KR20040066177A - 친수성 거대분자의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한제형 및 투여 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 경구 투여된 친수성 거대분자의 생체이용률을 증진시키기 위한 제형 및 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 제형은 침투 증진제, 친수성 거대분자, 및 비이온성 계면활성제와 같은 동일계내에서 겔화 특성을 나타내는 담체를 포함한다. 본 발명의 제형은 GI 점막의 표면에 적어도 약간 친화성이 있는 액체로서 GI 관내로 전달된다. 방출되는 경우, 당해 액체 제형은 GI 점막의 표면의 하나 이상의 영역을 통과하여 분산되는 것으로 여겨지고, 여기서, 당해 제형의 담체는 동일계내에서 생체부착성 겔로 변환된다. 생체부착성 겔로서, 본 발명의 제형은 GI 점막의 표면에 시간에 따라 GI 점막을 통해 친수성 거대분자의 흡수를 증가시키는데 충분한 농도로 친수성 거대분자 및 침투 증진제를 포함한다. 본 발명의 투여 형태는 본 발명의 제형을 혼입하고, 목적하는 시간에 걸쳐서 GI 관내로 당해 제형의 조절된 방출을 제공하도록 고안될 수 있다.

Description

친수성 거대분자의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 제형 및 투여 형태{Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules}

배경

발명의 분야

본 발명은 친수성 거대분자의 경구 생체 이용률을 증가시키기 위한 제형 및 투여 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 친수성 거대분자의 경구 생체이용률을 증가시키는 동일계내 겔화 제형 및 이러한 제형의 경구 투여를 용이하게 하는 투여 형태에 관한 것이다.

기술의 진술

환자의 순응성의 관점에서, 치료학적 제제의 경구 투여는 일반적으로 비경구 투여보다 매우 우수한 것으로 고려된다. 이는 치료학적 제제의 특성 또는 치료될 상태의 특성이 치료학적 제제의 매일 수회 투여를 요구하는 경우 특히 일치한다. 불운하게도, 치료학적 적용이 다양하고 확대되었음에도 불구하고, 친수성 거대분자, 예를 들면, 폴리펩타이드 및 폴리삭카라이드는 성공적인 경구 투여가 매우 곤란한 것으로 증명되었다. 친수성 거대분자의 경구 투여를 시도하는 경우 하나의직면한 과제는 비교적 낮은 pH 및 용해 효소의 존재 때문에 친수성 거대분자가 열화되어 이의 치료학적 가치가 손상되는 상부 위장(GI) 관의 비교적 조악한 환경이다. 그러나, 친수성 거대분자가 상부 GI 관에서 열화되는 것을 방지할 수 있는 경우, GI 관의 점막을 통한 이의 흡착은 최소로 되는 경향이 있어서 매우 낮은 경구 생체이용률을 수득한다. GI 관의 점막을 통한 친수성 거대분자의 낮은 흡착은 일반적으로 이의 친수성, 거대 크기 및 높은 전하 극성 때문이다. 이의 낮은 경구 생체이용률 때문에, 친수성 거대분자는 일반적으로 치료학적 효과를 성취하기 위해 비경구(예를 들면, 피하, 근육내 또는 정맥내 주입)로 투여되어야 한다.

따라서, 친수성 거대분자의 경구 생체이용률을 이러한 분자의 경구 투여가 가능할 수 있는 범위로 증진시키는 제형 및 투여 형태를 제공하는 것이 매우 바람직하다. 친수성 거대분자의 경구 생체이용률를 증진시키는 하나 이상의 시도가 침투 증진제를 사용하여 GI 관의 점막을 통한 목적 분자의 흡착을 증가시키는 것에 중점을 둔다. 예를 들면, 미국 특허 제5,424,289호[알자 코포레이션(ALZA Corporation)에 의해 출원됨, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재]에는, GI 관에서 시람 성장 호르몬(HGH)의 생체이용률을 증진시키기 위한 제형이 기재되어 있다. 상기 특허에 기재된 제형은 오일 및 친투 증진제를 포함하고, 이 제형은 고체 투여 형태로 정제화될 수 있다. 플러슁(flushing) 및 결찰 래트 회장 모델을 사용하여 시험하는 경우, 상기 특허에 교시된 제형은 HGH 생체이용률을 68% 이하로 성취하였다. 그러나, 상기 특허에 기재된 제형에 의해 성취된 긍정적인 결과는 동물 또는 사람 피험자에게 제형의 경구 투여를 보다 근접한 시뮬레이션하는 조건하에 재생되기가 어려운 것으로 증명되었다. 따라서, 당해 기술분야에서 친수성 거대분자의 경구 생체이용률을 보다 신뢰성 있게 증진시키는 제형 및 투여 형태가 제공되어 개선될 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 경구 투여되는 친수성 거대분자의 생체이용률을 증가시키는 제형을 포함한다. GI 관내에서 성공적으로 친수성 거대분자의 생체이용률을 증가시키는 침투 증진제를 위해, 침투 증진제의 농도는 GI 점막의 표면에 임의의 임계 수준 이상으로 유지되어야 한다. 그러나, 침투 증진제 및 친수성 거대분자를 포함하는 통상적인 제형은 GI 관내에 전달된 후 비교적 신속하게 희석된다. 이러한 제형의 희석 때문에, 침투 증진제의 농도는 일반적으로 침투 증진제에 대한 임계 수준 미만으로 감소되어 당해 침투 증진제는 전달된 친수성 거대분자의 흡착을 상당히 증가시킬 수 없다. 그러나, 본 발명은 GI 점막에 부착될 수 있고 GI 점막 표면에서 침투 증진제 및 목적하는 친수성 거대분자의 유효 농도가 존재하여 친수성 거대분자의 경구 생체이용률을 증진시키는 동일계내 결화 제형을 제공한다.

본 발명의 제형은 침투 증진제, 친수성 거대분자, 및 동일계내에서 겔화 특성을 나타내는 담체, 예를 들면, 비이온성 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 제형은 GI 점막의 표면에 대해 적어도 약간의 친화력을 갖는 액체로서 GI 관내에 전달된다. 방출되는 경우, 액체 제형은 GI 점막의 표면에서 하나 이상의 영역을 통해 분산되고, 여기서, 당해 제형의 담체는 동일계내 생체부착성 겔로 변환된다.생체부착성 겔로서, 본 발명의 제형은 GI 관의 점막에 부착될 뿐 아니라, 내강 유체 및 분비에 의해 당해 제형에 포함된 침투 증진제와 친수성 거대분자 둘 다의 희석을 감소시키거나 최소가 되게 한다. 따라서, 본 발명의 제형은 친수성 거대분자가 적합한 증진제와 함께 임의의 기간 동안 GI 점막을 통해 친수성 거대분자의 흡착율을 증가시키기에 충분한 농도로 GI 관의 점막의 표면에 존재함으로써 제공된 친수성 거대분자의 생체이용률을 증가시킨다.

본 발명의 제형이 임의의 바람직한 친수성 거대분자를 투여하는데 사용될 수 있지만, 본 발명의 제형은 특히 폴리펩타이드 및 폴리삭카라이드의 경구 투여에 유용하다. 본원에 사용되는 용어 "폴리펩타이드"는 두개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 임의의 천연 발생 또는 합성 친수성 화합물을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "폴리삭카라이드"는 3개 이상의 간단한 당 분자를 포함하는 천연 발생 또는 합성 탄수화물을 포함한다.

본 발명은 본 발명의 제형을 포함하는 투여 형태를 추가로 포함한다. 당해 투여 형태는 본 발명의 제형을 전달할 수 있는 약제학적으로 허용되는 캡슐일 수 있다. 예를 들면, 투여 형태는 경성 또는 연성 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다. 본 발명의 투여 형태는 투여 형태가 위를 통과하고 적어도 소장으로 도입될 때까지 당해 제형의 방출을 지연시키도록 고안된 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 투여 형태는 GI 관내에 목적하는 지점에서 당해 제형의 목적 방출되도록 고안된 장피복물을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 투여 형태는 임의의 목적하는 방출 패턴에 따라 본 발명의 제형을 전달하는 유연성을 제공하는 조절 방출용 전달 장치를포함할 수 있다. 예를 들면, 조절 방출용 투여 형태는 본 발명의 제형을 GI 관의 목적하는 영역내에 0차, 증가 또는 감소 속도로 전달하도록 고안될 수 있다.

도 1 내지 도 5는 경성 젤라틴 캡슐을 사용하여 제조된 본 발명의 다양한 조절 방출용 투여 형태를 나타낸다.

도 6 및 도 7은 연성 젤라틴 캡슐을 사용하여 제조된 본 발명의 조절 방출용 투여 형태의 외부도 및 횡단면도를 나타낸다.

도 8 및 도 9는 작용 동안 도 6 및 도 7에 나타낸 조절 방출용 투여 형태의 외부도 및 횡단면도이다.

도 10 및 도 11은 연성 젤라틴 캡슐을 사용하여 제조된 본 발명에 따른 제2의 조절 방출용 투여 형태를 나타낸다.

도 12 및 도 13은 연성 젤라틴 캡슐을 사용하여 제조된 본 발명에 따른 제3의 조절 방출용 투여 형태를 나타낸다.

도 14A 내지 도 14D는 연성 젤라틴 캡슐을 사용하여 제조된 본 발명의 조절 방출용 투여 형태를 위한 밀봉된 출구 오리피스를 형성하는 방법을 나타낸다.

도 15 및 도 16은 도 14A 내지 도 14D에 나타난 바와 같이 제조된 밀봉된 출구 오리피스를 갖는 본 발명에 따른 조절 방출용 투여 형태를 나타낸다.

도 17 내지 도 19는 연성 젤라틴 캡슐을 사용하여 제조된 본 발명의 조절 방출용 투여 형태를 위한 밀봉된 출구 오리피스를 형성하는 제2 방법을 나타낸다.

도 20은 158rad/s 및 37℃에서 하케 유변물성측정기(Haake Rheometer)에 의해 측정된 수분 함량의 함수로서의 크레모포르(Cremophor) EL(에톡실화된 피마자유), 시험 담체의 점도를 나타내는 그래프를 제공한다.

도 21은 158rad/s 및 37℃에서 하케 유변물성측정기에 의해 측정된 다양한 크레모포르 EL/물 블렌드의 G'(저장 모듈러스), G"(손실 모듈러스) 및 δ(G"/G')를 나타내는 그래프를 제공한다.

도 22는 37℃에서 하케 유변물성측정기에 의해 측정된 크레모포르 EL/물 블렌드의 동점도를 나타내는 그래프를 제공한다.

도 23은 다양한 크레모포르 EL/물 블렌드의 부착성을 나타내는 그래프를 제공한다.

도 24는 본 발명에 따른 다양한 제형을 사용하는 플러쉬/결찰(F/L) 래트 회장 모델에서 성취된 펜토산 폴리설페이트 나트륨(PPS)의 플라즈마 농도 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 4회 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 25는 본 발명에 따른 다양한 제형을 사용하는 F/L 래트 회장 모델에서 성취된 PPS의 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 4회 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 26은 본 발명에 따른 다양한 제형을 사용하는 비플러쉬/비결찰(NF/NL) 래트 회장 모델에서 성취된 PPS의 플라즈마 농도 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 27은 본 발명에 따른 다양한 제형을 사용하는 NF/NL 래트 회장 모델에서 성취된 PPS의 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 28은 NF/NL 래트 회장 모델을 사용하여 전달된 본 발명에 따른 다양한 제형을 사용하는 PPS의 플라즈마 농도에서 침투증진제 투여 효과를 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 29은 F/L 및 NF/NL 래트 회장 모델 둘 다를 사용하여 투여된 본 발명에 따른 다양한 PPS 제형에 의해 성취된 생체이용률(%)을 갖는 제형의 투여 효과를 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 30은 침투 증진제로서 나트륨 카프레이트 및 NF/NL 래트 회장 모델을 사용하여 투여된 당해 제형 각각을 포함하는 본 발명에 따른 다양한 제형에 의해 성취되는 플라즈마 농도 프로파일 및 PPS 제형에 의해 성취된 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 31은 점도 침투 증진제로서 프로필렌 글리콜 라우레이트(PGL) 및 NF/NL 래트 회장 모델을 사용하여 투여된 당해 제형 각각을 포함하는 본 발명에 따른 다양한 제형에 의해 성취되는 플라즈마 농도 프로파일 및 PPS 제형에 의해 성취된 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 32는 본 발명에 따른 PPS 제형의 경구투여의 결과로서 개에서 성취된 플라즈마 농도 프로파일 및 PPS의 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 33은 본 발명에 따른 장피복된 투여 형태에 의해 전달되는 것으로서 본 발명에 따른 제형의 시험관내 방출 패턴을 나타내는 그래프를 제공한다.

도 34는 F/L 래트 회장 모델을 사용하여 투여되는 본 발명에 따른 제형을 사용하여 성취되는 미분화(unfractionated) 헤파린의 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 35 및 도 36은 NF/NL 래트 회장 모델을 사용하여 투여되는 본 발명에 따른 상이한 제형을 사용하여 성취되는 미분화 헤파린의 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 37은 NF/NL 래트 회장 모델을 사용하여 투여되는 본 발명에 따른 제형을 사용하여 성취되는 저분자량 헤파린(LMWH)의 플라즈마 농도 프로파일 및 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 염수 용액에 상응하는 당해 그래프의 오차 막대 및 정맥내 투여는 3회 이상의 수행의 표준 편차를 나타내고, 동시에 당해 겔화 제형의 그래프의 오차 막대는 5회 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 38은 본 발명에 따른 다양한 제형을 사용하여 성취되는데스모프레신(dDAVP)의 플라즈마 농도 프로파일 및 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공하고, 여기서 제형 각각은 NF/NL 래트 회장 모델을 사용하여 투여되다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 수행의 표준 편차를 나타낸다.

도 39는 본 발명의 제형에 포함되는 경우 시간에 따라 dDAVP의 안정성을 나타내는 2개의 그래프를 제공하고, 첫번째 그래프는 항산화제를 포함하지 않는 투여 제형에서 dDAVP의 안정성을 나타내고, 두번재 그래프는 항산화제로서 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는 제형에서 dDAVP의 안정성을 나타낸다.

도 40은 dDAVP 제형을 혼입하는 본 발명에 따른 상이한 투여 형태를 사용하여 성취되는 dDAVP의 방출 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다.

도 41은 본 발명에 따른 상이한 투여 형태를 사용하여 성취되는 dDAVP의 플라즈마 농도 프로파일 및 생체이용률(%)을 나타내는 그래프를 제공한다. 당해 그래프의 오차 막대는 3회 수행의 표준 편차를 나타낸다.

본 발명의 제형은 친수성 거대분자, 침투 증진제, 및 동일계내에서 겔화 특성을 나타내는 담체를 포함한다. 본 발명의 제형은 또한 점도 감소제를 포함하여 GI 관의 점막의 표면을 통해 제형의 분산을 추가로 촉진시킬 수 있다. 본 발명의 제형의 각각의 성분의 정확한 양은 몇몇의 요인에 따라 가변적일 수 있다. 이러한 요인에는 구체적인 전달되는 친수성 거대분자, 처리 조건 및 피험자의 특성이 있다. 그러나, 각각의 예에서, 본 발명의 제형의 각각의 화합물의 양은 피험자에게치료학적으로 효과를 제공하기에 충분한 친수성 거대분자의 양의 전달을 촉진하도록 선택된다.

본 발명의 제형에 포함되는 친수성 거대분자는 일반적으로 당해 제형의 약 0.01 내지 약 50중량%를 포함한다. 본 발명의 제형이 임의의 친수성 거대분자를 혼입하여 치료학적 이익을 제공할 수 있지만, 본 발명의 제형은 특히 치료학적 폴리펩타이드 및 폴리삭카라이드의 경구 투여에 유용하다. 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 구체적인 폴리펩타이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인슐린, 사람 성장 호르몬, IFN-α, 사몬 칼시토닌, 에리트로포이에틴(EPO), TPA(Activase), G-CSF(Neupogen), 인자 VIII(Kogenate), 성장 호르몬 방출 펩타이드, β-카소모르핀, 레닌 억제제, 테트라가스트린, 펩스타티닐글리신, 류프로라이드, 엠페도펩틴, β-락토글로불린, TRH 유사체, ACE 억제제 및 사이클로스포린을 포함한다. 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 예시적인 폴리삭카라이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 펜토산 폴리설페이트 나트륨(PPS), 미분화 헤파린 및 저분자량 헤파린(LMWH)을 포함한다. 또한, 본 발명의 제형은 하나 이상의 상이한 친수성 거대분자를 포함할 수 있다. 하나 이상의 친수성 거대분자가 본 발명의 제형에 혼입되는 경우, 포함되는 친수성 거대분자의 결합된 중량%는 당해 제형의 약 0.01 내지 50중량%로 차지한다.

본 발명의 제형에 포함되는 친수성 거대분자의 구체적인 양은, 본 발명의 제형을 사용하여 전달되는 경우, 친수성 거대분자의 특성, 요구되는 친수성 거대분자의 투여량, 투여되는 제형의 양 및 거대분자의 생체이용률에 따라 가변적일 수 있다. 그러나, 각각의 예에서, 본 발명의 제형은 GI 점막을 통해 농도 구배를 생성하고 유지하는데 충분한 친수성 거대분자의 양을 포함하여 친수성 거대분자의 흡착을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 제형에 포함되는 침투 증진제는 본 발명의 제형과 혼화되고, GI 관의 점막을 통해 선택된 친수성 거대분자의 흡착을 증진시키는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 침투 증진제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 담즙염 침투 증진제, 예를 들면, 나트륨 데옥시클로레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시클로레이트, 나트륨 타우로디하이드로푸시데이트, 나트륨 도데실설페이트, 나트륨 글리코콜레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 타우로케노-데옥시클로레이트, 타우로데옥시클로레이트, 데옥시클로레이트, 글리코데옥시클로레이트 및 우르소데옥시클로레이트, 지방산 침투 증진제, 예를 들면, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 카프릴레이트, 카프르산 라우르산 및 카피르산, 아실 카르니틴, 예를 들면, 팔미토일 팔미토일 카르니틴, 스테아로일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴 및 라우로일 카르니틴, 및 살리실레이트, 예를 들면, 나트륨 살리실레이트, 5-메톡시 살리실레이트 및 메틸 살리실레이트를 포함하다. 침투 증진제는 일반적으로 GI 점막의 상피세포 사이에 형성된 단단한 이음부를 개방하고, 이에 따라 친수성 거대분자가 장 점막(즉, 세포주위 흡착)으로 확산되도록 한다. 본 발명의 제형에 포함되는 침투 증진제의 양이 일반적으로 약 11 내지 약 30중량%의 범위일 수 있으나, 본 발명의 제형에 포함되는 침투 증진제의 특성 및 정확한 양은, 예를 들면, 예상되는 피험자, 전달되는 친수성 거대분자, 침투 증진제 자체의 특성 및 투여되는 제형의 투여량에 좌우되어 가변적일 수 있다.

침투 증진제의 성능은 결정적으로 GI 점막의 표면에서 또는 표면 주위에 존재하는 침투 증진제의 농도에 좌우되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 당해 제형에 포함되는 침투 증진제의 양은 친수성 거대분자의 생체이용률을 증가시키는데 충분한 시간 동안 GI 점막의 표면에서 또는 표면 주위에서 침투 증진제(즉, 사용되는 침투 증진제의 임계 농도 초과의 농도)의 효과적인 농도를 유지하는데 충분하여야 한다. 가능한 경우, 침투 증진제는, 침투 증진제가 선택된 친수성 거대분자의 흡수율을 촉진시킬 뿐만 아니라, 내강 유체의 희석 및 분비를 억제하도록 선택할 수 있다.

본 발명의 제형의 담체는, 당해 제형이 피험자의 GI 관내에 전달된 후에, 당해 제형을 비교적 비부착성인 점성이 낮은 액체로부터 비교적 점성인 생물학적 접착성 겔로 변환되도록 한다. 본 발명의 제형의 담체는, 당해 제형이 GI 관내에 방출된 후 비교적 비부착성인 점도가 낮은 액체를 비교적 점성인 생체부착성 겔로 변환을 일으키고, GI 점막의 표면에 도달할 기회를 갖도록 선택된다. 따라서, 본 발명의 제형의 담체는 동일계내에서 당해 제형을 액체로부터 생체부착성 겔로 변환시킬 수 있다. 이의 높은 점도 및 생물학적 부착성 때문에, 본 발명의 제형에 의해 형성된 당해 겔은 침투 증진제 및 친수성 거대분자를 함께 GI 점막 표면에 유지시키고, 시간이 지남에 따라 성분이 희석되고 효소적으로 열화되는 것 둘 다를 보호한다.

동일계내에서 겔화 특성을 나타내는 적합한 담체는 물에 흡수됨에 따라 비교적 비부착성인 점도가 낮은 액체에서 비교적 점성인 생물학적 부착성 액체 결정 상태로 변환하는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 제형에 담체로서 사용될 수 있는 비이온성 계면활성제의 구체적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 크레모포르(예를 들면, 크레모포르 EL 및 크레모포르 RH), 인코르다스(Incordas) 30, 폴리옥시에틸렌 5 피마자유, 폴리에틸렌 9 피마자유, 폴리에틸렌 15 피마자유, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS), 모노글리세라이드, 예를 들면, 미베롤, 지방족 알콜계 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 올레쓰-3, 올레쓰-5, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 올레쓰-20, 스테아레쓰-2, 스테아레쓰-10, 스테아레쓰-20, 세테아레쓰-20, 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르, PPG-5 세테쓰-20 및 PEG-6 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, 플루로닉(Pluronic)^R및 테트로닉 블록 공중합체 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 플루로닉^RL10, L31, L35, L42, L43, L44, L62, L61, L63, L72, L81, L101, L121 및 L122, 폴리옥실렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 트윈(Tween) 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 65, 트윈 80, 트윈 81 및 트윈 85, 및 에톡시화글리세라이드, 예를 들면, PEG 20 알몬드 글리세라이드, PEG-60 알몬드 글리세라이드, PEG-20 콘 글리세라이드 및 PEG-60 콘 글리세라이드를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 제형의 담체는 당해 제형의 약 35 내지 약 88중량%를 차지할 수 있다. 물론, 본 발명의 제형에 포함되는 담체의 구체적인 형태 및 양은 다른 요인들 중에서 예상되는 피험자, 전달된 친수성 거대분자, 선택된 침투 증진제 및 GI 관의 점막을 통해 전달되는 친수성 거대분자의 양에 좌우되어 가변적일 수 있다.

비이온성 계면활성제가 본 발명의 제형의 담체로서 사용되는 경우, 당해 제형의 초기 점도(즉, GI 관내에 전달되는 제형에 의해 나타나는 점도) 및 당해 제형이 생체부착성 겔로 변환하는데 요구되는 시간은 물을 가하여 적어도 부분적으로 조절할 수 있다. 물을 담체로서 비이온성 계면활성제를 포함하는 제형에 가하는 경우, 당해 제형의 초기 점도는 증가할 수 있다. 그러나, 물의 함량을 증가시키는 경우, 비이온성 계면활성제의 점도는 비선형으로 증가하는 경향이 있다. 종종, 비이온성 계면활성제의 물의 함량이 임의의 한계치를 초과하는 경우, 비이온성 계면활성제의 점도는 비이온성 계면활성제가 겔화 상태로 변환됨으로써 신속하게 증가한다. 따라서, 비이온성 계면활성제 담체를 포함하는 제형의 초기 점도의 조절은 제한될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 비이온성 계면활성제가 이러한 한계치 거동을 나타내는 경향이 있기 때문에, 비이온성 계면활성제 담체가 생체부착성 겔로 변환하는데 요구되는 시간은 당해 제형에서 물을 많거나 적게 포함하도록 하여 적어도 부분적으로 조절할 수 있다. 비교적 신속한 변환이 요구되는 경우, 비이온성 계면활성제를 포함하는 제형은 보다 많은 물을 제공할 수 있어서, 당해 제형이 생체부착성 겔로 신속하게 변환할 수 있게 하는 물 함량 한계치에 근접하도록 할 수 있다. 대조적으로, 비교적 느린 변환을 요구하는 경우, 당해 제형은 보다 소량의 물을 포함하거나 물을 포함하지 않을 수 있고, 이에 따라, 당해 제형은 겔화 역치로부터 멀어진다.

본 발명의 제형은 또한 당해 제형의 초기 점도를 감소시키는 점도 감소제를포함할 수 있다. 당해 제형의 초기 점도를 감소시키는 것은 제형이 GI 관내에 전달된 후, 제형의 생체부착성 겔로 변환되기 전에 GI 점막의 하나 이상의 영역을 통과하는 본 발명의 제형의 분산을 추가로 촉진시킬 수 있다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 예시적인 점도 감소제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리옥시에틸렌 5 피마자유, 폴리옥시에틸렌 9 피마자유, 라브라틸, 라브라솔, 카프물 GMO(글리세릴 모노 올레에이트), 카프물 MCM(중쇄 모노 및 디글리세라이드), 카프물 MCM C8(글리세릴 모노 카프릴레이트), 카프물 MCM C10(글리세릴 모노 카프레이트), 카프물 GMS-50(글리세릴 모노 스테아레이트), 카플렉스 100(프로필렌 글리콜 디데카노에이트), 카플렉스 200(프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 카플렉스 800(프로필렌 글리콜 디 2-에틸 헥사노에이트), 카프텍스 300(글리세릴 트리카프릴/카프레이트), 카프텍스 1000(글리세릴 트리카프레이트), 카프텍스 822(글리세릴 트리안데카노에이트), 카프텍스 350(글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트), 카플렉스 810(글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀레에이트), 카프물 PG8(프로필렌 모노 카프릴레이트), 프로필렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 라우레이트(PGL)를 포함한다. 점도 감소제가 본 발명의 제형에 포함되는 경우, 점도 감소제는 일반적으로 당해 제형의 약 10% 이하를 차지할 수 있다. 그러나, 본 발명의 제형의 다른 성분의 각각에 일치하는 바와 같이 본 발명의 제형에 포함되는 점도 감소제의 정확한 양을, 경우에 따라, 가변적으로 하여 인기있는 치료학적 이익이 성취될 수 있다.

본 발명의 제형의 비교적 비부착성인 점도가 낮은 액체에서 점성인 동일계내생체부착성 겔로의 변환 가능성은 생체부착성 겔로서 당해 제형을 간단하게 전달하는 것과 비례하여 본 발명의 제형에 작용성 이점을 제공하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 비교적 비부착성인 점도가 낮은 액체로서 당해 제형을 전달하는 것은 당해 제형이 비교적 점성인 생체부착성 겔로 변환되기 전에 GI 점막의 하나 이상의 영역을 통해 보다 용이하게 분산될 수 있는 것으로 생각된다. 이는 당해 제형의 제공된 용적이 GI 점막의 보다 넓은 영역에 걸쳐서 친수성 거대분자 및 침투 증진제가 존재하도록 하고, 이에 따라 제형의 제공된 용적에 흡착되는 친수성 거대분자의 양이 증가한다. 비교적 비부착성인 점도가 낮은 액체로서 본 발명의 제형을 전달하여 제공되는 또다른 이점은 이렇게 수행함으로써 본 발명의 제형이 GI 관내강에 포함되는 물질로 무차별적인 흡착되는 것이 감소되는 것으로 생각된다. 용이하게 평가되는 바와 같이, 당해 제형이 생물학적 부착성 물질로서 전달되는 경우, 당해 제형은 GI 점막 대신에 관내강 함유물에 무차별적으로 부착될 수 있고, 이는 GI 점막에 부착될 수 있는 제형을 양을 제한한다. 극단적인 예에서, 당해 제형이 생물학적 부착성 물질로서 전달되는 경우, 전달되는 제형의 전체 용적은 제형이 GI 관의 점막에 부착될 기회를 갖기 전에 캡슐화될 수 있거나 관내강 함유물에 부착될 수 있고, 이러한 예에서 제형의 의도된 이점은 완전히 무효가 될 수 있다.

본 발명의 제형의 안정성을 증진시키기 위해, 당해 제형은 항산화제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 항산화제는 당해 제형에 포함되는 친수성 거대분자의 장기간의 안정성을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 구체적인 항산화제의 예는, 예를 들면, 부틸화하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산, 푸마르산, 말산, ∝-토코페롤, 아스코르브산 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트 및 나트륨 메타비설페이트를 포함한다. 또한, 본 발명의 제형에 포함되는 항산화제 또는 보존제의 예는 당해 제형의 하나 이상의 성분을 안정화시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 제형은 하나 이상의 상이한 보존제 또는 항산화제, 당해 제형의 하나 이상의 상이한 성분을 안정화시키는 각각의 보존제 또는 항산화제를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 제형의 경구 투여를 위한 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 투여 형태는 본 발명의 제형을 포함하고, 본 발명의 제형을 경우에 따라 의도된 피험자의 GI 점막내에 전달할 수 있어야 한다. 본 발명의 제형에 포함되는 친수성 거대분자의 치료학적 효능을 보호하기 위해, 본 발명의 투여 형태는 바람직하게는 상부 GI 관 상부 지점에 당해 제형을 전달하도록 고안하는 것이 바람직다. 예를 들면, 본 발명에 따른 투여 형태는 장피복된 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐을 포함할 수 있다. 장피복물은 위에서 온전히 잔류할 수 있으나, 소장에서 도달하는 경우 용해되기 시작하고, 이후에 장(예를 들면, 회장 및 결장)에서 하나 이상의 지점 다운 스트림에서 이의 내용물을 방출한다. 장피복은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, (1965), 13^thed., pages 604-605, Mack Publishing Co., Easton, PA.; Polymers for Controlled Drug Delivery, Chapter 3, CRC Press,1991]; 유드라지트(Eudragit)^R피복물(제조원: 룀 파마(Rohm Pharma)), (1985); 및 미국 특허 제4,627,851호에서 논의되고 있다.

경우에 따라, 본 발명의 투여 형태로 형성되는 장피복의 두께 및 화학적 성분은 낮은 GI 관의 한정된 영역내에 본 발명의 제형을 목적하는 방출로 선택될 수 있다. 본 발명의 투여 형태를 위한 장피복물을 형성하기 위해 적합한 물질은, 예를 들면, 다음 그룹으로부터 선택된 물질: (a) 프탈레이트 물질, 예를 들면, 셀룰로스 아세틸 프탈레이트, 셀룰로스 디아세틸 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세틸 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 에이테르 프탈레이트, 셀룰로스 에스테르 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 에스테르-에트리 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 토염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 칼슘 염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 암모늄 염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 칼슘염, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사하이드로프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트 프탈레이트; (b) 케아르틴, 데라틴, 사나락톨루, 살롤, 살롤 베타나프틸 벤조에이트 및 아세토탄닌, 페루의 발삼을 포함하는 살롤, 톨루를 포함하는 살롤, 검 새틱을 포함하는 살롤, 살롤 및 스테아르산, 및 살롤 및 쉘락; (c) 제형화된 젤라틴 및 제형화된 가교결합된 젤라틴 및 교환 수지; (d) 미리스트산-수소화 피마자유-콜레스테롤, 스테아르산-양지, 스테아르산-톨루발삼 및 스테아르산-피마자유; (e) 쉘락, 암모니아화 쉘락, 암모니아화 쉘락-살롤, 쉘락 양모지, 쉘락-아세틸 알콜, 켈락-스테아르산-톨루발삼 및 쉘락 n-부틸 스테아레이트; (f) 아비에트산, 메틸 아비에테이트, 벤조인, 톨루발삼, 산드락, 톨루를 포함하는 유향수지 및 아세틸 알콜을 포함하는 유향수지; (g) 쉘락을 포함하는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 스타트 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 산 프탈레이트, 2-에토시-5-(2-하이드록시에톡시)-메틸셀룰로스 프탈산, 탄수화물의 산 프탈레이트, 제인, 알킬수지 불포화 지방산-쉘락, 콜로포니, 제인 및 카복시메틸셀룰로스 프탈레이트의 혼합물; 및 (h) 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온성 중합체, 디알릴 프탈레이트를 포함하는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체성 아크릴산 수지, 디부틸 프탈레이트를 포함하는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체를 포함한다.

또한, 본 발명의 투여 형태는 장피복된 조절 방출용 전달 장치를 포함하는 조절 방출용 투여 형태로서 고안될 수 있다. 본 발명에 따른 조절 방출용 투여 형태는, 예를 들면, 0차, 증가, 감소 또는 박동의 제형 방출 속도로 약 2 내지 약 24시간의 범위의 시간에 걸쳐 제공될 수 있다. 물론, 본 발명의 투여 형태에 의해 제공된 전달 기간은 경우에 따라 가변적일 수 있고, 약 2 내지 약 24시간의 현재 바람직한 범위 밖일 수 있다.

도 1 내지 도 5는 경성 약제학적 캡슐(12)("하드 캡")을 이용하는 본 발명에 따른 다양한 조절 방출용 투여 형태(10)를 나타낸다. 하드 캡(12)이 본 발명에 따른 조절 방출용 투여 형태(10)를 생성하는데 사용되는 경우, 하드 캡(12)은 친수성거대분자(5)를 포함하는 본 발명에 따른 제형(14)을 포함할 수 있고, 당해 제형(14)을 방출하기 위해, 하드 캡(12)은 또한 삼투압 기관(16)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 삼투압 기관(16) 및 본 발명의 하드 캡 조절 방출용 투여 형태(10)를 포함하는 제형은 실질적으로 유체에 불침투성인 장벽층(18)에 의해 분리된다. 본 발명의 하드 캡 조절 방출용 투여 형태(10)는 일반적으로 반투과성 막(22)으로 피복될 수 있고, 상기한 바와 같이 추가로 장피복물(나타나지 않음)을 포함할 수 있다. 본 발명의 하드 캡 조절 방출용 투여 형태(10)로부터 제형(14)의 전달을 촉진하기 위해, 투여 형태(10)는 출구 오리피스(24)를 포함할 수 있고, 제공되는 경우, 출구 오리피스(24)는 단지 반투과성 막(22)을 통해서만 연장될 수 있거나, 대안적으로 출구 오리피스(24)는 하드 캡(12)의 벽(13)을 통해서 하향 연장될 수 있다. 필요한 경우, 제형(14)의 바람직하지 않은 누수를 제한하거나 방지하는 경우, 출구 오리피스(24)는 클로저(26)를 사용하여 밀봉할 수 있다.

임의의 적합한 하드 캡은 본 발명에 따른 조절 방출용 투여 형태(10)를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 이의 내용이 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제6,174,547호는 본 발명에 따른 하드 캡 조절 방출용 투여 형태를 제조하는데 사용하기에 적합한 2-피스(piece) 및 1 피스 하드캡을 포함하는 다양한 조절된 방출 하드 캡 투여 형태를 교시한다. 또한, 미국 특허 제6,174,547호는 2-피스 및 1-피스 하드 캡을 제조하는 데 사용하는 다양한 기술을 교시한다. 본 발명에 따른 투여 형태에 사용되는 하드 캡의 제조에 유용한 물질은, 예를 들면, 미국 특허 제6,174,547호에 기재된 물질 뿐만 아니라, 젤라틴, 티올화 젤라틴, 점도가 약 15내지 약 30millipoise이고 괴철 강도가 150g 이하인 젤라틴, 괴철가가 160 내지 250인 젤라틴, 젤라틴, 글리세린, 물 및 이산화티타늄를 포함하는 조성물, 젤라틴, 에리트로신, 산화철 및 이산화티타늄을 포함하는 조성물, 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 칼륨 소르베이트 및 이산화티타늄를 포함하는 조성물, 젤라틴, 아라비아 고무, 글리세린 및 물을 포함하는 조성물, 및 이를 통해 물의 수송을 허용하고 캡슐로 제조될 수 있는 수용성 중합체를 포함하는 시판되는 물질을 포함한다.

본 발명의 하드 캡 조절된 방출 투여 제형(10)의 삼투압 기관(16)은 물을 흡수하여 팽창하는 조성물을 포함하고, 이에 따라 제형(14)에 대항하는 밀어내기 구동력을 발휘하고 투여 형태(10)로부터 제형(14)을 방출시킨다. 삼투압 기관(16)은 물 또는 수성 생물학적 유체와의 상호작용하여 팽윤되거나 팽창될 수 있는 친수성 중합체를 포함한다. 친수성 중합체는 또한 오스모중합체(osmopolymer), 오스모겔(osmogel) 및 하이드로겔로서 공지되어 있고, 반투과성 막(22)을 통해 농도 구배를 생성하여 이에 따라 당해 투여 형태(10)로 흡수된다. 본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)에 유용한 삼투압 기관(16)을 제조하는데 사용될 수 있는 친수성 중합체는, 예를 들면, 폴리(알킬렌 옥사이드), 예를 들면, 평균 분자량이 약 1,000,000 내지 약 10,000,000인 폴리(에틸렌 옥사이드), 및 알칼리 카복시메틸셀룰로스, 예를 들면, 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 6,000,000인 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 삼투압 기관(16)에 사용되는 친수성 중합체는 공유결합 또는 이온결합에 의해 또는 팽윤후 잔여 결정 영역에 생성된 가교 결합으로 가교결합되지 않거나 가교결합될 수 있다. 삼투압 기관(16)은 일반적으로 친수성 중합체약 10 내지 약 425㎎을 포함한다. 삼투압 기관(16)은 또한, 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필부틸셀룰로스와 같은 폴리(셀룰로스) 약 1 내지 약 50㎎을 포함할 수 있다. 또한, 삼투압 기관(16)은, 예를 들면, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼륨 설페이트, 나트륨 설페이트, 리튬 설페이트, 칼륨 산 인산염, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 석시네이트, 타르타르산, 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 락토스 및 소르비톨로부터 선택된 염, 산, 아민, 에스테르 또는 탄수화물과 같은 삼투압 효과가 있는 용질 약 0.5 내지 약 75㎎을 포함할 수 있다. 포함되는 경우, 삼투압 효과가 있는 용질은 반투과성 막(22)을 통해서 투여 형태(10)내로 유체를 흡수하여 작용을 한다. 임의로, 삼투압 기관(16)은 철(II) 옥사이드와 같은 착색제 0 내지 3.5중량%를 포함할 수 있다. 삼투압 기관(16)에서 모든 성분의 전체 중량은 100중량%이다. 물론, 본 발명에 따른 조절 방출용 투여 형태에 포함되는 삼투압 기관(16)은 상기한 정밀한 성분 또는 정확한 성분에 제한되지 않는다. 포함되는 경우, 삼투압 기관(16)은 간단히 투여 형태(10)로 물을 흡수하여 제형화되고, 물을 흡수하고 삼투압 기관(16)을 팽창시킴에 따라 제형(14)을 방출하기에 충분한 밀어내기 구동력을 제공한다.

본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)의 삼투압 기관(16)에 사용될 수 있는 추가의 친수성 중합체는: 중량평균분자량이 20,000 내지 5,000,000인 폴리-(하이드록시알킬 메타크릴레이트); 중량평균분자량이 10,000 내지 360,000인 폴리(비닐피롤리돈); 음이온성 및 양이온성 하이드로겔; 다전해질 착체; 소량의 아세테이트 잔여물을 갖고 글리옥살 포름알데히드 또는 글루타르알데히드로 가교결합되고 200 내지 300,000의 중합도를 갖는 폴리(비닐 알콜); 메틸 셀룰로스, 가교결합된 아가 및 카복시메틸 셀룰로스의 혼합물; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스의 혼합물; 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 혼합물; 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 칼륨 카복시메틸셀룰로스; 말레산 무수물 몰당 공중합체당 포화된 가교결합제 0.001 내지 약 0.5마일로 가교결합된 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과의 미분된 공중합체의 분산물로부터 수불용성, 수팽윤성 공중합체; N-비닐 락탐의 수팽윤성 중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔; 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 공중합체 겔; 카보 검; 폴리아크릴계 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우레아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리셀룰로스계 겔; 폴리검 겔; 유리 하이드로겔을 침투하고 이의 유리 전이온도가 보다 낮은 물을 흡수하고 흡착하는 초기 건조 하이드로겔; 카보폴(Carbopol)^R산성 카복시중합체, 아크릴계 및 폴리알릴 수크로스와 가교결합된 중합체(또한 카복시폴리메틸렌로 공지됨), 및 중량평균분자량이 250,000 내지 4,000,000인 카복시비닐 중합체; 시아나머(Cyanamer)^R폴리아크릴아미드; 가교결합된 수팽윤성 인덴-말레산 무수물 중합체; 중량평균분자량이 100,000인 굿라이트(Good-rite)^R폴리아크릴산; 중량평균분자량이 100,000 내지 7,500,000 또는 그 이상인 폴리옥스(Polyox)^R폴리에틸렌 옥사이드 중합체; 전분 그래프트 중합체; 및 축합된 글루코스 단위, 예를 들면, 디에테르 가교결합된 폴리글루란으로 이루어진 아쿠아-켑스(Aqua-Keps)^R아크릴레이트 중합체 폴리삭카라이드를 포함한다. 본 발명의 조절 방출용 투여 형태에 사용하는데 적합한 추가의 친수성 중합체는 미국 특허 제3,865,108호, 미국 특허 제4,002,173호, 미국 특허 제4,207,893호 및 문헌[참조: Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, CRC Press, Cleveland, Ohio, 1971]에 교시된다.

장벽층(18)이 삼투압 기관(16)과 제형(14)사이에 제공되는 경우, 장벽층(18)은 투여 형태(10)의 작용 전 및 작용 동안 제형(14)과 삼투압 기관(16) 조성물의 혼합을 최소화하거나 방지하는 작용을 한다. 삼투압 기관(18)과 제형(14)의 혼합을 최소화하거나 방지하여, 장벽층(18)은 삼투압 기관(18)의 팽창이 중지되거나 투여 형태(10)의 내부를 충전하는 경구 투여 형태(10)내에 잔류하는 잔여 제형(14)의 양을 감소시킨다. 장벽층은 또한 균질성을 증가시켜 삼투압 기관(18)의 구동력이 투여 형태(10)에 포함되는 당해 제형(14)에 전달되도록 한다. 장벽층은 실질적으로 유체 불침투성 조성물, 예를 들면, 중합체성 조성물, 고밀도 폴리에틸렌, 왁스, 고무, 스티렌 부타디엔, 폴리실리콘, 나일론, 테플론(Teflon)^R, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 할로겐화 중합체, 미세결정의 블렌드, 고 아세틸 셀룰로스 또는 고분자량 유체 불침투성 중합체로부터 제조된다.

본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)에 포함되는 반투과성 막(22)은 동물의 또는 사람 피험자의 GI 관내에 존재하는 수성 생물학적 유체와 같은 유체의 통로에침투성이 있지만, 반투과성 막(22)은 실질적으로 투여 형태(10)에 포함되는 제형(14)의 통로에 불침투성이다. 반투과성 막(22)은 비독성이고, 투여 형태(10)의 약물 전달 장치 중에서 이의 물리적 화학적 보전성은 유지된다. 또한, 반투과성 막(22)의 두께 조절 및 화학적 제조는 본 발명에 따라 조절 방출용 투여 형태(10)에 의해 제공되는 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일을 조절할 수 있다. 당해 반투과성 막(22)이 임의의 적합한 물질을 사용하여 형성될 수 있지만, 반투과성 막은 일반적으로 반투과성 중합체, 반투과성 단독중합체, 반투과성 공중합체 및 반투과성 삼원공중합체를 포함하는 물질을 사용하여 형성될 수 있다. 반투과성 중합체는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 미국 특허 제4,077,407호에 예시되어 있고, 문헌[참조: Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pages 325 to 354, 1964, published by Interscience Publishers, Inc., New York]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

셀룰로스계 중합체 물질은 본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)에 적용되는 반투과성 막(22)을 형성하는데 사용하기에 매우 적합한다. 셀룰로스계 중합체 물질을 반투과성 막(22)을 형성하는데 사용하는 경우, 셀룰로스계 중합체는 바람직하게는 0 초과 3이하인 범위의 무수글루코스 단위에 대한 치환도(D.S.)를 갖는다. 본원에 사용되는 "치환도"는 무수글루코스 단위에 원래 존재하고 치환체 그룹으로 치환되거나 다른 그룹으로 변환되는 하이드록실 그룹의 평균수를 나타낸다. 무수글루코스 단위는 부분적으로 또는 완전히 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카보알킬, 알킬카바메이트, 알킬카보네이트, 알킬설포네이트,알킬설파메이트 및 반투과성 중합체 형성 그룹과 같은 그룹에 의해 치환될 수 있다.

본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)를 위한 반투과성 막(22)을 형성하기 위해 사용될 수 있는 셀룰로스계 중합체는, 예를 들면, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르-에테르를 포함한다. 통상적으로, 본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)의 반투과성 막(22)을 생성하는 데 사용되는 셀룰로스계 중합체는 를 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)의 반투과성 막(22)을 형성하는데 사용될 수 있는 구체적인 셀룰로스계 중합체 물질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음 중합체를 포함하고: 당해 중합체는 D.S.가 1.8 내지 2.3이고, 아세틸 함량이 32 내지 39.9%인 셀룰로스 아세테이트; D.S.가 1 내지 2이고, 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로스 디아세테이트; D.S.가 2 내지 3이고, 아세틸 함량이 34 내지 44.8%인 셀룰로스 트리아세테이트; D.S.가 1.8이고, 프로피오닐 함량이 38.5%인 셀룰로스 프로피오네이트; 아세틸 함량이 1.5 내지 7%이고, 아세틸 함량이 39 내지 42%인 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량이 2.5 내지 3%이고 평균 프로피오닐 함량이 39.2 내지 45%이고, 하이드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; D.S.가 1.8이고, 아세틸 함량이 13 내지 15%이고, 부티릴 함량이34 내지 39%인 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29.5%이고, 부티릴 함량이 17 내지 53%이고, 하이드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; D.S.가 2.9 내지 3인 셀룰로스 트리아실레이트, 예를 들면, 셀룰로스 트리발레레이트, 셀룰로스 트리라우레이트, 셀룰로스 트리팔미테이트, 셀룰로스 트리옥타노에이트 및 셀룰로스 트리프로피오네이트; D.S.가 2.2 내지 2.6인 셀룰로스 디에스테르, 예를 들면, 셀룰로스 디석시네이트, 셀룰로스 디팔미테이트, 셀룰로스 디옥타노에이트 및 셀룰로스 디카필레이트; 및 혼합된 셀룰로스 에스테르, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로스 아세테이트 헵타노에이트를 포함한다.

본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)에 포함되는 반투과성 막(22)의 형성에 사용될 수 있는 추가의 반투과성 중합체는 다음 물질: 셀룰로스 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로스 아세테이트 에틸카바메이트; 셀룰로스 아세테이트 메틸카바메이트; 셀룰로스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설폰화 폴리스티렌; 미국 특허 제3,173,876호, 제3,276,586호, 제3,541,005호, 제3,541,006호 및 제3,546,142호에 기재된 바와 같이 다음이온 및 다양이온의 공침전에 의해 헝성되는 가교결합된 선택적인 반투과성 중합체; 미국 특허 제3,133,132호(Loeb and Sourirajan)에 기재된 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(나트륨 스티렌설포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸) 암모늄 클로라이드; 및 반투과성 벽을 통해 수압 또는 삼투압의 차이당 발생되는 유체 침투율이 10 내지 10(cc.mil/cm.hr.atm)인 반투과성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,160,020호 및 문헌[참조: the Handbook of Common Polymers, by Scott, J. R. and Roff, W. J., 1971, published by CRC Press, Cleveland, Ohio]에 예시되어 있다.

본 발명의 조절 방출용 투여 형태에 적용되는 반투과성 막(22)은 또한 유동 조절제를 포함할 수 있다. 유동 조절제는 반투과성 막(22)을 통한 유체 침투 또는 유동을 조절하는 것을 조력하기 위해 가하는 화합물이다. 유동 조절제는 유동 증진제 또는 유동 감소제일 수 있고, 액체 유동을 미리 선택하여 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 물과 같은 유체의 침투를 현저하게 증가시키는 제제는 종종 본질적으로 친수성이고, 반면 물과 같은 유체의 유동을 현저하게 감소시키는 제제는 본질적으로 소수성이다. 혼입되는 경우, 벽에서 조절제의 양은 일반적으로 약 0.01% 내지 20중량% 이상이다. 하나의 양태에서, 유동 조절제는 다가 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함한다. 통상적인 유동 증진제는 다음 물질; 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, 폴리(에틸렌 글리콜-코-프로필렌 글리콜); 저분자량 글리콜, 예를 들면, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜; 폴리알킬렌디올, 예를 들면, 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올); 지방족 디올, 예를 들면, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜; 알킬렌 트리올, 예를 들면, 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올,1,3,6-헥산트리올; 및 에스테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글루콜 디프로피오네이트 및 글리세롤 아세테이트 에스테르를 포함한다. 대표적인 유동 감소제는 다음 물질: 하나의 알킬 또는 알콕시, 또는 알킬 및 알콕시 그룹 둘 다에 의해 치환된 프탈레이트, 예를 들면, 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트]; 아릴 프탈레이트, 예를 들면, 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염, 예를 들면, 황산칼슘, 황산바륨 및 인산칼슘; 불용성 옥사이드, 예를 들면, 티타늄 옥사이드; 분말, 과립 등의 형태인 중합체, 예를 들면, 폴리스티렌, 폴리메틸, 폴리카보네이트 및 폴리설폰; 에스테르, 예를 들면, 장쇄 알킬 그룹으로 에스테르화된 시트르산 에스테르; 불활성 물질 및 실질적으로 물에 불침투성인 충전제; 및 셀룰로스계 벽 형성 물질과 혼화성인 수지을 포함한다.

또한, 본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)에 사용되는 반투과성 막(22)은 반투과성 막(22)에 유연성 및 신도 특성을 제공하는 물질, 예를 들면, 가소제를 포함할 수 있다. 반투과성 막(22)을 덜 취성이 되게 하고 반투과성 막(22)에 보다 큰 인열 강도를 제공할 수 있는 예시적인 물질은 프탈레이트 가소제, 예를 들면, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 탄소원자수 6 내지 11인 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트 및 디-이소데실 프탈레이트를 포함한다. 추가의 적합한 가소제는, 예를 들면, 논프탈레이트, 예를 들면, 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 탈레이트, 트리-이속틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 에폭시화 대두유를 포함한다. 반투과성 막(22)에 혼입되는 경우, 가소제는 일반적으로 당해 막 제형의 약 0.01 내지 약 20중량% 또는 그 이상을 차지할 수 있다.

본원에 사용되는 표현 "출구 오리피스"는 본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)에 함유된 제형(14)을 방출하는데 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 본 발명에 따라 조절 방출용 투여 형태(10)에 포함되는 출구 오리피스(24)는 반투과성 막(22) 통과하거나 반투과성 막(22)과 조절 방출용 투여 형태(10)을 형성하는데 사용되는 캡슐의 벽(13)을 통과하는 통로, 구경, 구멍, 천공, 공극 등을 포함할 수 있다. 또한, 출구 오리피스(24)는, 예를 들면, 다공성 성분, 다공성 오버레이(overlay), 다공성 삽입물, 중공 섬유, 모세관, 미세다공성 삽입물 또는 미세다공성 오버레이를 포함할 수 있다. 출구 오리피스(24)를, 투여 형태가 사용되는 환경인 경우, 기계적인 천공 또는 레이저 천공하거나, 부식 성분, 예를 들면, 젤라틴 플러그 또는 압축된 글루코스 플러그를 부식시키거나, 벽을 압축하여 형성되어 출구 오리피스(24)를 생성한다. 하나의 양태에서, 벽(13)에서 출구 오리피스(24)는 사용 환경에서 조절된 투여 형태(10) 내에 생성되는 수압에 따라 형성된다. 목적하거나 필요에 따라, 조절된 투여 형태(10)는 사용하는 동안 제형(14)을 전달하기 위한 두개 이상의 출구 오리피스(나타나지 않음)를 제조할 수 있다. 오리피스의 상세한 기술 및 예시적인 조절 방출용 투여 형태에 사용되는 출구 오리피스의 예시적인 최대 최소 면적은 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,200,098호에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.

본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)에 포함되는 경우, 출구 오리피스(24)를 밀봉하는 클로저(26)는 몇몇의 방법으로 제공할 수 있다. 예를 들면, 도 4에 기재된 바와 같이, 클로저(26)는 간단히 출구 오리피스(24)을 덮고 투여 형태의 납 말단(20)의 한 부분에 걸쳐 배열되는 물질의 층(28)을 포함할 수 있다. 또한, 도 5에 나타난 바와 같이, 클로저(26)는 출구 오리피스(24) 내에 형성되고 위치한 정지 장치(30), 예를 들면, 마개, 코르크 또는 불침투성 플러그를 포함할 수 있다. 이의 구체적인 형태에도 불구하고, 클로저(26)는 고밀도 유체 불침투성 폴리올레핀 알루미늄화 폴리에틸렌, 고무, 규소, 나일론, 합성 불소 테플론(Teflon)^R, 염화 탄화수소 폴리올레핀 및 염화 비닐 중합체와 같은 유체의 통과에 불침투성인 물질을 포함한다. 또한, 포함되는 경우, 클로저(26)는 적합한 제조 기술을 사용하여 임의의 적합한 형태로 성형될 수 있다.

본 발명의 조절 방출용 투여 형태는 또한 도 6 내지 도 9에 나타낸 연성 젤라틴 캡슐(소프트 캡)을 사용하여 형성될 수 있다. 소프트 캡이 본 발명의 조절된 투여 형태(10)를 형성하는 데 사용되는 경우, 투여 형태(10)는 친수성 거대분자(15)를 포함하는 본 발명의 제형(14)을 포함하는 소프트 캡(32)을 포함한다. 장벽층(34)은 소프트 캡(32) 둘레에 형성되고, 삼투압 층(36)은 장벽층(34) 둘레에 형성된다. 본 발명에 따른 상기한 하드 캡 조절 방출용 투여 형태, 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)는 또한 반투과성 막(22), 삼투압 층(36)에 걸쳐 형성되는 반투과성 막(22)을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)는 일반적으로 상기한 장피복물(나타나지 않음)을 포함할 수 있다. 출구 오리피스(24)는 바람직하게는 반투과성 막(22), 삼투압 층(36) 및 장벽층(34)을 통하여 형성되어 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)로부터 제형(14)의 전달을 촉진시킨다.

본 발명의 조절 방출용 투여 형태(10)을 생성하는 데 사용되는 소프트 캡(32)은 통상적인 젤라틴 캡슐일 수 있고, 이의 최종 제조에서 두개의 부분 또는 단일 단위 캡슐로서 형성될 수 있다. 바람직하게는, 장벽층(34)이 있기 때문에,벽(33)이 출구 오리피스(24)에 노출되는 영역에 용해되는 것을 제외하고는, 소프트 캡(32)의 벽(33)은 보존성 및 겔 유사 특성을 유지한다. 일반적으로, 소프트 캡(32)의 벽(33)의 보존성을 유지하는 것은 제형(14)의 양호한 조절된 전달을 촉진한다. 그러나, 제형(14)의 전달 동안 출구 오리피스(24)로부터 연장되는 소프트 캡(32) 부분의 약간의 용해는 제형(14)의 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일에 상당한 영향을 주지 않고 수행할 수 있다, .

임의의 적합한 소프트 캡은 본 발명에 따른 조절 방출용 투여 형태를 형성하는데 사용할 수 있다. 소프트 캡(32)은 표준 캡슐 형태를 포함하는 단일 바디 단위로서 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 단일 바디 소프트 캡은 통상적으로 3 내지 22minim(1minim은 0.0616㎖이다)의 크기 및 타원형, 직사각형 또는 다른 형태로 제공될 수 있다. 소프트 캡(32)은 또한 통상적인 방법에 따라 작용, 예를 들면, 수화 동안 연화되는 2-피스 경성 젤라틴 캡슐로서 제조할 수 있다. 이러한 캡슐은 통상적으로 표준 형태 및 다양한 표준 크기로 제조되고, 통상적으로 가장 작은 캡슐 크기에 상응하는 가장 큰 수를 갖는 (000), (00), (0), (1), (2),(3), (4) 및 (5)로서 지정된다. 그러나, 소프트 캡(32)이 연성 젤라틴 캡슐을 사용하여 제조되거나 작용 동안 연화되는 경성 젤라틴 캡슐를 사용하여 제조되던 간에, 소프트 캡(32)은 구체적인 적용에 요구되거나 목적하는 경우 비통상적인 형태 및 크기로 형성될 수 있다.

적어도 작용 동안, 소프트 캡(32)의 벽(33)은 연성이고 변형되어 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일을 성취할 수 있다. 본 발명에 따른 조절 방출용 투여 형태(10)를 생성하는데 사용되는 소프트 캡(32)의 벽(33)은 통상적으로 하드 캡 조절 방출용 투여 형태(10)를 생성하는데 사용되는 하드 캡(12)의 벽(13)의 두께 보다 큰 두께일 수 있다. 예를 들면, 소프트 캡은 벽 두께가 10 내지 40mil의 정도이고, 통상적으로 약 20mil일 수 있는 반면, 하드 캡은 벽 두께가 2 내지 6mil 정도이고, 통상적으로 약 4mil일 수 있다. 미국 특허 제5,324,280호에는 본 발명에 따른 조절 방출용 투여 형태를 생성하는데 유용한 다양한 소프트 캡의 제조방법이 기재되어 있고, 미국 특허 제5,324,280호의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.

소프트 캡(32) 둘레에 형성된 장벽층(34)은 삼투압 층(36)에 의해 적용되는 압력하에 변형되고, 바람직하게는 삼투압 층(36) 및 소프트 캡(32)내에 포함되는 제형(14)의 전달 동안 사용되는 환경에서 존재할 수 있는 유체 및 물질에 불침투성(또는 약한 침투성)이다. 장벽층(34)은 또한 바람직하게는 본 발명의 제형(14)에 불침투성(또는 약한 침투성)이다, 그러나, 장벽층(34)의 어느 정도의 침투성은 제형(14)의 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일에 악영향을 주지 않는 경우허용될 수 있다. 삼투압 층(36)에 의해 적용되는 힘하에서 변형되는 경우, 장벽층(34)은 삼투압 층(36) 팽창으로 인해 소프트 캡(32)을 압축한다. 이 압축은, 차례로 출구 오리피스(24)로부터 제형(14)에 가해진다. 바람직하게는, 장벽층(34)은 출구 오리피스(24)가 형성되는 영역에서 삼투압 층(36)과 반투과성 층(22) 사이에 밀봉을 형성하는 정도로 변형된다. 이러한 방법으로, 장벽층(34)은 출구 오리피스(24)가 형성되는 삼투압 층(36)과 반투과성 막(22)의 초기 노출된 영역을 밀봉하는 제한된 범위까지 변형시키거나 유동시킬 수 있다.

장벽층(34)을 형성하기 위한 적합한 물질은, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리카프로락톤 및 하이트렐(Hytrel)^R폴리에스테르 탄성체[제조원: 듀퐁(Du Pont)], 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 수도라텍스(예를 들면, 미국 특허 제5,024,842호에 기재됨), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 수도라텍스[예를 들면, 수렐리스(Surelease)^R, 제조원: 칼라콘(Colorcon), 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재, 또는 아쿠아코트(Aquacoat)^TM, 제조원: 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation), 펜실베니아주 필라델피아 소재], 니트로셀룰로스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락타이드 글리콜리드 공중합체, 콜라겐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 테라프탈레이트, 폴리부타디엔 스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 이소프렌 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리비닐리덴 클로라이드-염화비닐 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 공중합체, 아크릴레이트 에스테르의 락텍스[예를 들면, 유드라지트^R, 제조원: 룀파마(Rohm Pharma), 독일 다름슈타트 소재], 폴리프로필렌, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 공중합체, 프로필렌 옥사이드 에틸렌 옥사이드 블록 공중합체, 에틸렌비닐 알콜 공중합체, 폴리설폰, 에틸렌 비닐알콜 공중합체, 폴리크실렌, 폴리알콕시실란, 폴리디메틸 실록산, 폴리에틸렌 글리콜-실리콘 탄성체, 전자기 방사 가교결합된 아크릴계 물질, 실리콘 또는 폴리에스테르, 열 가교결합된 아크릴계 물질, 실리콘 또는 폴리에스테르, 부타디엔-스티렌 고무, 및 상기한 물질의 블렌드를 포함한다.

장벽층(34)의 제형을 위한 바람직한 물질은, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트, 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트의 공중합체, 및 아크릴레이트 에스테르의 라텍스를 포함한다. 바람직한 공중합체는 다음 물질: 폴리(부틸 메타크릴레이트), (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 150,000(제품명: 유드라지트 E); 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1, 800,000(제품명: 유드라지트 NE 30 D); 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 135,000(제품명: 유드라지트 L); 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1, 250,000(제품명: 유드라지트 L); 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 135,000(제품명: 유드라지트 S); 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 150,000(제품명: 유드라지트 RL); 및 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1, 150,000(제품명: 유드라지트 RS)를 포함한다. 각각의 경우, x:y:z 비는 단량체 단위의 몰을 나타내고, 마지막 수치는 중합체의 수평균분자량이다. 가소제, 예를 들면, 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 에틸아크릴레이트 메틸메틸아크릴레이트 공중합체, 예를 들면, 유드라지트 NE를 함유하는 셀룰로스 아세테이트가 특히 바람직하다.

경우에 따라, 가소제는 소프트 캡(32) 또는 장벽층(34)을 제조하는데 사용되는 물질로 합성될 수 있다. 가소제의 함유물은 당해 물질의 예상되는 유동을 증가시키고, 소프트 캡(32) 또는 장벽층(34)의 제조 동안 당해 물질의 실행가능성을 증진시킨다. 예를 들면, 글리세린은 젤라틴, 펙틴, 카제인 또는 폴리비닐 알콜을 가소하여 사용될 수 있다. 당해 목적을 위해 사용될 수 있는 본 발명의 다른 가소제는, 예를 들면, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 다가 알콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세라이드, 아세틸화 모노글리세라이드, 오일, 광유, 피마자유 등을 포함한다. 포함되는 경우, 소프트 캡(32)을 생성하는데 사용되는 제형에서 가소제의 양은 일반적으로 약 0.05 내지 약 30중량%의 범위일 수 있는 반면, 장벽층(34)을 생성하는데 사용되는 제형에서 가소제의 양은 약 10 내지 약 50중량% 정도로 많을 수 있다.

본 발명에 따른 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)에 포함되는 삼투압 층(36)은 물의 존재하에, 예를 들면, 장액의 존재하에 팽창되어 수-활성화되는 조성물을 포함한다. 삼투압 층(36)은 상기한 하드 캡 조절 방출용 투여 형태에 관련하여 상기한 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 삼투압 층(36)이 외부 액체를 흡수 및/또는 흡착하는 경우, 겔 캡(32)의 장벽층(34) 및 벽(33)에 대한 압력이 팽창되고 적용되어, 이에 따라 출구 오리피스(24)를 통과하는 제형(14)에 힘이 가해진다.

도 6, 도 10 내지 도 13, 및 도 15 내지 도 16에 나타난 바와 같이, 본 발명의 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)에 포함되는 삼투압 층(36)을 목적하는 바와 같이 형성하여 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일 뿐만 아니라 목적하는 전달 효능을 성취할 수 있다. 예를 들면, 삼투압 층(36)은 출구 오리피스(24)로부터 떨어진 두꺼운 구획을 갖는 비대칭 수-활성 층(도 10 및 도 11에 나타남)일 수 있다. 비대칭성 수활성층의 존재는 삼투압 층(36)의 두꺼운 부분이 팽윤되고 출구 오리피스(24)를 향해 이동되어 제형(14)의 최대 투여양이 투여 형태(10)으로부터 전달되도록 하는 기능을 한다. 당해 도를 참조로 하여 용이하게 평가되는 바와 같이, 삼투압 층(36)은 소프트 캡(32)(도 10 내지 도 13에 나타남) 둘레에 형성된 장벽층(34)을 완전히 포함하지 않는 하나 이상의 분리 영역(38)을 형성할 수 있다. 도 10 및 도 11에서 나타낼 수 있는 바와 같이, 삼투압 층(36)은 접촉된 영역에서 소프트 캡(32)의 형태를 고정하기 위해 형성되는 단일 성분(40)일 수 있다. 대안적으로, 삼투압 층(36)은 접촉된 영역에서 소프트 캡(32)의 형태를 고정하기 위해 형성되는 두개 이상의 분리 영역(38)(도 12 및 도 13에 나타남)을포함할 수 있다.

삼투압 층(36)은 공지된 물질 및 공지된 제조방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 삼투압 층은 통상적으로 정제화하여 목적하는 형태 및 크기의 삼투압 층(36)을 형성하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 삼투압 층(36)은 소프트 캡(32) 위에 형성된 장벽층(34)의 외부 표면에 보완되는 오목한 표면의 형태로 정제화될 수 있다. 통상적인 정제 압축에서 볼록한 펀치와 같은 적합한 도구는 삼투압 층을 위한 필요한 보완적인 형태를 제공할 수 있다. 정제에 의해 형성되는 경우, 삼투압 층(36)은 피복물로서 형성되기 보다는 과립화되거나 압축된다. 삼투압 층을 정제하여 형성하는 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제4,915,949호, 제5,126,142호, 제5,660,861호, 제5,633,011호, 제5,190,765호, 제5,252,338호, 제5,620,705호, 제4,931,285호, 제5,006,346호, 제5,024,842호 및 제5,160,743호에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.

삼투압 층(36) 둘레에 형성된 반침투성 막(22)은 비독성이고, 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)에 작용하는 동안 이의 물리적 화학적 보존성을 유지한다. 반침투성 막(22)은 피험자 또는 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)의 다른 성분에 악영향을 주지 않는 조성물을 사용하여 생성된다. 반침투성 막(22)은 물과 같은 유체 및 생물학적 유체의 통로에 침투성이 있으나, 실질적으로 소프트 캡(32)내에 포함되는 제형(14) 및 삼투압 층(36)을 형성하는 물질의 통과에는 불침투성이다. 용이하게 제조하기 위해, 삼투압 층(36) 둘레에 형성되는 층 전체가 반침투성 막(22)인 것이 바람직하다. 반침투성 막(22)을 형성하는데 사용되는 반침투성 조성물은 본질적으로 비부식성이고, 삼투막 시스템의 전체 작동 시간 동안 생물학적 유체에 불용성이다. 상기한 하드 캡 조절 방출용 투여 형태(10) 반침투성 막(22)을 형성하는데 적합한 것으로 상기된 이들 물질은 또한 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)의 반침투성 막(22)을 형성하는데 적합한다. 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)의 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일은 반침투성 막(22)의 두께 또는 화학적 제조를 조정하여 조절될 수 있다.

장벽층(34), 삼투압 층(36) 및 반투과성 층(22)은 통상적인 피복 과정에 의해 소프트 캡(32)의 외부 표면에 적용할 수 있다. 예를 들면, 통상적인 몰딩, 성형, 분무 또는 침지 공정을 각각의 층을 형성하는 조성물로 소프트 캡을 피복하여 사용할 수 있다. 본 발명의 조절 방출용 투여 형태 위에 하나 이상을 층을 피복하는데 사용할 수 있는 공기 현탁 방법은 미국 특허 제2,799,241호; 문헌[참조:J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-59, 1979; andibid, Vol. 49, pp. 82-84,1960]에 기재되어 있다. 다른 표준 제조방법은 문헌[참조:Modern Plastic Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70, 1969; and inPharmaceutical Sciences, by Remington, 18th Ed., Chapter 90, 1990, published by Mack Publishing Co., Easton, Pa]에 기재되어 있다.

본 발명의 조절된 방출 소프트 캡 투여 형태(10)의 다양한 층의 제조에 적합한 예시적인 용매는 당해 물질, 소프트 캡 또는 최종 층화 복합물 구조에 악영향을 주지 않는 불활성 무기 및 유기 용매를 포함한다. 당해 용매는 광범위하게, 예를 들면, 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 헤테로사이클릭 용매 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원을 포함한다. 본 발명의 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)의 다양한 층을 제조하는데 사용할 수 있는 구체적인 용매는, 예를 들면, 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 탄소 테트라클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림, 물, 무기 염, 예를 들면, 나트륨을 포함하는 수성 용매, 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올을 포함한다.

바람직한 양태에서, 본 발명의 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)의 출구 오리피스(24)는 단지 반투과성 층(22), 삼투압 층(36) 및 장벽층(34)을 통해 소프트 캡(32)의 벽(33)으로 연장될 수 있다. 그러나, 출구 오리피스(24)는 출구 오리피스(24)가 벽(33)을 완전히 횡단하지 않는 한 부분적으로 소프트 캡(32)의 벽(33)으로 연장될 수 있다. 사용되는 환경에 노출되는 경우, 사용되는 환경에서 유체는 소프트 캡(32)이 출구 오리피스(24)로 노출되는 경우, 소프트 캡(32)의 벽(33)에 용해될 수 있거나, 삼투압 층(36)에 의해 소프트 캡(32) 및 장벽층(34)에 적용되는 압력이 출구 오리피스(24)가 노출된 경우 겔 캡(32)의 벽(33)을 단절시킬 수 있다.다른 경우, 겔 캡(32)의 내부는 사용되는 환경이 전달되는 유체를 위치시킬 수 있고, 장벽층(34) 및 소프트 캡(32)을 압축함에 따라 당해 제형(14)은 출구 오리피스(24)를 통해 분배될 수 있다.

소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10) 내에 형성된 출구 오리피스(24)는 복합물 벽으로부터 통로 성형물을 기계적 천공, 레이저 천공, 부식 성분으로 부식, 추출, 용해, 파열 또는 침출하여 형성할 수 있다. 통로는 미국 특허 제4,200,098호에 기재된 바와 같이 소르비톨, 락토스 등을 벽 또는 층으로부터 침출하여 다공성으로 형성되는 공극일 수 있다. 이 특허는 벽으로부터 물질, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트로부터 소르비톨을 용해, 추출 또는 침출하여 형성된 조절된-크기 구멍을 갖는 다공성 물질을 기재하고 있다. 레이저 천공의 바람직한 형태는 물질을 유리하게 제거하여 목적하는 깊이로 출구 오리피스(24)를 형성하는 펄스 레이저의 용도이다.

현재 본 발명의 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)는 출구 오리피스(24)에 노출된 삼투압 층(36)의 일부를 밀봉하기 위한 메카니즘을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 밀봉 메카니즘은 삼투압 층(36)이 제형(14)의 전달 동안 당해 시스템 밖으로 침출되는 것을 방지한다. 하나의 양태에서, 출구 오리피스(24)는 천공되고, 삼투압 층(36)의 노출된 부분은 장벽층(34)에 의해 밀봉되고, 이의 고무, 탄성 유사 특성 때문에, 출구 오리피스(24)의 형성 도중 및/또는 후에 출구 오리피스(24)의 내부 표면 외부 근처에서 유동한다. 이러한 방법으로, 장벽층(34)은 삼투압 층(34) 및 반투과성 층(22) 사이의 영역을 효과적으로 밀봉한다. 이는 도 9에서 가장 명백하게 나타낸 수 있다. 유동 및 밀봉을 위해, 장벽층(34)은 당해 시스템 작동에 적용되는 온도에서 유동성, 고무 유사 밀도를 가질 수 있다. 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체와 같은 물질, 특히, 유드라지트 NE 30D(제조원: 룀파마, 독일 다름슈타트 소재)가 바람직하다. 이러한 밀봉 메카니즘을 갖는 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)는 장벽층(34), 삼투압 층(36) 및 반투과성 층(22)으로 소프트 캡(32)을 사실상 피복한 다음, 출구 오리피스(24)를 천공하여 투여 형태(10)를 완성하여 제조할 수 있다.

대안적으로, 플러그(44)는 노출된 삼투압 층(36)의 부분을 위한 목적하는 밀봉 메카니즘을 형성하는데 사용할 수 있다. 도 14A 내지 도 14D에 나타난 바와 같이, 플러그(44)를 반투과성 막에 구멍(6) 및 장벽층(단일 복합물 막(48)에 나타남)을 제공하여 형성할 수 있다. 플러그(44)를 이어서 구멍(46)을, 예를 들면, 가열, 방사 등에 의해 경화될 수 있는 액체 중합체로 충전하여 형성된다(도 14C에 나타남). 적합한 중합체는 폴리카보네이트 결합 부착제 등, 예를 들면, 록타이트(Loctite)^R3201, 록타이트^R3211, 록타이트^R3321 및 록타이트^R3301[제조원: 록타이트 코포레이션(Loctite Corporation), 코네티컷주 하트포드 소재]을 포함한다. 출구 오리피스(24)는 소프트 캡(32)의 부분을 노출하여 플러그로 천공한다. 플러그형 밀봉을 갖는 완성된 투여 형태는 도 15에서 전체도 및 도 16에서 횡단면을 나타낸다.

출구 오리피스의 내부 표면 위에 형성된 밀봉을 갖는 투여 형태를 제조하는또다른 방법은 도 17 내지 도 19를 참조하여 기술된다. 도 17에서, 소프트 캡(32)(단지 부분적으로 나타남)을 장벽층(34) 및 삼투압 층(36)으로 피복된다. 반침투성 막(22)을 피복하기 전에, 삼투압 층(36)이 장벽층(34)으로 통과하지 않고 하향 연장된 부분은 선 A-A에 따라 제거된다. 이어서, 반침투성 막(22)을 투여 형태(10) 위에 피복하여 도 18에 나타낸 바와 같은 투여 형태의 전구체를 생성한다. 도 18에서 나타낼 수 있는 바와 같이, 출구 오리피스(24)가 형성되는 겔 캡(32)의 부분은 반침투성 막(22) 및 장벽층(34)으로 씌우고, 삼투압 층(36)을 씌우지 않는다. 결론적으로, 출구 오리피스(24)가 투여 형태(10)의 부분에 형성되는 경우, 도 19에서 가장 분명히 나타낼 수 있는 바와 같이, 장벽층(34)은 반침투성 막(22) 및 팽창성 층(20)의 연결에 밀봉을 형성하여 유체를 삼투압 층(36)으로 단지 반침투성 막(22)을 통해서만 통과할 수 있다. 따라서, 삼투압 층(36)을 작용 동안 투여 형태(10)로부터 침출되지 않는다. 본 발명의 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)의 밀봉 면은 삼투압 층(36)으로의 유체의 속도를 반침투성 막(22)의 유동 특성을 조절하여 신중하게 조절하도록 한다.

장벽층, 팽창성 층(정제화된 조성물이 아닌 경우) 및 반침투성 막을 형성하는 다양한 층은 상기에 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,324,280호에 기재된 통상적인 피복 방법에 의해 적용할 수 있다. 소프트 캡 위에 위치한 다층 벽을 형성하는 장벽층, 팽창성 층 및 반투과성 층을 편리하게 단일 층으로서 나타내고 기재하였고, 각각의 층은 수개의 층의 복합체일 수 있다. 예를 들면, 구체적인 적용을 위해, 소프트 캡을 장벽층의 침투 특징을 갖는 제2 층의 피복을 촉진하는 물질의 제1 층으로 피복하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 예에서, 제1 및 제2 층은 본원에 사용되는 장벽층을 포함한다. 유사한 고려사항은 반투과성 층 및 팽창성 층에 적용할 수 있다.

도 10 및 도 11에서 나타낸 양태에서, 장벽층(34)을 먼저 젤라틴 캡슐(12) 위로 피복한 다음, 정제화된 삼투압 층(36)을 장벽-피복된 소프트 캡에 생물학적 혼화성 부착물을 사용하여 부착한다. 적합한 부착제는, 예를 들면, 전분 페이스트, 수성 젤라틴 용액, 수성 젤라틴/글리세린 용액, 아크릴레이트-비닐아세테이트계 부착제, 예를 들면, 듀로-택(Duro-Tak) 부착제[제조원: 네이셔널 스타치 앤 케미칼 캄파니(National Starch and Chemical Company)], 수용성 친수성 중합체의 수성 용액, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 등을 포함한다. 이어서, 이러한 중간체 투여 형태는 반투과성 막으로 피복된다. 출구 오리피스(24)는 삼투압 층(36)과 마주보는 소프트 캡(32)의 측면 또는 말단에 형성된다. 삼투압 층(36)이 유체에 흡수되는 경우, 팽윤될 수 있다. 반침투성 막(22)에 의해 억압되는 경우, 삼투압 층(36)이 팽창됨에 따라 삼투압 층(36)은 소프트 캡(32)을 압축하고, 이에 따라 소프트 캡(32)의 내부로부터 사용 환경으로 제형(14)을 나타낸다.

언급한 바와 같이, 본 발명의 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)는 다수의 분리된 부분의 형성된 삼투압 층을 포함할 수 있다. 임의의 목적하는 분리된 부분의 수가 사용될 수 있으나, 통상적으로 분리된 부분의 수는 2 내지 6의 범위일 수 있다. 예를 들면, 2개 부분(38)은 도 12 및 도 13에 나타낸 바와 같이 장벽 피복된 소프트 캡(32)의 말단을 통해 고정될 수 있다. 도 12는 점선으로 나타난 투여 형태 및 실선으로 나타난 소프트 캡(32)의 다양한 성분을 갖는 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)의 개략도이다. 도 13은 분리된 두개의 팽창성 부분(38)을 갖는 완성된 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태(10)의 횡단면도이다. 각각의 팽창성 부분(38)은 통상적으로 과립으로부터 정제화하여 형성되고, 장벽 피복된 소프트 캡(32), 바람직하게는 소프트 캡(32)의 말단에 부착된다. 이어서, 반투과성 층(22)을 중간체 구조 위에 피복하고, 출구 오리피스(24)를 팽창성 부분(38) 사이에 투여 형태의 측면으로 형성된다. 팽창성 부분(38)이 팽창함에 따라, 당해 제형(14)은 제형(14)의 조절된 방출 전달을 제공하는 조절된 방법으로 소프트 캡(32)의 내부로부터 나타날 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 하드 캡 및 소프트 캡 조절 방출용 투여 형태는 목적에 따라 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일로 목적하는 시간 동안 본 발명의 제형의 조절된 방출을 제공하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 투여 형태는 본 발명의 제형의 조절된 방출을 연장된 시간에 걸쳐서 제공하도록 고안된다. 본원에 사용되는 바와 같은 어구 "연장된 시간"은 2시간 이상의 시간을 나타낸다. 통상적으로, 사람 및 동물의 약제학적 용도를 위한, 목적하는 연장된 시간은 2 내지 24시간, 보다 종종 4 내지 12시간 또는 6 내지 10시간일 수 있다. 여러가지 적용에서, 하루 한번 투여하는데 필요한 투여 형태를 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조절 방출용 투여 형태를 생성하는 데 사용될 수 있는 추가의 조절 방출용 전달 장치는 미국 특허 제4,627,850호 및 제5,413,572호에 기재되어있고, 이의 내용이 본원에 참조로서 인용된다.

조절 방출용 투여 형태는 투여-덤핑(dose-dumping) 또는 큰덩어리 방출을 제공하는 장피복 캡슐에 의해 성취될 수 없는 작용성 이점을 제공할 수 있는 것으로 생각된다. 시간에 따라 GI 관내에서 본 발명의 제형의 방출을 조절하는 것은 본 발명의 제형을 사용하여 전달되는 친수성 거대분자의 혈장 농도를 보다 우수한 조절을 촉진한다. 전달되는 친수성 거대분자의 혈장 농도의 우수한 조절은, 차례로 피험자 체내의 친수성 거대분자의 치료학적 수준을 성취하고 유지하는 것을 용이하게 하고, 또한 부작용을 완화하거나 제거할 수 있다. 또한, 큰 덩어리 투여에 비하여, 본 발명의 제형의 조절된 전달은 본 발명의 제형에 포함되는 친수성 거대분자의 생체이용률을 추가로 증가시키는 것으로 생각된다.

특수한 메카니즘에 제한되지 않고, 본 발명의 제형의 조절된 방출은 GI 관의 점막에 도달하고 부착될 기회가 증가된 제형을 제공하여 전달되는 친수성 거대분자의 생체이용률을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 이상적으로, 당해 투여 형태의 제형은 GI 점막의 표면에서 또는 주변에 방출되어, 내강 내용물로부터 제한되게 간섭되는 GI 점막의 표면을 통해 용이하게 도달하고 분산될 수 있다. 그러나, 당해 제형이 GI 점막으로부터 비교적 떨어진 위치에 방출되는 경우, 당해 제형의 전부 또는 일부는 GI 점막 내강 함유물로부터 간섭되기 때문에 GI 점막에 도달하는 것이 방해될 수 있는 가능성이 높다. 불운하게도, 시간에 따른 점막의 표면에 대한 본 발명의 투여 형태의 정확한 위치지정은 현재 실행가능하지 않고, 투여 형태는 GI 관을 통해 통과함에 따라, GI 점막의 표면으로부터 비교적 근접하거나 떨어져서 이동할 수 있다. 투여 형태를 본 발명의 제형을 큰 덩어리 투여로서 방출하는 경우, 투여 형태내에 포함되는 제형의 전체 용적은 GI 점막의 표면으로부터 비교적 떨어진 위치에 방출될 수 있다. 이러한 과정으로, 전달되는 제형의 전체 용적은 GI 관내강의 내용물에 간섭되도록 할 수 있고, 결과적으로 비교적 소량의 제형이 GI 점막의 표면에 실질적으로 도달할 수 있다. 그러나, 대조적으로, 본 발명의 투여 형태가 시간에 따라 조절된 속도로 본 발명의 제형을 방출하는 경우, 투여 형태가 GI 관을 통과함에 따라, 투여 형태는 또한 이의 통과 동안 다수의 지점에서 GI 점막의 표면에 근접하거나 인접할 수 있어서, 이에 따라 당해 제형이 GI 점막에 도달하고 부착되는 다수의 기회를 제공한다. 또한, 조절 방출용 투여 형태는 당해 제형의 희석 및 제형에 포함된 친수성 거대분자의 효소적 열화가 최소가 될 수 있는 경우, 결장과 같은 낮은 GI 관에서 보다 많은 제형을 방출하는 경향이 있다.

실시예 1

본 발명의 제형을 포함하는 담체의 거동을 보다 우수하게 평가하기 위해, 통상적인 담체의 유변학적 특성, 크레모포르 EL(에톡실화 피마자유)을 특징으로 한다. 크레모포르 EL의 유변학적 거동을 특성화하기 위해, 담체를 다양한 비로 물과 균질하게 혼합하고, 크레모포르 EL/물 블렌드를 하케 100 레오스트레스(RheoStress) 유변물성측정기로 η(동점도), G'(저장 모듈러스), G"(손실 모듈러스) 및 δ(G"/G')를 측정한다.

도 20은 크레모포르 EL/물 블렌드 함수량의 함수로서 다양한 동점도를 나타낸다. 도 20을 참고로 하여 평가할 수 있는 바와 같이, 함수량이 약 30% 초과로 증가됨에 따라, 블렌드의 점도는 급격하게 증가되고, 함수량이 약 40%에서 정점에 도달한다. 그러나, 함수량이 약 40% 초과에서 증가를 유지함에 따라, 크레모포르/물 블렌드의 점도는 감소하기 시작한다. 크레모포르/물 블렌드의 함수량이 80%로 접근함에 따라, 당해 블렌드의 점도는 실질적으로 물이 없는 크레모포르 EL의 점도 미만에서 상당히 감소된다.

도 21은 함수량의 함수로서 크레모포르 EL/물 블렌드의 G'(저장 모듈러스), G"(손실 모듈러스) 및 δ(G"/G')를 나타낸다. 블랜드의 함수량이 증가함에 따라, 당해 블렌드의 유변학적 특성은 상당히 변화한다. 특히, 함수량이 약 30에서 40%로 증가함에 따라, G"/G'의 값은 1 초과(G"/G' > 1)에서 1미만(G"/G' <1)으로 변화되고, 이는 크레모포르 EL가 물이 흡수됨에 따라 액체 형 물질에서 고무형 물질로 변화되는 것을 나타낸다. 그러나, 블렌드의 함수량이 40% 초과로 증가함에 따라, G"/G'의 값은 1 미만(G"/G' <1)에서 1 초과(G"/G' > 1)로 이전으로 변화되고, 이는 크레모포르 EL의 함수량이 약 40% 초과로 증가됨에 따라, 당해 물질은 고무형 물질에서 액체형 물질로 이전으로 변화되는 것을 나타낸다.

다양한 크레모포르 EL/물 블렌드의 동점도는 0.0628 내지 628rad/s의 범위의 전단 속도로 측정된다. 도 22에 나타낸 바와 같이, 전단 속도는 크레모포르 EL 30 내지 60%를 포함하는 샘플의 동점도에 역효과를 나타낸다. 전단 속도가 증가됨에 따라 동점도가 감소됨을 나타내고, 이는 비뉴턴 유체의 유사 탄성 거동의 특징이다. 크레모포르 EL/물(저 점도)의 다른 조성물은 팽창 특성(즉, 전단 속도가 증가됨에 따라 동점도가 증가함)을 나타낸다.

함수량의 함수로서 크레모포르 EL의 생물학적 부착 특성을 평가하기 위해, 다양한 크레모포르 EL/물 블렌드의 점액 표면으로의 부착은 구조 프로파일 분석기(TPA)[제조원: 텍스처 테크놀로지즈(Texture Technologies Corp)]를 사용하여 측정한다. 표면적이 0.096in²인 편평한 원형의 점액 정제 500mg을 0.5ton 힘으로 압축한다. 점액 정제를 양면 부착 테이프를 사용하여 TPA 탐침기의 낮은 말단에 단단히 부착한다. 다양한 비의 크레모포르 EL/물 블렌드 샘플을 TPA 플랫폼 위에 부착된 소형 병으로 제조한다. 점액 정제를 측정하기 전 60초 동안 AGF에 습윤시킨다. 측정하는 동안, 부착된 점액 정제를 포함하는 TPA 탐침기를 1mm/sec의 일정한 속도로 각각의 샘플의 표면 위에 내려놓는다. 점액 정제와 샘플 상이의 접촉을 침밀하게 하기 위해, 당해 정제를 탐침기를 위로 이동시키기 전에 60초 동안 정치시킨다. 샘플의 표면으로부터 점액 정제를 탈착하는데 요구되는 힘은 시간의 함수로서 보고된다. 부착 에너지(E)는 당해 곡선의 AUC(E = AUC x S)로부터 계산한다. 도 23은 측정의 결과를 나타낸다. 60/40의 비의 크레모포르 EL/물의 블렌드는 점액 정제의 표면에 가장 잘 부착된다. 이러한 결과는 제형의 점성이 클수록 또한 부착성이 가장 커지는 부착과 점도 사이의 우수한 상호관계를 나타낸다.

실시예 2

본 발명에 따른 다양한 제형을 사용하여 투여되는 펜토산 폴리설페이트 나트륨(PPS)의 생체이용률을 평가한다. PPS는 간질성 방광염(IC)을 치료하기 위해 제안되는 시판되는 약물인 엘미론(Elmiron)의 활성 성분이다. PPS가 이의 치료학적 효과를 발휘하는 메카니즘에 의해 여전히 설명되지만, PPS는 방광의 점막에 부착되고 소변 중 용질의 방사를 완화함으로써 IC 환자에게 치료학적 효과를 제공할 수 있는 것으로 제안되어 왔다. 밀질된 음 전하를 갖는 경우, PPS는 매우 약 50중량%로 수용성이고, 이의 분자량은 4,000 내지 6,000달톤(dalton)의 범위이다. PPS 제거 반감기는 IV를 주입한지 24시간 후의 평균값을 갖는다. 그러나, 소변의 제거 반감기는 경구 투여한지 4.8 시간 후에 측정한다(참조: Physicians Desk Reference, page 53, Medical Economics Company, 2001). 사람에서 경구 PPS의 생체이용률은 매우 낮고(약 3%), 이는 이의 친수성, 큰 분자크기, 및 높은 음 전하 때문일 수 있다. 현재, 환자는 최적의 치료학적 혈장 수준에 도달하기 위해 수일 동안 엘미론 치료를 계속하여야 한다. 낮은 경구 PPS 생체이용률은 IC의 치료에 이의 효능을 손상시킬 뿐만 아니라 사구체경화증, 동맥경화증 및 혈관 이식 협착을 포함하는 다른 징후에 이의 적합성은 제한된다. 이에 따라, 경구 생체이용률을 개선시키고 임상적으로 치료학적 혈장 수준을 성취하기 위해 요구되는 시간을 감소시키는 경구 투여 제형은 IC를 PPS로 치료하고, PPS 치료로부터 수득된 부작용을 감소하고, PPS의 치료학적 징후를 확장하는 효능을 증진시킬 수 있다.

래트 회장 모델을 사용하는 PPS 생체이용률의 평가

본 발명에 따른 PPS 제형을 먼저 2개의 래트 회장 모델을 사용하여 시험한다. 두 모델은 중량이 200 내지 450인 찰스 리버 래트(Charles River rat)로부터의 수컷 및/또는 암컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley)를 사용하고, 모델 둘 다 결장내 루프 모델이다. 사용된 첫번째 모델은 플러쉬/결찰(F/L) 모델이고, 여기서, 회장의 세그먼트를 내강 내용물을 플러슁하고 분리한 다음, 시험 제형과 함께 투여되기 전에 인접 및 말단 개구 둘 다에 결찰시킨다. 사용되는 두번째 모델은 비플러쉬/비결찰된(NF/NL) 모델이고, 여기서, 회장의 세그먼트는 주위 그물막을 분리하고 제거한 다음, 중간선 복부를 절개한다. 분리된 세그먼트의 내강 내용물을 안정하게 남기고, 시험 제형을 게이지의 니들(시험 제형의 점도에 좌우되어 가변적인 니들의 게이지)을 사용하여 분리된 세그먼트의 관내강으로 직접 주입한다. 시험 제형을 투여한 후, 구멍을 낸 지점을 봉합 조각으로 단단히 폐쇄하고, 장막 표면에 평행하게 내강 내용물이 연속적으로 흐르도록 하여 결찰을 수행한다.

다양한 시험은 둘 다의 모델을 사용하여 수행된다. 각각의 시험에서, 사용되는 제형은 트리티화된 PPS을 포함하고, 혈액 샘플을 투여 후 4시간 이하로 하여 회수한다. 혈장 샘플의 신틸레이션 계수(신틸레이션 계수)는 혈장에서 PPS의 농도를 평가하여 수행된다. 3내지 4마리의 래트를 각각의 제형을 평가하는데 사용하고, 모든 래트를 밤새 단식시키고, 나트륨 펜토바르비탈을 사용하여 복강내 마취한다. 래트 회장 모델을 사용하여 수행된 각각의 시험에서, PPS의 절대 생체이용률은 PPS의 정맥내 투여를 통하여 성취되는 생체이용률의 %로서 측정된다.

침투 증진제로서 나트륨 살리실레이트, 나트륨 카프레이트 또는 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 시험 제형을 F/L 래트 모델을 사용하여 시험한다. 도 24및 도 25는 상이한 제형의 각각을 사용하여 성취된 PPS 혈장 농도 프로파일 및 생체이용률(%)을 나타낸다. 대조 제형 및 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 카프레이트 및 나트륨 살리실레이트를 포함하는 시험 제형에 포함되는 각각의 성분의 중량%(wt%)는 도 24 내지 도 25에 나타내고, 도 24에 제공된다. PPS의 제형, 크레모포르 RH, 및 물은 다시 0.14중량% PPS, 79.9중량% 크레모포르 RH 및 20중량% 물로 도 25에 기재된다. 나트륨 살리실레이트을 포함하는 당해 제형은 가장 높은 생체이용률을 나타내고, 생체이용률이 75.3%이다. 나트륨 카프레이트 및 나트륨 데옥시콜레이트를 포함하는 제형의 생체이용률은 각각 43.6% 및 27.3%이다. 이러한 연구에서, PPS는 1.4mg/kg체중으로 투여되고, 증진제는 140mg/kg체중으로 투여되고, 전체 제형은 1g/kg체중으로 투여된다.

도 26 및 도 27은 NF/NL 모델을 사용하여 상이한 시험 제형 4개를 사용하여 성취된 PPS 혈장 농도 프로파일 및 생체이용률(%)을 나타낸다. 두개의 도는 침투 증진제 및 동일계내 생체부착성 겔을 형성할 수 있는 담체 둘 다를 포함하는 제형내에 PPS를 투여하여 성취되는 상승적 효과를 강조한다. 도 26 및 도 27를 참조하여 용이하게 평가되는 바와 같이, 염수 담체 중 침투 증진제(나트륨 살리실레이트)를 포함하는 PPS 제형은 대조군과 비교하여 PPS의 생체이용률의 상당한 증가를 나타내지는 않는다. 또한, 침투 증진제를 포함하지 않고 동일계내 겔화 담체(크레모포르)를 포함하는 PPS 제형은 또한 대조군과 비교하여 PPS의 생체이용률의 상당한 증가를 보이지 않는다. 그러나, 침투 증진제(나트륨 살리실레이트) 및 동일계내 겔화 담체 둘 다를 포함하는 PPS 제형을 투여하는 경우, PPS의 흡착은 상당히 증가하여 생체이용률 46.4%를 생성한다. 4개의 제형의 각각에서 PPS 투여량은 1.4mg/kg이고, 포함되는 경우, 침투 증진제의 투여량은 140mg/kg이다. 4개의 제형 각각은 1g/kg으로 투여된다.

도 26 및 도 27에 나타난 긍정적인 결과에서, PPS 흡수에서 나트륨 살리실레이트의 투여 효과를 NF/NL 래트 모델을 사용하여 연구되었다. 나트륨 살리실레이트(0mg/kg, 14mg/kg, 및 140mg/kg)의 3개의 상이한 투여량을 포함하는 3개의 동일계내 겔화 제형을을 평가한다. 이러한 연구에서, PPS 투여량은 전제 제형 1g/kg에서 1.4mg/kg이다. 예상되는 바와 같이, 당헤 제형에 포함되는 나트륨 살리실레이트 투여량이 0mg/kg인 경우, PPS의 생체이용률은 상당히 증진되지 않는다. 그러나, 도 28에 나타낸 바와 같이, 놀랍게도 나트륨 살리실레이트의 투여량을 140mg/kg에서 14mg/kg로 감소시킨 경우, 당해 제형은 PPS 생체이용률을 증가시키는데 실패했음을 발견하였다. NF/NL 모델에서, GI 관내강 분비물에 의해 나트륨 살리실레이트가 희석되기 때문에, 나트륨 살리실레이트 14mg/kg의 투여량은 PPS의 생체이용률증가에 효과적이지 않은 것으로 생각된다.

추가의 래트 연구를 수행하고, 여기서, F/L 및 NF/NL 회장 모델 둘 다를 사용하여 통상적인 동일계내 겔화 제형의 보다 낮은 투여량을 투여한다. 4개의 상이한 제형을 당해 연구를 위해 PPS 투여량 1.4mg/kg을 제공하는 각각의 제형으로 제조하한다. 4개의 제형 중 하나는 0.14% PPS 및 99.9% 염수를 함유하는 대조 제형이다. 당해 연구에 투여되는 나머지 3개의 제형은 동일계내 겔화 제형이다. 첫번째 동일계내 겔화 제형은 1.0g/kg의 제형 투여량으로 투여되고, 0.14중량% PPS, 14중량% 나트륨 살리실레이트, 65.9중량% 크레모포르 RH, 및 20중량% 물을 함유한다. 두번째 동일계내 겔화 제형은 0.5g/kg의 제형 투여량으로 투여되고, 0.28중량% PPS, 14중량% 나트륨 살리실레이트, 65.72중량% 크레모포르 RH, 및 20중량% 물을 함유한다. 세번째 동일계내 겔화 제형은 0.25g/kg의 제형 투여량을 투여하고, 0.56중량% PPS, 14중량% 나트륨 살리실레이트, 65.44 중량% 크레모포르 RH, 및 20중량% 물을 함유한다. 도 29는 F/L 또는 NF/NL 모델에서 상이한 제형을 투여하여 성취되는 PPS 생체이용률을 요약한다.

대조 제형은 F/L 모델에서 1g/kg의 제형 투여량으로 투여되고, PPS 생체이용률 1.3%를 수득한다. 1g/kg 제형 투여량으로 전달되는 동일계내 겔화 제형은 F/L 모델 및 NF/NL 모델 둘 다에 투여되고, 각각 PPS 생체이용률 75.3% 및 46.4%를 성취한다. 0.5g/kg의 제형 투여량으로 전달되는 동일계내 겔화 제형은 단지 NF/NL 모델에에서 투여되고, PPS 생체이용률 5.0%를 수득한다. 0.5g/kg의 제형 투여량으로 전달되는 동일계내 겔화 제형과 유사하게, 0.25g/kg의 제형 투여량으로 전달되는 동일계내 겔화 제형은 단지 NF/NL 모델에 투여된다. 그러나, 0.25g/kg의 제형 투여량으로 전달되는 동일계내 겔화 제형은 PPS 생체이용률 단지 1.9%가 성취된다. 따라서, PPS의 생체이용률은 F/L 모델(1g/kg에서)에서 NF/NL 모델(0.25g/kg에서)로 75.3%에서 1.9%로 상당히 감소하고, NF/NL 모델에서 추가의 증명되는 경우, 나트륨 살리실레이트는 GI 관내강 유체에 의해 희석되어 GI 장세포에 효과적으로 침투되는데 필요한 농도 미만이 된다.

물에서의 나트륨 카프레이트의 용해도가 나트륨 살리실레이트보다 낮기 때문에, 추가의 연구는 나트륨 카프레이트을 침투 증진제로서 두개의 시험 제형을 사용하여 수행된다. 나트륨 카프레이트는 나트륨 살리실레이트보다 물에 낮은 용해도를 갖는다. 당해 연구의 일부로서, 3개의 제형은 NF/NL 래트 모델을 사용하여 평가된다. 각각의 제형을 제형 투여량 0.25g/kg로 투여하고, 각각의 제형을 PPS 투여량 1.4mg/kg을 제공한다. 각각의 제형의 성분의 중량%는 도 30에 나타낸다. 도 30을 참조하여 평가할 수 있는 바와 같이, 제형 투여량 0.25g/kg에서 조차, 나트륨 카프레이트 및 동일계내 겔화 담체(크레모포르 RH) 둘 다를 포함하는 당해 제형은 래트 장 점막을 통해 PPS의 전달이 증진되는 상승적 효과를 나타낸다. 나트륨 카프레이트 및 크레모포르 RH 둘 다를 포함하는 당해 제형은 나트륨 카프레이트 단독으로 성취되는 생체이용률 1.9%와 비교하여 생체이용률 7.6%를 제공한다, 물에서 나트륨 카프레이트의 용해도가 나트륨 살리실레이트보다 낮기 때문에, 나트륨 카프레이트의 사용은 장 관내강에서 생성되는 희석 효과는 최고가 되는 것으로 생각된다.

최종 래트 회장 연구를 수행하고, 여기서, 3개의 시험 제형을 통상적인 점도 감소제인 프로필렌 글리콜 라우레이트(PGL)의 다양한 양을 사용하여 제공한다. PGL은 크레모포르 및 지방산 형태 침투 증진제와 혼화된다. PGL의 당해 제형으로의 첨가는 동일계내 겔화 제형의 초기 점도를 감소시키는데 조력할 수 있어서, 제형이 겔화 전에 장 점막을 통해 용이하게 분산될 수 있다. 3개의 제형 각각은 NF/NL 모델에서 첫번째 제형은 0중량%의 PGL 포함하고, 두번째 제형은 8.5중량%의 PGL을 포함하고, 세번째 제형은 6.5중량%의 PGL을 포함하여 시험한다. PGL을 포함하지 않는 하나의 제형을 시험한다. PGL을 포함하는 3개의 제형은 NF/NL 래트 모델에서 제조되고 시험된다. 각각의 제형은 0.25g/kg으로 투여되고, 각각의 제형은 PPS 투여량 1.4mg/kg을 제공한다. 3개 제형 각각의 정확한 조성은 도 31에 나타낸다.

도 31은 PPS 혈장 농도 대 3개의 제형의 시간 뿐만 아니라 각각에 의해 성취된 PPS의 생체이용률을 나타낸다. PGL을 포함하지 않는 당해 제형은 생체이용률 7.6%를 수득한다. 8.5중량%의 PGL을 포함하는 제형은 PPS 생체이용률 8.1%를 제공하고, 6.5중량%의 PGL을 포함하는 제형은 PPS 생체이용률 6.8%를 제공한다.

개의 PPS 경구 생체이용률의 평가

래트 생체내 모델을 사용한 시험을 마친 후, 본 발명에 따른 PPS 제형을 3마리의 비글에서 시험한다. 개의 소장(회장)에 제형을 목적으로 하기 위해, 동일계내 겔화 제형을 장피복 젤라틴 캡슐에 혼입한다. 트리티화 PPS 100㎎ 투여량을 포함하는 장피복 캡슐을 제조하고, PPS 투여량 15mg/kg을 제공한다. 당해 제형은 트리튬 표지된 PPS/Na 카프레이트/크레모포르 EL/PGL/물을 다음 중량%로 포함하는 각각의 캡슐에 포함된다: 8.1/11.34/55.38/6.15/19.03. 각각의 개를 밤새 단식시킨 후 경구 영양을 사용하여 하나의 캡슐을 먹인다. 캡슐을 각각의 개에 투여한 후, 혈액 샘플을 4-일의 기간에 걸쳐 각각의 개로부터 주기적으로 채취하고, 혈장 샘플의 신틸레이션 계수를 PPS 농도를 평가하기 위해 수행한다.

대조군으로서, 하나의 시판되는 100mg PPS 캡슐(엘미론 100mg) 내용물을 염수에 용해시키고, 트리티화 PPS로 상승시키고, 개별적으로 동일계내 겔화 제형을 투여하기 전에 2주 동안 동일한 비글 각각에 영양한다. 대조 제형을 투여한 후, 혈액 샘플을 4-일의 기간에 걸쳐 각각의 개로부터 주기적으로 채취하고, 혈장 샘플의 신틸레이션 계수를 PPS 농도를 평가하기 위해 수행한다.

이들 연구 둘 다의 혈장 수준을 도 32에 나타낸다. 동일계내 겔화 본 발명의 제형은 대조군이 1.3mg/ml인데 비해 최대 농도(C_max) 6.2mg/ml를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 제형에 경구 투여된 상대적 PPS의 생체이용률은 대조군과 비교하여 501%이다. 최대 시간(t_max)에서 동일계내 겔화 제형은 PPS의 혈장 농도가 2.5mg/ml인 반면, 대조군은 PPS의 혈장 농도가 1.3mg/ml이다.

동일계내 겔화 제형을 포함하는 장피복 캡슐을 3마리 비글에 투여하기 전에, 동일한 동일계내 겔화 제형을 "00" 장피복 젤라틴 캡슐로 충전하고, USP 용해 장치에서 시험한다. 인공 위액(AGF) 또는 pH1.2의 해수 미질에서, 충전된 장피복 캡슐을 온전하게 유지시키고, 2% 미만의 PPS를 배양한지 8시간 이상이 지난 후에 검출한다. 개별적인 시험에서, 장피복 캡슐을 PPS/Na 카프레이트/ 크레모포르 EL/PGL 10중량%/14중량%/68.4중량%/7.6중량%를 포함하는 각각 동일계내 겔화 제형으로 충전시킨다. 이들 캡슐을 2시간 동안 미리 AGF에 침지한 다음, 인공 위액(AIF)으로 이동시킨다. 캡슐은 AIF에서 분해되고, 예상된 바와 같이 이의 내용물을 방출한다. 도 33은 시험관내 동일계내 겔화 제형의 AIF에서의 방출 프로파일을 나타낸다.

실시예 3

본 발명에 따른 제형을 사용하여 전달되는 미분화 헤파린 및 저분자량 헤파린(LMWH)의 생체이용률을 평가한다. 미분화 헤파린 및 LMWH을 항응고 특성이 있는 설페이트화 글루코아미노글리칸으로 지칭되는 불균질 점액폴리삭카라이드이다. 미분화 헤파린 및 LMWH는 수술후 정맥 혈색전증 및 수술후 폐색전을 방지하는데 사용된다. 이들 제제 둘다는 또한 체외 순환 동안 응고되는 것을 방지하는데 사용된다. 현재, 미분화 헤파린 및 LMWH은 피하내 또는 정맥내 주입된다. 이의 친수성 및 큰 분자 크기, 및 높은 음성 전하 때문에, 미분화 헤파린 및 LMWH 둘 다는 통상적인 경우 제형을 사용하여 투여되는 경우, 낮은 경구 생체이용률을 나타낸다. 본 발명의 제형을 사용하여 경구 투여되는 미분화 헤파린 또는 LMWH의 잠재적 이익을 평가하기 위해, 본 발명에 따른 3개의 상이한 제형은 F/L 및 NF/NL 래트 모델을 사용하여 평가된다.

첫번째 연구에서, 10중량% 미분화 헤파린, 14중량% 나트륨 카프레이트, 67.9중량% 크레모포르 EL, 및 8.1중량% 프로필렌 글리콜 라우레이트을 포함하는 본 발명에 따른 동일계내 겔화 제형은 F/L 모델 및 NF/NL 모델 둘 다를 사용하여 제조되고 시험된다. F/L 및 NF/NL 모델 둘 다에서, 동일계내 겔화 제형에 의해 제공되는 생체이용률은 미분화 헤파린의 염수 용액 및 정맥내 투여되는 미분화 헤파린의 투여량에 의해 제공된 생체이용률과 비교한다. 동일계내 겔화 제형을 사용하여 투여된 미분화 헤파린의 생체이용률을 측정하기 위해, 헤파린 혈장 항-인자 Xa 활성을 ACCUCOLOR(아쿠칼라)[제조원: 시그마 다이아그노스틱(Sigma Diagnostic)]을 사용하여 측정하다.

F/L 모델(도 34에 결과를 나타냄)에서, 동일계내 겔화 제형은 최대 농도(IU/mL) 10.9, 최대 시간(h) 1.3, AUC(IU*h/mL) 36.5 및 절대 생체이용률 61%를 제공하는 반면, 대조군으로서 사용된 미분화 헤파린/염수는 최대농도(IU/mL) 0.6, 최대 시간(h) 1.2, AUC(IU*h/mL) 0.5 및 절대 생체이용률 0.8%를 제공한다. 정맥내 투여된 미분화 헤파린은 최대농도(IU/mL) 7.1, 최대시간(h) 0.1, AUC(IU*h/mL) 2.4 및 절대 생체이용률 100%를 제공한다.

NF/NL 모델(도 35에 결과를 나타냄)을 사용하여 시험하는 경우, 동일계내 겔화 제형은 최대농도(IU/mL) 4.5, 최대시간(h) 0.3, AUC(IU*h/mL) 6.7 및 절대 생체이용률 11%를 제공하는 반면, 대조군으로 사용되는 미분화 헤파린/염수는 최대농도(IU/mL) 0.1, 최대시간(h) 0.7, AUC(IU*h/mL) 0.2 및 절대 생체이용률 0.3%를 제공한다. 정맥내 투여된 미분화 헤파린는 최대농도(IU/mL) 7.1, 최대시간(h) 0.1, AUC(IU*h/mL) 2.4 및 절대 생체이용률 100%를 제공한다. 동일계내 겔화 제형에 의해 제공되는 감소된 생체이용률은 이러한 경우 개방 구획 모델에서 희석 효과 때문이다. 그러나, 당해 결과는 여전히 대조군의 생체이용률 0.3%와 비교하여 매우 유망하다.

두번째 연구에서, 10중량% 미분화 헤파린, 14중량% 나트륨 카프레이트, 및 76중량% 크레모포르 EL을 포함하는 두번째 동일계내 겔화 제형은 NF/NL 모델을 사용하여 제조되고 시험한다. 당해 제형을 균질화기 또는 기계적인 교반기를 사용하여 균일하게 혼합한다. 당해 제형, 미분화 헤파린, 및 나트륨 카프레이트의 투여량은 각각 250mg/kg, 25mg/kg, 및 35mg/kg이다. 헤파린 혈장 항-인자 Xa 활성 아쿠칼라(제조원: 시그마 다이아그노스틱)을 사용하여 다시 측정하고, 두번째 동일계내 겔화 제형을 사용하여 성취된 생체이용률 미분화 헤파린은 정맥내 주입과 비교하여 11.2%으로 계산된다(도 36에 나타남). 두개의 비-겔화 제형을 NF/NL 모델을 사용하여 제조하고, 시험한다. 하나는 5.0중량% 미분화 헤파린, 7.0중량% 나트륨 카프레이트, 38.0중량% 크레모포르 EL, 및 50중량% 물을 포함한다. 다른 하나는 2.5중량% 미분화 헤파린, 3.5중량% 나트륨 카프레이트, 19.0중량% 크레모포르 EL, 및 75중량% 물을 포함한다. 비-겔화 제형을 위한 미분화 헤파린 투여량 및 나트륨 카프레이트 투여량을 유지하기 위해, 두번째 동일계내 겔화 제형에 의해 전달되는 것과 동일하게, 비-겔화 제형의 제형 투여량을 500mg/kg에서 1000mg/kg로 상응하게 증가시킨다. 도 36에 나타난 바와 같이, 두개의 비-겔화 제형에 의헤 제공된 생체이용률 미분화 헤파린 두번째 동일계내 겔화 제형을 사용하여 성취되는 것보다 매우 낮다.

세번째 연구를 수행하고, 여기서, 9.6중량% LMWH, 28중량% 나트륨 카프레이트, 및 64.4중량% 크레모포르 EL를 포함하는 동일계내 겔화 제형은 NF/NL 모델을 사용하여 제조되고 시험된다. LMWH 염수 용액을 또한 음성 대조군으로서 평가하고, LMWH의 정맥내 주입을 을 양성 대조군으로서 평가한다. LMWH 생체이용률은 아쿠칼라(제조원: 시그마 다이아그노스틱)을 사용하여 헤파린 활성을 측정하여 다시 평가한다. 도 37을 참조로 하여 나타낼 수 있는 바와 같이, 정맥내 주입은 최대농도(IU/mL) 0.8, 최대시간(h) 0.03, AUC(IU*h/mL) 0.64 및 절대 생체이용률 100%를 제공하고, 동일계내 겔화 LMWH 제형은 최대농도(IU/mL) 1.0, 최대시간(h) 0.25, AUC(IU*h/mL) 1.58 및 절대 생체이용률 24.8%를 제공하고, LMWH 염수 용액은 최대농도(IU/mL) 0.0, 최대시간(h) N/A, AUC(IU*h/mL) 0.00 및 절대 생체이용률 0%(검출할 수 있는 항-인자 Xa 활성을 나타내지 않음)를 제공한다.

실시예 4

본 발명에 따른 제형을 사용하여 투여된 생체이용률 데스모프레신(dDAVP)을 평가한다. dDAVP는 요붕증, 일차적 야간 유뇨증, 혈우병 및 형태 I 폰 빌레브란트병의 치료에 사용되는 펩타이드 약물이다. 경구 투여 형태로 dDAVP를 제공하는 시판되는 생성물은 현재 야간 유뇨증의 치료제로서 지시된다. 그러나, 이의 친수성 및 화학물질 및 효소 열화에 민감성 때문에 dDAVP는 극도로 낮은 생체이용률(약 0.15%)을 나타낸다. 본 발명의 제형을 사용하여 경구 투여 dDAVP의 잠재적인 이익을 평가하기 위해, 본 발명에 따른 3개의 상이한 제형을 NF/NL 래트 모델을 사용하여 평가한다.

도 38은 5개의 상이한 제형을 사용하여 수행한 dDAVP 생체이용률의 결과이고, 4개는 NF/NL 모델을 사용하여 투여된다. 평가되는 3개의 제형은 본 발명에 따른 동일계내 겔화 제형이다. 네번째 및 다섯번째 제형은 양성 및 음성 대조군으로서 각각 제공된다. 양성 대조군은 dDAVP 투여량 2.4mg/kg(0.4 hot 및 2.0 cold)을 포함하는 dDAVP/염수 용액을 정맥내 전달하여 제공된다. 음성 대조군은 NF/NL 모델을 사용하여 투여된다. 각각의 제형을 제형 투여량 250mg/kg로 투여하고, 각각의 NF/NL 모델로 투여된 4개 제형을 회장 투여량 98.3mg/kg(3.5mg/kg hot 및 94.8mg/kg cold)로 제공한다.

음성 대조군 dDAVP/염수 용액은 0.04중량% dDAVP 및 99.96중량% 염수를 포함한다. 도 38에서 나타낼 수 있는 바와 같이, 음성 대조군을 사용하여 성취된 dDAVP 혈장 농도는 검출 한계치 미만이다. 따라서, 이의 생체이용률은 정맥내 주입과 비교하여 0.0%로 계산된다(도 38, 회장 염수).

첫번째 동일계내 겔화 제형은 0.0394중량% dDAVP, 71.91중량% 크레모포르 EL, 11.71중량% 라우르산, 3.01중량% 프로필렌 글리콜, 0.02중량% 부틸레이트화 하이드록시톨루엔, 및 13.31중량% 물을 포함한다. 당해 제형을 균질화기 또는 기계적 교반기를 사용하여 균질하게 혼합한다. 첫번째 동일계내 겔화 제형에 의해 제공된 dDAVP 혈장 농도는 신틸레이션 계수기를 포함하는 HPLC를 사용하여 시간의 함수로서 측정되고, 첫번째 동일계내 겔화 제형에 의해 제공된 생체이용률 dDAVP은 정맥내 주입과 비교하여 4.8%로 계산된다(도 38, 회장 #1 겔화).

두번째 동일계내 겔화 제형은 0.0394중량% dDAVP, 71.91중량% 트윈 80, 11.71중량% 라우르산, 3.01중량% 프로필렌 글리콜, 0.02중량% 부틸화 하이드록시톨루엔, 및 13.31중량% 물을 포함한다. 당해 제형을 균질화기 또는 기계적인 교반기를 사용하여 균일하게 혼합한다. 두번째 동일계내 겔화 제형에 의해 제공된 dDAVP 혈장 농도는 신틸레이션 계수기를 포함하는 HPLC를 사용하여 시간 함수로서 측정되고, 두번째 동일계내 겔화 제형에 의해 제공된 생체이용률 dDAVP는 정맥내 주입과비교하여 15.5%으로 계산된다(도 38, 회장 #2 겔화).

세번째 동일계내 겔화 제형은 0.0394중량% dDAVP, 71.91중량% 볼포스(Volpos) 5, 11.71중량% 라우르산, 3.01중량% 프로필렌 글리콜, 0.02중량% 부틸화 하이드록시톨루엔, 및 13.31중량% 물을 포함한다. 당해 제형을 균질화기 또는 기계적인 교반기를 사용하여 균일하게 혼합한다. 세번째 동일계내 겔화 제형에 의해 제공된 dDAVP 혈장 농도는 신틸레이션 계수기를 포함하는 HPLC를 사용하여 시간 함수로서 측정되고, 세번째 동일계내 겔화 제형에 의해 제공된 생체이용률 dDAVP는 정맥내 주입과 비교하여 11.3%으로 계산된다(도 38, 회장 #3 겔화).

두번째 연구는 본 발명의 dDAVP 제형에서 항산화제를 포함함에 대한 유용성을 평가하기 위해 수행된다. 이 연구에서, 두개의 동일계내 겔화 dDAVP 제형이 바람직하다. 첫번째는 항산화제 없이 제조하고, 두번째는 항산화제(부틸화 하이드록시톨루엔(BHT))를 포함하여 제조한다. 제형 둘 다에 포함되는 각각의 성분의 양은 도 39에 나타낸다. 제형 둘 다의 안정성을 30일 기간에 걸쳐서 평가하고, 각각의 제형의 샘플을 4℃, 25℃ 및 50℃에서 시험 기간 동안 정치한다. 시험 기간에 걸쳐 dDAVP 안정성을 평가하기 위해, 각각의 샘플에서 주기적으로 회복하고, HPLC를 사용하여 측정한다. 도 39에 나타낸 바와 같이, BHT를 포함하는 당해 제형에 포함되는 dDAVP는 30일 연구 기간에 걸쳐서 안정하게 잔류하는 반면, BHT를 포함하지 않는 제형에 포함된 dDAVP는 25℃ 및 50℃에 정치하는 경우 상당히 불안정성을 나타낸다.

본 발명에 따른 동일계내 겔화 dDAVP 제형을 포함하는 3개의 상이한 투여 형태를 개의 경구 투여 연구를 위해 제조한다. 3개의 상이한 투여 형태는 당해 제형의 큰 덩어리 방출을 제공하는 장피복 경성 젤라틴 캡슐 및 동일계내 겔화 dDAVP 제형을 2시간에 걸쳐서 조절된 속도로 방출하도록 고안된 장피복 경화 젤라틴 캡슐, 및 동일계내 겔화 dDAVP 제형을 4시간에 걸쳐서 조절된 속도로 방출하도록 고안된 장피복 경화 젤라틴 캡슐을 포함한다. 3개의 상이한 투여 형태 각각을 0.55g 동일계내 겔화 dDAVP 제형으로 적재하고, 이는 0.036중량% 데스모프레신 아세테이트, 83.372중량% 트윈 80, 13.572중량% 라우르산, 3.0중량% 프로필렌 글리콜, 및 0.02중량% BHT을 포함한다. 당해 연구에 비교되는 투여 형태를 밤새 단식시킨 비글에 경구 투여한다.

동일계내 겔화 dDAVP 제형을 트윈 80을 50℃에서 가열하고, 라우르산를 트윈 80에 용해시켜 제조한다. 이어서, BHT를 실온에서 트윈 80/라우르산 용액에 용해시킨다. 개별적인 용액을 프로필렌 글리콜으로 데스모프레신 아세테이트를 용해시켜 제조한다. 두 용액의 적합한 양은 계량된 다음, 합쳐서 동일계내 겔화 dDAVP 제형을 형성한다.

제형의 큰 덩어리 방출을 제공하는 장피복, 경성 젤라틴 캡슐을 먼저 세척을 순수한 신장된 "0" 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐을 제공한다. 캡슐을 바디와 캡으로 분리하고, 바디를 0.55g의 동일계내 겔화 dDAVP 제형으로 충전한다. 충전후, 바디를 7% 고체 pvp K29-32/클루셀:70/30로 이루어진 etOH 용액으로 막고 밀봉한다. 밴딩 장치(banding machine)를 밀봉 공정에 사용한다. 12" Hi 피복기를 사용하여 장막(유드라지트 L100-55/TEC:70/30) 약 150mg으로 충전되고 밀봉된캡슐을 피복한다.

장피복을 제공하기 위해, 조절된 방출 캡슐, 순수한 신장된 "0" HPMC 캡슐을 제공하고, 바디 및 캡을 분리한다. 캡슐의 바디를 0.55g의 동일계내 겔화 dDAVP 제형 및 Na CMC 푸쉬(push)로 이루어진 삼투압 기관 정제로 충전하고, 마이크로 미세 왁스 장벽을 동일계내 겔화 dDAVP 제형과 접촉하는 삼투압 기관 정제의 마이크로 미세 왁스 장벽으로 바디내 동일계내 겔화 제형의 상부에 위치시킨다. 이어서, 캡을 이어서 충전된 바디에 위치시키고, 밴딩 장치를 사용하여 충전된 캡슐의 접합부를 밀봉한다. 밀봉 용액은 EtOH 중 7% 고체 pvp k29-32/클루셀:70/30을 포함한다. 당해 제형의 2시간 조절된 방출을 제공하는 캡슐을 충전되고 밀봉된 캡슐을 막 중량이 약 50mg인 하나의 CA 398-10/플루로닉 F68:70/30 막으로 피복하여 제조되는 반면, 당해 제형의 4시간 조절된 방출을 제공하는 캡슐은 충전되고 밀봉된 캡슐을 막 중량이 약 100mg인 약 하나의 CA 398-10/플루로닉 F68:70//30 막으로 피복하여 제조된다. 2시간 조절된 방출 캡슐 및 4-시간 조절된 방출 캡슐 둘 다는 막 중량이 약 110mg이고 유드라지트 L100-55/TEC:70/30을 포함하는 장막으로 피복된다. 출구 오리피스를 기계적인 천공기를 사용하여 각각의 캡슐에 천공하여 조절 방출용 투여 형태를 완성한다. 각각의 캡슐에 제공된의 출구 오리피스 직경은 약 8-9 mil이다.

도 40은 투여 형태 각각에 의해 제조되는 시험관내 방출 프로파일을 나타내는 그래프를 제공한다. 각각의 투여 형태를 인공 위액에 2시간 동안 정치한 다음, 시험 동안 인공 위액으로 이동시킨다. 동일계내 겔화 dDAVP 제형의 큰 덩어리 투여를 제공하는 피복 투여 형태에 의해 성취되는 방출 프로파일은 도 40에서 "장"으로 표시되는 반면, 동일계내 겔화 dDAVP 제형의 2시간 및 4시간의 조절된 방출을 위해 고안된 장피복 투여 형태에 의해 성취된 방출 프로파일은 "2h" 및 "4h"로 각각 표시된다.

당해 제조된 투여 형태를 사용하여 단식한 개에서 성취한 혈장 수준(4.0pg/ml의 낮은 검출 한계치를 갖는 IRA를 사용하여 측정함) 및 경구 생체이용률 dDAVP는 도 41에 제공된 그래프에 기재된다. 도 41를 참조하여 평가할 수 있는 바와 같이, 동일계내 겔화 dDAVP 제형을 전달하는 3개의 투여 형태 각각에 의해 성취되는 혈장 수준 및 경구 생체이용률을 시판되는 dDAVP 정제("정제(B)")에 의해 성취되는 경우 생체이용률과 비교한다. 동일계내 겔화 제형의 큰 덩어리 투여량으로 제공되는 장피복 투여 형태에 의해 성취되는 dDAVP 혈장 농도 및 생체이용률은 "장-캡슐"로서 표시되는 반면, 동일계내 겔화 dDAVP 제형의 2시간 및 4시간의 조절된 방출을 제공하는 장피복 투여 형태에 의해 성취된 dDAVP 혈장 농도 및 생체이용률은 "장-2h" 및 "장-4h"으로 각각 표시된다. 동일계내 겔화 dDAVP 제형을 전달하는 각각의 3개의 투여 형태는 시판되는 dDAVP 정제보다 높은 생체이용률을 성취하고, 4시간에 걸쳐 동일계내 겔화 dDAVP 제형의 조절된 방출을 제공하는 투여 형태는 시판되는 dDAVP 정제보다 4배 이상의 생체이용률을 수득한다.

Claims (20)

1. 친수성 거대분자, 침투 증진제, 및 생체부착성 겔을 형성할 수 있는 담체를 포함하고, 위장 점막의 표면을 통과하여 분산될 기회를 가진 이후에 위장관내로 액체로서 방출되고 동일계내에서 생체부착성 겔을 형성하도록 제형화되는, 경구 투여된 친수성 거대분자의 생체이용률을 증가시키기 위한 제형.
2. 제1항에 있어서, 친수성 거대분자가 폴리펩타이드를 포함하는 제형.
3. 제2항에 있어서, 폴리펩타이드가 인슐린, 사람 성장 호르몬, IFN-α, 사몬 칼시토닌, 에리트로포이에틴(EPO), TPA(Activase), G-CSF(Neupogen), 인자 VIII(Kogenate), 성장 호르몬 방출 펩타이드, β-카소모르핀, 레닌 억제제, 테트라가스트린, 펩스타티닐글리신, 류프로라이드, 엠페도펩틴, β-락토글로불린, TRH 유사체, ACE 억제제 및 사이클로스포린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
4. 제1항에 있어서, 친수성 거대분자가 폴리삭카라이드를 포함하는 제형.
5. 제4항에 있어서, 폴리삭카라이드가 펜토산 폴리설페이트 나트륨(PPS), 미분화(unfractionated) 헤파린 및 저분자량 헤파린(LMWH)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
6. 제1항에 있어서, 침투 증진제가 지방산 침투 증진제를 포함하는 제형.
7. 제1항에 있어서, 침투 증진제가 에틸렌-디아민 테트라-아세트산(EDTA), 담즙염 침투 증진제, 지방산 침투 증진제, 아실 카르니틴 및 살리실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
8. 제1항에 있어서, 담체가 비이온성 계면활성제를 포함하는 제형.
9. 제8항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 크레모포르(Cremophor) EL, 크레모포르 RH, 인코르다스(Incordas) 30, 폴리옥시에틸렌 5 피마자유, 폴리에틸렌 9 피마자유, 폴리에틸렌 15 피마자유, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS), 미베롤, 올레쓰-3, 올레쓰-5, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 올레쓰-20, 스테아레쓰-2, 스테아레쓰-10, 스테아레쓰-20, 세테아레쓰-20, 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르, PPG-5 세테쓰-20, PEG-6 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, 플루로닉(플루로닉)^RL10, L31, L35, L42, L43, L44, L62, L61, L63, L72, L81, L101, L121 및 L122, 트윈(트윈) 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 65, 트윈 80, 트윈 81 및 트윈 85, PEG 20 알몬드 글리세라이드, PEG-60 알몬드 글리세라이드, PEG-20 콘 글리세라이드 및 PEG-60 콘 글리세라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
10. 제1항에 있어서, 추가로 점도 감소제를 포함하는 제형.
11. 제10항에 있어서, 점도 감소제가 폴리옥시에틸렌 5 피마자유, 폴리옥시에틸렌 9 피마자유, 라브라틸, 라브라솔, 카프물 GMO(글리세릴 모노 올레에이트), 카프물 MCM(중쇄 모노 및 디글리세라이드), 카프물 MCM C8(글리세릴 모노 카프릴레이트), 카프물 MCM C10(글리세릴 모노 카프레이트), 카프물 GMS-50(글리세릴 모노 스테아레이트), 카플렉스 100(프로필렌 글리콜 디데카노에이트), 카플렉스 200(프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 카플렉스 800(프로필렌 글리콜 디 2-에틸 헥사노에이트), 카프텍스 300(글리세릴 트리카프릴/카프레이트), 카프텍스 1000(글리세릴 트리카프레이트), 카프텍스 822(글리세릴 트리안데카노에이트), 카프텍스 350(글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트), 카플렉스 810(글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀레에이트), 카프물 PG8(프로필렌 모노 카프릴레이트), 프로필렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 라우레이트(PGL)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
12. 제1항에 있어서, 항산화제를 포함하는 제형.
13. 제12항에 있어서, 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르브산, 푸마르산, 말산, ∝-토코페롤, 아스코르브산 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트 및 나트륨 메타비설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
14. 친수성 거대분자, 침투 증진제, 및 생체부착성 겔을 형성할 수 있는 담체를 포함하고, 여기서, 친수성 거대분자가 제형의 약 0.01 내지 50중량%로 포함되고, 침투 증진제가 제형의 약 11 내지 약 30%로 포함되고, 담체가 약 35 내지 88%로 포함되는, 경구 투여된 친수성 거대분자의 생체이용률을 증진시키기 위한 제형.
15. 제14항에 있어서, 친수성 거대분자, 침투 증진제 및 담체가, 동일계내에서 생체부착성 겔을 형성하기 전, 제형이 위장 점막의 표면을 통과하여 분산될 기회를 가진 이후에, 제형이 위장관내에 액체로서 방출되도록 하는 양으로 포함되는 제형.
16. 친수성 거대분자, 침투 증진제, 및 생체부착성 겔을 형성할 수 있는 담체를 포함하고, 위장 점막의 표면을 통과하여 분산될 기회를 가진 이후에 위장관내에 액체로서 방출되고 동일계내에서 생체부착성 겔을 형성하도록 제형화되는 제형; 및

    시간에 따라 조절된 속도로 피험자의 위장관내에 제형을 방출하도록 배열되어 있는 전달 장치를 포함하는 투여 형태.
17. 제16항에 있어서, 전달 장치에 장피복물이 제공되어 있는 투여 형태.
18. 제16항에 있어서, 전달 장치가 캡슐; 젤라틴 캡슐 위에 형성되는 변형 가능한 장벽층; 장벽층 위에 형성되는 삼투압 층; 및 반투과성 막에 걸쳐서 형성되는 반투과성 막을 포함하는 투여 형태.
19. 제16항에 있어서, 전달 장치가, 제형, 삼투압 기관, 및 제형과 삼투압 기관 사이에 위치한 장벽 층을 포함하는 내부 구획을 갖는 캡슐; 및 반투과성 막을 포함하는 투여 형태.
20. 친수성 거대분자를 포함하고 친수성 거대분자의 경구 생체이용률을 증진시킬 수 있는 액체 제형; 및 당해 제형이 목적하는 시간에 걸쳐서 전달되도록 배열되어 있는 전달 장치를 포함하는 조절 방출용 투여 형태.