 A (заявка 2012-03-02; публикация 2013-12-04) "MST1 kinase inhibitors and method of use thereof" описан препарат XMU-MP-1 (4-((5,10-диметил-6-оксо-6,10-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-b]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2-ил)амино)бензолсульфонамид), он же AKOS030621725; ZINC498035595; CS-5818; or HY-100526. Это вещество является обратимым, сильнодействующим и селективным ингибитором стерильных 20-подобных киназ млекопитающих 1 и 2 (MST1/2) - ключевых молекул Hippo сигнального пути. XMU-MP-1 блокируя активность киназ MST1 и MST2 активирует нижестоящий эффекторный Yes-ассоциированный белок (YAP) и способствует росту клеток [Fan F, Не Z, Kong LL, et al. Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration. Sci Transl Med. 2016;8(352):352ral08. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2304]. Ингибитор не смог достичь селективности между MST1 и MST2 и показал сравнимую ингибирующую активность (IC50 in vitro составила 71 нМ и 38 нМ соответственно). Он также оказывает некоторое ингибирующее действие на некоторые киназы того же семейства (MAP3K2, TAOK и др.). XMU-MP-1 имеет номер CAS 2061980-01-4 и идентификатор соединения PubChem Ser. №12/499,143.
XMU-MP-1 показывает очень хорошую фармакокинетику у крыс с периодом полувыведения 1,2 часа и биодоступностью 39,5%. Максимальное ингибирование YAP достигается между 1,5 и 6 часами после внутрибрюшинного введения препарата (1 мг/кг) [FanF, et al. Sci Transl Med. 2016, 8(352):352ral08], 2019 Oct;176(20):3956-3971.doi: 10.1111/bph.14795. Epub 2019 Oct 8].
Существует несколько патентов и статей, в которых описан терапевтический эффект подавления киназной активности MST1, в частности, роль XMU-MP-1 в лечении диабета, регенерации волосяных фолликулов, остеоартрита, ожирения, патологии печени и кишечника а также применение XMU-MP-1 для профилактики и/или лечения иммунной тромбоцитопении.
Что касается энергетического обмена, нарушение регуляции Hippo киназы MST1/2 тесно связано с патологией метаболических органов, включая печень, поджелудочную железу и скелетные мышцы. Было показано, что фармакологическое ингибирование пути Hippo с помощью XMU-MP-1 in vivo в дозе 1-3 мг/кг посредством внутрибрюшинной инъекции способен усиливать восстановление кишечника у мышей и регенерацию печени на моделях мышей с острым и хроническим повреждением печени. Обработка XMU-MP-1 приводит к значительно более высокой скорости репопуляции гепатоцитов человека в модели мышей с дефицитом Fah, чем в контрольной группе, что указывает на то, что XMU-MP-1 может способствовать регенерации печени человека. Таким образом, фармакологическая модуляция активности киназ MST1/2 обеспечивает новый подход к потенцированию восстановления и регенерации тканей, при этом XMU-MP-1 является первым лидером в разработке направленных регенеративных терапевтических средств [Fan F, He Z, Kong LL, et al. Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration. Sci Transl Med. 2016;8(352):352ra108. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2304].
Было показано, что XMU-MP-1 защищает сердце при перегрузке давлением, уменьшает клеточную гипертрофию и улучшает выживаемость культивируемых кардиомиоцитов, a in vivo сохраняет сердечную функцию после перегрузки давлением. Улучшение функции сердца у мышей, получавших XMU-MP-1, сопровождается более низким уровнем фиброза [Triastuti Е, Nugroho АВ, Zi М, Prehar S, Kohar YS, Bui ТА, Stafford N, Cartwright EJ, Abraham S, Oceandy D. Pharmacological inhibition of Hippo pathway, with the novel kinase inhibitor XMU-MP-1, protects the heart against adverse effects during pressure overload. Br J Pharmacol. 2019 Oct;176(20):3956-3971. doi: 10.1111/bph.14795. Epub 2019 Oct 8. PMID: 31328787; PMCID: PMC6811740].
XMU-MP-1 используют для регуляции пролиферации β-клеток поджелудочной железы и восстановления печени. Исследования показали, что MST1 играет важную регуляторную роль в процессе гибели или апоптоза β-клеток поджелудочной железы и может быть использован в качестве потенциальной новой мишени при разработке лекарств для лечения диабета [Ardestani A, Paroni F, Azizi Z, et al. MST1 is a key regulator of beta cell apoptosis and dysfunction in diabetes. Nat Med. 2014;20(4):385-397. doi:10.1038/nm.3482]. В поджелудочной железе MST1 активируется в условиях сахарного диабета и отвечает за апоптоз β-клеток. Основываясь на этих эффектах, ингибиторы MST1/2 вероятно можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения диабета. В нескольких патентах описаны применение и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с киназной активностью MST1, в частности, для профилактики или лечения повреждений печени и диабета. В этих патентах XMU-MP-1 был использован как стандарт (контроль) для регуляции пролиферации бэта-клеток поджелудочной железы и восстановления печени [Патент JP 2022504601 A (заявка 2019-10-09; публикация 2022-01-13), Патент ЕР 3868762 А1 (заявка 2019-10-09; публикация 2021-08-25),]; [Anand R, Maksimoska J, Pagano N, et al. Toward the development of a potent and selective organoruthenium mammalian sterile 20 kinase inhibitor. J Med Chem. 2009;52(6): 1602-1611. doi: 10.1021/jm8005806].
Было предложено использовать XMU-MP-1 для стимуляции регенерации волосяных фолликулов в качестве новой стратегии лечения патологического выпадения волос. В модельной системе мини-органа (волосяной фолликул человека) обработка XMU-MP-1 ингибировала фосфорилирование МОВ1, но не увеличивало активность YAP1 в волосяном фолликуле и вместо того, чтобы способствовать пролиферации, XMU-MP-1 уменьшал количество Ki-67+, EdU+ и фосфогистон Н3+ кератиноцитов матрикса волос и противодействовал цитотоксическим эффектам паклитаксела на клетки волосяного фолликула [Mitchell Е, Mellor CEL, Purba TS. XMU-MP-1 induces growth arrest in a model human mini-organ and antagonises cell cycle-dependent paclitaxel cytotoxicity. Cell Div. 2020 Sep 17;15:11. doi: 10.1186/s13008-020-00067-0. PMID: 32973917; PMCID: РМС7495873].
Еще одно изобретение раскрывает применение XMU-MP-1 для получения лекарственного средства для лечения остеоартрита. Впервые было показано, что соединение XMU-MP-1 обладает эффектом лечения и замедления прогрессирования остеоартрита и может быть использовано для профилактики и лечения остеоартрита. А эксперименты на животных доказывают, что эффект соединения XMU-MP-1 на замедление развития остеоартрита проявляется в замедлении патологического процесса потери хрящевого матрикса за счет ингибирования экспрессии фермента, разрушающего матрикс [Патент CN 114366751 А (приоритет 2020-12-10; публикация 2022-04-19)].
Болезни обмена веществ - это общий термин для заболеваний, вызванных дисбалансом углеводов, липидов, белков, минералов, витаминов и воды, что может приводить к ожирению, гипертонии, гиперхолистеринемии и непереносимости глюкозы. Еще одно изобретение относится к способу лечения метаболических заболеваний, таких как ожирение, диабет или гиперлипидемия, путем изменения экспрессии MST1 или MST2 в жировых клетках и, в частности, относится к композиции, содержащей XMU-MP-1, в качестве эффективного компонента [Патент KR 20220059990 A (приоритет 2020-11-02; публикация 2022-05-11)]. Зарегистрирован патент на применение композиции препаратов, содержащих XMU-MP-1 для лечения пациентов с одним или несколькими состояниями, связанными с нарушением экспрессии PNPLA3, такими как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и/или алкогольная болезнь печени (АЛД) и предложены способы и композиции для модулирования экспрессии гена PNPLA3 в клетке путем изменения сигнальных сетей генов [Патент US 20200208128 A1 (приоритет 2018-08-14; публикация 2020-07-02)]. В этом изобретении было подтверждено, что XMU-MP-1 повышает энергетический метаболизм в жировой ткани и облегчает непереносимость глюкозы, путем ингибирования экспрессии MST1/2 в адипоцитах и оказывает профилактическое и терапевтическое действие при ожирении и нарушении обмена веществ. Композиция, содержащая XMU-MP-1 по настоящему изобретению, увеличивает превращение белого жира в бурый жир, что повышает термогенез и митохондриальную активность, а также ингибирует активность митофагии. Кроме того, было подтверждено, что активация MST1/2 в жировой ткани наблюдалась у пациентов с ожирением или диабетом 2 типа. Эти результаты подтверждают клиническую значимость и патологическую роль регуляции MST1/2 при метаболических заболеваниях, таких как ожирение или диабет.
В настоящее время имеется не очень много данных о функции Hippo-сигнального пути в гемопоэзе и в опухолевых гемопоэтических клетках. Результаты этих работ суммированы в обзорах [Cheng J, Jing Y, Kang D, et al. The Role of Mst1 in Lymphocyte Homeostasis and Function. Front Immunol. 2018;9:149. Published 2018 Feb 5. doi:10.3389/fimmu.2018.00149; Kim I, Park T, Noh JY, Kim W. Emerging role of Hippo pathway in the regulation of hematopoiesis. BMB Rep.2023;56(8):417-425. doi:10.5483/BMBRep.2023-0094]. Существует несколько патентов, в которых описано применение XMU-MP-1 для профилактики и/или лечения болезней кроветворной системы. Так, например, сигнальный путь Hippo рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень в самообновлении и дифференцировке стволовых клеток и клеток-предшественников. Ингибитор киназ MST1/2 - XMU-MP-1 может спасти нарушенную функцию гемопоэтических стволовых клеток (HSC) и клеток-предшественников (НРС) в условиях окислительного стресса, вызванном ионизирующим излучением. Кроме того, предварительная обработка XMU-MP-1 заметно облегчала повреждение тонкой кишки, вызванное общим облучением тела в дозе 9 Гр, и увеличивала средние сроки выживания мышей, подвергшихся воздействию смертельной дозы радиации [Zhou X, Wang Н, Li D, Song N, Yang F, Xu W. MST1/2 inhibitor XMU-MP-1 alleviates the injury induced by ionizing radiation in haematopoietic and intestinal system. J Cell Mol Med. 2022 Mar;26(5): 1621-1628. doi: 10.1111/jcmm.17203. Epub 2022 Jan 27. PMID: 35088536; PMCID: РМС8899195].
Было показано, что XMU-MP-1 выполняет функцию стимулирования восстановления тромбоцитов после иммунной тромбоцитопении. Эффект XMU-MP-1 в основном реализуется за счет стимуляции созревания мегакариоцитов и экспрессии поверхностных молекул; и XMU-MP-1 может заметно способствовать миграционному движению зрелых мегакариоцитов из костной ниши костного мозга в нишу кровеносных сосудов и генерировать достаточное количество тромбоцитов. Этот эффект достигается за счет регуляции цитоскелета и подвижности мегакариоцитов [Патент CN 114366750 В (приоритет 2021-12-22; публикация 2022-11-25)].
Однако до сих пор не известно о противоопухолевой активности XMU-MP-1 в отношении В-клеточных опухолей. Ни одна из работ о свойствах XMU-MP-1 не касается противоопухолевой активности в отношении В-клеточных опухолей, в частности лимфомы Беркитта. До настоящего времени активность XMU-MP-1 и его комбинации с другими препаратами не исследованы в онкомедицине.
5-Азацитидин - это противоопухолевое средство, пиримидиновьгй нуклеозидный аналог цитидина. Считается, что противоопухолевое действие 5-азацитидина обусловлено гипометилированием ДНК и прямым цитотоксическим действием на патологические гемопоэтические клетки костного мозга. Концентрация 5-азацитидина, которая требуется для максимального ингибирования метилирования ДНК in vitro, не вызывает выраженного подавления синтеза ДНК. Гипометилирование может восстанавливать нормальную функцию генов, которые являются критическими для дифференцировки и пролиферации клеток. Цитотоксические эффекты 5-азацитидина вызывают гибель быстроделящихся клеток, включая раковые клетки, которые длительное время не поддаются влиянию контрольных механизмов нормального роста. 5-Азацитидин используется для лечения миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза. Принимается внутрь (перорально). Начальная доза 300 мг в день. В низких концентрациях, которые применяются в настоящее время в онкогематологической практике, 5-азацитидин является гипометилирующим агентом, который ингибирует ДНК-метилтрансферазу путем включения в ДНК 5-азацитидинтрифосфата. Это приводит к потере метилирования ДНК и реактивации репрессированных генов. Считается, что гипометилирование может восстанавливать нормальную функцию генов, контролирующих дифференцировку и пролиферацию [Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г. Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения. Онкогематология. 2012; Т. 2. С. 57-66; Овечкина В.Н., Бондаренко, С.Н., Морозова Е.В., Слесарчук О.А., Смирнова А.Г., Екушев К.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Эффективность и безопасность применения 5-азацитидина после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическом синдроме. Клеточная терапия и трансплантация 2015; Т. 5, С. 71; Kordella С, Lamprianidou Е, Kotsianidis I. Mechanisms of Action of Hypomethylating Agents: Endogenous Retroelements at the Epicenter. Front Oncol. 2021;11:650473]. 5-Азацитидин применяется для лечения взрослых больных с диагнозами миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миеломоноцитарнй лейкоз без признаков МДС. На основании результатов исследования 5-азацитидин был зарегистрирован, в том числе и в РФ (апрель 2010 г.), для лечения этих групп больных. Было показано, что 5-азацитидин в 2,5 раза увеличивает общую выживаемость пациентов с ОМЛ (20-30% бластов по критериям ВОЗ) [Fenaux Р., Mufti J., Hellstrom-Lindberg Е., et al, Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia, JCO, 2010, 28(4),562-569]. После 16 лет клинического применения 5-азацитидина он остается основным препаратом для лечения МДС и ОМЛ. Однако точный механизм его действия все еще до конца не изучен [Christman J. 5-Azacytidine and 5-aza-2'-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy. Oncogene 2002; pg. 5483-5495]. Профиль безопасности 5-азацитидина позволяет его эффективно применять у пожилых больных с сопутствующей патологией.
Раскрытие сущности изобретения
Сущность изобретения заключается в открытии способности ингибитора сигнального пути Hippo XMU-MP-1 оказывать цитотоксическое действие на клетки лимфомы Беркитта и усиливать цитотоксическое и противоопухолевое действие 5-азацитидина в новой комбинации препаратов для подавления роста лимфомы Беркитта. Техническим результатом изобретения является создание новых, высокоэффективных, селективных и малотоксичных комбинаций противоопухолевых препаратов для лечения лимфомы Беркитта, а именно комбинация препарата ингибирующего сигнальный путь Hippo - XMU-MP-1 и 5-азацитидина. Для осуществления изобретения необходимо подобрать диапазон концентраций тестируемых соединений, в котором наблюдается цитотоксический эффект для клеток лимфомы Беркитта.
В своем следующем исполнении необходимо оценить влияние композиции тестируемых веществ в подобранных концентрациях на цитотоксический эффект для клеток лимфомы Беркитта в in vitro системе.
Краткое описание фигур и таблиц. Фигура 1 - Цитотоксичность XMU-MP-1 в клетках лимфомы Беркитта Namalwa. Фигура 2 - Активность композиции двух препаратов - XMU-MP-1 и 5-азацитидина в отношении цитостатического действия в клетках лимфоы Беркитта Namalwa.
Осуществление изобретения
Для поиска противоопухолевых агентов против лимфомы Беркитта нами была выбрана линия лимфомы Беркитта Namalwa, которая получена из клеток больного лимфомой Беркитта и эта клеточная линия является модельной системой В-клеточной лимфомы Беркитта [Банк клеток института Цитологии РАН].
Анализ цитотоксичности соединения XMU-MP-1 проводили в диапазоне его концентраций от 0.3 до 2.5 мкМ, инкубируя клетки Namalwa в течение 2-х и 3-х суток. Анализ жизнеспособности проводили при помощи красителя MTS [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt] и PES (phenazine ethosulfate;). MTS превращается в окрашенный формазан под действием оксидоредуктаз живых клеток, a PES обладает повышенной химической стабильностью, что позволяет сочетать его с MTS с образованием стабильного раствора. Эксперимент показал, что XMU-MP-1 обладает способностью подавлять рост опухолевых В-клеток лимфомы Беркитта: гибель 50% клеток наблюдалась в концентрациях 1.1-1.2 мкМ XMU-MP-1 через 72 часа инкубации (Фигура 1).
Цитотоксическую активность XMU-MP-1 анализировали, обрабатывая клетки Namalwa реагентом XMU-MP-1 в концентрациях 0.3; 0,6; 1,25; 2,5 мкМ. Соединение добавляли к клеткам за 48 или 72 часа до детекции цитотоксичности. Цитотоксический эффект определяли через 48 и 72 часа двумя методами: микроскопически (оценивая нарушение морфологии клеток и появление других признаков цитопатогенного эффекта) и измеряя активность превращения MTS в окрашенный формазан под действием оксидоредуктаз живых клеток в кондиционной среде методом определения оптической плотности. Было показано, что цитотоксический эффект XMU-MP-1 проявлялся уже в концентрации 0.3 мкМ, что сопоставимо с его терапевтическими концентрациями на других клеточных и животных моделях, а также с концентрациями, в которых вещество ингибирует активности киназ сигнального пути Hippo - MST1 и MST2. Кроме того, вещество показывало дозозависимое цитотоксическое действие на клетки Namalwa (Фигура 1). Таким образом, нами было показано, что XMU-MP-1 подавляет рост лимфомы Беркитта.
Далее мы исследовали влияние комбинированной терапии XMU-MP-1 и 5-азацитидина рост В-клеточной лимфомы Беркитта.
Было отмечено, что вещество XMU-MP-1 проявляет дозозависимое усиление цитотоксического эффекта в присутствии 5-азацитидина (Фигура 2), при этом использование XMU-MP-1 в комбинации с 5-азацитидином требует более низких концентраций XMU-MP-1, необходимых для достижения 50% цитотоксического эффекта. Это говорит об усилении цитотоксической активности ингибитора киназ MST1 и MST2 - вещества XMU-MP-1 в отношении клеток лимфомы Беркитта при его применении совместно с 5-азацитидином.
Таким образом, мы показали противоопухолевую активность XMU-MP-1 в отношении клеток лимфомы Беркитта, а также усиление противоопухолевой активности при комбинировании его с 5-азацитидином.
Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами, предназначенными для обеспечения лучшего понимания сущности заявленного изобретения, но которые при этом не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение.
Пример 1. Оценка цитотоксичности XMU-MP-1
Клеточную линию лимфомы Беркитта Namalwa культивируют при+37°С во влажной атмосфере на культуральном пластике фирмы ТРР (Швецария) в среде DMEM (Life Technologies, США) с добавлением 10% фетальной сыворотки телят (BioSera, Франция), 5% CO2, если нет иного уточнения.
Цитотоксичность XMU-MP-1 в линии Namalwa оценивают с помощью набора CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega, USA). 3a 24 ч до добавления вещества клетки Namalwa рассаживают на 96-луночный планшет в плотности 3×104 клеток на лунку в среде DMEM с добавлением 10% фетальной сыворотки телят.Вещество добавляют в конечных концентрациях от 0.3 до 2.5 мкМ. Контролем служат клетки без добавления препарата. Через 48 и 72 ч цитотоксический эффект XMU-MP-1 анализируют микроскопией и MTS-теста, для чего добавляют раствор CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega, USA), содержащий краситель MTS [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt] и PES (phenazine ethosulfate;) и выдерживают клетки 3 ч при +37°С в СО2 инкубаторе. Затем измеряют оптическую плотность растворов при 490 нм с помощью планшет-ридера Chameleon V (Hydex Оу, Финляндия). Количество формазанового продукта, измеренное по величине поглощения при длине волны 490 нм, прямо пропорционально количеству живых клеток в культуре. Токсичность различных концентраций препарата определяют по жизнеспособности клеток относительно контроля, по полученным данным строят график зависимости жизнеспособности клеток от концентрации препарата и определяют концентрацию, снижающую жизнеспособность клеток на 50% (ЦТД50).
Из Фигуры 1 видно, что цитотоксичность XMU-MP-1 зависит от концентрации и при культивировании клеток Namalwa в течение 72 часов ЦТД50 составляет 1.1 мкМ XMU-MP-1.
Пример 2. Оценка способности XMU-MP-1 усиливать цитотоксическое и противоопухолевое действие 5-азацитидина in vitro.
Цитотоксичность XMU-MP-1 в присутствии 5-азацитидина в линии Namalwa оценивают с помощью CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega, USA). 3a 24 ч до добавления вещества клетки рассаживают на 96-луночный планшет в плотности 3×104 клеток на лунку в среде DMEM с добавлением 10% фетальной сыворотки телят.К клеткам добавляют два вещества - XMU-MP-1 в концентрациях от 0,6 до 2,5 мкМ и 5-азацитидин в концентрации 1 мкМ. Контролем служат клетки без добавления препаратов. Через 48 и 72 часов цитотоксический эффект двух препаратов анализируют микроскопией и MTS-тестом, для этого добавляют раствор CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega, USA), содержащий краситель MTS [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt] и PES (phenazine ethosulfate;) и выдерживают клетки 3 ч при +37°С в СО2 инкубаторе. Затем определяют оптическую плотность растворов на планшетном анализаторе Chameleon V (Hydex Оу, Финляндия) при 490 нм. Токсичность различных концентраций препарата определяют по жизнеспособности клеток относительно контроля, по полученным данным строят график зависимости жизнеспособности клеток от концентрации XMU-MP-1 в присутствии 5-азацитидина и определяют концентрацию, снижающую жизнеспособность клеток на 50% (ЦТД50).
Из Фигуры 2 видно, что цитотоксическое действие XMU-MP-1 на клетки лимфомы Беркитта Namalwa усиливается в присутствии 5-азацитидина в микромолярных концентрациях. Присутствие 5-азацитина уменьшает концентрацию XMU-MP-1, при которой снижается жизнеспособность клеток на 50% (ЦТД50) и ЦТД50 достигается при концентрации XMU-MP-1 0.6 мкМ.
Claims (1)
- Применение вещества - 4-((5,10-диметил-6-оксо-6,10-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-b]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2-ил)амино)бензолсульфонамида (XMU-MP-1) для подавления роста клеток лимфомы Беркитта.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2814013C1 true RU2814013C1 (ru) | 2024-02-21 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018085275A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | The Regents Of The University Of California | Targeting lats1/2 and the hippo intracellular signaling pathway for cancer immunotherapy |
| WO2018204764A1 (en) * | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Camp4 Therapeutics Corporation | Identification and targeted modulation of gene signaling networks |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018085275A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | The Regents Of The University Of California | Targeting lats1/2 and the hippo intracellular signaling pathway for cancer immunotherapy |
| WO2018204764A1 (en) * | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Camp4 Therapeutics Corporation | Identification and targeted modulation of gene signaling networks |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КОТНОВА А.П. и др. 5-азацитидин подавляет экспрессию тканеспецифических изоформ oct-1 в b-клеточной лимфобластной линии namalwa // Доклады российской академии наук. Науки о жизни, 2022, Том 503, номер 1, стр. 172-176. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Adeshakin et al. | Mechanisms for modulating anoikis resistance in cancer and the relevance of metabolic reprogramming | |
| CA2294247C (en) | Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions | |
| Kulisz et al. | Mitochondrial ROS initiate phosphorylation of p38 MAP kinase during hypoxia in cardiomyocytes | |
| Mao et al. | Combined treatment with sorafenib and silibinin synergistically targets both HCC cells and cancer stem cells by enhanced inhibition of the phosphorylation of STAT3/ERK/AKT | |
| Jonassen et al. | Insulin administered at reoxygenation exerts a cardioprotective effect in myocytes by a possible anti-apoptotic mechanism | |
| Gwak et al. | Cancer‐specific interruption of glucose metabolism by resveratrol is mediated through inhibition of Akt/GLUT1 axis in ovarian cancer cells | |
| Oomura et al. | Glucose and osmosensitive neurones of the rat hypothalamus | |
| Che et al. | Adenosine A2A receptor occupancy stimulates collagen expression by hepatic stellate cells via pathways involving protein kinase A, Src, and extracellular signal-regulated kinases 1/2 signaling cascade or p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway | |
| Hoshikawa et al. | Enhancement of the radiation effects by D-allose in head and neck cancer cells | |
| Pan et al. | Targeting of multiple senescence-promoting genes and signaling pathways by triptonide induces complete senescence of acute myeloid leukemia cells | |
| JPS61176523A (ja) | 制癌剤 | |
| Horiguchi et al. | Pharmacological inhibitor of fatty acid synthase suppresses growth and invasiveness of renal cancer cells | |
| Kitano et al. | Vitamin K3 analogs induce selective tumor cytotoxicity in neuroblastoma | |
| Thomas et al. | Repositioning of verrucosidin, a purported inhibitor of chaperone protein GRP78, as an inhibitor of mitochondrial electron transport chain complex I | |
| KR20130142164A (ko) | 암 치료 및 면역억제를 위한 시로신고핀과 미토콘드리아 억제제의 조합물 | |
| Starkova et al. | Altered metabolism of leukemic cells: new therapeutic opportunity | |
| Harland et al. | Glioma stem-like cells and metabolism: potential for novel therapeutic strategies | |
| Xing et al. | Fibronectin-mediated activation of Akt2 protects human ovarian and breast cancer cells from docetaxel-induced apoptosis via inhibition of the p38 pathway | |
| RU2814013C1 (ru) | Способ использования 4-((5,10-диметил-6-оксо-6,10-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-b]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-2-ил)амино)бензолсульфонамида (XMU-MP-1) для подавления роста клеток лимфомы Беркитта | |
| Gates et al. | cAMP-GEF cytoprotection by Src tyrosine kinase activation of phosphoinositide-3-kinase p110 β/α in rat hepatocytes | |
| CN110960533A (zh) | 马尼地平联用替莫唑胺及其药物组合在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的应用 | |
| US20090082304A1 (en) | Methods of Treating Hematological Malignancies with Nucleoside Analog Drugs | |
| Matesic et al. | Inhibition of cytokinesis and akt phosphorylation by chaetoglobosin K in ras-transformed epithelial cells | |
| Lee et al. | Novel modulatory effects of SDZ 62-434 on inflammatory events in activated macrophage-like and monocytic cells | |
| Inomata et al. | In vitro chemosensitivity assays of retinoblastoma cells |