NL8502930A

NL8502930A - Therapeutisch afgiftesysteem voor het colon.

Info

Publication number: NL8502930A
Application number: NL8502930A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-10-26
Filing date: 1985-10-25
Publication date: 1986-05-16
Also published as: AU587787B2; GB2166051A; BE903502A; US4627851A; CA1258213A; ES8605373A1; AU4796885A; CH670388A5; FR2574291A1; FR2574291B1; GB2166051B; ES547582A0; DE3538038A1; IT1182635B; JPS61103820A; IT8567906A0; GB8525242D0; JP2529941B2

Description

ï -3 N.0. 33 430 -1-

Therapeutisch afgiftesysteem voor het colon.

De uitvinding heeft betrekking op de toediening van een heilzaam werkzaam middel aan een tevoren gekozen gebied van het maagdarmkanaal, in het bijzonder het colon. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een nieuwe en nuttige osmotische afgifte-inrichting alsmede 5 op een werkwijze voor de afgifte van een heilzaam middel aan het colon via de orale route. De uitvinding heeft ook betrekking op laminaten die gebruikt kunnen worden voor het vervaardigen van de osmotische afgifte-systemen.

Er bestaat een kritische en continue behoefte aan een afgifte-10 systeem voor de orale toediening van een heilzaam middel in het colon.

Het orale afgiftesysteem is nodig en zou van bijzondere waarde zijn bij de behandeling van kwalen, ziekten of ontstekingen van het colon, waarbij een op het colon gerichte toediening van een heilzame werkzame stof vereist is. Dit betekent dat het orale afgiftesysteem een therapeutische 15 waarde zou moeten hebben, waarbij de therapie een plaatselijke toediening aan het colon van een heilzaam middel op een zieke plaats van het colon indiceert. Er bestaat ook een kritische en continue behoefte aan een oraal afgiftesysteem, dat een werkzaam middel affp^t voor de syste-mische absorptie van het werkzame middel uit het colon. De behoefte aan 20 een dergelijk afgiftesysteem bestaat wanneer het therapeutisch geïndiceerd is de systemische absorptie van het werkzame middel gedurende een tevoren bepaalde tijdsduur te vertragen. In het bijzonder bestaat behoefte aan eei systeem, dat het werkzame middel afgeeft op ongeveer het moment dat therapie voor een patiënt nodig is. Een oraal afgiftesysteem, dat een 25 werkzaam middel voor systemische absorptie alleen in het colon op een tevoren bepaalde tijd afgeeft, zou een praktische waarde hebben bij de behandeling van patiënten met asthma, arthritis of ontstekingen. Het afgiftesysteem zou bijvoorbeeld oraal bij het naar bed gaan aan de patiënt kunnen worden toegediend, waarbij het systeem gedurende de nacht 30 door de maag en de darmen kan gaan en dan in het colon terechtkomt, waarbij het in de ochtend het werkzame middel in het colon begint af te geven, waarbij het de patiënt de gewenste therapie op het geschikte tijdstip verschaft.

Voor de onderhavige uitvinding werden tabletten, capsules en derge-35 lijke oraal toegediend voor het afgeven van een werkzaam middel over het gehele maagdarmkanaal. Bij een aantal geneesmiddelen wordt echter een aanzienlijke hoeveelheid van het door de tabletten en capsules afgegeven middel door de maag geïnaktiveerd wegens het zure en enzymatische milieu van de maag. Bovendien worden de meeste middelen uit dergelijke onmiddel-3 ^ 3 f|

s*' V ö O U

-2-

t. V

lijke afgifte-vormen in de dunne darm gemetaboliseerd of geabsorbeerd. Derhalve is slechts een zeer kleine hoeveelheid van het werkzame middel beschikbaar voor het verschaffen van een therapeutisch resultaat in het colon. De afgifte van werkzame middelen via het rectum onder toepassing 5 van suppositoria of clisma’s leidt vaak tot successvolle therapie van het colon, maar rectale toediening is niet geriefelijk en onaangenaam en wordt door de patiënten niet gemakkelijk geaccepteerd. Bovendien kan uit suppositoria afgegeven werkzaam middel niet het grootste deel van het colon bereiken omdat het zelf beperkt is tot de onmiddellijke omgeving 10 van toediening.

Gezien het vorenstaande zal het onmiddellijk duidelijk zijn dat er behoefte bestaat aan een oraal systeem, dat het begin van de . afgifte vertraagt gedurende een periode die het systeem nodig heeft om het colon te bereiken. Een dergelijke tijdsduur komt overeen met de periode die 15 het systeem nodig heeft om door de maag en de dunne darm te gaan en de afgifte van het werkzame middel te laten beginnen op ongeveer het moment dat het systeem in het colon aankomt.

Het is een doel van de onderhavige uitvinding een nieuw osmotisch afgiftesysteem te verschaffen voor de afgifte van een nuttig middel ter 20 verkrijging van een heilzaam effect, welk afgiftesysteem niet de nadelen bezit van de bekende afgiftesystemen.

Het is een ander doel van de uitvinding een osmotisch afgiftesysteem te verschaffen voor de geregelde afgifte van een heilzaam middel aan het colon, welk afgiftesysteem een vooruitgang op het gebied van de 25 voor het colon specifieke therapie betekent.

Het is een verder doel van de onderhavige uitvinding een oraal osmotisch afgiftesysteem te verschaffen, dat is vervaardigd in de vorm van een osmotische inrichting voor de afgifte van een heilzaam middel aan het colon van het maagdarmkanaal van mens of dier voor zowel plaatselijke 30 als systemische therapie.

Verder heeft de uitvinding ten doel een osmotische inrichting te verschaffen, waarbij het begin van de afgifte van middel uit het systeem wordt vertraagd gedurende een periode, die ongeveer overeenkomt met de tijd die het osmotische systeem nodig heeft om door de maag en de dunne 35 darm te gaan.

Voorts heeft de uitvinding ten doel een osmotisch systeem met vertraagde afgifte te verschaffen, dat langs orale weg kan worden gebruikt voor de plaatselijke colontherapie.

Verder heeft de uitvinding ten doel een osmotisch systeem met ver-40 traagde afgifte te verschaffen, dat kan worden gebruikt voor de afgifte 8502 §30 -3- 7 ..... 4 van een geneesmiddel in het colon voor de systemische absorptie daaruit.

Vervolgens heeft de uitvinding ten doel een orale osmotische inrichting te verschaffen, die bestaat uit een compartiment, dat wordt omgeven door een eerste wand, die is gevormd uit een halfdoorlatende samen-5 stelling, en door een tweede wand, die is gevormd uit een vloeistof niet doorlatende samenstelling, die een osmotische zich oplossende stof bevat, waarbij de inrichting een osmotische doorgang door beide wanden be-* zit.

Verder heeft de uitvinding ten doel een osmotische inrichting te 10 verschaffen, die bestaat uit een compartiment, dat is omgeven door een inwendige wand, die is gevormd uit een halfdoorlatende samenstelling, een middenwand, die is gevormd uit een vloeistof niet doorlatende samenstelling, die een osmotische zich oplossende stof bevat, en een uitwendige wand, die is gevormd uit een enterische samenstelling, en een 15 doorgang door de wanden voor de afgifte van geneesmiddel uit de osmotische inrichting.

Vervolgens heeft de uitvinding ten doel laminaten te verschaffen, die gebruikt kunnen worden voor de vervaardiging van osmotische afgifte-systemen.

20 Andere doelen, kenmerken, aspekten en voordelen van de uitvinding zullen de deskundige duidelijk zijn uit de gedetailleerde beschrijving van de uitvinding, de tekeningen en de conclusies.

In de tekeningen, die niet op schaal zijn getekend maar dienen ter toelichting van de diverse uitvoeringsvormen van de uitvinding, hebben 25 de figuren de volgende betekenissen:

Fig. 1 is een aanzicht van een osmotisch afgiftesysteem dat bestemd is voor de orale toediening van een heilzaam middel zoals een geneesmiddel aan het gebied van het colon van het maagdarmkanaal. In figuur 1 is een deel van het afgiftesysteem weergegeven in stippellijnen, welk 30 deel dient te worden weggenomen voor het tonen van de struktuur van het afgiftesysteem; fig. 2 is een aanzicht van het in figuur 1 weergegeven deel, dat uit het afgiftesysteem dient te worden weggenomen voor het veraanschouwelijken van een uitvoeringsvorm van de uitvinding, welke een gelamineerde 35 wand omvat, welk systeem kan worden toegepast voor de afgifte van een heilzaam middel in het colon; fig. 3 is een aanzicht van het in figuur 1 weergegeven deel, dat uit het afgiftesysteem is weggenomen voor het veraanschouwelijken van een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding, die een drie lagen bevattende 40 gelamineerde wand omvat, welk systeem kan worden toegepast voor de afgif- §502 93 0 « % -4- te van een heilzaam middel zoals een geneesmiddel aan het colon; fig. 4 veraanschouwelijkt een laminaat dat de struktuur van het osmotische systeem volgens de lijn 4-4 van figuur 2 definiëert en fig. 5 veraanschouwelijkt een laminaat dat de struktuur van de osmo-5 tische inrichting volgens de lijn 5-5 van figuur 3 definiëert.

In de tekeningen, die voorbeelden van afgiftesystemen volgens de uitvinding zijn en die als osmotische afgifte-inrichtingen vervaardigd zijn, welke voorbeelden niet als beperkend dienen te worden opgevat, wordt een voorbeeld van een osmotische inrichting weergegeven in fig. 1 en 10 aangeduid door het cijfer 10. De in fig. 1 weergegeven osmotische inrichting 10 heeft afmetingen, vorm en geschiktheid voor toepassing als oraal toedienbare osmotische inrichting en omvat een lichaamsdeel 11, een wand 12 en een doorgang 13 in wand 11. In fig. 1 wordt ook een deel 14 weergegeven, welk deel uit inrichting 10 kan worden weggenomen om de 15 struktuurcomponenten van de osmotische inrichting 10 te veraanschouwelijken.

In fig. 2 wordt een uit de osmotische inrichting volgens fig. 1 genomen deel 14 weergegeven voor het veraanschouwelijken van de struktuur-elementen van een osmotische colon-afgifte-inrichting 10. In fig. 2 om-20 vat het systeem 20 het lichaam 11, wand 12, osmotische doorgang 13, die door wand 12 gaat en een inwendig compartiment 15 verbindt met de buitenzijde van afgiftesysteem 10. Wand 12 van het in fig. 2 weergegeven osmotische systeem omvat een uit twee lagen gevormd laminaat, namelijk een binnenlaag 16 en een buitenlaag 17· Binnenlaag 16 grenst direkt aan 25 compartiment 15 en buitenlaag 17 bevindt zich aan de buitenzijde van de osmotische inrichting 10 en op afstand van compartiment 15. Zoals uit fig. 2 blijkt, omvat laag 16 een halfdoorlatende samenstelling, die doorlatend, is voor de doorgang van een in de gebruiksomgeving aanwezige uitwendige vloeistof, zoals water bevattende en waterachtige vloeistof-30 fen, zoals biologische vloeistoffen. De halfdoorlatende laag 16 is nagenoeg niet-doorlatend voor de doorgang van een werkzaam middel zoals een geneesmiddel. De laag 16 is nagenoeg inert, deze behoudt zijn fysische en chemische samenhang tijdens de afgifte van een heilzaam middel en is niet toxisch voor mens en dier. Laag 16 vormt een laminair samenstel met 35 laag 17- Laag 17 bestaat uit een polymere samenstelling, die niet- toxisch is, en is bij voorkeur niet-doorlatend voor de doorgang van een heilzaam middel zoals een geneesmiddel en is matig doorlatend voor de doorgang van in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistoffen. Laag 17 bestaat uit een andere polymeersamenstelling dan de samenstelling van 40 laag 16. Laag 17 bevat bovendien een samenstelling 18, -die in geringe B502 §30 * * -5- mate oplosbaar is in de uitwendige vloeistof en deze wordt langzaam opgelost of langzaam uitgeloogd uit laag 17 wanneer laag 17 in aanraking komt met een uitwendige vloeistof. Samenstelling 18 kan homogeen of heterogeen in laag 17 gedispergeerd zijn. Gewoonlijk zal laag 17 ongeveer 5 1-70 gew.% samenstelling 18 bevatten en in een thans voorkeur verdie nende uitvoeringsvorm ongeveer 35-60 gew.%.

Compartiment 15 bevat volgens een bepaalde uitvoeringsvorm een door stippen weergegeven heilzaam middel 19, dat oplosbaar tot zeer oplosbaar in een in compartiment 15 opgenomen uitwendige vloeistof is, en het ver-10 toont een osmotische drukgradiënt door wand 12 naar een uitwendige vloeistof 20, aangegeven door stippellijnen, die in compartiment 15 wordt opgenomen. Volgens een andere uitvoeringsvorm bevat compartiment 15 een heilzaam middel 19, dat een beperkte oplosbaarheid in de in compartiment 15 opgenomen vloeistof bezit en in dit geval vertoont het een be-15 perkte osmotische drukgradiënt door wand 12, in hoofdzaak halfdoorlatende laag 16 naar de uitwendige vloeistof 20. In deze laatste uitvoeringsvorm wordt heilzaam middel 19 eventueel gemengd met een osmotisch middel 21, aangegeven door golflijntjes, dat oplosbaar is in de uitwendige vloeistof en een osmotische drukgradiënt door wand 12 naar een uit-20 wendige vloeistof vertoont.

$ Λ ft Λ ^ ft * * -5a-

In fig. 3 wordt een ander deel van weer een andere osmotische, voor het colon bestemde afgifte-inrichting 10 volgens de uitvinding weergegeven. Hierin wordt een deel 14 van het osmotische systeem 10, dat uit een afgiftesysteem volgens fig. 1 is genomen, weergegeven. In fig. 3 5 omvat deel 14 het lichaam 11, de wand 12, de osmotische doorgang 13 en een inwendig compartiment 15. Wand 12 van de in fig. 3 weergegeven osmotische inrichting omvat een laminaat, dat aanvankelijk uit drie lagen bestaat, namelijk een binnenlaag 16, een middenlaag 17 en een buitenlaag 22. De binnenlaag 16 grenst aan compartiment 15 en buitenlaag 22 bevindt 10 zich aan de buitenzijde van het systeem. Laag 16 bestaat uit een halfdoorlatende samenstelling, die doorlatend is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof en is in hoofdzaak niet-doorlatend voor de doorgang van werkzaam middel 19· Laag 17 is in aanraking met en vormt een laminair samenstel met laag 16. Laag '17 bestaat uit een polymeersamenstelling, die 15 nagenoeg niet-doorlatend voor de doorgang van een heilzaam middel is en bevat verdeeld daarin een samenstelling 18, die in geringe mate oplosbaar is in de uitwendige vloeistof. De laag 22 bestaat uit een enterisch materiaal, dat niet oplost of uiteenvalt in de maag gedurende de periode dat de osmotische inrichting daar verblijft en de enterische laag valt 20 uiteen wanneer het osmotische systeem 10 eenmaal in de dunne darm is gekomen. Compartiment 15 van osmotische inrichting 10 bevat een heilzaam middel 19 en eventueel een osmotisch effektieve verbinding 20. Tijdens het bedrijf, wanneer de osmotische inrichting 10 zich in de gebruiksomge-ving bevindt en heilzaam middel 19 afgeeft, bevat osmotisch compartiment 25 ook opgenomen uitwendige vloeistof 20. In het algemeen wordt wand 12 3 a 0 2 3 3 0 « *' -β- gevonnd door een halfdoorlatende laag met een dikte van 25-5QQ^umf een osmotische laag met een dikte van 25-350^um en een enterische laag met een dikte van 25-200^um.

In figuur 4 wordt een doorsnede volgens de lijn 4-4 van fig. 2 5 weergegeven. In fig. 4 wordt de wand 12 weergegeven, die bestaat uit een halfdoorlatende laag 16 als laminair samenstel met laag 17, waarbij zich in de gehele laag 17 een in geringe mate in water oplosbare samenstelling 18 homogeen of heterogeen gedispergeerd bevindt.

In fig. 5 wordt een doorsnede langs de lijn 5-5 van fig. 3 weerge-10 geven. In fig. 5 wordt een wand 12 weergegeven, die bestaat uit drie lagen, die met elkaar in aanraking zijn en een laminair samenstel vormen.

Zoals weergegeven, omvat wand 12, de halfdoorlatende laag 16, vloeistof- samengesteld weg vormende laag 17 met’'"materiaal 18 en enterische laag 22.

Het in de figuren 1-3 weergegeven osmotische afgiftesysteem 10 kan 15 in vele uitvoeringsvormen worden vervaardigd die geschikt zijn voor orale toepassing voor de toediening van lokaal of systemisch werkende therapeutische medikamenten in het colon van het maagdarmkanaal. Het orale systeem kan diverse gebruikelijke vormen en afmetingen bezitten zoals rond met een diameter van ongeveer 3-14 mm, of het kan zich in de vorm 20 van een capsule bevinden met afmetingen van driemaal nul tot nul en van 1 tot 8. In deze vormen kan het systeem 10 worden aangepast voor de toediening van een heilzaam middel aan mensen en warmbloedige zoogdieren.

Volgens de uitvinding is de halfdoorlatende laag 16 gevormd uit een materiaal, dat geen nadelige invloed heeft op het heilzame middel en op 25 de ontvanger van dat middel. Het halfdoorlatende laag vormende materiaal is een polymeersamenstelling, die doorlatend is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof zoals water en water bevattende biologische vloeistoffen, terwijl het in hoofdzaak niet-doorlatend is voor heilzame middelen en osmotische middelen. De selektief halfdoorlatende materialen die 30 de halfdoorlatende laag 16 vormen, zijn materialen die onoplosbaar zijn in lichaamsvloeistoffen en ze kunnen niet worden geërodeerd. Typische selektieve materialen voor het vormen van laag 16 zijn halfdoorlatende polymeren, die ook bekend zijn als osmose-membranen. Tot de halfdoorlatende polymeren behoren cellulose-acylaat, cellulosediacylaat, cellulose-35 triacylaat, cellulose-ester, cellulose-ether en cellulose-esterether. Representatieve halfdoorlatende polymeren zijn cellulose-acetaat, cellu-losediacetaat, cellulosetriacetaat, dimethylcellulose-acetaat, cellulose-acetaatpropionaat, cellulose-acetaatbutyraat en dergelijke. Halfdoorlatende polymeren zijn bijvoorbeeld bekend uit de Amerikaanse octrooi-40 schriften 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3,541.006, 3.546.142, 3.845.770, Λ -? > Λ Λ “f Λ A ''t l ’ · -S 1 * ^ “V <> -** * V v -7- 3.916.899, 4.036.228 en 4.111.202.

Laag 17, die samenstelling 18 bevat, wordt gevormd uit een polymeer, dat in aanzienlijke mate niet-toxisch is, in aanzienlijke mate niet wordt geërodeerd, niet-doorlatend is voor de doorgang van geneesraiddelformu- van 5 lering en matig doorlatend is voor de doorgang in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof. Tijdens het bedrijf, wanneer de laag 17 zich.in de vloeibare gebruiksomgeving bevindt, komt de uitwendige vloeistof in aanraking met het uitwendige oppervlak van laag 17 en doet samenstelling 18 langzaam oplossen of langzaam uitlogen uit laag 17· Dit process wordt 10 herhaald gedurende de periode dat laag 17 is blootgesteld aan uitwendige vloeistof. Naarmate de vloeistof samenstelling 18 uit laag 17 verwijdert, veroorzaakt de inwendige progressieve verwijdering van samenstelling 18 het ontstaan van vloeistofwegen in laag 17. De vloeistofwe-gen verschaffen .een groot aantal routes voor uitwendige vloeistof om 15 door de halfdoorlatende laag 17 te stromen. Dit proces verschaft een vloeistofbron voor de werking van halfdoorlatende laag 17.

Voorbeelden van materialen voor het vervaardigen van laag 17 zijn polyalkenen, polyvinylverbindingen, polyethenen, polypropenen, poly-styrenen, polyacrylonjtrilen, polyvinylideenhalogeniden en copolymeren 20 ervan. Typische materialen voor het vervaardigen van laag 16 zijn etheen-vinylestercopolymeren met een estergehalte van 4-80% zoals etheen-vinyl-acetaatcopolymeer, etheen-vinylhexanoaatcopolymeer, etheen-vinylpropio-naatcopolymeer, etheen-vinylbutyraatcopolymeer, etheen-vinylpentanoaat-copolymeer, etheen-vinyltrimethylacetaatcopolymeer, etheen-vinyldi-25 ethylacetaatcopolymeer, etheen-vinyl-3-methylbutanoaatcopolymeer, etheen-vinyl-3-dimethylbutanoaatcopolymeer, en etheen-vinylbenzoaatcopolymeer. Andere voorbeelden van materialen die geschikt zijn voor het vormen van laag 17 zijn acrylonitrile-methylvinylether, vinylchloride-diethylfuma-raat, week gemaakt polyvinylchloride, week gemaakte polyamiden, poly-30 isopreen, polyisobuteen, in geringe mate verknoopt polyvinylpyrrolidon, vinyl-diethylfumaraatcopolymeer, etheen-propeencopolymeer en dergelijke. De polymere materialen zijn bekend en bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.190.642 en in het Handbook of Common Polymers van Scott c.s., 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland.

35 . Laag 22 wordt vervaardigd uit enterische materialen, die niet oplossen of uiteenvallen in de maag tijdens de periode, gedurende welke het osmotische systeem door de maag gaat. De enterische materialen, die geschikt zijn voor het vormen van de enterische laag 22, zijn bijvoorbeeld (a) enterische materialen, die in de dunne darm door enzymen kunnen 40 worden afgebroken; (b) enterische materialen, die een ioniseerbaar poly- 8502939 -8- . : zuur bevatten en (c) enterische materialen, die bestaan uit een polymeer met een lange keten met een ioniseerbare carboxylgroep en dergelijke.

Tot representatieve enterische materialen behoren: (d) een ftalaat, zoals cellulose-acetylftalaat, cellulosediacetylftalaat, cellulosetri-5 acetylftalaat, cellulose-acetaatftalaat, hydroxypropylmethylcellulose-ftalaat, natriumcellulose-acetaatftalaat, cellulose-esterftalaat, cel-lulose-etherftalaat, methylcelluloseftalaat, cellulose-ester-etherftalaat, hydroxypropylcelluloseftalaat, alkalimetaalzouten van cellulose-acetaatf talaat, aardalkalimetaalzouten van cellulose-acetaatftalaat, 10 calciumzout van cellulose-acetaatftalaat, ammoniumzout van hydroxypro-pylmethylcelluloseftalaat, cellulose-acetaathexahydroftalaat, hydroxy-propylmethylcellulosehexahydroftalaat, polyvinylacetaatftalaat en dergelijke, (e) keratine, keratine-sandarac-tolu, salol, salol β -naftylben-zoaat en acetotannine, salol met Perubalsem, salol met tolu, salol met 15 mastiekgom, salol en stearinezuur en salol en éhellak', (f) geformaliseerd eiwit, geformaliseerde gelatine en geformaliseerde verknoopte gelatine en uitwisselingsharsen; (g) myristinezuur-gehydrogeneerde won-derolie-cholesterol, stearinezuur-schapetalg, stearinezuur-tolubalsem en stearinezuur-wonderolie; (h) ^hellajb, met ammoniak behandelde 20 Shellaé, met ammoniak behandelde i'hellajfc-salol, Siie/llafc·-wolvet, ^hellaib-ace tylalkohol, öhellair-stearinezuur-tolubalsem, en i*hella£-en-butylstearaat; (i) abiëtinezuur, methylabiëtaat, benzoïne, tolubalsem, sandarac, mastiek met tolu en mastiek met ace-^tylalkohol; (j) cellulose-acetaat met ^hellair, zetmeelacetaatftalaat, polyvinylzuuracetaat, 25 2-ethoxy-5-(2-hydroxyethoxymethyl)-celluloseftaalzuur, zuurftalaten van koolhydraten, zelne, alkylhars-onverzadigde vetzuren-5hella£, colopho-nium, mengsels van zeïne en carboxymethylcellulose en dergelijk. De enterische materialen worden beschreven in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1965, 13de druk, blz. 604-605, uitgegeven door Mack Publishing 30 Co., Eaton, Pa.

De samenstelling 18, die zich in laag 17 bevindt en daarin geheel is verdeeld, is in een voorkeursuitvoeringsvorm een zout van een vetzuur. Het zout is een alkalimetaalzout en/of een sardalkalimetaalzout.

Het thans voorkeur verdienende vetzuur bevat 4-26 koolstofatomen en om-35 vat zowel verzadigde als onverzadigde vetzuren. Tot representatieve verzadigde vetzuren behoren boterzuur, isovaleriaanzuur, capronzuur, caprilzuur, caprinezuur, laurinezuur, myristinezuur, palmitinezuur, stearinezuur, arachidezuur, beheenzuur, lignocerinezuur en cerotinezuur. Representatieve onverzadigde vetzuren bevatten 10-26 koolstofatomen en 40 zijn bijvoorbeeld docyleenzuur, dodecyleenzuur, palmitoleenzuur, olie- A Λ Λ 05^ S 0 Si i v -9- zuur, ricinoleenzuur, petroselinezuur, vacceninêzuur, linoleenzuur, li- noleïnezuur, eleostearinezuur, licaninezuur,, parinarinezuur, taririne- zuur, gadoleïnezuur, arichidonzuur, cetoleïnezuur, selacholelnezuur en dergelijke. De voor het onderhavige doel geschikte alkalimetalen zijn 5 lithium, natrium, kalium en dergelijke; elementen van de eerste groep van het periodieke systeem, die gewoonlijk worden aangeduid als alkali- metalen. Tot de aardalkalimetalen behoren de elementen-van de tweede groep van het periodieke systeem, zoals calcium en barium. Voorbeelden van zouten van vetzuren zijn kaliumoleaat, kaliumstearaat, natriumstea- 10 raat, natriumcaprylaat, natriumcapraat, natriumlauraat, natriummy- ristaat, natriumoleaat, natriumpalmitaat, kaliimcapnylaat, kaliumlauraat, kaliumoleaat, calciumrecinoleaat, calciumlinoleaat, calciumlinolenaat en dergelijke. Samenstelling 18 in laag 17 omvat, tevens anionogene, niet- ionogene en kationogene oppervlak-aktieve stoffen. Tot representatieve ervan> ervan 15 anionogene stoffen behoren carbonzuren en zouten·, sulfonzuren en zouten»; zwavelzuuresters en -zouten, fosfaatesters en -zouten. Voorbeelden van meer specifieke anionogene middelen zijn natrium-daurylsulfaat, tri-ethanolaminezout van laurylsulfaat, natriumzout van gesulfateerde wonderolie, kaliumzout van gesulfateerd ricinoleenzuur, natriumoctylsul- 20 fa'at, kaliumlaurylsulfaat, lithiumlaurylsulfaat, natriumcetylsulfaat gieten dergelijke. Tot representatieve^Tonogene middelen behoren geëthoxy- leerde alkylfenolen, geëthoxyleerde alifatische alkoholen, geëthoxy-leerde vetzuren en vetzuuramiden. Voorbeelden van meer specifieke niet-ionogene middelen zijn sorbitanmonolauraat, sorbitanmono-oLeaat, mannide-25 mono-oleaat, 1:1 caprine-diëthanolamide, 1:2 laurinezuur-diëthanolamide-condensaat en dergelijke. Tot representatieve kationogene middelen behoren alifatische mono-, di- en polyamiden, amideoxiden, gesubstitueerde aminen, alkylammoniumzouten, zouten van heterocyclische aminen, aryl-ammoniumzouten en dergelijke. Voorbeelden van specifieke kationogene 30 middelen zijn lauryldimethylbenzylammoniumchloride, laurylisochinolinium-bromide, cetylpyridiniumchloride, laurylpyridiniumbisulfaat, laurylpico-linium-p-tolu eensulfonaat en dergelijke.

De osmotisch effektieve verbinding, die een osmotisch effektieve zich oplossende stof is en aanwezig is in compartiment 15, is bijvoorbeeld 35 een in water oplosbaar anorganisch zout of een in water oplosbaar organisch zout , welke zouten bijvoorbeeld kunnen zijn: magnesiumsulfaat, magnesiumchloride, natriumchloride, lithiumchloride, kaliumsulfaat, na-triumcarbonaat, natriumsulfiet, lithiumsulfaat, natriumsulfaat, kalium-waterstoffosfaat, cholinechloride en dergelijke. De osmotisch effektieve 40 stof kan in compartiment 15 worden gebruikt voor de afgifte van genees- §502 930 -10- %V .

Λ middëLenmet een beperkte oplosbaarheid in water. De hoeveelheid osmotisch middel in compartiment 15 bedraagt in het algemeen 0,5-25 gew.%.

De osmotisch effektieve verbindingen zijn bijvoorbeeld bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 4.177.256 en 4.449·983.

5 De uitdrukking osmotische doorgang, die in deze beschrijving wordt gebruikt, omvat middelen en methoden die geschikt zijn voor de afgifte van een heilzaam middel 19 uit compartiment 15. De osmotische doorgang of opening zal door de gelamineerde wand gaan en voor verbinding met compartiment 15 zorgen. Tot de uitdrukking ”^ogr^|ng” behoren ook door-10 gangen, die worden gevormd door mechanisch boren*met behulp van een laser door de gelamineerde wand. In het algemeen zal de doorgang voor het doel van de uitvinding een maximale dwarsdoorsnede A bezitten die wordt gedefinieerd door de vergelijking -L. x J^L x _L_ (1) F * t λ DS lm' 15 waarin L de len^evan de doorgang is, Qv/t de massa-afgiftewaarde van middel D, die per tijdseenheid wordt afgegeven, is, D de diffusie- coëfficiënt van het middel in de afgegeven stof bevattende oplossing is, S de oplosbaarheid van het middel in de vloeistof is en F een waarde van ongeveer 2 - 1000 heeft, waarbij deze osmotische doorgang een minimum 20 gebied A bezit, dat wordt gedefiniëerd door de vergelijking s 9f-xsxïf-] (2» waarin L de lengte van de doorgang is, v/t het volume van het per tijdseenheid af gegeven middel is, die TT* 3,14 is, fj_de viskositeit is van de oplossing die wordt af gegeven en AP het hydrostatische drukverschil is 25 tussen het inwendige en het uitwendige van het compartiment en een waarde van maximaal 20 atmosfeer heeft. De dimensies van de osmotische doorgang worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.916.8999·

De in deze beschrijving en in de bijbehorende conclusies gebruikte uitdrukking heilzaam middel omvat geneesmiddelen, die een farmacologische 30 werking bezitten en die bij afgifte in het colon een lokaal of een systemisch heilzaam therapeutisch effekt opleveren. Tot de werkzame stoffen, die kunnen worden af gegeven, behoren anorganische en organische heilzame werkzame verbindingen, zoals materialen die inwerken op het zenuwstelsel, hypnotica, sedativa, fysische stimulantia, tranquilizers, 35 anti-convulsiva, spierrelaxantia, middelen tegen zweren, anti-asthmatische middelen, CNS-stimulantia, anti-parkinsonmiddelen, analgetica, anti-inflammatoire middelen, anesthetica, anti-microbiële middelen, anti-pyretica en dergelijke. De heilzame middelen zijn in de geneeskunde be-

f*. "!? Λ .'Ί g\ Λ 'j Λ » f lJ

-11- kend, bijvoorbeeld uit Pharmaceutical Sciences van Remington, 14e druk, . 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, Pa,; American Drug

Index, 1976, uitgegeven door J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa;

The Drug.,. The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 5 1974-1976, van Falconer et al., uitgegeven door Saunder Company, Phila delphia, Pa. en Medical Chemistry, 3e druk, Volumes 1 en 2, van Burger, uitgegeven door Wiley-Interscience, New York.

De osmotische inrichtingen volgens de uitvinding worden als volgt vervaardigd: volgens een uitvoeringsvorm wordt het geneesmiddel met de 10 andere bestanddelen gemengd door malen in een kogelmolen, kalanderen, roeren en persen tot een tevoren gekozen vorm, die overeenkomt met de vorm van de uiteindelijke osmotische inrichting. Het half-doorlatende materiaal, dat de eerste laag vormt, kan worden aangebracht door dompelen, vormen, of door besproeien van het geperste mengsel. Een werk-15 wijze voor het aanbrengen van een wandvormend materiaal is het lucht-suspensie-proces. De lucht-suspensie—techniek kan worden gebruikt voor het vervaardigen van een wand die uit één enkele laag wordt gevormd, of die uit verscheidene lagen wordt gevormd. Dit proces wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.799.241; J. Am.Pharm.Assoc., Vol.48, 20 blz. 451-459, 1959 en in ibid. Vol. 49, blz. 82-84, I960. Werkwijzen voor het meten van de diameter van het oppervlak van oplosbaar makende stof--- fen worden beschreven in Amer.Chem.Soc., Vol. 60, blz. 309-319, 1938;

The Surface Chemistry of Solids, van Gregg, 2e druk, 1961, uitgegeven door Reinhold Corp., New York; Absorption, Surface Area and Porosity, 25 van Gregg et al, 1967, uitgegeven door Academic Press, New York;

Physical Absorption of Gases van Yound et al., 1962, uitgegeven door Butterworth & Co., London; en Fine Particle Measurements, van Valla, 1959, uitgegeven door Macmillan, New York. De osmotische druk van de zich oplossende, stoffen kan worden gemeten in een in de handel vermeet 30 krijgbare osmometer, die de dampdrukverschillenvtussen zuiver water en de oplossing, die de te analyseren zich oplossende stof bevat, en volgens gebruikelijke thermodynamische principes wordt de dampdrukverhouding omgerekend in een osmotisch drukverschil. Een osmometer die kan worden gebruikt voor osmotische drukmetingen, wordt aangeduid als Model 302B 35 Vapor Pressure Osmometer, vervaardigd door de Hewlett Packard Co.,

Avondale, Pa. Voorschriften voor het meten van de vorming van openingen zxch oplossend in laag 16 doorVosmotisch middel, die een hydrostatische druk in depot 17 teweegbrengen, die de samenhangende kracht van het polymeer overschrijdt, waarbij vloeistofkanalen worden gevormd, kunnen worden bepaald 40 door meting van de drukafwijking en het mechanische gedrag en worden be- 8302930 -12- scfareven in Modern Plastics, VdL 41, blz. 143-144, 146 en 182, 1964; Handbook of Common Polymers, van Scott et al., blz. 588-609, 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, Ohio; Machine Design, blz. 107-111, 1975; J.Sci. Instruments, Vol. 42, blz. 591-596, 1965, en door het meten 5 van mechanische strek-spanningspatronen van polymeren onder toepassing van de Instron Testing Machine, verkrijgbaar bij de firma Instron Corp., Canton, Mass., en onder toepassing van de methoden, die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.177.256; 4.190.642; 4.298.003 en 4.265.874.

10 Voorbeelden van oplosmiddelen die geschikt zijn voor het vervaar digen van de wanden zijn inerte anorganische en organische oplosmiddelen, die geen nadelige invloed hebben op de wand vormende materialen, het heilzame middel, de andere middelen en de uiteindelijke inrichting. Tot de oplosmiddelen behoren in het algemeen water bevattende oplosmid-15 delen, alkoholen, ketonen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde oplosmiddelen, cycloalifatische aromatische oplosmiddelen, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels ervan. Typische oplosmiddelen zijn acetaat, ethylacetaat, methylisobutylketon, n-hexaan, ehtyleengly-colmonoethylacetaat, koolstoftetrachloride, dichloormethaan, dichloor-20 ethaan, dichloorpropaan, cyclohexaan, mengsels zoals aceton en water, aceton en methanol, aceton en ethanol, dichloormetaan en methanol, di-chloorethaan en methanol, en mengsels ervan.

Het volgende voorbeeld dient louter ter toelichting van de onderhavige uitvinding en beperkt de omvang van de uitvinding op generlei wijze 25 terwijl dit voorbeeld en andere equivalenten ervan de deskundige duidelijk zullen zijn in het licht van de onderhavige beschrijving, de tekeningen en de conclusies.

Een orale osmotische inrichting voor de afgifte van 5-amino-salicylzuur aan het colon wordt als volgt vervaardigd: er wordt een 30 formulering van heilzaam middel vervaardigd, dat in het compartiment van een osmotische inrichting kan worden gebracht, door 200 mg 5-aminosali-cylzuur, 20 mg lactose, 10 mg polyvinylpyrrolidon, 20 mg natriumchloride en 3 mg magnesiumstearaat grondig te mengen en vervolgens het homogene mengsel samen te persen tot een ,,precompartiment,, vormende werkzame-stof-35 formulering. Vervolgens wordt de samengeperste werkzame-stofformulering in een lucht-suspensiemachine gebracht en bekleed met een halfdoorlatende laminaat vormende samenstelling. De halfdoorlatende laminaat vormende samenstelling bevat 80 gew.% cellulose-acetaat met een acetylgehalte van 39»8 gew.% en 20 gew.% cellulose-acetaat met een acetylgehalte van 40 32 gew.%. De halfdoorlatende laag wordt aangebracht uit een oplosmiddel-

?. 3 f! 0 0, ? Q

-13- , mengsel, dat dichloormethaan en 95 gew.%s ethanol in een gewichtsverhou ding van 80:20 bevat. Het met een halfdoorlatende laag beklede compartiment wordt gedurende de nacht bij 50°C in een stoof met geforceerde lucht gedroogd.

5 Vervolgens wordt een suspensie van etheen-vinylacetaat copolymeer met een vinylacetaatgehalte van 40% bereid .door het copolymeer te mengen met dichloormethaan en daaraan 35 g natriumlaurylsulfaat toe te voegen. Vervolgens wordt het op bovenbeschreven wijze bereide, met een halfdoorlatende laag beklede compartiment ondergedompeld in de copoly-10 meersuspensie en wordt een laag van het copolymeer, dat het anionogene natriumlaurylsulfaat bevat, als bekleding op het uitwendige oppervlak van het halfdoorlatende cellulose-acetaat aangebracht. Het gelamineerde beklede compartiment wordt gedurende ongeveer 18 uren in een oven met gestuwde lucht bij 50°C gedroogd. Vervolgens wordt een enterische laag 15 aangebracht door de met twee lagen beklede, gelamineerde compartimenten in een schaal te brengen, die 4aellajb bevat. In de schaal wordt een hoeveelheid Shellsh gegoten (U.S.P.-kwaliteit) die voldoende is om het gehele oppervlak van de etheen-vinylacetaatcopolymeerlaag grondig te bevochtigen. Nadat het gehele oppervlak met de iihellajb is bekleed worden 20 de met Shellajc beklede geneesmiddelcompartimenten uit de schaal verwijderd en bij 50°C gedroogd. Vervolgens worden de droge geneesmiddel-compartimenten opnieuw in de schaal gebracht en wordt meer shellac aan de schaal toegevoegd en wordt nog een bekleding aangebracht voor het vormen van de laag. De drie lagen omvattende compartimenten worden ge-25 durende één week bij 50°C gedroogd in een stoof met gestuwde lucht. Vervolgens wordt een osmotische doorgang met behulp van een laser door de drie lagen geboord, waardoor het compartiment met de buitenzijde van de inrichting wordt verbonden. De osmotische doorgang heeft een diameter van 0,23 mm voor de afgifte van het geneesmiddel uit de in-30 richting.

Er wordt een crale osmotische inrichting voor de afgifte van 5-amino-salicylzuur aan het colon vervaardigd volgens het bovenstaande voorschrift, waarbij alle omstandigheden zijn zoals in het vorenstaande beschreven, behalve dat natriumlaurylsulfaat wordt vervangen door 45 g 35 natriumstearaat.

In de nieuwe osmotische systemen volgens de uitvinding worden middelen toegepast voor het verkrijgen van nauwkeurige afgiftesnelheden in de gebruiksomgeving, terwijl tegelijkertijd de samenhang en het karakter van het systeem behouden blijven.

3 ' " o 3 r

Claims

1. Osmotische inrichting voor de afgifte van een geneesmiddel aan een biologische gebruiksomgeving, met het kenmerk, dat deze inrichting omvat: (a) een gevormde gelamineerde wand omvattende: (1) een eerste laag 5 bestaande uit een halfdoorlatende samenstelling en (2) een tweede laag bestaande uit een polymeer, dat doorlaatbaar is voor de doorgang van - een vloeistof en een zout van een vetzuur of een oppervlal£%ktief middel; waarbij deze gelamineerde wand omgeeft en definiëert: ib) een compartiment, dat een dosis van een formulering van een 10 heilzame stof bevat en (c) afgiftemiddelen in de gelamineerde wand die het compartiment en de buitenzijde van de osmotische inrichting verbinden voor de afgifte van de werkzame-stofformulering uit de inrichting aan de gebruiksomgeving.

2. Osmotische inrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de inrichting een derde laag omvat, welke derde laag een enterische samenstelling bevat, die als laminaat met de tweede laag is aangebracht.

3. Inrichting volgens conclusie 1 of 2, met het ken- 20 merk, dat de gebruiksomgeving het maagdarmkanaal is en dat, wanneer de inrichting in het maagdarmkanaal in bedrijf is, de derde laag erodeert in de dunne darm, een groot aantal vloeistofwegen in situ in de tweede laag wordt gevormd en vloeistof door de eerste laag in het compartiment wordt opgenomen in een mate, die door het osmotische evenwicht 25 wordt bepaald met een snelheid, die door de doorlatendheid van de eerste laag en de osmotische drukgradiënt door de eerste laag wordt bepaald, waarbij een werkzame stof bevattende oplossing wordt gevormd, die door de afgiftemiddelen uit de inrichting wordt af gegeven.

4. Osmotische inrichting volgens een of meer der voorgaande conclu-30 sies, met het kenmerk, dat de eerste laag grenst aan het compartiment en dat de derde laag grenst aan de buitenzijde van de inrichting.

5- Osmotische inrichting volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de eerste laag wordt ge-35 vormd uit cellulose-acylaat, cellulosediacylaat, cellulosetriacylaat, cellulose-ester, cellulose-ether, cellulose-ester-ether, cellulose-acetaat, cellulosediacetaat en cellulosetriacetaat.

6. Inrichting volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de derde laag wordt gevormd uit 8502930 -15- cellulose-acetylftalaat, cellulosediacetylftalaat, cellulosetriacetyl-' ftalaat, cellulose-acetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluoseftalaat, cellulose-esterftalaat, cellulose-etherftalaat, natriumcellulose-acetaat-ftalaat, methylcelluloseftalaat en hydroxypropylcelluloseftalaat.

7. Osmotische inrichting volgens een of meer der voorgaande conclu sies, met het kenmerk, dat het laminaat is gevormd uit polyalkeen, polyvinyl, polystyreen, polyacrylonitril en/of polyvinyli- . deenhalogenide. 350297«