NL8601031A

NL8601031A - Osmotische inrichting met zelfsluitende doorgang.

Info

Publication number: NL8601031A
Application number: NL8601031A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-22
Publication date: 1986-11-17
Also published as: AU591109B2; SE8601791D0; DE3613409A1; IT8667332A0; GB2174299B; IT8653310V0; SE8601791L; JPS61249915A; GB2174299A; ES8800836A1; FR2580499A1; GB8609215D0; BE904653A; CH667807A5; FR2580499B1; CA1269325A; ES554165A0; US4627971A; AU5570686A; SE458421B

Description

N.0. 33.767 - OSMOTISCHE INRICHTING MET ZELFSLUITEMDE DOORGANG.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een zowel nieuwe als nuttige osmostische inrichting voor het doseren van een formulering van 5 een heilzaam middel. Meer in het bijzonder behelst de uitvinding een osmotische inrichting die een compartiment omvat, waarin zich (1) een formulering van een heilzaam middel en (2) een expandeerbare hydrogel voor het afgeven van het heilzame middel uit het compartiment bevinden en dat ook een middel bevat om een tijdens de vervaariging van de osmo-10 tische inrichting gevormde doorgang te sluiten. De uitvinding heeft eveneens betrekking op de vervaardiging van een osmotische inrichting.

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

15 Osmotische inrichtingen voor de afgifte van een formulering van een heilzaam middel, waaronder een geneesmiddel, aan een gebruiksomge-ving zijn in de stand van de techniek bekend uit het Amerikaanse oc-trooischrift 3.845.770, verleend aan Theeuwes en Higuchi en uit het Amerikaanse octrooischrift 3.916.899, verleend aan dezelfde octrooihou-20 ders. De in die octrooien geopenbaarde osmotische inrichtingen omvatten een semipermeabele wand rondom een compartiment dat een formulering van een heilzaam middel, waaronder een medicinale formulering, bevat. De semipermeabele wand is doorlatend voor een in de gebruiksomgeving aanwezige externe vloeistof en is vrijwel ondoorlatend voor een formule-25 ring van een heilzaam middel. Door de wand is een osmotische doorgang aangebracht voor de afgifte van de formulering van het heilzame middel uit de osmotische inrichting. Deze inrichtingen volgens de stand der techniek geven de formulering van het heilzame middel af door het opzuigen van de vloeistof door de semipermeabele wand in het compartiment 30 waardoor in het compartiment een oplossing in water wordt gevormd die de formulering van het heilzame middel bevat, welke oplossing door de doorgang uit de osmotische inrichting wordt afgegeven. De externe vloeistof wordt in een neiging naar osmotisch evenwicht door de semi-permeabele wand naar het compartiment opgezogen met een snelheid die 35 wordt bepaald door de doorlaatbaarheid van de semipermeabele wand en de osmotische drukgradiënt over de wand. Deze osmotische inrichtingen zijn buitengewoon doeltreffend voor het afgeven van een formulering van een heilzaam middel dat oplosbaar is in de vloeistof en over de semipermeabele wand tegenover de externe vloeistof een osmotische druk-40 gradiënt heeft. Deze osmotische inrichtingen zijn ook bijzonder doel- - - ! ’ !\ · * / ^ ^ j ΐ -% 2 matig voor het afgeven van een formulering van een heilzaam middel dat een beperkte oplosbaarheid heeft in de externe vloeistof en bijgemengd is met een osmotisch effectief middel ("osmagent") dat in de vloeistof oplosbaar is en over de semipermeabele wand ten opzichte van de vloei-5 stof een osmotische drukgradiënt heeft. De formulering van het heilzame middel wordt in deze osmotische inrichtingen opgenomen tijdens de vervaardiging, voordat de semipermeabele wand rondom het compartiment wordt gevormd. Deze osmotische inrichtingen volgens de stand der techniek werken bevredigend voor het afgeven van een formulering van een 10 heilzaam middel, waaronder een formulering van een heilzaam geneesmiddel, aan een gebruiksomgeving.

Een baanbrekende verbetering in osmotische afgiftesystemen werd de recepteertechniek geboden door Cortese en Theeuwes in het Amerikaanse octrooi schrift 4.327.725. In dit octrooi schrift wordt de afgiftekine-15 tiek van de osmotische inrichting verbeterd voor de afgifte van heilzame middelen met oplosbaarheden in waterlagen die afgifte moeilijk maken zoals zeer goed oplosbaar of onoplosbaar in de vloeistof. Voor deze heilzame middelen wordt de afgiftekinetiek verbeterd doordat in het compartiment een expandeerbaar stuivend onderdeel wordt geplaatst dat 20 de formulering van het middel door een doorgang uit de inrichting drijft. Het stuwonderdeel wordt gevormd door een met water expandeerba-re hydrogel diuein het compartiment opgezogen vloeistof absorbeert en expandeert van een rusttoestand naar een uitgezette toestand. De hydrogel staat in contact met de formulering, maar staat ten opzichte van de 25 formulering ver van de doorgang. Naarmate de hydrogel vloeistof absorbeert neemt deze in volume toe en oefent daardoor kracht uit op de for mulering van het middel, waarbij de formulering in de loop van de tijd door de doorgang wordt gedwongen.

De osmotische doorgang wordt in de vlak hierboven beschreven osmo-30 tische inrichting met een laser door de semipermeabele wand geboord en verbindt dan een kleurstofvrije formulering van een heilzaam middel met de buitenzijde van de osmotische inrichting. De osmotische doorgang wordt met een laser op deze vooraf vastgestelde plaats geboord door de osmotische inrichting zodanig te oriënteren dat doorboring alleen op 35 deze plaats kan geschieden. Deze oriëntering wordt mogelijk dankzij de toevoeging van een kleurstof aan de expandeerbare hydrogel en vervolgens aftasting van de buitenkant van de osmotische inrichting op een tintverschil tussen de kleurstofvrije formulering van het heilzame middel en de expandeerbare kleurstofhoudende hydrogel. De aanwezigheid van 40 de kleurstof geeft de expandeerbare hydrogel een kleur die zich door de ' · ; 5 1 \ i 3 licht doorlatende semipermeabele wand voordoet als een naar verhouding donkere plek.

De hierboven beschreven werkwijze volgens de stand der techniek is bijzonder geslaagd voor het boren met laserstralen van de osmotisch ge-5 calibreerde doorgang, ook al is daarvoor het gebruik van een vergelijkend lichtvoorbrengend middel, visuele waarneming of optische aftasting voor het in positie brengen van de osmotische inrichting nodig. Deskundigen op het gebied van de recepteertechniek zullen erkennen dat een osmotische inrichting die niet de oriëntering, het licht voorbrengende 10 middel of de aftasttechnieken volgens de stand van de techniek vereist, een vindingrijke bijdrage en een niet voor de hand liggende en praktische vooruitgang in de recepteertechniek zou betekenen.

DOELEINDEN VAN DE UITVINDING 15

Het is daarom een onmiddellijk doel van deze uitvinding een zowel nieuwe als nuttige osmotische inrichting te verschaffen die aan de behoeften van de recepteertechniek tegemoet komt, gemakkelijker te vervaardigen is en niet de eisen van de stand van de techniek stelt.

20 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische inrichting waarbij niet de orientatieprocedure van de stand van de techniek nodig is.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische inrichting die een osmotische doorgang en een zelfs!uitende 25 doorgang omvat.

Een volgend doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische inrichting die een compartiment omvat met daarin een hulpmiddel voor het sluiten van een tijdens de vervaardiging van de osmotische inrichting gevormde doorgang.

30 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmo tische inrichting met een compartiment dat een formulering van een heilzaam middel en een expandeerbaar stuwonderdeel omvat, welk onderdeel wordt gevormd door een laag van een hydrogel waarin een middel voor het sluiten van een doorgang is gemengd.

35 Een volgend doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische inrichting met een compartiment met daarin een formulering van een heilzaam middel dat onoplosbaar tot zeer goed oplosbaar kan zijn in een waterige vloeistof, en een expandeerbaar stuwonderdeel, omvattende een hydrogel en een middel voor het sluiten van een doorgang in de wand 40 van de osmotische inrichting, waarvan de hydrogel een kracht kan opwek- i t 5 4 ken die werkt ter vermindering van het door de formulering van het heilzame middel ingenomen volume en waarbij de formulering van het heilzame middel gedurende de afgifte daarvan uit de osmotische inrichting vrijwel in verzadigde toestand wordt gehouden.

5 Een volgend doel van de uitvinding is het verschaffen van een os- * motische inrichting die een semipermeabele wand omvat rondom een com partiment met daarin een laag van een formulering van een heilzaam middel en een laag van een expandeerbaar stuwonderdeel dat in hoofdzaak bestaat uit een hydrogel en een middel dat reageert op thermische ener-10 gie voor het vormen van een film en voor het afsluiten van een doorgang.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische inrichting die een semipermeabele wand omvat rondom een compartiment dat een laag van een formulering van een heilzaam middel en een 15 laag gevormd door een hydrogel en een middel voor het vormen van een film en voor het sluiten van een doorgang omvat, welke osmotische inrichting een geopende doorgang in de wand die verbinding geeft met de laag heilzaam middel, en een gesloten doorgang in de wand die verbinding geeft met de laag hydrogel, omvat.

20 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische therapeutische inrichting, die gedurende een bepaald tijdvak ononderbroken en met een beheerste snelheid aan een warmbloedig dier een volledige farmaceutische kuur kan toedienen, welke oplosbare tot zeer goed oplosbare geneesmiddelen of slecht oplosbare geneesmiddelen omvat, 25 voor het gebruik waarvan alleen bij de aanvang en eventueel bij de beëindiging van de kuur behoeft te worden ingegrepen.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een werkwijze voor de vervaardiging van een osmotische inrichting die een geopende doorgang en een gesloten doorgang omvat.

30

BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

In de tekeningen, die niet op schaal zijn, maar dienen ter illustratie van de verschillende uitvoeringsvormen van de uitvinding, hebben 35 de figuren de volgende betekenissen.

Fig. 1 is een beeld van een osmotische afgifteinrichting die is ontworpen en aangepast voor het oraal toedienen van een formulering van een heilzaam middel aan het maagdarmkanaal.

Fig. 2 is een opengewerkt beeld van de osmotische afgifteinrich-40 ting van fig. I, dat de inwendige en uitwendige structuur van de osmo-

^ V. y A

« 4 5 tische afgifteinrichting weergeeft.

Fig. 3 is een opengewerkt beeld van de osmotische afgifteinrich-ting volgens fig. 1 en 2, dat een geopende en een gesloten osmotische doorgang in de wand van de osmotische inrichting laat zien.

5 In de figuren en in de beschrijving zijn gelijke onderdelen in overeenkomst vertonende figuren aangeduid met gelijke getallen. De eerder in de beschrijving van de uitvinding en in de beschrijving van de tekeningen voorkomende begrippen en de uitvoeringsvormen daarvan worden elders in de beschrijving nader toegelicht.

10

UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

Deze tekeningen zijn voorbeelden van osmotische afgifteinrichtin-gen waarin de uitvinding voorziet en mogen niet als beperkend worden 15 uitgelegd. Een voorbeeld van een osmotische inrichting is weergegeven in de fig. 1 t/m 3. In fig. 1 is een osmotische inrichting 10 afgebeeld die een lichaam 11 omvat met een wand 12 die een in fig. 1 niet zichtbaar inwendig compartiment omgeeft.

In fig. 2 is osmotische afgifteinrichting 10 afgebeeld in openge-20 werkte doorsnede. In fig. 2 omvat osmotische inrichting 10 een lichaam 11, wand 12 en inwendig compartiment 13. Wand 12 wordt gevormd door een polymere samenstelling die in aanzienlijke mate doorlatend is voor een in de gebruiksomgeving aanwezige externe vloeistof en nagenoeg ondoorlatend is voor een formulering van een heilzaam middel, een osmotisch 25 middel (osmagent) en een osmopolymeer. Het semipermeabele polymeer dat wand 12 vormt is niet-giftig en behoudt gedurende de tijd dat osmotische inrichting 10 stoffen afgeeft zijn fysische en chemische integriteit.

Het inwendige compartiment 13 van de osmotische inrichting 10 om-3Q vat een laag van een formulering van een heilzaam middel 14 met inbegrip van een heilzame geneeskundige formulering, die wordt aangeduid door de stippen 14. De formulering van het heilzame middel 14 kan onoplosbaar tot zeer goed oplosbaar zijn in een waterige vloeistof die wordt aangeduid door de streepjes 15 en in het inwendige compartiment 35 13 wordt gezogen. Compartiment 13 in een andere uitvoeringsvorm kan een laag heilzaam middel 14 bevatten dat een beperkte oplosbaarheid heeft in vloeistof 15 en over wand 12 tegen de externe vloeistof een osmotische drukgradiënt heeft.

Wanneer de formulering 14 van het heilzame middel een beperkte op-40 losbaarheid heeft, kan deze worden gemengd met een osmotisch middel

* V

β ("osmagent") of met een osmopolymeer dat oplosbaar is in de externe vloeistof en over wand 14 een osmotische drukgradiënt heeft tegenover de in de gebruiksomgeving aanwezige externe vloeistof.

In compartiment 13 bevinden zich verder een laag van een expan-5 deerbare stuwende samenstelling die een met golflijntjes aangegeven hydrogel 16 omvat, en een met de cirkels aangeduid middel 17 voor het sluiten van een tijdens de vervaardiging van osmotische inrichting 10 gevormde doorgang. Hydrogel 16 is een hydrofiel, in water onoplosbaar polymeer dat eventueel in beperkte mate verknoopt is. Hydrogel 16 heeft 10 osmotische eigenschappen zoals het vermogen een externe vloeistof op te zuigen en over semipermeabele wand 12 een osmotische drukgradiënt te vertonen tegen de externe vloeistof. Hydrogel 16 absorbeert in compartiment 13 opgezogen vloeistof en zwelt of expandeert tot een bepaalde evenwichtstoestand. In evenwicht is de osmotische druk van hydrogel 16 15 bij benadering gelijk aan de zweldruk van de hydrogel en de osmotische druk van het netwerk van hydrogel 16 is de drijvende kracht voor het expanderen van onderdeel 16. Hydrogel 16 staat in onmiddellijk contact met heilzaam middel 14 en oefent op het raakvlak een directe kracht uit op de formulering van het heilzame middel 14. Deze kracht dwingt de af-20 gifte van de formulering uit osmotische inrichting 10 tijdens het functioneren van osmotische inrichting 10.

Middel 17, in fig. 2 aangeduid met cirkels, is aanwezig voor het afdichten of sluiten van een tijdens de vervaardiging van osmotische inrichting 10 gevormde doorgang. Middel 17 is gemaakt van een materiaal 25 dat in staat is te vloeien en een film te vormen of onder invloed van laserenergie een doorgang te sluiten. Tijdens de vervaardiging van osmotische inrichting 10 wordt een in fig. 3 zichtbare eerste en geopende doorgang 18 met een laser door semipermeabele wand 12 geboord, welke doorgang een verbinding vormt van het uitwendige van inrichting 10 met 30 compartiment 13 voor het afgeven van heilzaam middel 14 aan de gebruiksomgeving. Ook wordt tijdens de vervaardiging van osmotische inrichting 10 met een laser een tweede doorgang 10 door semipermeabele wand 12 geboord. Doorgang 19 wordt op het tegenover liggende oppervlak van osmotische inrichting 10 ten opzichte van doorgang 18 geboord.

35 Doorgang 19 wordt geboord door omdraaien van osmotische inrichting 10.

In een mogelijke uitvoeringsvorm van de vervaardiging wordt doorgang 19 geboord gevolgd door het boren van doorgang 18 danwel worden de doorgangen 18 en 19 tegelijk geboord waarbij de inrichting in dezelfde stand worden gehouden. Lasermachines met fotodetectiehulpmiddelen voor 40 het richten van een inrichting en vervolgens boren van een doorgang j » i 7 zijn volgens de stand van de techniek bekend uit het Amerikaanse octrooi schrift 4.063.064 en het Amerikaanse octrooischrift 4.088.864.

Tijdens de vervaardiging van de doorgang 19 sluit middel 17 uit zichzelf doorgang 19 af. Middel 17 is gevormd van materiaal dat in staat is 5 te vloeien en een film te vormen of onder invloed van laserenergie een doorgang te sluiten. Onder invloed van thermische laserenergie, tussen 500°C en 700°C, smelt middel 17, wordt het zacht en vormt het een film 20. Film 20 is een zelfdichtend middel voor het sluiten of dichtstoppen van doorgang 19, waardoor een gesloten doorgang ontstaat. Osmotische 10 inrichting 10, zoals volgens deze uitvinding vervaardigd, levert osmotisch en hydrodynamisch formulering 14 via doorgang 18 aan een ge-bruiksomgeving, waaronder begrepen een biologische gebruiksomgeving, af.

Fig. 1 t/m 3 tonen een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm 15 van osmotische inrichting 10. In deze uitvoeringsvorm is inrichting 10 gemaakt voor oraal gebruik, d.w.z. voor het afgeven van een plaatselijk werkend geneesmiddel of een systemisch werkzaam geneesmiddel in het maagdarmkanaal. De orale uitvoering kan verschillende vormen en afmetingen hebben. In een ontwerp kan inrichting 10 gebogen, elliptisch, 20 bijvoorbeeld rond, zijn met een doorsnede van 3 tot 14 mm of kan de vorm hebben van een capsule in de reeks maten van 3x0 tot 0 en van 1 tot 8.

Hoewel de fig. 1 t/m 3 een afgifteinrichting die gemaakt kan worden volgens de uitvinding illustreren, spreekt het vanzelf dat inrich-25 ting 10 een grote verscheidenheid aan vormen en afmetingen voor het afgeven van een heilzaam middel, waaronder een geneesmiddel, aan de gebruiksomgeving kan hebben. De osmotische inrichtingen kunnen bijvoorbeeld zijn inrichtingen voor de mond, voor implantatie, als kunstmatige klier, voor de hals, in de baarmoeder, voor de neus, voor diergenees-30 kundig gebruik en dergelijke. In deze vormen kan inrichting 10 worden aangepast voor toediening van een heilzaam geneesmiddel aan talrijke dieren, warmbloedige zoogdieren, mensen, vogels en reptielen. De inrichting kan ook worden gevormd, gestructureerd en qua afmetingen en anderszins aangepast voor de afgifte van een actief middel in stromend 35 water, aquaria, velden, fabrieken, reservoirs, laboratoriumvoorzienin-gen, broeikassen, transportmiddelen, scheepvaartmiddelen, militaire middelen, ziekenhuizen, veterinaire klinieken, verpleeginrichtingen, landbouwbedrijven, dierentuinen, ziekenkamers, chemische reacties en andere gebruiksomgevingen.

.V

ΐ V

8

UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

Overeenkomstig de praktijk van de uitvinding is nu gevonden dat osmotische afgifteinrichting 10 vervaardigd kan worden met een wand 12 5 gemaakt van een materiaal dat geen nadelige invloed heeft op het heilzame middel 14, waaronder wordt begrepen een geneesmiddel, en geen nadelige invloed heeft op een osmotisch middel, een hydrogel, een dier of een gastheer. Wand 12 is gevormd uit polymeer materiaal dat doorlatend is voor een uitwendige waterachtige vloeistof zoals water en biologi-10 sche vloeistoffen, terwijl deze vrijwel ondoorlatend blijft voor heilzaam middel 14, waaronder wordt begrepen een geneesmiddel, osmotisch middel en dergelijke. De selectief semipermeabele materialen die wand 12 vormen zijn onoplosbaar in vloeistoffen en zijn niet erodeerbaar, waardoor zij hun fysische en chemische integriteit tijdens de werking 15 van de osmotische inrichting in de gebruiksomgeving behouden.

Materialen, die typerend zijn voor de materialen voor de vorming van wand 12 omvatten semipermeabele polymeren die in de techniek bekend zijn als membranen voor osmose en omgekeerde osmose. Dit zijn o.m. cellulose-ester, cellulose-ether, cellulose-ester-ether, celluloseacy-20 laat, celluiosediacylaat, celluiosetriacylaat, celluloseacetaat, cellui osediacetaat, cel!ulosetriacetaat, agaracetaat, amylosetriacetaat, 8-glucanacetaat, cel 1uloseaceetaldehyd-dimethylacetaat, cel 1uloseace-taat-ethylcarbamaat, cel 1uloseacetaat-methylcarbamaat, cel 1uloseace-taat-succi naat, cel 1uloseacetaat-dimethyl aminoacetaat, cel 1uloseace-25 taat-ethylcarbamaat, celluloseacetaat-chlooracetaat, cel lui osedipal-maat, celluiosedioctanoaat (cellulosedicaprylaat), celluiosedipenta-noaat, celluloseacetaat-valeraat, cel!uloseacetaat-succinaat, cellulo-sepropionaat-succinaat, cel1uloseacetaat-p-tolueensulfonaat, cel1ulose-acetaat-butyraat, verknoopte selectief semipermeabele polymeren gevormd 30 door coprecipitatie van een polyanion en een polykation zoals geopenbaard in de Amerikaanse octrooischriften 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 en 3.546.142, semipermeabele polymeren als geopenbaard door Loeb en Sourirajan in Amerikaans octrooi schrift 3.133.132, beperkt verknoopt semipermeabel polystyreenderivaat, verknoopt semiper-35 meabel poly(natriumstyreensulfonaat), semipermeabel poly(vinylbenzyl -trimethylammoniumchloride), celluloseacetaat met een substitutiegraad oplopend tot 1 en een acetyl gehalte oplopend tot 21%, celluiosediacetaat met een substitutiegraad van 1 tot 2 en een acetylgehalte van 21 tot 35%, cellulosetriacetaat met een substitutiegraad van 2 tot 3 en 40 een acetyl gehalte van 35 tot 44,8%, zoals geopenbaard in Amerikaans « * 9 octrooischrift 4.160.020. In het algemeen hebben voor het vormen van wand 12 bruikbare semipermeabele materialen een vloeistofdoorlaatbaar-heid van 10"® tot 10"* per mil (25,4 /urn), per cm^, per uur, per atnw, uitgedrukt per atm. hydrostatisch of osmotisch drukverschil 5 over de semipermeabele wand 12.

De uitdrukking formulering van een heilzaam middel en formulering van een heilzaam geneesmiddel zoals hier gebruikt duidt op een onvermengd heilzaam geneesmiddel en op een preparaat dat een heilzaam geneesmiddel en een osmotisch middel omvat. In de beschrijving en in de 10 bijbehorende conclusies omvat het begrip geneesmiddel elke fysiologisch of farmacologisch actieve stof die een plaatselijk of systemisch effect teweeg brengt in dieren, w.o. warmbloedige zoogdieren, mensen en primaten, vissen, reptielen, landbouwdieren, sportdieren en dieren in een dierentuin. De term "fysiologisch", zoals hier gebruikt, duidt op de 15 toediening van een geneesmiddel waarbij sprake is van normale concentraties en functies. De term "farmacologisch" duidt op variaties als reactie op de hoeveelheid aan de gastheer toegediend geneesmiddel.

Zie Stedman*s Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams en Wilkins, Baltimore, MD, USA. Het werkzame geneesmiddel dat kan worden 20 af gegeven omvat anorganische en organische geneesmiddelen zonder beperking, zoals middelen die werken op het centrale zenuwstelsel, depressive, hypnotische middelen, sedativa, psychische stimulantia, kalmerende middelen, anti-convulsiva, spierontspannende middelen, anti-Parkinson middelen, pijnstillers, anti-inflammatoire middelen, locaal-anestheti-25 ca, spiersamentrekkende middelen, anti-microbiële middelen, anti-malaria middelen, hormonale middelen, anti-concept!va, sympathomimetica, diuretica, anti-parasitaire middelen, neoplastische middelen, hypogly-cemische middelen, oogmiddelen, elektrolyten, diagnostische middelen en cardiovasculaire geneesmiddelen. De in compartiment 13 aanwezige hoe-30 veelheid van een formulering van een heilzaam middel 14 loopt in het algemeen uiteen van 10 ng tot 350 mg of meer.

Voorbeelden van geneesmiddelen die in het kerngedeelte aanwezig kunnen zijn en door de osmotische inrichting volgens deze uitvinding kunnen worden afgegeven zijn o.m. prochloorperazine-edisylaat, pro-35 chloorperazine-maleaat, prazosine-hydrochloride, clonidine-hydrochlori-de, hydralazine-hydrochloride, dextromethorpan-hydrobromide, dextroam-fetami ne-fosfaat, di ethyl propion-hydrochloride, i soxsupri ne-hydrochlo-ride, ambenonium-chloride, fenoxybenzamine-hydrochloride, fentolamine-hydrochloride, guanethidine-sulfaat, clidinium-bromide, glycopyrrolaat, 40 homatropine-methylbromide, hyoscyamine-hydrobromide, mepenzolaat-bromi- 7 ί 10 de, methscopolamine-bromide, balofen en dergelijke. Deze geneesmiddelen . en de dagelijkse dosis daarvan zijn bekend uit Pharmaceutical Sciences, van Remington, 16de ed., 1980, uitgegeven door Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

5 Het geneesmiddel kan in verschillende vormen aanwezig zijn, zoals ongeladen moleculen, moleculaire complexen, farmacologisch aanvaardbare zouten als hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, laurylaat, palmitaat, fosfaat, nitriet, boraat, acetaat, maleaat, tartraat, oleaat en salicy-laat. Voor zure geneesmiddelen kunnen zouten van metalen, aminen of or-10 ganische kationen, bijvoorbeeld quaternair ammonium, worden gebruikt. Derivaten van geneesmiddelen zoals esters, ethers en amiden kunnen worden gebruikt. Ook kan een in water onoplosbaar geneesmiddel worden gebruikt in een vorm die een in water oplosbaar derivaat daarvan is en op effectieve wijze als opgeloste stof dient en, bij afgifte uit de in-15 richting door enzymen wordt omgezet, door de pH in het lichaam wordt gehydrolyseerd of door andere metabolische processen in de oorspronkelijke biologisch werkzame vorm wordt hersteld.

Het in de osmotische inrichting 10 aanwezige osmotische middel (osmagent) is, wanneer de inrichting wordt gebruikt overeenkomstig de 20 wijze van de uitvinding, een in de vloeistof die de inrichting binnentreedt oplosbare osmotisch effectieve verbinding en heeft over de semi-permeabele wand tegen de uitwendige vloeistof een osmotische drukgra-diënt. Voor het onderhavige doel bruikbare osmotisch effectieve middelen zijn o.m. magnesiumsulfaat, magnesiumchloride, natriumchloride, 25 lithiumchloride, kaliumsulfaat, natriumcarbonaat, natriumsulfiet, lithiums ui fa at, kaliumchloride, natriumsulfaat, d-mannitol, ureum-inosi-tol, raffinose, glucose, mengsels daarvan en dergelijke. Het osmotische middel is doorgaans aanwezig in een overmaat en kan in elke fysische vorm verkeren zoals deeltjes, poeder, korrels, en dergelijke. De osmo-30 tische druk van het voor de uitvinding geschikte osmotische middel is hoger dan 0 atm, en loopt in het algemeen uiteen van 0 atm tot 500 atm of hoger. De osmotisch effectieve verbindingen zijn bekend uit de Amerikaanse octrooi schriften 4.177.256 en 4.449.983.

De voor het doel van de uitvinding geschikte hydrogel is een ex-35 pandeerbaar, stuwend zwelbaar hydrofiel polymeer, in de recepteertech-niek bekend als osmopolymeer. De zwel bare hydrofiele polymeren zijn niet verknoopt of, zoals in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm in geringe mate verknoopt met verknopingen die gevormd worden door covalente of ionogene bindingen die wisselwerking hebben met water en 40 waterige biologische vloeistoffen en zwellen of expanderen tot een * i 11 evenwichtstoestand. De hydrogels hebben het vermogen in water te zwellen en een aanzienlijk gedeelte van het water in de structuur vast te houden; indien zij verknoopt zijn, zijn zij niet oplosbaar in water. De hydrogels kunnen van plantaardige en dierlijke oorsprong zijn, bereid 5 zijn door modificatie van natuurlijk voorkomende structuren en synthetische polymere hydrogels zijn. De polymeren zwellen of expanderen in zeer hoge mate, waarbij ze doorgaans een 2- tot 50-voudige volumever-groting vertonen. Voor het doel bruikbare hydrofiele polymere materialen zijn o.m. polyhydroxyalkylmethacrylaat, polyN-vinyl-2-pyrrolidon, 10 anionische en kationische hydrogels, polyelektrolytcomplexen, polyvi-nylalcohol met een gering acetaatresidu en verknoopt met glyoxal, formaldehyd, glutaaraldehyd, methyl cel!ulose verknoopt met dialdehyd, een mengsel van verknoopte agar en carboxymethylcelluiose, een in water onoplosbaar, met water zwelbaar copolymeer bereid uit een dispersie van 15 fijn verdeeld copolymeer van maleinezuuranhydride en styreen, etheen, propeen, buteen of isobuteen verknoopt met van 0,001 tot ongeveer 0,5 mol van een meervoudig onverzadigd, verknopend middel per mol maleinezuuranhydride in het copolymeer , met water zwel bare polymeren van N-vi-nyllactamen, verknoopte polyepoxyethanen en dergelijke.

20 Andere hydrogels zijn o.m. hydrogels met een verknopingsgraad van 0,05 tot 60%, hydrofiele hydrogels bekend als Carbopol^ zuur (R) carboxypolymeer, Cyanamurv ' polyacrylamiden, verknoopte, met water zwel bare indeenmaleinezuuranhydride-polymeren, Good-rite^ polyacrylzuur, polyepoxyethaan, zetmeel-entcopolymeren, 25 Aqua-Keeps^ acrylaatpolymeer, met diester verknoopt polyglucan en dergelijke. De hydrogels zijn bekend in de stand der techniek uit het Amerikaanse octrooischrift 3.865.108 verleend aan Hartop; in Amerikaans octrooischrift 4.022.167 verleend aan Manning; uit Amerikaans oc-trooischrift 4.207.893 verleend aan Michaels, en uit het Handbook of 30 Common Polymers van Scott en Roff, uitgegeven door de Chemical Rubber Company, Cleveland, OH, USA.

De uitdrukking "middel voor het vormen van een film of voor het zelf dichten van een doorgang" zoals gebruikt voor het aanduiden van middel 16, duidt in het algemeen op elk filmvormend materiaal of door-35 gangs!uitend materiaal dat bij kamertemperatuur tussen 18°C en 24°C een vaste stof is en onder invloed van laserenergie smelt of vloeibaar wordt en dan bij afkoelen naar kamertemperatuur vast wordt. Middel 16 omvat voor het doel van de uitvinding ook wassen. De term "was" duidt in het algemeen op een ester van een hoogmoleculair vetzuur en een 40 hoogmoleculaire alcohol. De voor dit doel aanvaardbare was heeft een 12 smeltpunt of stol punt tussen ongeveer 30°C en 110°C en is een minerale, plantaardige, dierlijke of synthetische was. Representatieve wassen zijn vooral paraffinewas, zowel harde als zachte; montaan; Hoechst; ozokeriet; carnauba; palm; myricylcerotaat; bijenwas, zowel gele als 5 witte; spermaceti; ceresine; Fischer-Tropsch; gama; Japan; mirt; ouri-curi; esparto; vlas; suikerriet; wol; acrowas; castoreum; opaal en dergelijke. Wassen zijn bekend in de stand der techniek uit Hackh's Chemi-cal Dictionary, 4de ed., uitgegeven in 1969 door McGraw-Hill Co.,

New York; en uit Handbook of Chemistry, Lange, 12de ed., tabellen 709, 10 1979, uitgegeven door McGraw-Hill Co., San Francisco. Middel 16 kan ook een polymeer zijn met een smeltpunt beneden 200°C, doorgaans in het gebied tussen 50°C en 200°C. Representatieve polymeren zijn polyetheen met een smeltpunt van 137°C; polyallylacrylaat, smeltpunt 90°C; poly- 1,4-B-D-glucosetrioctanoaat, smeltpunt 116°C; l,4-poly-l-methoxy-l,3-15 butadieen, smeltpunt 118°C; l,4-poly-2-methyl-acetoxy-l,3-butadieen, smeltpunt 135°C; polymelkzuur, smeltpunt 122°C; poly-sec.butyl acrylaat, smeltpunt 130°C; polyisopropylacrylaat, smeltpunt 162°C; polymethylvi-nylether, smeltpunt 144°C; polytetramethyleenisoftalaat, smeltpunt 152°C; l,2-poly-4,4-dimethyl-l,3-butadieen, smeltpunt 137°C; polyvinyl-20 methylketon, smeltpunt 170°C; poly-3-hydroxyboterzuur, smeltpunt 176°C; polymethylmethacrylaat, smeltpunt 160°C; poly-3-amino-2,2-dimethylpro-pionzuur, smeltpunt 189°C en dergelijke. Voor het onderhavige doel aanvaardbare polymeren zijn o.m. al keen en vinyl polymeren binnen het aangeduide temperatuurgebied, condensatiepolymeren en dergelijke. De poly-25 meren zijn bekend in de stand van de techniek uit Polymer Handbook van Brandrup en Immergut, 1975, uitgegeven door Wiley-Interscience, New York en uit Handbook of Common Polymers, van Scott en Roff, 1976, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, OH, USA.

De opzuigdruk van een osmopolymeer die gebruikt wordt voor het 30 kiezen van een osmopolymeer kan op de volgende wijze worden bepaald.

Een ronde schijf van 1,27 cm, uitgerust met een roestvrij stalen stop met een doorsnede van 1,27 cm wordt beladen met een bekende hoeveelheid polymeer waarbij de stoppen uit de beide uiteinden steken. De stoppen en de matrijs worden in een Carver-pers met platen met een temperatuur 35 tussen 80 en 135°C geplaatst. Op de stoppen wordt een druk tussen 700 en 1100 kg/cm^ uitgeoefend. Na 10 tot 20 min. verwarmen en persen wordt de elektrische verwarming op de platen uitgeschakeld en wordt door de platen kraanwater gecirculeerd. De gevormde schijfjes van 1,27 cm worden in een luchtsuspensie-bekledingsinrichting gebracht die is beladen 40 met 1,8 kg saccharidekernen en worden bekleed met celluloseacetaat met 13 een acetyl gehalte van 39,8¾ opgelost in 94:6 gew./gew., CH2CI2/CH3OH tot een 3¾ gew./gew.-oplossing. De beklede systemen worden gedurende de nacht op 45°C gedroogd. De beklede schijfjes worden bij 37°C in water gedompeld en daar op gezette tijden uitgenomen voor 5 een gravimetrische bepaling van het opgezogen water. De aanvankelijke opzuigdruk wordt berekend met behulp van de watertransmissieconstante voor celluloseacetaat, na normaliseren van de opzuigwaarden voor het membraanoppervlak en voor de dikte. Het in deze bepaling gebruikte po- (R) lymeer was het natriumderivaat van Carbopol-934v ' polymeer, be-10 reid volgens de werkwijze van B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36 "Carbopol^ Water-Soluble Resins*', biz. 5, uitgegeven door B.F. Goodrich, Akron, OH, USA.

De cumulatieve waarden van de gewichtstoename, y als functie van de tijd t, voor de met celluloseacetaat beklede schijf van in water op-15 losbaar polymeer worden gebruikt voor het bepalen van de vergelijking van lijn y = c + bt + at^ die met behulp van een kleinste-kwadraten-methode door deze punten wordt getrokken.

f Rl

De gewichtstoename voor het Na-Carbopol-934' ' wordt gegeven door de volgende vergelijking: 20 gewichtstoename is gelijk 0,359 + 0,665t - 0,00106t2, waarin t de verstreken tijd in min. is. De snelheid van de waterstroom op een bepaald tijdstip is gelijk aan de helling van de lijn die wordt gegeven door de volgende vergelijking: 25 dy/dt = d(0,359 + 0,665t - 0,00106t2)/dt dy/dt = 0,665 - 0,0Q2t

Voor het bepalen van de beginsnelheid van de waterstroom wordt de afgeleide bepaald bij t = 0 en dy/dt = 0,665 jul/min., hetgeen gelijk is 30 aan de coefficient b. Vervolgens kan, door normaliseren van de opzuig-snelheid voor de tijd, membraanoppervlak en dikte, de permeabiliteits-constante van het membraan voor water, Kir, worden bepaald volgens de volgende verge!i j ki ng: 35 Kir * 0,665 μΐ/min. x (60 min./hr) x (1 ml/1000 μΐ) (0,008 cm/2,86 cm2) met Kir = 1,13 x 10"^ cm2/hr. De ir-waarde voor NaCl werd met een Hewlett-Packard dampdrukosmometer bepaald op 345 atm. ± 10¾ en de K-waarde voor het in dit experiment gebruikte celluloseacetaat berekend 40 uit de opzuigwaarden voor NaCl op 2,1 x 10"7 cm2/uur.atm.

r 14

Substitueren van de berekende K in de vergelijking levert (2,1 x 10"7 cm2/uur.atm),(u) = 1,13 x 1(T4 cm2/uur, π is 600 atm. bij t = 0. Als methode voor het bepalen van de efficiëntie van een polymeer ten opzichte van de duur een drijvende krachtvan de nulde orde, 5 werd het percentage wateropname gekozen voordat de waarden van de waterstroom tot 90% van de beginwaarden waren afgenomen. De waarde van de beginhelling voor de vergelijking van een rechte lijn die begint bij de as met het percentage toegenomen gewicht is gelijk aan de beginwaarde van dy/dt berekend op t = 0, waarbij y-asafsnede c de lineaire zweltijd 10 definieert, met (dy/dt)g =5 0,665 en de y-asafsnede is 0,359, hetgeen y = 0,665 t + 0,359 oplevert. Om te bepalen wanneer de waarde van de cumulatieve wateropname 90% onder de beginwaarde is, wordt de volgende vergelijking opgelost voor t: 15 0,9 = (at2 + bt + c)/(bt + c) = (Δ gew./gew.)0,9 (-0,00106t2 + 0,665t + 0,359)/(0,665t + 0,359) = 0,9 en oplossen voor t -0,00106t2 + 0,0665t + 0,0359 = 0 20 t = (-0,0665 ± [(0,0665)2 - 4(-0,00106)(0,0359)] 1/2* /2(-0,00106) t = 62 min. en de gewichts toe name is -0,00106(62)2 + (0,665)(62) + 0,359 = 38 /ul met het begingewicht van het monster = 100 mg, dus (δ gew./gew.).9 x 100 - 38%. Andere methoden die voorhanden zijn voor 25 het bestuderen van het raakvlak tussen hydrogel en oplossing zijn o.m. rheologische analyse, viscometrische analyse, ellipsometrie, contact-hoekmetingen, elektrokinetische bepalingen, infraroodspectroscopie, optische microscopie, grensvlakmorfologie en microscopische bestudering van een werkende inrichting.

30 De oplosbaarheid van een formulering van een heilzaam middel, waaronder een geneesmiddel, in een vloeistof die het compartiment binnentreedt, kan volgens bekende methoden worden bepaald. Een van de methoden bestaat uit het bereiden van een verzadigde oplossing die de vloeistof en het geneesmiddel omvat en het analyseren van de hoeveel-35 heid in een bepaalde hoeveelheid vloeistof aanwezig geneesmiddel. Een eenvoudig apparaat voor dit doel bestaat uit een middelgrote reageerbuis die op constante temperatuur en druk rechtop in een waterbad wordt gehouden en waarin de vloeistof en het geneesmiddel worden gebracht en met een draaiende glazen spiraal worden geroerd. Na enige tijd roeren 40 wordt een gewicht van de vloeistof geanalyseerd en vervolgens weer eni- *”1 *

f . J

15 ge tijd geroerd. Indien de analyse na achtereenvolgende roerperioden in aanwezigheid van een overmaat vast geneesmiddel in de vloeistof geen toename van opgelost geneesmiddel aangeeft, is de oplossing verzadigd en worden de resultaten aangemerkt als de oplosbaarheid van het genees- 5 middel in de vloeistof. Indien het geneesmiddel oplosbaar is is een toegevoegd osmotisch effectieve verbinding eventueel niet nodig. Indien het geneesmiddel in de vloeistof een beperkte oplosbaarheid heeft, kan in de inrichting een osmotisch effectieve verbinding worden opgenomen. Tal van andere methoden voor het bepalen van de oplosbaarheid van een 10 middel in een vloeistof staan ter beschikking. Gangbare methoden die worden gebruikt voor het meten van de oplosbaarheid zijn chemische methoden en elektrische geleidingsmetingen. Bijzonderheden van de verschillende methoden voor het bepalen van de oplosbaarheid worden beschreven in: United States Public Health Service Bulletin, nr 67 van 15 het Hygienic Laboratory; Encyclopedia of Science and Techno!ogy» vol.

12, biz. 542-556, 1971, uitgegeven door McGraw-Hill, Inc.; en Encyclopedia Dictionary of Physics, vol. 6, biz. 547-557, 1962, uitgegeven door Pergamon Press, Inc.

De uitdrukking osmotische doorgang zoals hier gebruikt duidt op 20 een met een laser geboorde doorgang door wand 12 die doorgang 18 vormt. De uitdrukking duidt ook op een net een laser door wand 12 geboorde doorgang die de met middel 20 afgedichte doorgang 19 vormt. Osmotische doorgang 18 vormt door wand 12 een verbinding met compartiment 13 voor de afgifte van heilzaam middel 14. Bij het boren van doorgang 19 boort 25 de laser door wand 12 en een extra 0,025 tot 0,256 mm om middel 17 te activeren tot het vormen van afdichting 20. Voor de toepassing van deze uitvinding heeft de doorgang in het algemeen een doorsneeoppervlak A, gedefinieerd door de vergelijking:

30 A = -L x Sï x JL

F t DS

waarin L de lengte van de doorgang is, (Qv/t) de massa-afgiftesnelheid van middel D per tijdseenheid, D de diffusiecoefficient van het genees-35 middel in de afgifteoplossing, S de oplosbaarheid van het geneesmiddel in de vloeistof en heeft F een waarde van ongeveer 2 tot 1000 heeft: genoemde osmotische doorgang heeft een minimale oppervlakte As,'gedefinieerd door de vergelijking: i 16

As = [ kL· x 8 x JÜk ] 1/2 t ΔΡ 5 waarin L de lengte is van de doorgang, v/t het per tijdseenheid afgegeven volume geneesmiddel, ir 3,14, n, de viscositeit van de afgegeven oplossing en ΔΡ het hydrostatisch drukverschil tussen de binnenkant en de buitenkant van het compartiment met een waarde oplopend tot 20 atm. De afmeting van de osmotische doorgang wordt geopenbaard in het Amerikaan-10 se octrooi schrift 3.916.899. Laserboorapparaten met fotodetectoren worden geopenbaard in het Amerikaanse octrooi schrift 4.088.864. De laser-apparatuur is in de handel verkrijgbaar bij Coherent Radiation of California en bij Photon Sources of Michigan.

De inrichting van de uitvinding wordt vervaardigd volgens stan-15 daardtechnieken. In een uitvoeringsvorm worden bijvoorbeeld het middel en de overige ingrediënten die in een aan de doorgang grenzende ruimte van het compartiment zijn opgenomen, geperst tot een vaste stof geperst die afmetingen heeft welke overeenkomen met de inwendige afmetingen van de ruimte van het compartiment die het middel inneemt of worden 20 het middel en de overige ingrediënten en een oplosmiddel gemengd tot een vaste of halfvaste vorm volgens gebruikelijke methoden zoals malen in een kogel mol en, kalanderen, roeren of malen met een wals en wordt het materiaal vervolgens in een te voren gekozen vorm geperst. Daarna wordt op een soortgelijke wijze een laag van een hydrogel op de laag 25 van het middel geplaatst en worden de twee lagen omgeven met een semi-permeabele wand. Het in lagen aanbrengen van de formulering van het middel en het hydrogel kan geschieden volgens conventionele twee-lagen-perstechnieken. De wand kan worden aangebracht door de geperste vorm in een wandvormend materiaal te gieten, te sproeien of te dompelen. Een 30 andere en thans de voorkeur verdienende techniek die kan worden gebruikt voor het aanbrengen van de wand is het lucht-suspensieproces of eventueel het "pan coating"-proces. Dit proces bestaat in het suspenderen en doen tuimelen van het geperste middel en de droge hydrogel in een luchtstroom en een wandvormend preparaat totdat de wand op het sa-35 menstel van middel en hydrogel is aangebracht. Het lucht-suspensieproces wordt beschreven in het Amerikaanse octrooi schrift 2.779.241; J. Am. Pharm. Assoc.. vol. 48, blz. 451-459, 1979, en ibid. vol. 49, blz. 82-84, 1960. Andere gebruikelijke vervaardigingswijzen worden beschreven in Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, blz. 62-70, 1969 en 40 in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de ed., blz. 1626-1678, '· · % 7 - . -J i J· fi 17 1970, uitgegeven door Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Voorbeelden van oplosmiddelen die geschikt zijn voor het vormen van de wand en de kern omvatten anorganische en organische oplosmiddelen die geen nadelige invloed hebben op het wand- en kernvormende mate-5 rfaal en op de uiteindelijke inrichting. Tot deze oplosmiddelen behoren waterhoudende oplosmiddelen, alcoholen, ketonen, esters, ethers, alifa-tische koolwaterstoffen, halogeenhoudende oplosmiddelen, cycloalifati-sche, aromatische en heterocyclische oplosmiddelen en mengsels daarvan.

In aanmerking komende oplosmiddelen zijn o.m. aceton, diacetonalcohol, 10 methanol, ethanol, isopropylalcohol, butyl alcohol, methyl acetaat, ethylacetaat, isopropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, methyl propylketon, n-hexaan, n-heptaan, ethyleenglycolmonoethyTether, ethyleenglycolmonoethyletheracetaat, di chloormethaan, 1,2-di chloor-ethaan, 1,2-dichloorpropaan, tetrachloorkoolstof, nitroethaan, nitro-15 propaan, tetrachloorethaan, diethyl ether, isopropylether, cyclohexaan, cycloöctaan, benzeen, tolueen, nafta, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran, diglym, water en mengsels daarvan zoals aceton en water, aceton en methanol, aceton en ethanol, dichloormethaan en methanol en dichloor-ethaan en methanol.

20 Het volgende voorbeeld illustreert de middelen en methoden voor het toepassen van de onderhavige uitvinding. Het voorbeeld dient uitsluitend ter illustratie en mag niet worden gezien als beperking van de toepassingsmogelijkheden van de uitvinding.

Voorbeeld I

25 Een osmotische inrichting voor de beheerste afgifte van een formulering van een heilzaam geneesmiddel wordt als volgt vervaardigd: 40 g haloperidol en 940 g polyethyleenglycol met een molecuul gewicht van 100.000 worden gemengd tot een homogeen geheel. Het mengen geschiedt in een V-menger gedurende 1 uur en daarna wordt het mengsel overgebracht 30 in een Hobart^-mixer. Vervolgens wordt langzaam 920 ml abs-ethanol toegevoegd en wordt nog 15 tot 20 min. bij lage snelheid gemengd voor het produceren van natte korrels. De natte korrels worden 48 uren bij 22°C gedroogd en gezeefd door een in de handel verkrijgbare zeef van 20 mesh. De korrels worden daarna in een V-menger gebracht en 10 35 min. met 20 g magnesiumstearaat gesmeerd.

Vervolgens wordt 598,5 g polyethyleenoxide-coagulant met een mole-cuulgewicht van 5.000.000 gemengd met 275,5 g natriumchloride en 47,5 g hydroxypropylmethylcellulose in een V-menger gedurende 1 uur gemengd en daarna naar de mixer overgebracht. Daaraan wordt langzaam 931 ml gede-40 natureerde alcohol toegevoegd en de ingrediënten worden 15 tot 20 < * 18 min. langzaam geroerd onder vorming van natte korrels. De natte korrels worden 50 uren bij 22°C gedroogd en vervolgens door een zeef van 20 mesh gezeefd. De droge korrels worden dan weer in de V-menger gebracht en er wordt 50 g Fischer-Tropsch was, microfijn, en vervolgens 19 g 5 magnesiumstearaat toegevoegd. Tenslotte worden alle ingrediënten gedurende 10 tot 15 min. bij kamertemperatuur gemengd.

275 mg van de formulering van het geneesmiddel wordt in een Manesty-pers gebracht en geperst tot een laag geneesmiddel formulering. Vervolgens wordt 192,5 mg hydrogel-wasformulering in de Manesty-pers 10 gebracht en geperst onder vorming van een laag hydrogel formulering die ligt tegen de laag met geneesmiddel formulering.

Vervolgens wordt het onderdeel dat het twee-lagen compartiment vormt omgeven met een semipermeabele wand. De semipermeabele wand weegt 32 mg en omvat 90 gew.% celluloseacetaat met een acetyl gehalte van 15 39,8% en 10 gew.% polyethyleenglycol met een molecuul gewicht van 3350. Het semipermeabele membraan wordt aangebracht in een Aeromatic luchtsuspensie bekledingsinrichting. De dekoplossing bestaat uit celluloseacetaat met een acetyl gehalte van 39,8% en polyethyleenglycol 3350 opgelost in acetonrwater (90:10 gew./gew.) tot een oplossing van 4% vaste 20 stof, welke rond het twee-lagen compartiment wordt gesproeid. De met semipermeabel materiaal beklede systemen worden ter verwijdering van oplosmiddelen gedurende 35 uren in een oven met gestuwde lucht bij 45°C gedroogd.

De gedroogde osmotische systemen worden in twee groepen verdeeld. 25 De eerste groep osmotische systemen wordt op het oog geïnspecteerd en alleen aan de zijde van de geneesmiddel formule met een laser doorboord waarbij een osmotische doorgang van 0,36 mm ontstaat. De tweede groep osmotische systemen wordt zowel aan de zijde van de geneesmiddelformulering als aan de hydrogel zijde met laser doorboord onder vorming van 30 een doorgang van 0,36 mm.

De beide osmotische systemen worden in een kunstmatige maagvloei-stof van 37°C geplaatst voor het vaststellen van de afgiftesnelheden.

De resultaten gaven aan dat beide groepen overeenkomstige eigenschappen hadden wat betreft de afgiftesnelheid van haloperidol gedurende 14 35 uren. Ook was de in 16 uren totaal afgegeven hoeveelheid haloperidol voor beide groepen vrijwel dezelfde. De meetresultaten van de eerste groep zijn weergegeven in de fig. 4a en 4b en de meetresultaten van de tweede groep in fig. 5a en 5b. In de figuren geven de verticale streepjes de spreiding van minimum en maximum van de gemeten punten weer.

40 Voorbeeld II

* ψ 19

In dit voorbeeld wordt de in voorbeeld I uiteengezette vervaardig-ingswijze herhaald. Alle omstandigheden zijn dezelfde als eerder beschreven behalve dat de osmotische inrichtingen worden gemaakt zonder een middel ter afsluiting van de doorgang. De osmotische inrichtingen 5 worden in twee groepen verdeeld, waarbij een groep een enkele met een laser geboorde doorgang omvat welke verbinding geeft met de laag geneesmiddel formulering, en de andere een osmotische doorgang omvat die verbinding geeft met de geneesmiddel formulering en een osmotische doorgang die verbinding geeft met de hydrogellaag omvat.

10 De totale in de tijd afgegeven hoeveelheid geneesmiddel, haloperi-dol, wordt voor elke groep in kunstmatig maagsap gemeten. Het kunstmatige maagsap wordt bereid overeenkomstig de werkwijze in United States Pharmacopeia, vol. XVI, blz. 1424, 1985, uitgegeven door de United States Pharmacopecial Convention, Inc., Rockville, MD. De resultaten 15 van de test zijn weergegeven in de fig. 6a en 6b. De resultaten geven aan dat een osmotische inrichting met een enkele doorgang in 14 uren in totaal 10,7 mg haloperidol heeft afgegeven en dat de osmotische inrichting met de twee doorgangen in dezelfde periode in totaal 10,1 mg haloperidol heeft afgegeven. Uit de resultaten blijkt de effectiviteit 20 van het afdichtmiddel, want in afwezigheid van dat middel lekt enig hydrogel en natriumchloride uit de inrichting, waardoor de kracht waarmee de geneesmiddel formulering uit de osmotische inrichting wordt gestuwd afneemt.

Voorbeeld III

25 Een osmotische therapeutische inrichting voor de beheerste en on onderbroken afgifte na orale toediening van het heilzame geneesmiddel oxprenolol-hydrochloride wordt als volgt vervaardigd: 250 mg oxpreno-lol-hydrochloride, 10,7 mg polyvinylpyrrolidon en 8 mg magnesiumstea-raat worden grondig gemengd en in een Manesty-pers met een stempel van 30 11 mn geperst met een perskop van anderhalve ton ter vorming van een laag van geneesmiddel preparaat. Vervolgens wordt 290 mg polyacrylamide, in de handel verkrijgbaar onder de naam Cyanamer^ A-370, een hydrogel polymeer met molecuul gewicht van ongeveer 200.000 , gemengd met 10 mg carnaubawas, smeltpunt 86-87°C en wordt het mengsel ook in de 35 Manesty-pers gebracht en geperst tot een expandeerbare hydrogel die tegen de laag met geneesmiddel formulering aanligt.

Vervolgens wordt een semipermeabele wand gevormd door mengen van 170 g celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8% met 400 ml dicht oormethaan en 400 ml methanol en door sproeiend bedekken van de uit 40 twee lagen bestaande compartiment vormende onderdelen in een lucht-sus- 1 .

2° pensiemachine met een belading van 1,8 kg totdat het compartiment is omgeven door een semi permeabele wand van 130 /urn dikte. De met een semi permeabele wand bedekte inrichting wordt 50 uren bij 45°C gedroogd. Vervolgens wordt met laserstraling een eerste doorgang door de semiper-5 meabele wand geboord waardoor de geneesmiddel formulering met de buitenkant van de inrichting is verbonden. De inrichting wordt omgekeerd en door de wand wordt een tweede doorgang geboord die onmiddellijk wordt afgedicht onder invloed van de laserenergie op de was. De osmotische inrichting geeft in de loop van de tijd door de ene open gebleven door-10 gang geneesmiddel af.

Voorbeeld IV

Een osmotische therapeutische inrichting in de vorm van een oraal in te nemen afgifteinrichting voor het afgeven van oxtrifylline in het maagdarmkanaal wordt als volgt vervaardigd: 300 mg van een medicinale 15 samenstelling welke 95¾ oxtrifylline, 4% polyvinylpyrrolidon en 1¾ mag-nesiumstearaat bevat wordt bereid door de ingrediënten tot een homogeen geheel te mengen en het mengsel in een Manesty-pers tot een vaste massa te persen.

Vervolgens worden 55 mg in geringe mate verknoopt polyethyleengly-20 col en 5 mg microkristallijne mirtewas, smeltpunt 39-43°C, dooreen gemengd en het mengsel ook in de Manesty-pers gebracht waarin het rechtstreeks in contact komt met de eerder ingebrachte geneesmiddelformulering. Het geheel wordt onder druk gezet en het mengsel wordt tot een vaste massa geperst. De uit twee lagen bestaande massa wordt vervolgens 25 in een gangbare lucht-suspensiemachine bedekt met een semipermeabele polymere wand gevormd door een oplossing van 5¾ bestaande uit cellulo-seacetaat met een acetyl gehalte van 38,3¾ in een oplosmiddel bestaande uit aceton en water, 95:5 gew./gew. De semipermeabele wand van de osmotische inrichting is 180 /urn dik. Tenslotte wordt met een laser een 30 osmotische doorgang met een doorsnede van 250 /urn door de semipermeabele wand geboord aan de zijde van de oxtrifyllineformulering, waardoor dit uit de inrichting kan worden afgegeven. De inrichting wordt gekeerd en door het tegenover liggende oppervlak wordt met behulp van laserenergie ook een doorgang geboord.

35 Voorbeeld V

Een osmotische therapeutische inrichting in de vorm van een oraal in te nemen osmotische inrichting voor het afgeven van indomethacine wordt vervaardigd volgens de werkwijzen van voorbeeld III en voorbeeld IV. De laag geneesmiddel formulering weegt 250 mg en omvat 45¾ natrium-40 indomethacine, 57¾ sucrose, 1¾ magnesiumstearaat en 7¾ agar. De hydro- , 1 . \ \ * *· ï ? 21 gellaag weegt 120 mg en omvat 95% in geringe mate verknoopt polyethy-Teenglycol, mol.gew. 500.000. De twee-laagsystemen worden omgeven met een semipermeabele wand van 130 /urn dikte. De wand bevat 91% cellulo-seacetaat met een acetyl gehalte van 32%, en 8% sorbitol, en is afkom-5 stig uit een oplosmiddel in hoofdzaak bestaande uit 360 ml water en 3470 ml aceton. De open osmotische doorgang heeft een doorsnede van 205 /um. Het tegenover liggende oppervlak van de inrichting heeft een gesloten doorgang die is gevormd tijdens de vervaardiging van de osmotische inrichting.

10 In de nieuwe osmotische systemen volgens deze uitvinding wordt ge bruik gemaakt van middelen om nauwkeurige afgiftesnelheden in de ge-bruiksomgeving te verkrijgen en tegelijk de samenhang en de aard van het systeem in stand te houden. Er zijn hier kenmerken van de uitvinding beschreven en toegelicht zoals die in thans de voorkeur verdienen-15 de uitvoeringsvormen worden toegepast, maar degenen die met deze techniek ervaring hebben zullen bergijpen dat aanpassingen, wijzigingen, toevoegingen en weglatingen van het geïllustreerde en beschreven systeem kunnen plaats vinden zonder dat de geest van de uitvinding wordt verlaten.

Claims

1. Afgifteinrichting voor de afgifte van een formulering van een heilzaam geneesmiddel aan een gebruiksomgeving, omvattend: 5 (a) een wand die ten minste voor een deel een semipermeabele sa menstelling omvat die doorlatend is voor een in de gebruiksomgeving aanwezige uitwendige vloeistof, waarbij deze wand omgeeft en begrenst: (b) een compartiment; (c) een laag van een formulering van een heilzaam geneesmiddel in 10 het compartiment; (d) een laag van een expandeerbaar osmopolymeer in het compartiment, welke laag een middel voor het sluiten van een in de wand tijdens de vervaardiging van de inrichting gevormde uitgang omvat, waarbij de expandeerbare laag zo is aangebracht dat deze in contact is met de laag 15 van de formulering van het heilzame geneesmiddel; en (e) een uitgang in de wand die verbinding geeft met de laag van de formulering van het heilzame geneesmiddel voor de afgifte van die formulering uit de inrichting.

2. Afgifteinrichting voor de afgifte van de formulering van het 20 heilzame geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de laag met de formulering van het heilzame geneesmiddel een osmotisch middel omvat.

3. Afgifteinrichting voor de afgifte van de formulering van het heilzame geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de laag 25 met de formulering van het heilzame geneesmiddel een osmopolymeer omvat.

4. Afgifteinrichting voor de afgifte van de formulering van het heilzame geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de laag expandeerbaar osmopolymeer een osmotisch middel omvat.

5. Afgifteinrichting voor de afgifte van de formulering van het heilzame geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het middel voor het sluiten van de uitgang een was is.

6. Afgifteinrichting voor de afgifte van de formulering van het heilzame geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 35 middel voor het afsluiten van de uitgang een polymeer is.

7. Afgifteinrichting voor de afgifte van de formulering van het heilzame geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de uitgang in de wand ten minste een porie van beheerste porositeit omvat.

8. Werkwijze ter vervaariging van een inrichting volgens conclusie 40 1, met het kenmerk, dat men een laag (c) volgens conclusie 1 samenvoegt 1 -V , , t * 5 A met een Taag (d) volgens conclusie 1 onder vorming van een uit twee lagen bestaand voorwerp, dit voorwerp voorziet van een omhullende wand (a) volgens conclusie 1 en in de wand met behulp van laserenergie ten minste één opening boort, zowel aan de zijde waar zich laag (c) als aan 5 de zijde waar zich laag (d) bevindt.