MXPA05000206A

MXPA05000206A - Forma de dosificiacion oral que comprende una formulacion liquida de agente activo y liberacion controlada de la misma mediante una composicion osmotica expansible.

Info

Publication number: MXPA05000206A
Application number: MXPA05000206A
Authority: MX
Inventors: Alicia Yum
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-12-05
Also published as: WO2004002448A1; AU2003245738A1; TW200531708A; CN1678291A; JP2005533084A; NZ537492A; IL166023A0; US20040058000A1; EP1521570A1; ZA200500834B; CA2490412A1; AR040306A1; KR20050071376A; NO20050337L

Abstract

La presente invencion proporciona una forma de dosificacion oral de liberacion controlada para el suministro de una formulacion liquida de agente activo; la forma de dosificacion de la presente invencion incluye un deposito formado de un material impermeable al agua y llenado con una formulacion liquida de agente activo; la forma de dosificacion de la presente invencion tambien incluye una composicion osmotica expansible colocada dentro del deposito, y opcionalmente, la composicion osmotica expansible es separada del contacto con la formulacion liquida de agente activo a traves de una capa de barrera que es substancialmente impermeable al paso de liquidos; para facilitar la expulsion de la formulacion liquida de agente activo, la forma de dosificacion de la presente invencion tambien incluye un orificio de salida; la constitucion del material y el diseno del deposito incluidos en la forma de dosificacion de la presente invencion permiten la fabricacion de una forma de dosificacion oral capaz de lograr mas consistentemente una velocidad de liberacion deseada o perfil de velocidad de liberacion de agente activo de una formulacion liquida.

Description

FORMA DE DOSIFICACION ORAL QUE COMPRENDE UNA FORMULACION DE AGENTE ACTIVO LIQUIDO Y QUE CONTROLA LA LIBERACION DE LA MISMA A TRAVES DE UNA COMPOSICION OSMOTICA EXPANSIBLE CAMPO DE LA INVENCION La presenté invención se refiere a formas de dosificación de liberación controlada capaces de suministrar una formulación de agente activo líquido. Específicamente, la presente invención provee una forma de dosificación de liberación controlada que contiene una formulación de agente activo líquido dentro de un depósito formado de un material impermeable al agua y que es capaz de obtener de manera más consistente una velocidad de liberación o perfil de velocidad de liberación deseado.

ANTECEDENTES DE LA TECNICA Se conocen en la técnica formas de dosificación oral que proveen liberación controlada de formulaciones de agente activo líquido. Por ejemplo, la patente de E. U. A. No. 6,174,547 ("la patente 547"), patente de E. U. A. No. 5,830,502 ("la patente 502"), patente de E. U. A. No. 5,614,578 ("la patente 578"), publicación internacional número WO 95/34285 ("la publicación 285"), y la publicación internacional número WO 01/41742 ("la publicación 742") enseñan formas de dosificación de liberación controlada configuradas para proveer liberación controlada de formulaciones de agente activo líquido. Las formas de dosificación enseñadas en estas referencias incluyen una cápsula de gelatina dura o moldeada por inyección, una formulación de agente activo líquido contenida dentro de la cápsula, una composición osmótica expansible colocada dentro de la cápsula, una membrana semipermeable formada sobre la cápsula o por la propia cápsula, y un orificio de salida. Según lo enseñado en la publicación 285, la composición osmótica expansible colocada dentro de la cápsula puede ser separada de la formulación de agente activo líquido a través de una capa de barrera que es sustancialmente impermeable al paso del líquido. En operación, se lleva agua del ambiente de uso hacia la composición osmótica expansible a través de la pared de la cápsula. A medida que el agua es llevada a la composición osmótica expansible, la composición se expande dentro de la cápsula y expulsa la formulación de agente activo líquido hacia el ambiente de uso a través del orificio de salida. Aunque las formas de dosificación enseñadas en la patente 547, patente 502, patente 578, publicación 285 y publicación 742 son útiles para obtener la liberación controlada de formulaciones de agente activo líquido durante períodos predeterminados, ha resultado sorprendentemente difícil obtener de manera consistente velocidades de liberación deseadas utilizando formas de dosificación fabricadas de acuerdo con dichos diseños. En particular, ha resultado difícil obtener de manera consistente perfiles de velocidad de liberación sustancialmente constantes utilizando formas de dosificación fabricadas de acuerdo con la patente 547, patente 502, patente 578, publicación 285 y publicación 742. Por lo tanto, sería una mejora en la técnica, proveer una forma de dosificación oralmente administrable que no solamente provea la liberación controlada de una formulación de agente activo líquido, sino que además trabaje para reducir o eliminar la migración indeseable de agua hacia la formulación de agente activo líquido contenida dentro de la forma de dosificación. Dicha forma de dosificación trabajaría para obtener de manera más consistente velocidades de liberación deseadas, reducir la variabilidad en el rendimiento de velocidad de liberación entre formas de dosificación, e incrementar la confiabilidad de la dosificación. De manera ideal, dicha forma de dosificación trabajaría para reducir la migración del agua hacia la formulación de agente activo líquido antes y después de la administración de la forma de dosificación y podría ser diseñada para facilitar el suministro de una amplia gama de agentes activos a partir de una variedad de diferentes formulaciones líquidas. Será evidente para los expertos en la técnica que una forma de dosificación oral que presenta estas características, facilitaría aún más el desarrollo y comercialización de formas de dosificación que proveen suministro controlado de agentes activos a partir de formulaciones de agente activo líquido.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención incluye una forma de dosificación oral diseñada para proveer un dispositivo que obtenga de manera más consistente velocidades de liberación y perfiles de velocidad de liberación deseados de formulaciones de agente activo líquido. Se ha encontrado que incluso pequeñas fluctuaciones en la concentración de agua en una formulación de agente activo líquido contenida dentro de una forma de dosificación de liberación controlada, pueden alterar de manera significativa la velocidad de liberación del agente activo obtenido a través de la forma de dosificación. En particular, la concentración de agente activo contenido dentro de una formulación de agente activo líquido se diluye y se lleva agua hacia la formulación de agente activo líquido contenida dentro de una forma de dosificación diseñada para liberación controlada del agente activo. Y, conforme se diluye la concentración de agente activo dentro de la formulación de agente activo líquido, se reduce la cantidad de agente activo suministrado a partir de una cantidad determinada de formulación de agente activo líquido. Por lo tanto, cuando el diseño de una forma de dosificación oral permite que el agua migre hacia la formulación de agente activo líquido antes o después de administración de la forma de dosificación oral a un ambiente de operación, la velocidad en la cual la forma de dosificación suministra agente activo puede ser disminuida de una velocidad de liberación deseada, incluso cuando la forma de dosificación suministre la formulación de agente activo líquido según lo anticipado. Para proveer una forma de dosificación oralmente administrable que consiga de manera más consistente una velocidad de liberación o perfil de liberación deseado, la forma de dosificación de la presente invención está diseñada para reducir o evitar el paso de agua hacia la formulación de agente activo líquido contenida en la misma antes y después de administración de la forma de dosificación. Una forma de dosificación oral de acuerdo con la presente invención incluye un depósito y un agente activo líquido contenido dentro del depósito. La forma de dosificación de la presente invención está configurada de manera tal, que después de administración de la forma de dosificación a un sujeto deseado, la formulación de agente activo líquido es suministrada del depósito a una velocidad controlada durante un período predeterminado. El suministro controlado de la formulación de agente activo líquido a partir del depósito se puede alcanzar utilizando una configuración o combinación de elementos que son adecuados para el suministro oral y proveen el suministro del agente activo líquido a una velocidad controlada durante un período predeterminado después de administración oral. Con el fin de reducir o evitar el paso del agua hacia la formulación de agente activo líquido, el depósito incluido en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención está formado de un material que es impermeable al agua. Además, el depósito puede ser preparado para reducir o minimizar la cantidad de agua disponible para migrar hacia la formulación de agente activo líquido desde dentro del material utilizado para formar el mismo depósito. Al diseñar la forma de dosificación de la presente invención para incluir un depósito formado de un material impermeable al agua, la forma de dosificación de la presente invención facilita la creación de una forma de dosificación capaz de alcanzar de manera más consistente un perfil de velocidad de liberación del agente activo deseado. El depósito incluido en una forma de dosificación oral de acuerdo con la presente invención puede ser fabricado utilizando una variedad de materiales que son impermeables al agua o que pueden hacerse impermeables al agua. En una modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención incluye un depósito formado de una sola capa de material impermeable al agua. Sin embargo, el depósito incluido en una forma de dosificación oral de la presente invención también puede ser fabricado utilizando dos o más capas de material que, juntas, son impermeables al agua. Por lo tanto, en otra modalidad, la forma de dosificación de la presente invención incluye un depósito formado de dos o más capas de material. Incluso en otra modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención incluye un depósito formado de un material impermeable al agua, una formulación de agente activo líquido contenida dentro del depósito, una composición osmótica expansible colocada al menos parcialmente dentro del depósito, una membrana semipermeable, un orificio de salida que permite que la formulación de agente activo líquidos sea expulsada de la forma de dosificación. El depósito incluido en dicha modalidad está configurado de tal manera que la composición osmótica expansible no sea encapsulada por los materiales que forman el depósito. Después de la administración de la dosificación, el agua pasa a través de la membrana semipermeable hacia la composición osmótica expansible a una velocidad deseada y a medida que el agua entra a la composición osmótica expansible, la composición se expande y actúa contra la formulación de agente activo líquido de manera que la formulación de agente activo líquido es expulsada a través del orificio de salida a una velocidad deseada durante un período predeterminado. En otro aspecto, la presente invención provee un método para hacer una forma de dosificación oral de liberación controlada para el suministro de una formulación de agente activo líquido. El método de la presente invención incluye proveer un depósito que esté formado de un material impermeable al agua y que sea adecuado para uso en una dosificación oral seguido de cargar el depósito con una formulación de agente activo líquido. En una modalidad, el método de la presente invención incluye proveer un depósito que esté formado de un material impermeable al agua, cargar el depósito con una formulación de agente activo líquido, colocar una composición osmótica expansible en asociación operativa con el depósito de manera que al menos una porción de la composición osmótica permanezca expuesta, proveer una membrana semipermeable sobre la porción expuesta de la composición osmótica, y formar un orificio de salida a través del cual pueda ser suministrada la formulación de agente activo líquido. Como se entenderá a partir de ia siguiente descripción, los pasos incluidos en el método de la presente invención pueden ser modalizados mediante uno o más procedimientos diferentes.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 provee una ilustración esquemática de una modalidad de una forma de dosificación oral de acuerdo con la presente invención; la figura 2 provee una ilustración esquemática de una segunda modalidad de una forma de dosificación oral de acuerdo con la presente invención; las figuras 3A y 3B proveen una gráfica que ilustra un perfil de velocidad de liberación de acetaminofen alcanzado utilizando una forma de dosificación oral ejemplar de acuerdo con la presente invención; las figuras 4A y 4B proveen una gráfica que ilustra un perfil de velocidad de liberación de acetaminofen alcanzado utilizando una forma de dosificación oral que carece de un depósito impermeable al agua; la figura 5 provee una gráfica que ilustra el perfil de velocidad de liberación de progesterona alcanzado utilizando una segunda forma de dosificación oral ejemplar de acuerdo con la presente invención; y la figura 6 provee una gráfica que ¡lustra el perfil de velocidad de liberación de progesterona alcanzado a través de una tercera forma de dosificación oral ejemplar de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención incluye una forma de dosificación oral que provee liberación controlada de formulaciones de agente activo líquido. La forma de dosificación de la presente invención incluye un depósito formado de un material impermeable al agua y una formulación de agente activo líquido contenida dentro del depósito. El material utilizado para crear un depósito incluido en una forma de dosificación de la presente invención no necesita ser perfectamente impermeable al paso del agua. Como se utiliza en la presente, el término "impermeable" se refiere al depósito formado de un material que presenta un flujo de agua de menos de aproximadamente 10"4 (mil cm/atm hr). La naturaleza impermeable al agua del material utilizado para crear el depósito incluido en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención, sirve para reducir o evitar la migración del agua desde un ambiente externo a través del depósito y hacia la formulación de agente activo líquido. La forma de dosificación de la presente invención está configurada de tal manera que después de administración de la forma de dosificación a un sujeto deseado, la formulación de agente activo líquido sea suministrada desde el depósito a una velocidad controlada durante un período predeterminado. El suministro controlado de la formulación de agente activo líquido desde el depósito se puede alcanzar utilizando cualquier configuración o combinación de elementos que sea adecuada para el suministro oral y proveer suministro del agente activo líquido a una velocidad controlada durante un período predeterminado a partir de un depósito de acuerdo con la presente invención. Una modalidad de una forma de dosificación 10 de acuerdo con la presente invención se ¡lustra en la figura 1. En dicha modalidad, la forma de dosificación 10 incluye un depósito 12 formado de un material impermeable al agua, una formulación de agente activo líquido 14 contenida dentro del depósito 12, una composición osmótica expansible 18, una membrana semipermeable 24, y un orificio de salida 26. La composición osmótica expansible 18 está colocada dentro del depósito 12 de modo que una porción de la composición osmótica expansible 18 permanece expuesta, y si se desea, la composición osmótica expansible 18 puede incluir una capa de barrera 22 que trabaja para separar la porción expansible 19 de la composición osmótica expansible 18 de la formulación de agente activo líquido 14. Cuando se incluye, una capa de barrera 22, trabaja para evitar el mezclado de la formulación de agente activo líquido 14 con la composición osmótica expansible 18 y sirve para asegurar un suministro más completo de la formulación de agente activo líquido 14 conforme opera la forma de dosificación 10. La membrana semipermeable 24 se provee sobre al menos la porción de la composición osmótica expansible 18 que permanece expuesta después de colocar la composición osmótica expansible 18 dentro del depósito 12. Para facilitar la expulsión de la formulación de agente activo líquido 14, una forma de dosificación 10 de la presente invención también incluye un orificio de salida 26, el cual de preferencia está formado en un área cercana a un segundo extremo 28 del depósito 12. Cuando se coloca en un ambiente de operación, la composición osmótica expansible 18 absorbe el agua a una velocidad deseada a través de la membrana semipermeable 24. A medida que absorbe agua, la composición osmótica expansible 18 se expande dentro del depósito 12, ocasionando la expulsión de la formulación de agente activo líquido 14 de la forma de dosificación 10 a través del orificio de salida 26. El depósito 12 incluido en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención está formado para contener una cantidad deseada de formulación de agente activo líquido y se puede formar según se desee para acomodar uno o más componentes de una forma de dosificación 10 de liberación controlada de la presente invención. Por ejemplo, cuando la forma de dosificación es fabricada de acuerdo con la modalidad ¡lustrada en la figura 1 , el depósito 12 se puede formar con un primer extremo 20 que incluye una abertura 40 que está dimensionada y configurada para acomodar una composición osmótica expansible 8. Además, aunque el depósito 12 de una forma de dosificación oral 10 de la presente invención se pueda formar en una configuración generalmente oblonga, la forma de dosificación 10 de acuerdo con la presente invención no está tan limitada y puede ser fabricada para incluir un depósito 12 que esté dimensionado y configurado según se desee para adecuar una forma de dosificación particular o aplicación de suministro de fármaco.

En la modalidad ilustrada en la figura 1 , el depósito 12 no encierra completamente la composición osmótica expansible 18. De esta manera, al menos una porción de la composición osmótica expansible 18 permanece accesible al agua desde un ambiente externo para que la composición osmótica expansible 18 pueda funcionar para proveer liberación controlada de la formulación de agente activo líquido 14. Diseñar la forma de dosificación 10 de la presente invención para que el depósito 12 no encierre completamente la composición osmótica expansible 18, también sirve para mejorar la estabilidad estructural a largo plazo de la forma de dosificación 10. En particular, se ha descubierto que el alto nivel de actividad osmótica de composiciones osmóticas incluidas en formas de dosificación anteriores diseñadas para la liberación controlada de formulaciones líquidas puede deshidratar la cápsula que encierra o materiales que forman el depósito a tal grado que el material se vuelve frágil, se fisura o de otra manera se compromete estructuralmente. El diseño de la forma de dosificación oral ilustrada en la figura 1 , así como aquel de la forma de dosificación oral ilustrado en la figura 2, permite el contacto entre el material que forma el depósito y la composición osmótica expansible que será reducida al mínimo, y de esta manera sirve para mejorar la estabilidad estructural de la forma de dosificación 10 con el tiempo. El depósito 12 incluido en un forma de dosificación oral 10 de la presente invención se puede formar de una variedad de materiales. Cualquier material que sea impermeable al agua o que se pueda hacer impermeable al agua, que sea compatible con la formulación de agente activo líquido deseada, que sea capaz de formarse en una configuración y tamaño deseados, que sea adecuado para uso en una forma de dosificación oral, y que sea capaz de soportar las condiciones de almacenamiento y operación anticipadas puede ser utilizado para proveer el depósito 12 incluido en una forma de dosificación 10 de acuerdo con la presente invención. El depósito 12 puede ser fabricado de un solo material o una combinación de materiales, y cuando el depósito 12 incluye una combinación de materiales, el depósito 12 se puede formar de una mezcla homogénea o heterogénea de materiales. En la modalidad ilustrada en la figura 1, una forma de dosificación oral 10 de la presente invención incluye un depósito 12 formado en una sola capa mediante un material que es impermeable al paso del agua. Los materiales adecuados para formar dicho depósito incluyen, mas no se limitan a materiales de polímero impermeable al agua. Cuando se utiliza una sola capa de material de polímero impermeable al agua para formar el depósito 12 incluido en una forma de dosificación 10 de la presente invención, el polímero de preferencia es una resina sintética o una combinación de resinas sintéticas. Ejemplos de resinas sintéticas que se pueden utilizar para formar el depósito 12 incluido en una forma de dosificación 10 de la presente invención incluyen, por ejemplo, resinas de policondensación lineales, resinas polimerizadas por condensación, resinas polimerizadas por adición, resinas de anhídridos itálicos, resinas polivinílicas tales como polietileno, polipropileno y sus copolímeros, resinas poliméricas de ésteres de ácido metacrílico y ésteres de ácido acrílico, policaprolactona, y copolímeros de policaprolactona con diláctido, diglicólido, valerolactona o decalactona. Se pueden seleccionar diferentes materiales de polímero impermeable y diferentes combinaciones de materiales de polímero impermeable para proveer un depósito 12 que provea características deseadas de permeabilidad, compatibilidad y estabilidad. Cuando el depósito 12 de una forma de dosificación oral 10 de la presente invención esté formado de una sola capa de material que es impermeable al paso del agua, el depósito 12 se puede formar utilizando técnicas de fabricación conocidas. En una modalidad, el depósito 12 se forma al revestir un molde con un material formador de depósito, como por ejemplo ai sumergir el molde en un baño que contiene el material que forma el depósito, enfriar el molde revestido, secar el molde en una corriente de aire, retirar la lámina del material que forma el depósito del molde para proveer un elemento de lámina que tiene un lumen interno, y reducir el elemento de lámina para proveer el depósito 12 acabado. En otra modalidad, el depósito 12 se puede formar utilizando una tecnología de moldeo por inyección. Las tecnologías de moldeo por inyección adecuadas para formar el depósito 12 incluido en la forma de dosificación 10 de la presente invención se describen en la patente de E.U.A. No. 6,174,547 y patente de E.U.A. No. 5,614,578, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad a la presente como referencia. En una modalidad alternativa, la forma de dosificación 10 de la presente invención pueden incluir un depósito 120 formado de dos o más capas de materiales diferentes. Por ejemplo, como se ilustra en la figura 2, un depósito de capas múltiples 120 de un forma de dosificación de la presente invención se puede fabricar al revestir un material permeable al agua 11 con un subrevestimiento impermeable al agua 16. El material permeable al agua 11 se puede formar de una sustancia que es hidrófila o de otra manera permeable al paso del agua. Dichos materiales hidrófilos incluyen aquellos materiales hidrófilos típicamente utilizados para la formación de cápsulas para suministro oral de formulaciones líquidas, tales como materiales conocidos de gelatina y polímero hidrófilo. El material permeable al agua 11 incluido en un depósito de capas múltiples 120 de la presente invención también se puede formar de una combinación de materiales permeables e impermeables al agua, tales como las combinaciones de materiales descritas en la patente de E.U.A. No. 6,174,574 y patente de E.UA No. 5,614,578. Sin embargo, cuando un depósito de capas múltiples 120 de una forma de dosificación 10 de la presente invención incluye un material permeable al agua 11 , se prefiere que el material permeable al agua 11 sea formado de un material de polímero hidrófilo, no de gelatina. La estabilidad estructural de materiales de gelatina, tales como los materiales de gelatina normalmente utilizados para crear cápsulas para el suministro de formulaciones líquidas, es sensible a cambios en hidratación. En particular, se ha descubierto que los materiales de gelatina se vuelven frágiles y se pueden fisurar si el contenido de humedad desciende por debajo de aproximadamente 8%. Sin embargo, si el contenido de humedad de los materiales de gelatina típicos excede aproximadamente 13%, el material se puede volver demasiado suave y pegajoso para pasos de procesamiento adicionales, tales como los pasos de procedimiento necesarios para revestir el material de gelatina con un subrevestimiento deseado. Dicha sensibilidad al contenido de humedad es problemático, debido a que la formulación de agente activo líquido 14 y la composición osmótica expansible 18 pueden presentar actividad osmótica relativamente alta, lo cual puede ocasionar que el agua migre fuera de un material de gelatina hasta el grado que el material se vuelva frágil, se fisure, o sea estructu raímente inconveniente. Por lo tanto, aún cuando se pueden utilizar materiales de gelatina para proveer un material permeable al agua 1 en un depósito de capas múltiples 120 de una forma de dosificación oral 10 de la presente invención, dichos materiales no son actualmente preferidos, particularmente cuando la formulación de agente activo líquido 14 incluida en la forma de dosificación presenta una actividad osmótica relativamente alta y se recomienda que la forma de dosificación tenga una vida de anaquel extendida. Los materiales de polímero hidrófilo, que incluyen materiales de celulosa, proveen materiales permeables al agua preferidos que pueden ser utilizados para formar un depósito de capas múltiples 120 útil en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención. Con relación a los materiales de gelatina que son típicamente utilizados en la fabricación de formas de dosificación, los materiales de polímero solubles en agua son menos susceptibles a pérdida de humedad y son menos sensibles a cambios en el contenido de humedad. Como resultado, un depósito de capas múltiples 12 formado utilizando un material de polímero hidrófilo es más capaz de retener su integridad estructural tras la exposición a la formulación de agente activo líquido 14 y la composición osmótica expansible 18 incluida en la forma de dosificación 10 de la presente invención. Además, debido a que los materiales de polímero hidrófilo se pueden fabricar con contenido de humedad relativamente inferior, se puede hacer un depósito de capas múltiples 120 fabricado utilizando materiales de polímero hidrófilo de manera que se disponga de menos agua para ser llevada a la formulación de agente activo líquido 14 desde dentro de los materiales que forman el propio depósito de capas múltiples 120. Los materiales de polímero hidrófilo que se pueden utilizar como el material permeable al agua 1 1 incluido en un depósito de capas múltiple 120 incluyen, mas no se limitan a materiales de polisacárido, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), alcohol polivinílico-co-etilenglicol y otro polímeros solubles en agua. Aunque el material permeable al agua 1 1 incluido en un depósito de capas múltiples 120 de una forma de dosificación 10 de la presente invención se puede fabricar utilizando un material de polímero sencillo, el material permeable al agua 11 también se puede formar utilizando un mezcla de más de un polímero. Actualmente, debido a que las cápsulas de HPMC para suministro oral de formulaciones de agente activo líquido están comercialmente disponibles y los cuerpos de cápsula formadas de HPMC proveen depósitos que presentan características de rendimiento adecuadas, el material permeable al agua 11 incluido en un depósito de capas múltiples 120 de una forma de dosificación 10 de la presente invención de preferencia se forma utilizando un material de HPMC. Si el material permeable al agua 11 incluido en un depósito de capas múltiples 120 incluido en una forma de dosificación 10 de la presente invención se forma utilizando un material de gelatina o un material de polímero, el material permeable al agua 11 se puede formar para proveer un depósito de capas múltiples 120 de configuración y capacidad deseadas utilizando técnicas de fabricación conocidas. En particular, se pueden aplicar técnicas de moldeo y revestimiento descritas con relación a la formación de un depósito 12 a partir de una sola capa de material impermeable al agua para formar el material permeable al agua 11 incluido en un depósito de capas múltiples 120. Por lo tanto, en una modalidad, el material permeable al agua 11 incluido en un depósito de capas múltiples 120 se forma al revestir un molde, como por ejemplo al sumergir el molde en un baño que contiene el material permeable al agua, enfriar el molde revestido, secar el molde revestido en una corriente de aire, retirar la lámina de material permeable al agua del molde para proveer un elemento de lámina que tenga un lumen interno, y reducir el elemento de lámina para proveer un material permeable al agua preformado 11 que provea un depósito de capas múltiples de una forma y capacidad deseadas una vez revestido con un subrevestimiento impermeable al agua 16. En otra modalidad, el material permeable al agua 11 incluido en un depósito de capas múltiples 120 se puede formar utilizando una tecnología de moldeo por inyección, tal como la tecnología de moldeo por inyección descrita en la patente de E.U.A. 6,174,547 y patente de E.U.A. 5,614,578. Un subrevestimiento impermeable al agua 16 incluido en un depósito de capas múltiples 120 de una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención se puede formar utilizando cualquier material impermeable al agua adecuado que pueda ser revestido o de otra forma provisto sobre el material permeable al agua 11. Sin embargo, se prefieren actualmente materiales de látex, tales como materiales de látex Surelease®, los cuales están disponibles de Colorcon, Inc., materiales de látex Kollicoat ® SR, los cuales están disponibles de BASF, Eudragit® SR, y otros materiales de látex de polimetilacrilato, para formar un subrevestimiento impermeable al agua 16. Un subrevestimiento impermeable al agua 16 se puede proveer sobre el material permeable al agua 1 1 incluido en un depósito de capas múltiples 120 de una forma de dosificación oral de acuerdo con la presente invención utilizando cualquier técnica de laminación o revestimiento adecuada. Por ejemplo, un subrevestimiento impermeable al agua 16 se puede proveer sobre un material permeable al agua 1 1 utilizando un procedimiento de revestimiento por inmersión. De manera alternativa, un subrevestimiento impermeable al agua 16 se puede formar sobre un material permeable al agua 1 utilizando un procedimiento de revestimiento por aspersión para proveer un depósito de capas múltiples 120. Sin embargo, cuando se utiliza un procedimiento de revestimiento por aspersión, el material permeable al agua 11 de preferencia es preformado para proveer un depósito de configuración y capacidad deseadas antes de que el subrevestimiento impermeable al agua 16 sea revestido sobre el material impermeable al agua 11. En una modalidad, el material permeable al agua preformado 11 que será utilizado en un depósito de capas múltiples 120 de una forma de dosificación 10 de acuerdo con la presente invención, incluye una abertura 40 provista para colocar una composición osmótica expansible 18 dentro del depósito de capas múltiples 120. Preferiblemente, cuando el material permeable al agua preformado 11 incluye una abertura 40 para la composición osmótica expandible 18, una tapa removible se coloca sobre la abertura 40 antes de que se lleve a cabo el revestimiento por aspersión del material permeable al agua preformado 11. Proveer la tapa removible antes del procedimiento de revestimiento por aspersión evita el revestimiento no deseado de la superficie interior del material permeable al agua preformado 11 con el material que forma el subrevestimiento impermeable al agua 16. No obstante, una vez que se completa el procedimiento de revestimiento por aspersión, la tapa debe ser fácilmente removible para permitir el procesamiento posterior del depósito de capas múltiples terminado 120. Por lo tanto, un procedimiento de revestimiento por aspersión adecuado para revestir un material permeable al agua 11 con tapa, preformado con un subrevestimiento impermeable al agua 16 para formar un depósito de capas múltiples 120 útil en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención, debe ser ajustado para proveer un subrevestimiento impermeable al agua 16 que sea lo suficientemente fuerte para permitir el procesamiento posterior, al tiempo que permita una fácil remoción de la tapa del depósito de capas múltiples 120 terminado. En una modalidad, dicho procedimiento de revestimiento por aspersión es definido a través de parámetros de procedimiento que proveen un subrevestimiento impermeable al agua 16 que generalmente es uniforme, pero discontinuo en la unión creada cuando la tapa se traslapa con el material permeable al agua 11 preformado. Dicho subrevestimiento permite que la tapa sea fácilmente removida del material permeable al agua 11 preformado sin alterar el subrevestimiento impermeable al agua 16. Cuando un depósito de capas múltiples 120 de acuerdo con la presente invención incluye un subrevestimiento impermeable al agua 16 formado de un material de látex que es revestido por aspersión sobre un material de polímero hidrófilo preformado, por lo regular se utiliza un procedimiento de revestimiento por aspersión en seco para proveer el subrevestimiento impermeable al agua 16. Los procedimientos de revestimiento por aspersión en seco generalmente proveerán un subrevestimiento impermeable uniforme 16 de material de látex sobre un material de polímero hidrófilo con tapa, preformado, excepto en la unión creada por la tapa, en donde el revestimiento del material de látex típicamente será discontinuo. En particular, cuando se forma un depósito de capas múltiples 120 utilizando un material de polímero hidrófilo revestido por aspersión con un subrevestimiento impermeable al agua de material de látex Surelease® o Kollicoat® SR 3D, los parámetros de procedimiento que proveen un depósito de capas múltiples 120 adecuado se describen en la presente en el ejemplo 1 al ejemplo 3. Se formula una composición osmótica expansible 18 incluida en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención para que, a medida que absorbe agua del ambiente de operación a través de la membrana semipermeable 24, la composición osmótica expansible 18 se expanda y ejerza una fuerza contra la formulación de agente activo líquido 14 que sea suficiente para ocasionar la expulsión de la formulación de agente activo líquido 14 a una velocidad deseada a través del orificio de salida 26 incluido en la forma de dosificación. Cualquier composición que presente dichas características de rendimiento, que sea farmacéuticamente aceptable, y que sea compatible con los otros componentes de la forma de dosificación de la presente invención, puede ser utilizada para formar la composición osmótica expansible 18. Sin embargo, en una modalidad preferida, la composición osmótica expansible 18 Incluye un polímero hidrófilo capaz de dilatarse o expandirse tras la interacción con agua o fluidos biológicos acuosos. Una composición osmótica expansible 18 utilizada en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención puede incluir además un agente osmótico para incrementar la presión osmótica ejercida por la composición osmótica expansible 18, un agente de suspensión para proveer estabilidad y homogeneidad a la composición osmótica expansible 18, un lubricante para formación de tabletas, un antioxidante, o un colorante o pigmento no tóxico. Como se ve en la figura 1 y figura 2, una composición osmótica expansible 18 incluida en una forma de dosificación 10 de la presente invención de preferencia está provista en una forma de tableta para facilitar la colocación dentro de una abertura 40 formada en el depósito 12, 120. Los materiales y métodos para formar una composición osmótica expansible 18 adecuada para uso en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención se conocen en la técnica y se presentan, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. 6,174,547 y 6,245,357 y en las solicitudes de patente de E.U.A números 08/075,084, 09/733,847, 60/343,001 y 60/343,005, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad a la presente como referencia. Como también se puede apreciar con referencia a la figura 1 y figura 2, una composición osmótica expansible 18 utilizada en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención de preferencia se forma en tableta en una tableta de doble de capa 30 que incluye una capa de barrera 22. La capa de barrera 22 trabaja para reducir al mínimo o evitar el mezclado de la formulación de agente activo líquido 14 con la composición osmótica expansible 18 antes y durante operación de una forma de dosificación oral 10 de la presente invención. Al reducir al mínimo o evitar el mezclado de la formulación de agente activo líquido 14 con la composición osmótica expansible 18, la capa de barrera 22 sirve para reducir la cantidad de agente activo residual que permanece dentro de la forma de dosificación 10 después de que la composición osmótica expansible 18 ha terminado la expansión o ha llenado el interior de la forma de dosificación 10. La capa de barrera 22 también sirve para incrementar la uniformidad con la cual la potencia de impulso de la composición osmótica expansible 18 es transferida a la formulación de agente activo líquido 14. Cuando se incluye, la capa de barrera 22 está hecha de una composición impermeable sustancialmente fluida, tal como una composición polimérica, un polietileno de alta densidad, una cera, un caucho, un estireno butadieno, un fosfato de calcio, una polisilicona, un nylon, Teflon®, un poliestireno, un politetrafluoroetileno, polímeros halogenados, una combinación de una acetil celulosa superior, microcristalina, o un polímero impermeable a fluido de alto peso molecular. Los materiales y método adecuados para crear una tableta de doble capa 30 que incluye una composición osmótica expansible 18 y una capa de barrera 22 se presentan, por ejemplo, en las solicitudes de patente de E.U.A. No. 08/075,084, 60/343,001 , y 60/343,005, las cuales ya ha sido incorporadas a la presente como referencia. Una vez formada en tableta, una composición osmótica expansible 18 se puede colocar dentro de un depósito 12, 120 incluido en una forma de dosificación 10 de la presente invención utilizando cualquier aparato o procedimiento adecuado. Por ejemplo, se puede utilizar un aparato de ensamblaje, tal como un insertador que provee control de profundidad de inserción o control de fuerza de inserción para colocar la composición osmótica expansible en tableta 18 dentro de una abertura 40 formada dentro de un depósito 12, 120 incluido en una forma de dosificación 10 de la presente invención. Cuando la forma de dosificación de la presente invención incluye una composición osmótica expansible 18 y un depósito de capas múltiples 120 que incluye un material permeable al agua 11 revestido con un subrevestimiento impermeable al agua 16, la composición osmótica expansible 18 de preferencia se coloca dentro del depósito 120 después de la formación del subrevestimiento impermeable al agua 16 con el fin de terminar el revestimiento del subrevestimiento impermeable al agua 16 sobre el material permeable al agua 1 1. Además, cuando la forma la dosificación de la presente invención incluye una composición osmótica expansible 18 y un depósito de capas múltiples 120 o un depósito 12 formado de una sola capa de material, se puede simplificar la creación de un orificio de salida 26 al colocar la composición osmótica expansible 18 en tableta dentro del depósito 12, 120 después de que el depósito 12 ha sido llenado con una cantidad deseada de formulación de agente activo líquido 14. No obstante, se puede colocar una composición osmótica expansible 18 en tableta dentro del depósito 12, 120 de una forma de dosificación oral 10 de la presente invención ya sea antes o después de que el depósito 12, 120 sea cargado con la formulación de agente activo líquido 14. Cuando una composición osmótica expansible 18 en tableta se coloca dentro del depósito 12, 120 de una forma de dosificación oral de la presente invención antes de que el depósito 12, 120 sea cargado con una formulación de agente activo líquido 14, de preferencia se utiliza un insertador que provee control de profundidad de inserción para colocar la composición osmótica expansible 18 en tableta dentro del depósito 12. Sin embargo, de preferencia se utiliza un insertador que provee control de fuerza de inserción para colocar una composición osmótica expansible 18 en tableta dentro de un depósito 12, 120 que ha sido precargado con una formulación de agente activo líquido 14. Una membrana semipermeable 24 incluida en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención es permeable al paso del agua pero es sustancialmente impermeable al paso del agente activo incluido en la formulación de agente activo líquido 14. Una membrana semipermeable 24 no es tóxica para el sujeto destinado y mantiene su integridad física y química durante la operación de la forma de dosificación 10. Además, ajusfar el grosor o conformación química de la membrana semipermeable 24 puede controlar la velocidad en la cual se expande una composición osmótica expansible 18 incluida en la forma de dosificación 10 de la presente invención. Por lo tanto, se puede utilizar una membrana semipermeable 24 incluida en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención para controlar la velocidad de liberación o perfil de velocidad de liberación alcanzado con la forma de dosificación 10. Una membrana semipermeable 24 para uso en una forma de dosificación 10 de la presente invención se puede formar utilizando cualquier material que sea permeable al agua, que sea sustancialmente impermeable al agente activo, que sea farmacéuticamente aceptable, y que sea compatible con los otros componentes de la forma de dosificación de la presente invención. Generalmente, se formará una membrana semipermeable 24 utilizando materiales que incluyen polímeros semipermeables, homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables, y terpolímeros semipermeables. Los polímeros semipermeables se conocen en la técnica, como lo ejemplifica la patente de E.U.A. No. 4,077,407, la cual se incorpora a la presente como referencia, y se pueden hacer a través de procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, páginas 325 a 354, 1964, publicada por Interscience Publishers, Inc., New York. Una membrana semipermeable 24 incluida en la forma de dosificación 0 de la presente invención también puede incluir un plastificador para impartir propiedades de flexibilidad y alargamiento a la membrana semipermeable 24 o un agente regulador de flujo, tal como un agente intensificador o reductor de flujo, para ayudar a regular la permeabilidad del fluido o flujo a través de la membrana semipermeable 24. Una membrana semipermeable 24 incluida en una forma de dosificación 10 de acuerdo con la presente invención se provee sobre al menos la porción de la composición osmótica expansible 18 que no está encerrada dentro del depósito 12, 120. Sin embargo, como se muestra en la figura 1 y figura 2, una membrana semipermeable 24 incluida en una forma de dosificación 10 de la presente invención también se puede proveer sobre el depósito 12, 120 y cualquier porción expuesta de la composición osmótica expansible 18. Los métodos para proveer una membrana semipermeable 24 adecuada para uso en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención se conocen en la técnica e incluyen cualquier técnica de revestimiento adecuada, tal como un procedimiento de revestimiento por inmersión o aspersión adecuado. Las referencias adicionales que describen materiales y métodos adecuados para fabricar membranas semipermeables convenientes para uso en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención incluyen, las patentes de E.U.A. 6,174,547 y 6,245,357 y solicitudes de patentes de E.U.A. números 08/075,084, 09/733,847, 60/343,001 y 60/343,005, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad a la presente como referencia. La forma de dosificación 10 de la presente invención se puede proveer con cualquier formulación de agente activo líquido deseado 14. Como se utiliza en la presente, la expresión "agente activo" abarca cualquier fármaco, compuesto terapéutico o composición que pueda ser suministrada para proveer un beneficio a un sujeto destinado. La expresión "formulación de agente activo líquido" se utiliza en la presente para indicar una formulación que contiene un agente activo y que es capaz de fluir desde la forma de dosificación de la presente invención hacia el ambiente de uso. Una formulación de agente activo líquido 14 adecuado para uso en la forma de dosificación 10 de la presente invención puede ser un agente activo líquido puro o una solución, suspensión, compuesto acuoso, emulsión, composición autoemulsionante, solución liposómica, u otra formulación fluible en la cual está presente el agente activo. La formulación de agente activo líquido 14 puede ser un sólido, o no fluible, a temperaturas inferiores a la temperatura del ambiente operacional, tal como la temperatura corporal de un sujeto animal o humano destinado, pero dicha formulación debe ser fluible al menos después de la introducción de la forma de dosificación en el ambiente operacional. Un aglutinante, antioxidante, portador farmacéuticamente aceptable, intensificador de penetración, o similares pueden acompañar al agente activo en la formulación de agente activo líquido 14, y la formulación de agente activo líquido 14 puede incluir un agente tensioactivo o mezcla de agentes tensioactivos. Las patentes de E.U.A. No. 6,174,547 y 6,245,357 y solicitudes de patente de E.U.A. números 08/075,084, 09/733,847, 60/343,001 , y 60/343,005, las cuales se incorporan en su totalidad a la presente como referencia, detallan fármacos, portadores y otros constituyentes ejemplares que pueden ser utilizados para formar una formulación de agente activo líquido adecuada para uso en la forma de dosificación de la presente invención. Un orificio de salida 26 incluido en una forma de dosificación oral 10 de la presente invención puede ser modalizado a través de una de diversas estructuras diferentes adecuadas para permitir la liberación de la formulación de agente activo líquido 14. Por ejemplo, como se muestra en la figura 1 y figura 2, el orificio de salida 26 incluido en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención puede incluir simplemente una abertura 27 formada a través de una membrana semipermeable 24, o el orificio de salida puede incluir una abertura 27 formada a través de una membrana semipermeable 24 y un subrevestimiento impermeable al agua 16 de la forma de dosificación 10 que incluye un depósito de capas múltiples 120. Un orificio de salida 26 formado de una abertura 17 como se ilustra en la figura 1 y figura 2, se puede formar a través de cualquier método adecuado, tal como tecnologías mecánicas o de perforación con láser adecuadas. Aunque la abertura 27 ilustrada en la figura 1 y figura 2 no pasa completamente a través de los depósitos 12, 120 incluidos en las formas de dosificación 10 ¡lustrados en las figuras, la abertura 27 permite la formación de un orificio de salida a medida que la forma de dosificación se coloca dentro de o empieza a operar dentro de un ambiente de operación. En particular, cuando una forma de dosificación 10 de la presente invención incluye un depósito 12 formado de una sola capa de material impermeable al agua, la abertura 27 formada en la membrana semipermeable 24 crea un punto de ruptura en donde se compromete el material que forma el depósito 12 a medida que la composición osmótica expansible 18 incluida en la forma de dosificación 10 empieza a funcionar y se crea presión dentro del depósito 12. De manera alternativa, cuando una forma de dosificación 10 de la presente invención incluye un depósito de capas múltiples 120 y la abertura 27 expone el material permeable al agua 11 incluido en el depósito de capas múltiples 120, el agua presente en el ambiente de operación puede trabajar para debilitar o disolver el depósito 120 de la porción expuesta, permitiendo que la formulación de agente activo líquido 14 contenida dentro del depósito 12 sea expulsada a medida que la composición osmótica expansible 18 se expande y actúa contra la formulación de agente activo líquido 14. No obstante, la forma de dosificación 10 de la presente invención no está limitada a un orificio de salida 26 formado de una abertura 27 como se ilustra en la figura 1 y figura 2. Cuando se desee, el orificio de salida puede incluir una abertura que pasa completamente a través de la membrana semipermeable y el depósito. Nuevamente, se pueden utilizar tecnologías mecánicas o de perforación con láser para crear dicho orificio de salida. Sin embargo, cuando el orificio de salida provisto en la forma de dosificación de la presente invención se forma a través del depósito, generalmente se debe proveer un cierre que selle el orificio de salida. Se puede emplear cualquiera de varios medios para proveer dicho cierre. Por ejemplo, el cierre puede incluir una capa de material que cubre el orificio de salida y está dispuesto sobre una porción de la superficie externa de la forma de dosificación, o el cierre puede incluir un tarugo, tal como un tapón, corcho, o un obturador impermeable, o un elemento gastable, tal como un obturador de gelatina o un obturador de glucosa prensada, formado o colocado dentro del orificio de salida. Sin considerar su forma específica, el cierre comprenderá un material impermeable al paso de la formulación de agente activo líquido, al menos hasta después de la administración de la forma de dosificación. Los materiales de cierre adecuados no mencionados todavía incluyen poliolefina de alta densidad, polietileno aluminiado, caucho, silicio, nylon, flúor sintético Teflon®, poliolefinas de hidrocarburo cloradas, y polímeros de vinilo fluorados.

Un orificio de salida incluido en una forma de dosificación de la presente invención también puede incluir más de una simple abertura, cuando se desee, el orificio de salida puede incluir, por ejemplo, un elemento poroso, sobrecapa porosa, inserto poroso, fibra hueca, tubo capilar, inserto microporoso, o sobrecapa microporosa. Además, sin considerar la estructura particular que provee el orificio de salida, se puede fabricar una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención con dos o más orificios de salida para suministrar la formulación de agente activo durante operación. Las descripciones de orificios de salida adecuados para uso en formas de dosificación de liberación controladas se presentan, por ejemplo, en aquellas patentes y solicitudes de patente ya incorporadas a la presente como referencia, así como en las patentes de E.U.A. números 3,845,770, 3,916,899 y 4,200,098, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad a la presente como referencia. Aunque un orificio de salida 26 formado de una abertura 27 como se ilustra en la figura 1 y figura 2 es solamente uno de diversos orificios de salida diferentes que se pueden proveer en una forma de dosificación 10 de la presente invención, los orificios de salida 26 que se forman según lo mostrado en la figura 1 y figura 2 son ventajosos, ya que no requieren la penetración completa del depósito 12, 120 antes de que se administre la forma de dosificación 10. Dicho diseño trabaja para reducir la posibilidad de que la formulación de agente activo líquido 14 se pueda derramar de la forma de dosificación 10 antes de que se administre la forma de dosificación 10.

Además, la abertura 27 incluida en los orificios de salida 26 mostrados en la figura 1 y figura 2 se forma simplemente utilizando técnicas mecánicas o de perforación con láser conocidas.

EJEMPL0 1 Se fabricaron formas de dosificación de acuerdo con la presente invención. Las formas de dosificación ejemplares se fabricaron de acuerdo con el diseño ilustrado en la figura 2. Es decir, las formas de dosificación ejemplares incluyen un depósito de capas múltiples, con el depósito estando formado de un polímero soluble en agua revestido dentro de un subrevestimiento impermeable al agua. El depósito de las formas de dosificación ejemplares se llenó con una formulación de agente activo líquido, y las formas de dosificación ejemplares fueron provistas con una composición osmótica expansible que se formó en una tableta de dos capas que incluye la composición osmótica expansible y una capa de barrera. Las formas de dosificación ejemplares se revistieron con una membrana semipermeable y fueron provistas con un orificio de salida formado por una abertura que inicialmente se extendía a través de la membrana semipermeable y el subrevestimiento impermeable al agua. Se evaluó el rendimiento de velocidad de liberación de las formas de dosificación ejemplares y se comparó con el rendimiento de velocidad de liberación alcanzado por formas de dosificación que no incorporaron un subrevestimiento impermeable al agua.

La tableta de capa doble que incluye la composición osmótica expansible y la capa de barrera se fabricó utilizando técnicas de granulación y formación en tableta estándares. La composición osmótica expansible se preparó al aprestar y tamizar primero NaCI utilizando un tamiz de malla 21 y un molino Quardo ajustado a la máxima velocidad. Una vez que el NaCI se aprestó y tamizó, se agregaron los siguientes ingredientes secos y se combinaron en un tazón granulador: 73.70% en peso de óxido de polietileno 303, 20.00% en peso de NaCI, y 1.00% en peso de óxido de hierro sin tratar. En un contenedor separado, se preparó una solución de granulación al disolver 5.00% en peso de PVP K29 en agua purificada. Los ingredientes secos combinados se fluidizaron en un granulador de lecho fluido Glatt (Glatt FBG) y la solución de granulación se asperjó sobre los ingredientes secos fluidizados hasta que se aplicó toda la solución y se formó una composición granular. Se combinaron 0.25% en peso de ácido esteárico y 0.05% en peso de BHT con la composición granular para proveer una composición osmótica expansible lista para formación en tableta. Se agregaron doscientos cincuenta miligramos de la composición osmótica expansible granular a una punción de 0.71 cm (punción inferior de bola modificada y punción superior modificada) y se apisonó para proveer la porción de la composición osmótica expansible en tableta de la tableta de capa doble. La composición de la capa de barreta también se granuló utilizando un Glatt FBG. Para preparar la composición de la capa de barrera, se combinaron cera Microfine y Kolidone SR en un tazón granulador. En un contenedor separado, se preparó una solución de granulación al disolver PVP 29 en agua purificada. La cera Microfine y Kolidone SR combinados se fluidizaron en el Glatt FBG y la solución de granulación se asperjó sobre los constituyentes fluidizados hasta que se aplicó toda la solución y se formó una composición granular. La composición de la capa de barrera granulada incluía 45.87% en peso de cera Microfine, 45.87% en peso de Kolidone SR, y 8.26% en peso de PVP K29. Después de que se agregaron 250 mg de la composición osmótica expansible a la punción de 0.71 cm y se apisonó, se añadieron 100 mg de la composición de la capa de barrera granulada a la punción. La composición osmótica expansible apisonada y la composición de la capa de barrera luego se comprimieron utilizando un prensa Korsch para formar una tableta de capa doble que incluye tanto la composición osmótica expansible como la capa de barrera. El depósito incluido en las formas de dosificación ejemplares fue provisto utilizando cápsulas transparentes, de tamaño 0 HPMC Vcaps™ suministradas por Capsugel®, con el material permeable al agua de los depósitos siendo formado por los cuerpos de cápsula de las cápsulas Vcaps™. Antes de que se removieran de los cuerpos de cápsulas las tapas de las cápsulas Vcaps™, las cápsulas se revistieron con un subrevestimiento impermeable al agua formado de látex Kollicoat® SR. Para revestir las cápsulas, se preparó una suspensión de revestimiento de 97% en peso de Kollicoat® SR y 3% en peso de propilenglicol. Posteriormente las cápsulas se revistieron al aplicar la composición de revestimiento preparada en un revestidor Hi de 61 cm bajo las condiciones de procedimiento detalladas en el cuadro 1. Bajo estas condiciones de procedimiento, las cápsulas se revistieron con un subrevestimiento de Kollicoat® SR que fue continuo sobre los cuerpos de cápsula pero discontinuo en la unión entre las tapas de cápsula y los cuerpos de cápsula. Por lo tanto, las tapas se separaron fácilmente de los cuerpos de cápsula sin alterar el subrevestimiento de Kollicoat® SR recién aplicado, proporcionando así depósitos de capas múltiples terminados. Al terminar, los depósitos de capas múltiples se cargaron posteriormente con 500 mg de una formulación de agente activo líquido. La formulación de agente activo líquido incluida en las formas de dosificación ejemplares incluían, en peso, 5% de acetaminofen y 95% de Cremophor EL. La solución de agente activo líquido se preparó y cargó utilizando técnicas de fabricación estándares. Una vez que los depósitos de capas múltiples se cargaron con la formulación de agente activo líquido, se colocó una tableta de capa doble que incluye la composición osmótica expansible que tiene una capa de barrera dentro del extremo abierto de cada uno de los depósitos de capas múltiples, creando ensambles de prerrevestimiento. Las tabletas de capa doble se colocaron dentro de los depósitos de capas múltiples llenados utilizando un insertador que provee control de fuerza de inserción y las tabletas de capa doble se orientaron dentro de los depósitos de capas múltiples de manera que la capa de barrera miraba hacia la formulación de agente activo líquido, aislando así la composición osmótica expansible de la formulación de agente activo líquido. Las tabletas de capa doble se colocaron dentro de los depósitos de capas múltiples llenados utilizando un insertador que provee control de fuerza de inserción. Posteriormente se terminaron las formas de dosificación ejemplares al revestir los ensambles de prerrevestimiento (que incluyen el depósito de capas múltiples llenado con la formulación de agente activo líquido y que tiene colocada en el mismo la composición osmótica expansible) con una membrana semipermeable y proveer posteriormente los ensambles revestidos (que incluyen los ensambles de prerrevestimiento revestidos con una membrana semipermeable) con un orificio de salida. La membrana semipermeable provista en los ensamble de prerrevestimiento incluía 85% en peso de acetato de celulosa 398-10 y 15% en peso de Pluronic F-68. La membrana semipermeable se revistió sobre los ensambles de prerrevestimiento utilizando una solución de revestimiento formada al disolver la cantidad deseada de acetato de celulosa 398-10 y Pluronic F-68 en acetona para proveer una solución de revestimiento con un contenido sólido de 4% en peso. Luego la solución de revestimiento se revistió por aspersión sobre los ensambles de prerrevestimiento en un revestidor Freud H¡ de 30.48 cm hasta que cada uno de los ensambles de prerrevestimiento se revistió con aproximadamente 76 mg de la composición de membrana semipermeable. Cada uno de los ensambles revestidos posteriormente fue provisto con un orificio de salida que incluye una abertura que tiene un diámetro de 0.5 mm (20 mil) formado a través de la membrana semipermeable y el subrevestimiento impermeable al agua incluido en los depósitos de capas múltiples. Se crearon orificios de salida utilizando un taladro mecánico con control de profundidad de taladrado. Las formas de dosificación ejemplares luego se secaron a 45°C y 45% de humedad relativa durante un día seguido de un día adicional de secado a 45°C y humedad relativa ambiental. Después de secado, se midió el perfil de velocidad de liberación de acetaminofen provisto por las formas de dosificación ejemplares. Se seleccionaron tres de las formas de dosificación ejemplares y se midió el perfil de velocidad de liberación provisto por las formas de dosificación ejemplares utilizando un método USP VII en fluido intestinal simulado sin enzimas (pH 6.8). El perfil de velocidad de liberación de acetaminofen alcanzado por las formas de dosificación ejemplares se ¡lustra en la figura 2. Como se puede apreciar con referencia a la figura 2, las formas de dosificación ejemplares alcanzaron una liberación sustancialmente constante de acetaminofen durante un período de aproximadamente 16 horas. Para efectos de comparación, también se evaluó el rendimiento de velocidad de liberación alcanzado por formas de dosificación que no incluyeron un depósito formado de un material impermeable al agua. Los depósitos de las formas de dosificación utilizados para la evaluación de velocidad de liberación comparativa se formaron utilizando los cuerpos de cápsula de cápsulas transparentes, tamaño 0 HPMC Vcaps™ provistas por Capsugel®. Sin embargo, los cuerpos de cápsula que forman los depósitos de las formas de dosificación utilizadas en la evaluación de velocidad de liberación comparativa no fueron revestidos con un subrevestimiento impermeable al agua. Con excepción de los depósitos utilizados en las formas de dosificación, las formas de dosificación utilizadas en la evaluación de velocidad de liberación comparativa se fabricaron tal como se fabricaron las formas de dosificación ejemplares. Se seleccionaron tres formas de dosificación para propósitos comparativos, y se evaluó la velocidad de liberación de acetaminofen alcanzada por las tres formas de dosificación que carecen de un depósito formado de un material impermeable al agua utilizando un método USP VII realizado en fluido intestinal simulado sin enzima (pH 6.8). Las figuras 3A y 3B ilustran los resultados alcanzados por las tres formas de dosificación que carecen de un depósito formado de un material impermeable al agua. Como se puede ver en las figuras 3A y 3B, la velocidad de liberación de acetaminofen provista por las formas de dosificación que no incluyeron un depósito formado por un material impermeable al agua es notablemente menos constante con el tiempo requerido para liberar sustancialmente todo el acetaminofen de las formas de dosificación.

EJEMPLO 2 Se fabricó y evaluó una segunda forma de dosificación ejemplar de acuerdo con la presente invención. La segunda forma de dosificación ejemplar se fabricó de acuerdo con el procedimiento para fabricar la forma de dosificación ejemplar del ejemplo 1 , excepto que Surelease® fue el material de látex utilizado para proveer un subrevestimiento impermeable al agua en el depósito de capas múltiples y el depósito de capas múltiples de la segunda forma de dosificación ejemplar se llenó con 500 mg de una formulación de agente activo líquido que incluía, en porcentaje en peso, 2% de progesterona y 98% de Myvacet 9-45. Como se realizó en el ejemplo 1 , el subrevestimiento impermeable al agua se revistió en un revestidor Hi de 61 cm y el procedimiento de revestimiento por aspersión se definió a través de los parámetros de procedimiento detallados en el cuadro 1. Estas condiciones de procedimiento produjeron un subrevestimiento impermeable al agua formado de material de látex Surelease® que fue continuo sobre el depósito, aunque discontinuo en la unión entre el depósito y la tapa. Se midió el perfil de velocidad de liberación alcanzado por la segunda forma de dosificación ejemplar. Para medir el perfil de velocidad de liberación alcanzado por la segunda forma de dosificación ejemplar, se evaluaron tres de las segundas formas de dosificación ejemplar utilizando un método USP VII en fluido intestinal simulado sin enzima (pH 6.8). El perfil de velocidad de liberación de progesterona alcanzado por la segunda forma de dosificación ejemplar se ilustra en las figuras 4A y 4B.

CUADRO 1 Revestidor de bandeja Objetivo Tamaño de boquilla (mm) 012 Tapa de boquilla de aire No. (mm) 015 Velocidad de flujo de aire de atomización (slpm) 80 Velocidad de flujo de aire patrón (slpm) 30 Velocidad de flujo de aire de pistola (slpm) 110 Velocidad de bomba (ml/min/pistola) 15 Velocidad de bandeja (rpm) 15 Temperatura de aire de entrada (C) Ajustar según sea necesario para mantener temperatura de escape Temperatura de aire de escape (C) 28 Distancia pistola a lecho (centímetros) 15.24 Flujo de aire de entrada (litros/segundo) 153.075 Presión de bandeja (kilogramos/centímetros3) -0.0025 EJEMPLO 3 Se fabricó y evaluó una tercera forma de dosificación ejemplar de acuerdo con la presente invención. La tercera forma de dosificación ejemplar se fabricó de acuerdo con el procedimiento expuesto en el ejemplo 2, excepto que el depósito de capas múltiples de la tercera forma de dosificación ejemplar se llenó con 500 mg de una formulación de agente activo líquido que incluye, en porcentaje en peso, 2% de progesterona, 49% de Myvacet 9-45, y 49% de Cremophor EL. Se midió el perfil de velocidad de liberación alcanzado por la tercera forma de dosificación ejemplar. Para medir el perfil de velocidad de liberación alcanzado por la tercera forma de dosificación ejemplar, se evaluaron tres de las terceras formas de dosificación ejemplar utilizando un método USP VII en fluido intestinal simulado sin enzima (pH 6.8). El perfil de velocidad de liberación de progesterona alcanzado por la tercera forma de dosificación ejemplar se ¡lustra en las figura 5.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación oral configurada para proveer liberación controlada de una formulación de agente activo líquido, la forma de dosificación comprende: un depósito formado de un material que es impermeable al paso del agua, la formulación de agente activo líquido está contenida dentro del depósito; y un medio de suministro para expulsar la formulación de agente activo líquido de la forma de dosificación oral a una velocidad controlada colocada al menos parcialmente dentro del depósito.

2.- La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el depósito está formado de una sola capa de material que comprende un polímero impermeable al agua.

3.- La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el depósito está formado de una sola capa de material que comprende un polímero impermeable al agua seleccionado de un grupo de polímeros impermeables al agua que consiste en resinas de policondensación lineales, resinas polimerizadas por condensación, resinas polimerizadas por adición, resinas de anhídridos ftálicos, resinas polivinílicas tales como polietileno, polipropileno y sus copolímeros, resinas poliméricas de ésteres de ácido metacrílico y ésteres de ácido acrílico, policaprolactona, y copolímeros de policaprolactona con diláctido, diglicólido, valerolactona o decalactona.

4. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua.

5. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material de polímero hidrófilo y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material de polímero hidrófilo.

6. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material de polímero hidrófilo y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material de polímero hidrófilo, en donde el material de polímero hidrófilo se selecciona de un material de polisacárido y un alcohol polivinílico-co-etilenglicol.

7. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el material de polisacárido se selecciona de un grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), e hidroxipropilcelulosa (HPC).

8. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua, el subrevestimiento impermeable al agua está formado de un material de látex impermeable al agua.

9. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua, el subrevestimiento impermeable al agua está formado de un material de látex de polimetilacrilato.

10. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material de gelatina y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material de gelatina.

11. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el depósito incluye una abertura y una composición osmótica expansibie colocada dentro de la abertura, el depósito y la abertura están configurados de tal manera que la composición osmótica expansibie no es completamente encapsulada por el depósito.

12. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el medio de suministro para expulsar la formulación de agente activo líquido de la forma de dosificación oral a una velocidad controlada, comprende una composición osmótica expansible colocada dentro del depósito de manera que una porción de la composición osmótica expansible no sea encerrada por el depósito.

13. - Una forma de dosificación oral que comprende: un depósito formado de un material impermeable al agua, el depósito comprende una abertura; una formulación de agente activo líquido contenida dentro del depósito; una composición osmótica expansible colocada dentro de la abertura del depósito de manera que al menos una porción de la composición osmótica expansible no sea encerrada por el depósito; una membrana semipermeable formada sobre la porción de la composición osmótica expansible que no está encerrada por el depósito; y un orificio de salida.

14.- La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el depósito está formado de una sola capa de material impermeable al agua.

15. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el depósito está formado de una sola capa de un material de polímero impermeable al agua.

16. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el depósito está formado de una sola capa de material de polímero impermeable al agua seleccionado de un grupo que consiste en resinas de policondensación lineales, resinas polimerizadas por condensación, resinas polimerizadas por adición, resinas de anhídridos ftálicos, resinas polivinílicas tales como polietileno, polipropileno y sus copolímeros, resinas poliméricas de ésteres de ácido metacrílico y ésteres de ácido acrílico, policaprolactona, y copolímeros de policaprolactona con diláctido, diglicólido, valerolactona o decalactona.

17. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque del depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua.

18. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material de polímero hidrófilo y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material de polímero hidrófilo.

19. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material de polímero hidrófilo y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre un material de polímero hidrófilo, en donde el material de polímero hidrófilo se selecciona de un material de polisacárido y un alcohol polivinílico-co-etilenglicol.

20.- La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el material de polisacárido se selecciona de un grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), e hidroxipropilcelulosa (HPC).

21.- La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua, el subrevestimiento impermeable al agua está formado de un material de látex impermeable al agua.

22. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua, el subrevestimiento impermeable al agua está formado de un material de látex de polimetilacrilato.

23. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el depósito es un depósito de capas múltiples que comprende un material de gelatina y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material de gelatina.

24. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la membrana semipermeable se extiende sobre una superficie externa del depósito.

25.- Un método para hacer una forma de dosificación oral, el método comprende: proveer un depósito formado de un material impermeable al agua e incluir una abertura; cargar el depósito con una formulación de agente activo líquido; colocar una composición osmótica expansible dentro de la abertura incluida en el depósito de manera que una porción de la composición osmótica expansible permanezca expuesta; proveer una membrana semipermeable sobre al menos la porción expuesta de la composición osmótica expansible; y crear un orificio de salida que permita el suministro de la formulación de agente activo líquido desde la forma de dosificación. 26 - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito formado de una sola capa de material. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito formado de un material de polímero impermeable al agua. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito formado de un material de polímero permeable al agua seleccionado de resinas de policondensación lineales, resinas polimerizadas por condensación, resinas polimerizadas por adición, resinas de anhídridos itálicos, resinas polivinílicas tales como polietileno, polipropileno y sus copolímeros, resinas poliméricas de ésteres de ácido metacrílico y ásteres de ácido acrílico, policaprolactona, y copolímeros de policaproiactona con diláctido, diglicólido, valerolactona o decalactona. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua. 30. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito de capas múltiples que comprende un material de polímero hidrófilo y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material de polímero hidrófilo. 31. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito de capas múltiples que comprende un material de polímero hidrófilo y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material de polímero hidrófilo, en donde el material de polímero hidrófilo se selecciona de un material de polisacárido y un alcohol polivinílico-co-etilenglicol. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque proveer un depósito de capas múltiples que comprende un material de polímero hidrófilo, comprende proveer un depósito de capas múltiples que incluye un material de polímero hidrófilo seleccionado de un grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilceiulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), e hidroxipropilcelulosa (HPC). 33. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua, el subrevestimiento impermeable al agua está formado de un material de látex impermeable al agua. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito de capas múltiples que comprende un material permeable al agua y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material permeable al agua, el subrevestimiento impermeable al agua está formado de un material de látex de polimetilacrilato. 35.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer un depósito incluye proveer un depósito de capas múltiples que comprende un material de gelatina y un subrevestimiento impermeable al agua provisto sobre el material de gelatina. 36.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque proveer una membrana semipermeable comprende proveer una membrana semipermeable que se extiende sobre una superficie externa del depósito.