JPS61103820A - 結腸一治療系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃腸管の所定の部位、特に結腸への有効活性剤
の投与に関する。さらに詳しくは、経口ルートによって
有効剤を結腸へ放出するための新規で有効な浸透圧放出
系及び方法に関する。本発明はまた。浸透圧放出系の製
造に有効な積層体に関する。

結腸へ有効剤を経口放出するための放出系は絶えず非常
に必要とされている。経口放出系は必要とされており、
有効活性剤の結腸を目標とする放出を必要とする結腸の
障害、疾患または炎症の治療に特に重要である。すなわ
ち、治療が有効剤の結腸罹患部位への局所（結腸）投与
を意味する場合に、この経口放出系は治療上の価値を有
する。

活性剤を結腸から全身吸収させるために活性剤を放出す
る経口放出系も常に非常に必要とされている。活性剤の
全身吸収を所定の期間遅らせることが治療法上から指示
される場合ても、このような放出系は必要とされる。さ
らに詳しくは、患者が治療を必要とする時点に活性剤を
放出する系が必　　　　　　重要とされている。全身吸
収用活性剤を所定の時間に結腸においてのみ放出するよ
うな経口放出系はぜん息、関節炎または炎症を有する患
者の治療に実用的な価値を有すると考えられる。例えば
、このような放出系を就寝時に患者釦経口投与すると。

系は夜間に胃及び腸を通って結腸に達し、朝結腸におい
て活性剤の放出を開始するととＫよって。

患者に適時に望ましい治療を与えること忙なる。

本発明の前は１錠剤、カプセル等が活性剤を全胃腸管に
分配するために経口投与されていた。しかし、成る種の
薬物に関しては、胃の酸性及び酸素性の環境のために錠
剤及びカプセルによって分゛　　配される活性剤のかな
りの量が胃によって不活化される。さら知、大ていの作
用剤はこのような直接的放出形から小腸において代謝ま
たは吸収される。従って、ごく僅かな活性剤が結腸で治
療効果を生ずるの疋有効であるにすぎない。生薬または
浣腸を用いる直腸からの活性剤の投与もしばしば結腸治
療をもたらしているが、直腸投与は不便で不潔でちゃ、
患者群によって受は入れられ難い。

また、生薬からの作用剤放出は直接の投与部位に本質的
に制約されるので、結腸の大部分に達することができな
い・ 上述の説明から、系が結腸に達するまでの時間だけ、放
出開始を遅らせる経口系が必要であることは直ち忙理解
される。このような時間は、系が胃及び小腸を通過して
、結腸に達した時間に活性剤の放出を開始するまでに必
要な時間に相当する。

先行技術の分配系に伴う前記欠点を克服して。

有効剤を分配して有益な効果をもたらすための新規な浸
透圧分配系を提供することが本発明の直接の目的である
。

有効剤を結腸へ調整放−出するための、結腸特異性治療
法の進歩を表す浸透圧放出系を提供することが本発明の
他の目的である。

局所及び全身の再療法用に動物の胃腸管の結腸に有効剤
を分配するための浸透圧構成体として製造される経口浸
透圧放出系を提供することが本発明の他の目的である。

浸透圧系が胃及び小腸を通過するのに要する時間に大体
相当する時間だけ、系からの薬物放出開始を遅らせる浸
透圧放出系を提供することが本発明の他の目的である。

経口ルートによる局所結腸治療に有効な遅延放出性浸透
圧系を提供することが１本発明の他の目的である。

薬物を結腸に放出し、結腸から全身吸収させるのに有効
な遅延放出性浸透圧系を提供することが本発明の他の目
的である。

半透過性組成物から成る第−壁と浸透溶質を含む液体不
透過性組成物から成る第二壁とによって区画されるコン
パートメントから成シ、前記両壁を通る浸透通路を有す
る経口浸透圧構成体を提供することが１本発明の他の目
的である。

半透過性組成物から成る内壁、浸透溶質を含む液体不透
過性組成物から成る中間壁、腸溶性組成物から成る外壁
及びこれらの壁を通して浸透圧構成体から薬物を放出す
るための通路だよって囲繞されたコン、ｅ　　）メント
から成る浸透圧構成体を提供することが本発明の他の目
的である。

浸透圧分配系の製造に有用な積層体を提供することが本
発明の他の目的である。

本発明のこの他の目的、特徴、変更態様及び利点は１図
面が関連し【述べる次の詳細な説明及び特許請求の範囲
から当業者にさらに明白になるであろう。

本発明によって提供され、浸透圧放出構成体として製造
される放出系の実施例であるが１本発明を限定するもの
としては意図されていない図を次に詳細に説明する。図
１では浸透圧構成体の１つの実施例を数字１０によって
示す。図１では、構成体１０がある大きさに成形され、
経口投与可能な浸透圧構成体としての用途に合わせて示
されておシ、ボディ要素１１、壁１２、及び壁１２中の
通路１３から成っている。図１は浸透圧構成体１０の構
造要素を説明するために構成体１０からカットされる部
分の切片１４も含んでいる。

図２では、図１の浸透圧構成体からカットされた切片１
４を図示して、浸透圧結腸放出系１０の構造要素を説明
する・図２において、系２０はボディ１１−　　　　　
　　ｉ。

壁１２を通って伸び、内部コンバートメン）１５と放出
系の外部とを連絡させる浸透圧性通路１３から成る。図
２に示す浸透圧系の壁ｎは２層（内層と外層）から成る
積層体である。内層１６Ｕコンパートメント１５に直接
隣接してお）、外層１７は浸透圧系１０の外部に隣接し
ており、コンパートメント１５から離れた位置にある。

図２に示す層１６は使用環境にある。生物学的液体のよ
うな水性液体またはそれに類似の液体のような外部液体
に対しては透過性の半透過性組成物から成る。半透過性
層１６は薬物のような活性剤の通過に対しては本質的に
不透過性である。層１６Ｖｉ実質的忙不活性で６．６、
有効薬物が分配される間、その物理的及び化学的な安定
性を保持する。またヒトを含めた動物に対して非毒性で
ある。層１６は層１７とともに層状に配列されている。

層１７は非毒性なポリマー組成物から構成されておシ、
薬物のような有効作用剤の通過に対しては笑質的に不透
過性であることが好ましいが、使用環境にある液体の通
過に対しては中等度に透過性である。層１７は層１６を
構成する組成物とは異なるポリマー組成物から構成され
る。層１７は外部液体にわずかに溶解する物質１８の組
成物を含んでおシ。

この物質１８は層１７が外部液体と接触するときに徐々
に溶解するまたは層１７から徐々に浸出される。

組成物１８は均質または不均質に層１７に分配され得る
。層１７は組成物１８を均１〜７０重量％を含み、好ま
しい態様では約３５〜６０重量％含んでいる。

１つの実施態様ではコンバートメン）１５は、コンバー
トメン）１５に吸収される外部液体に可溶から易溶で１
）、コンパートメント１５に吸収される外部液体２０（
ダッシュで示す）に対して層状壁１２を介して浸透圧勾
配を示す有効剤１９（点で示す）を含む。他の実施態様
では、コンパートメント１５はコンパートメント１５に
吸収される液体２０に対して限られた溶解性を有する有
効剤１９を含む、この場合に有効剤１９は外部液体２０
に対して壁１２、主として半透過性層１６を介して限定
された浸透圧を示す。この後者の実施態様では、外部液
体に可溶である浸透圧作用剤２１（仮線で示す）を任意
に混合する有効剤１９は、外部液体に対して壁１２を介
して浸透圧勾配を示す。

図３は本発明によって提供する他の浸透圧結腸放出系の
一部を示す。図３では１図１と同様に作成した放出系か
ら切断した浸透圧系１０の一部分１４を示す。図３にお
いて、部分１４はボディ１１．壁１２、浸透圧性通路１
３及び内部コンパートメント１５から成る。図３に図示
する浸透圧系の壁１２は最初に３層（内層１６．中間層
１７及び外層２２）から構成された積層体から成る。内
層１６はコンパートメント１５に隣接し、外層２２は系
の外部に面する。層１６は外部液体の通過に対して透過
性であるが、活性剤１９の通過に対して本質的に不透過
性である。半透過性組成物である。層１７は層１６と接
触して１層状に配列されている。層１７は有効剤の通過
に対して実質的に不透過性のポリマー組成物から構成さ
れ、この層全体に外部液体にわずかに可溶な物質１８の
組成物が分配されている。層２２は浸透圧系が胃に滞留
する間に胃の中で溶解または分解しない腸溶性分質から
構成されており、浸透圧系１０が小腸に入ると直ちに、
腸溶性層が分解する。浸透圧構成体１０のコンバートメ
ン）１５は有効剤１９と任意に浸透圧的に有効な化合物
２０を含んでいる。浸透圧系１０が使用環境疋あって有
効剤１９を放出する作用中に、浸透圧コンパートメント
１５は吸収した外部液体２０も含んでいる。一般に、壁
１２は２５〜５００ミクロンの半透過性層、２５〜３５
０ミクロンの浸透圧性層及び２５〜２００ミクロンの腸
溶性層から成っている。

図４は図２の４−４線から切り取った部分の拡大図を示
す。図４は層１７に均質または平均質に分配されたわず
かに水溶性の組成物１８を含む層１７と層状に配列され
た半透過性層１６から成る壁１２を示す。図５は図３の
５−５線から切シ取った部分の拡大図を示す。図５は、
互いに接触して層状に配列されている３層から成る壁１
２を示す。図示するように、壁１２は半透過性層１６、
組成物１８を含む流路形成層１７及び腸溶性層２２から
成る。

図１〜３に示す浸透圧放出系１０は胃腸管の結腸におい
て局所作用性または全身作用性治療薬を放出する。多く
の経口用実施態様として製造される。　　　　　Ｊこの
経口系は％インチ〜％インチの直径を有する円形物のよ
うな１種々な慣習的な形状と大きさを有し得る、または
（９）からＯまで及び１から８までの大きさの範囲を有
するカプセル様の形状をとシ得る。ごのような製造物と
して、系１０はヒトのような瀉血動物に有効剤を投与す
るために適用される。

本発明に従って、半透過性層１６は有効剤及び動物ホス
トに不利な影響を与えない物質から構成される。半透過
性層形成物質は、水及び生物学的水溶液のような外部液
体の通過に対して透過性であるが、有効剤及び浸透圧構
成体に対しては実質的に不透過性であるポリマー組成物
である。半透過性層１６を形成する選択的透過性物質は
、ボディ液体に不溶で、非分解性の物質でおる。層１６
を形成する典型的な選択性物質は、当技術分野に浸透圧
膜としても知られる半透過性ポリマーを含む。半透過性
ｙｌ”　’）マーには、セルロースアシレート、セルロ
ースシア７レート、セルローストリアシレート、セルロ
ースエステル、セルロースエーテル及びセルロース・エ
ステル・エーテルがある。代表的な半透過性ポリマーは
セルロースアセテート。

セルロースジアセテート、セルローストリアセテートジ
メチルセルロースアセテート、セルロースアセテートプ
ロピオネート、セルロースアセテートブチレート等であ
る。半透過性ポリマーは米国特許第３，１７３，８７６
号、第３，２７６，５８６号、第３，５４１゜０（１５
号、第３，５４１，００６号、第３，５４６，１４２号
、第３．８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、
第４．０３６，２２８号及び第４，１１１，２０２号か
ら公知である。

組成物１８を含む層１７は実質的に非毒性、実質的に非
分解性であり、薬剤の通過に対しては不透過性であるが
、利用環境にある液体の通過に対しては中等度忙透過性
であるポリマーから形成される。

層１７が液状の使用環境にある作用中に、ｆｆ１１７の
外表面に接触する外部液体は組成物１８を層１７から徐
々に溶解させるまたは徐々に浸出させる。層１７が外部
液体に暴露されている間、この過程がくシ返される。液
体が組成物１８を層１７から溶出するので、組成物１８
が内方へ徐々に溶出されるにつれて層１７に流路が形成
される。この流路は外部液体が半透過性層１７を通って
流入するための多くの通路を提供することになり、この
手段は半透過性層１７が作用するだめの液体ンースを与
えることになる。

層１７を形成するための代表的な材料はポリ（オレフィ
ン）、ポリ（ビニル）、ポリ（エチレン）。

ポリ（プロピレン）、ポリ（スチレン）、ポリ（アクリ
ロニトリル）、ポリ（ビニリデンハライド）及びこれら
のモノマーのコポリマーから成る群から選択した要素で
ある。層１６を形成するための代表的な材料は１例えば
エチレン−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビ
ニルヘキサノエートコポリマー、エチレン−ビニルプロ
ピオネートコポリマー、エチレン−ビニルブチレート・
コポリマー、エチレン−ビニルペンタノエート・コポリ
マー、エチレン−ビニルトリメチルアセテート・コポリ
マー、エチレン−ビニルジエチルアセテート・コポリマ
ー、エチレン−ビニル−３−’ｆｋ−フタノエート・コ
ポリマー、エチレン−ビニル−３−ジメチルブタノエー
ト・コポリマー及びエチレン−ビニルベンゾエート・コ
ポリマーのように、エステル含量４〜８０％を有するエ
チレン−ビニルエステル・コポリマーから成る群から選
択した要素である。層１７を形成するためのこの他の代
表的な物質には、アクリロニトリル−メチルビニルエー
テル、塩化ビニル−ジエチルフマレート。

可塑化したポリ（塩化ビニル）、可塑化ポリ（アミド′
）、ポリ（インプレン）、ポリ（インブチレン）、軽度
に架橋したポリ（ビニルピロリドン）。

ビニル−ジエチルフマレート・コポリマー、エチレン−
プロピレン・コポリマー等である。これらのポリマー物
質は米国特許第４，１９０，６４２号及び１９７１年に
ＣＲＣＲｒｅｓｓ　（クリープランド）から刊行された
。スコツト（Ｓｃｏｔｔ）等による［ハンｒプツクオプ
コモンポリマー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＣｏｍｍｏｎ
　Ｐｏｌｙｍｅｒ）Ｊ　　か５公知である。

層２２は、浸透圧系が胃を通過する間胃の中で溶解また
は分解しない腸溶性物質から製造される。

腸溶性層２２を形成するのに適した腸溶性物質には。

（Ｊ小腸内で酵素によって消化される腸溶性物質。

（θイオ〜化可能なポリ酸を含む腸溶性物質、（・）イ
　　　　　　′オン化可能なカルボキシル基を含む長鎖
ポリマーである腸溶性物質等がある。

代表的な腸溶性物質には、（ｄ＞セルロースアセチルフ
タレート、セルロースジアセチルフタレート。

セルローストリアセチルフタレート、セルロースアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロー
ス・フタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタ
レート、セルロースエステルフタレート、セルロースエ
ーテルフタレート、メチルセルロースフタレート、セル
ロースエステル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロ
ピルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタ
レートのアルカリ金属塩、セルロースアセテートフタレ
ートのアルカリ土金属塩、セルロースアセテートフタレ
ートのカルシウム塩、ヒト４０キシプロピルメチルセル
ロースフタレートのアンモニウム塩、セルロースアセテ
ートへキサヒドロフタレート、ヒト４０キシプロピルメ
チルセルロースへキサヒト′ロフタレート、ポリビニル
アセテート７タレート等から本質的になるフタレートの
群から選択した要素；（ｅ）ケラチン、ケラチンサンダ
ラックトル−（５ａｎｄａｒａｃ　ｔｏｌｕ）、ザロー
ル、ザｏ　−／ｌ／　Ｂ−ナフチルベンゾエートとアセ
トタンニン、ザロールトイルーパルサム、サロールトト
ルー、サロ＝ルとマスチックガム、サロールとステアリ
ン酸、ならびにザロールとセラックから成る群から選択
した要素；（ｆ）有形の蛋白質、有形のゼラチン及び有
形の架橋したゼラチン及び交換樹脂から成る群から選択
した要素；（ｇ）ミリスチン酸−水素化ひまシ油−コレ
スチロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸−トル
ーバルサム及びステアリン酸−ひまし油から成る群から
選択した要素；（ｈ）セラック、アンモニア化セラック
、アンモニア化セラツクーザロール、セラック−羊毛脂
、セラック−セチルアルコール、セラック−ステアリン
酸−トルーパルサム及びセラック−ｎ−ブチルステアレ
ートから成る群から選択した要素；（１）アビエチン酸
、メチルアビニテート、ベンゾイン、トルーバルサム、
サンダラツク、トルー含有マスチックならびにセチルア
ルコール含有マスチックから成る群から選択した要素；
う）セラック含有セルロースアセテート、殿粉アセテー
トフタレート、ホリビニル酸性フタレート、２−エトキ
シ−５−（２−ヒト９０キシエトキシ−メチル）−セル
ロース−７タル酸、炭水化物の酸性フタレート、ゼイン
、アルキル樹脂−不飽和脂肪酸−セラック、コロホニイ
。

ゼインとカルボキシメチルセルロースの混合物力ら成る
群から選択した要素等がある。腸溶性物質はマツクパブ
リッシング社（Ｍａｃｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、
　）　（”ンシルバニア州、イートン）から刊行された
「レミングトンズファーマスーテイカルサイエンス（Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）Ｊ（１９６５）、１３版、６０４
〜６０５頁で考察されている。

好ましい態様で層１７に含まれて分布している組成物１
８は脂肪酸の塩である。この塩はアルカリ金属塩または
アルカリ土金属塩から成る群から選択される。本発明に
よる好ましい脂肪酸は飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸の両方
を含めて、炭素原子４〜２６個を有している。代表的な
飽和脂肪酸は酪酸。

９　　　　　　イソ吉草酸、カブ・ン酸、′カプリー酸
、カブ・ノル酸、ラクリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、アラキン酸、イヘン酸、リグノセ
リン酸及びセロチン酸から成る群から選択した要素であ
る。代表的な不飽和脂肪酸は、ト°シレン酸、ドデシレ
ン酸、ノルミドレイン酸、オレイン酸。

リミノール酸、ペトロセリン酸、バクセン酸、リノール
酸、リルン酸、エレオステアリン酸、リカン酸、パリナ
リン酸、タリリン酸、ガトルイン酸、アラキト９ン酸、
セトレイン酸、セラコレイン酸等から成る群から選択し
た、炭素原子１０〜２６個を有する要素である。本発明
の目的に適したアルカリ金属はリチウム、ナトリウム、
カリウム等であり、アルカリ金属として一般に知られて
いる周期律表の第１族の要素である。アルカリ土金属は
カルシウム及びバリウムのような周期律表の第■族の要
素である。代表的な脂肪酸塩はオレイン酸カリウム、ス
テアリン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、カプリ
ル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウ４・ラウリ″′酸
ナトリウ″−６ミ″趣チアＪ酸ナトリウム、オレイン酸
ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ガプリル酸カリ
ウム、ラウリン酸カリウム、オレイン酸カリウム、リシ
ノール酸カルシウム、リノール酸カルシウム、リノール
酸カルシウム等である。層１７中の組成物工８は陰イオ
ン、非イオン及び陽イオン界面活性剤も含んでいる。代
表的な陰イオン界面活性剤はカルボン酸とその塩、スル
ホン酸とその塩、硫酸エステルとその塩、リン酸エステ
ルとその塩である。よシ明確な陰イオン界面活性剤の例
はラウリル硫酸す）　ＩＪウム、ラウリル硫酸のトリエ
タノールアミン塩。

硫酸化ひオし油のす）　ＩＪウム塩、硫酸化リシノール
酸のカリウム塩、オクチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫
酸カリウム、ラウリル硫酸リチウム、セチル硫酸ナトリ
ウム等である。代表的な非イオン界面活性剤はエトキシ
化アルキルフェノール、エトキシル化脂肪族アルコール
、エトキシル化脂肪酸、及び脂肪酸アミド４であふ。よ
シ明確な非イオン界面活性剤の例はフルビタンモノラウ
レート。

ンルビタンモノオレート、マンニットモノオレート、１
：１カプリン酸ジエタノールアミド、ｌ：２ラウリン酸
ジエタノールアミド９縮金物等である。

代表的な腸イオン界面活性剤は脂肪族のモノアミン、ジ
アミン、ポリアミン、アミンオキシド１、置換アミン、
アルキルアンモニウム塩、複素環アミンの塩、アリール
アンモニウム塩等である。よシ明確な陽イオン界面性剤
の例はラウリルジメチルインジルアンモニウム・クロリ
ド、ラウリルイソキノリニウムプロミＰ、セチルピリジ
ニウムクロリド、ラクリルぎりジニウムビサルフエート
、ラウリルピコリニウムｐ−トルエンスルホネート等で
ある。

コンパートメント１５内に存在する浸透圧的に有効な溶
質である浸透圧的に有効な化合物は硫酸マグネシウム、
塩化マグネシウム、塩化ナトリウム。

塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸
ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム；酸性リン
酸カリウム、塩化コリン等から成る群からそれぞれ選択
される。水溶性無機塩及び水溶性有機塩から成る群の要
素である。浸透圧的に有効な溶質が、限定された水溶性
を有する薬物を放出するために、コンバートメンＨ５内
に用いられる。コンパートメント１５内の浸透圧的に有
効な溶質の量は一般に０．５〜２．５重量％である。こ
の浸透圧的に有効な化合物は米国特許第４，１７７，２
５６号及び第４，４４９，９８３号から当技術分野に公
知である。

本発明の薬物放出用浸透構成体中の薬剤が利用環境に放
出される原理を説明する。例えば第２図に示す構成体が
腸の中に入った場合層１７中の物質１８は外部液体（例
えば腸液）Ｋ溶解し１層１７は多孔質となる。その場合
外部液体は、層１６の半透過膜を通ってコンパートメン
ト１５に入る。コンパートメント１５に入った外部液体
は薬剤１９と共に通路１３から環境（例えば腸）Ｋ放出
される。その場合薬剤の放出速度は以下のようにコント
ロールされる。第３図に示される態様においては層１７
の上に腸溶性の層ｎが設けられ【いる。その層ｎは利用
環境（例えば腸内）において溶解する。

その通路１３は第２図および第３図に示すように構成体
の中心部（又はその他の部分）Ｋ買通孔として設けても
良く、又は第６図および第７図に示すように外面に設け
ても良い。

浸透圧性通路なる用語は、ここで用いるか￥９゜有効剤
１９をコンパ−、トメント１５から放出するのに適した
手段と方法を含むものである。浸透圧性通路すなわちオ
リスイスは層状壁を通ってコンバートメン）　１５と連
通ずる。通路なる表現は層状壁を機械的に穿孔またはレ
ーザー穿孔することによって形成される通路を意味する
。一般に２本発明の目的のた込の通路は次式によって定
義される最大断面積Ａを有する： ±×享１×工　　（１１ Ｆ　　　−ｔ、　　　ＤＳ 〔式中、Ｌは通路の長さ、（Ｑｖ／ｌ）は単位時間に放
出される作用剤りの質量放出速度、Ｄは放出溶液中での
作用剤の拡散係数、Ｓは液体への作用剤の溶解度であり
、Ｆは約２〜１０００の値を有する〕この通路は次式に
よって定義される最小面積Ａｓを有する：　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。

〔式中、Ｌは通路の長さ、　ｖ／ｌ　　は単位時間に放
出される作用剤の量、πは３．１４．　　ηは放出され
る溶液の粘度及びΔＰＦｉコンパートメント内外の静水
圧差であり２０気圧までの値を有する〕浸透圧性通路の
大きさは米国特許第３．９１６．８９９号で考察されて
いる。

有効剤なる用語は、この明細書及び特許請求の範囲で用
いるかぎシ、薬理学的に活性であり、結腸に放出さ九た
時に局所的または全身的に有益な治療効果を生ずる薬物
を意味する。放出される薬物は神経系に作用する物質、
偏眼薬、鎮静薬、活性化薬、トランキライザー、抗痙撃
薬、筋弛緩薬。

抗潰瘍薬、抗ぜん息薬、中枢神経系刺激薬、抗−ぞ一キ
ンノン薬、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔薬、抗菌薬、解熱剤
等のような、無機及び有機の有効活性化合物である。こ
れらの有効薬はマツク／ξプリツシュイング社（堅ンシ
ルバニア洲、イー）ン）によって刊行された。［レミン
トンのファーマス−ティカルサイエンス（１９７０）Ｊ
　１４版：サンダーカンパニー　（５ａｎｎｄｅｒ　Ｃ
ｏｍｐａｎｙ）　　（ペンシルバニア州、フィラデルフ
ィア）によって刊行された。

ファルコーナー（Ｆａｌｃｏｎｅｔ）等による「ザドラ
ッグ、ザナース、ザベイシャント、インクルーディング
カレント〜ＦラッグハンＦブック（ＴｈｅＤｒｕｇ、ｔ
ｈｅ　Ｎｕｒｓｅ、ｔ、ｈｅ　Ｐａｔｉｅｎｔ、工ｎｃ
ｌｕｄｉｎｇＣｕｒｒｅｎｔ　Ｄｒｕｇ　Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋ）Ｊ　（１９７４〜１９７６）　；及ヒウィレーイ
ンターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ
ｃｅにューヨーク）によって刊行された・バーシャー（
Ｂｕｒｇｅｒ）による「メディカルケミストリイ（Ｍｅ
ｄｉｃｔｌ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　　３版、第１巻と
第２巻から、医学分野に対して公知である。

本発明忙よる浸透圧構成体は次のように製造される：１
つの実施態様では、薬物をボールミリング、カレンダー
リング、攪拌にょっ工薬物調合成分と混合し、最終の浸
透圧構成体の形状に相当する形状を有する所定の型にプ
レス加工する。第一層を形成する半透過性物質はプレス
加工した混合物に浸漬、成形または吹付は忙よって塗布
することができる。壁形成物を塗付する１つの手段はエ
アーサス４ンジヨン方法である。このエアーサスはンジ
ョン方法である。このエアーサスペンション方法は単層
から成るまたは複数の層から成る壁を製造するのに用い
られる。このエアーサスにンジョン方法は米国特許第２
，７９９，２４１号；ジエイアムファームアンク（Ｊ　
、Ａｍ、Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、）　４８巻。

４５１〜４５９頁（１９５９）、及び同誌４９巻８２〜
８４頁（１９６０）　　に述べられている。溶質の表面
積、直径を測定する方法はジャーナルＡメルケムンク（
Ｊｏｕｒｎａｌ　Ａｍｅｒ　Ｃｈｅｍ　５ｏｃ）６０巻
％３０９〜３１９頁（１９３８）ニラインホールドコー
プ（ＲｅｉｎｈｏｌｄＣｏｒｐ、）にニューヨーク）か
ら刊行された。グレグ（Ｇｒｅｇｇ）　　によるザサー
フエイスケミストリイオブンリット’　（Ｔｈｅ　５ｕ
ｒｆａｃｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｏｌｉｄ）
２版（１９６１）；アカデミツクプレス（Ａｃａｄｅｍ
ｉｃＰｒｅｓｓ）　にニューヨーク）によって刊行され
た。

グレグ（Ｇｒｅｇｇ）等によ墨アブソープションサーフ
ェイスエイリヤアント４ポロシティ（ＡｂＳｏｒｐｔｉ
ｏｎ。

５ｕｒｆａｃｅ　Ａｒｅａ　ａｎｄ　Ｐｏｒｏｓｉｔｙ
）　；バターワースアンｈ（コープ（Ｂｕｔｔｅｒｗｏ
ｒｔｈ　＆　Ｃｏ、　）　（口ｙトン）から刊行された
、ヤンｆ　（Ｙｏｕｎｄ）等によるフイジヵルアブソー
プションオブガス（ＰｈｙｓｉｃａｌＡｂｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　Ｇａ５ｅｓ）　　（］　９６２）；及びマ
クミラｙ　（Ｍａｃｍｉ　１ｌａｎ　）　　（ニューヨ
ーク）から刊行さく１９５９）　　に報告されている。

溶質の浸透圧は。

純粋な水と被分析溶質を含む溶液との間の蒸気圧差を測
定し、標準的な熱力学的方法によって蒸気圧比な浸透圧
差に転換する。市販の浸透圧計によって測定することが
できる。浸透圧測定に用いられる浸透圧計はヒューレッ
トパツカート°コープ（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒ
ｄ　Ｃｏ、　）　（ペンシルバニア州。

アボンダーレ）によって製造される蒸気圧浸透圧計Ｍｏ
ｄｅ１３０２Ｂ　である。ポリマーの凝集力を超える静
水圧をデボ−内に発生させ流路な形成する浸透圧溶質に
よる層１６における開口形成は圧力ひずみと機械的挙動
の測定方法に基づく測定値によ　　　　　。

って決定することができるが、このような測定方法はモ
ダーンプラスチック（Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｌａｓｔ、１ｃ
）４１巻、１４３〜１４４，１４６及び１８２頁（１９
６４）；シ、７−ｋ・シー・ブｖ、ｘ、　（Ｃ，Ｒ，Ｃ
，Ｐｒｅｓｓ）　（オハイオ州、クリープラント４）に
よって刊行された、デザイｙ　（Ｍａｃｈｉｎｅ　Ｄｅ
ｓｉｇｎ）（１９７５）１０７〜１１１頁；ジエイサイ
インストルーメントス（Ｊ、Ｓｃｉ。

Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）４２巻、５９１〜５９６頁（
１９６５）に報告されておシ、インストロンコープ（Ｉ
ｎｓｔｒｏｎＣｏｒｐ）　（マサチュセツツ州カントン
）から入手される工ｎｓｔ、ｒｏｎ　　試験機による機
械的応力−ひすみパターンの測定及び米国特許第４．１
７７，２５６号、第４．１９０，６４２号、第４２９８
．００３号及び第４，２６５，８７４号に開示された方
法を利用するものである。

壁の製造に適した代表的な溶媒は、壁形成物質、薬物、
作用剤及び最終的な構成体に不利な影響を与えないよう
な、不溶性な無機及び有機の溶媒である。このような溶
媒は広く、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、
エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式芳
香族、複素環式溶媒及びこれらの混合物を含む。代表的
な溶媒には、アセテート、エチルアセテート、メチルイ
ソブチルケトン、ｎ−ヘキサン、エチルグリコール七ノ
エチルアセテート、四塩化炭素、メチレンクロリド４．
エチレンジクロリド４．プロピレンジクロリド“、シク
ロヘキサン、及び例えばアセトンと水。

アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、
メチレンジクロリド４とメタノール、エチレンジクロリ
ド４とメタノールのような混合物、ならびにこれらの混
合物がある。

次の実施例は単に本発明を説明するものであり。

この実施例及び他の同等な実施例がこの説明、図面及び
特許請求の範囲から当業者により明確になるように、い
ずれにせよ本発明の範囲を制限するものと考えるべきで
はない。

５−アミノ−サルチル酸を結腸に放出するための経口浸
透圧構成体は次のように製造する＝５−アミンサリチル
酸２００■、ラクトース２０η、ポリビニルピロリドン
１０Ｉｒ９、塩化ナトリウム２０η及びステアリン酸マ
グネシウム３７ηを完全に混合し、次に均質な混合物を
プレコン・ξ−トメント形成薬物製剤て圧縮成形する。

次にこの圧縮成形薬物製剤をエアーサスペンション装置
に装入し、半透過性層形成組成物で被覆する。半透過性
層形成組成物はアセチル含ｉ３９．８％を有するセルロ
ースアセテート８０重量％及びアセチル含量３２％を有
するセルロースアセテート２０重量％から成る。

半透過性層は８ｏ　：　２０　（重量比）のメチレンク
ロリドと９５％エタノールから成る溶媒混合物から塗付
される。半透過性層を被覆したコンパートメントを５０
℃の強制空気デシケータ内で一晩風乾させる。

次に、酢酸ビニル含量４０％を有するエチレン−酢酸ビ
ニルコポリマーのスラリーを、メチレンクロリド“にコ
ポリマーを混入し、これにラウリル硫酸ナトリウム３５
１を加えること（よって製造する。

次に、上記で製造した半透過性層−１ｌｆｆｌコンパー
トメントをコポリマースラリー中に沈め、陰イオン性ラ
ウリル硫酸ナトリウムを含むコポリマ一層を半透過性セ
ルロースアセテートの外表面に塗布する。積層被覆コン
パ−トメントを５０’Ｃの強制空気デシケータ内で約１
８時間乾燥させる。次に、２層を積層Ｍ覆したコンパー
トメントを七ランク含有、容器に装入することによって
腸溶性層を塗付する。

この容器はエチレン−酢酸ビニルコポｌＪマ一層（７）
全表面を完全に濡らすのに充分な量のセラック（米国薬
局方等級）を容器に注入することてよって用意する。全
表面がセラックで被覆された後に、セラグク被覆薬物コ
ンノξ−トメントを容器から取り出し、５０℃において
乾燥させる。次圧、乾燥した薬物コンパートメントを再
び容器に装入し、さらに化ランクを容器に加え、新たな
被覆を施して層を形成する。３層被覆コンパートメント
を５０℃の強制空気デシケータ中で１週間乾燥させる。

次に３層を通し・てレーザー穿孔することによって、コ
ンパートメントと構成体の外部を連通させる浸透圧性通
路を設ける。この浸透圧性通路は９ｍ１１の直径を有し
、構成体から薬物を放出する。

５−アミノ−サリチル酸を結腸に放出するための経口浸
透圧装置は上記方法に従って、前述したような全ての条
件を用いて、但しラウリル硫酸ナトリウムの代りにステ
アリン酸ナトリウム４５９−を用いて製造される。

本発明の新規な浸透圧系は、系の統一性と特性を同時に
維持しながら、薬物利用環境で正確な放出速度を備える
ために手段を用いる。

本発明の好ましい実施態様に適用されるような本発明の
特徴を取シ上げて述べてきたが、ここで説明した系の種
々な変更、変化、添加及び省略が本発明の精神から逸脱
せずに実施され得ることは、当業者に容易に理解される
ことである。

【図面の簡単な説明】

第１図は胃腸管の結腸部位に薬物のような有効剤を経口
投与するために設計された浸透圧分配系の図である。第
１図では１分配系の構造を説明するために一部を取り出
せるように、分配系の一部をダッシュ線で画いである： 第２図は結腸に有効剤を放出するために有用な放出系か
ら１層状壁から成る本発明の実施態様を説明するために
取り出した。第１図にダッシュ線で示した部分の図であ
る； 第３図は結腸に薬物のような有効剤を放出するために有
用な放出系から、３層積層壁を含む本発明の別の実施態
様を説明するために取り出した。 第１図に示した部分の図である： 第４図は第２図の４−４線から切り取った浸透圧系の構
造要素を限定する積層体を説明する；また第５図は第３
図の５−５線から切り取った浸透圧構成体の構造要素を
限定する積層体を説明する。 第６図および第７図は本発明の構成体の別の態様の断面
図である。 １０・・・浸透圧構成体　　　１１・・・ボディ要素１
２・・・層状壁　　　　　　１３・・・通路１５・・・
コンパートメント　１６・・・内層１７・・・中間層　
　　　　　１８・・・溶質２２・・・腸溶性層 （外５名） ＦＩＧ、５ ＦＩＧ、　６ ＦＩＧ、７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）薬物を生物学的利用環境に放出するための浸透圧構
   成体において ａ）１）半透過性組成物から成る第一層；及び２）液体
   及び脂肪酸塩または界面活性剤の通過に対して透過性な
   ポリマーから成る第二層からなる成形された積層壁、前
   記積層壁は下記を区画している： ｂ）有効薬剤の投与量を含むコンパートメント；及び ｃ）薬剤を構成体から利用環境へ投与するための、該コ
   ンパートメント及び浸透構成体外面と連通する該層状壁
   内の放出手段 から成る薬物放出用浸透構成体。 ２）第二層とともに層状に配列されている腸組成物から
   成る第三層を含む、特許請求の範囲第１項記載の薬物放
   出用浸透構成体。 ３）利用環境が胃腸管であり、胃腸管内で作用するとき
   に、第三層が小腸内で侵食されて、多くの通路がその場
   で第二層に形成され、第一層の透過性と第一層を横切っ
   て浸透圧勾配によって定まる速度によって浸透圧平衡に
   達する傾向で液体が第一層を通してコンパートメント内
   に吸収されることによって、薬物を含む溶液が形成され
   て、放出手段を通して構成体から投与されることから成
   る特許請求の範囲第２項記載の薬物放出用浸透構成体。 ４）第一層がコンパートメントに面し、第三層が装置の
   外部に面する特許請求の範囲第２項記載の薬物放出用浸
   透構成体。 ５）第一層がセルロースアシレート、セルロースジアシ
   レート、セルローストリアシレート、セルロースエステ
   ル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテ
   ル、セルロースアセテート、セルロースジアセテート及
   びセルローストリアセテートから成る群から選択した要
   素から形成される特許請求の範囲第１項記載の薬物放出
   用浸透圧構成体。 ６）第三層がセルロースアセチルフタレート、セルロー
   スジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタ
   レート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースフタレート、セルロースエス
   テルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ナト
   リウムセルロースアセテートフタレート、メチルセルロ
   ースフタレート及びヒドロキシプロピルセルロースフタ
   レートから成る群から選択された要素から形成される特
   許請求の範囲第２項記載の薬物放出用浸透圧構成体。 ７）層がポリ（オレフィン）、ポリ（ビニル）、ポリ（
   スチレン）、ポリ（アクリロニトリル）及びポリ（ビニ
   リデンハライド）から成る群から選択された要素から形
   成される特許請求の範囲第１項記載の薬物放出用浸透な
   構成体。