JPS61185272A - 脂質浸透ポンプ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＋制什知伜最← 米国特許４，３５０．２７１号および３，９９５，６３
２に、水を吸収し膨潤して親油性流体を放出（ｄｉｓｐ
ｅｎｓｒ）する放出体（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）あるいは
浸透現象によって水を吸入して可動性隔壁（ｍｏｖａｂ
ｌｅ　ｂａｒｒｉｅｒ）を押しやり、これによって使用
温度で液体である物質を放出する放出体が記載されてい
る。これらの二つの発明はこのように、水と、膨潤性量
分１）又は浸透作用剤（ｏｓｍｏｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）
との相互作用によって発生した圧力によって親油性流体
を放出する点において、類似している。しかし本発明は
、浸透作用剤による水の吸収と水との相互作用とによっ
て担体脂質（ｌｉｐｉｄ　ｃａｒｒｉｅｒ）を放出する
という機能において上記の二つの発明の放出体と類似し
ているが、構造および作動機構において大きく異なって
いる。すなわち、本発明では、（１）好適には浸透作用
剤と担体脂質とが、可動性隔壁によって分離されている
のではなく、あるいは別々の層として存在しているので
もなく、むしろ均一な混合物として存在している。（２
）担体脂質は、重合体からなる皮殻（ｗａｌｌ）の内面
が脂質に濡れ易いため、浸透作用剤よりも放出され易い
。すなわち、担体脂質と浸透作用剤溶液（これは浸透作
用剤が吸入された水に溶解することによって形成される
）との間の界面張力の差によって、担体脂質が高分子か
らなる皮殻に密に接触し、この中に存在するオリフィス
又は細孔を通り放出される。（３）上記の特許の放出体
では膨潤性ａ４ｒ子と浸透作用剤とはこの仕組みのうち
に残存するが、本発明では、浸透作用剤は、担体脂質に
次いで放出される。従って本発明は、活性物質を順次に
放出できるという利点を有する。すなわち、活性物質は
最初担体脂質に混入して放出され次に浸透作用剤に混入
して放出される。この場合、活性物質が実際には浸透作
用剤として役立つこともある。本発明の物体は、錠剤、
デバイス、多粒子状等の投薬形体として容易に構成する
ことができる。これらの独特の性質のため、活性物質を
順次放出する能力を有する本発明は活性物質の制御され
た放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅ）の用途
に広範囲に利用することができる。

本発明の浸透ポンプは容易に作ることができるという利
点を有する。

本発明は、水に難溶性の有用な、特に医薬として有用な
活性物質を放出するための、浸透作用で作動するシステ
ムに関する。本システムは活性物質、担体脂質、浸透作
用剤の夫々少なくとも１種（好ましくは混合物）からな
る芯部と、これを取り囲む皮殻とから構成されている。

芯部は、使用温度、医薬用として用いる場合は体温にお
いて、担体脂質が液体であり、又は液体となり、活性物
質を溶解又は懸濁状態で保持するという性質を持ってい
る。皮殻は１つ以上の高分子層からなり、その最内層は
浸透作用剤の水溶液によるよりも脂質によって優先的に
濡らされる。この皮殻は透水性の層からなり、この層は
透水率改質剤および／又は可塑剤を含んでいても含んで
いなくてもよい。

活性物質を含有する担体脂質は、水が皮殻を通って芯部
に吸収されると透孔および／又は細孔を通って系外へ放
出される。この放出速度は皮殻の組成および寸法によっ
て制御される。担体脂質を制御された速度で完全に送り
出すよう十分な旨の浸透作用剤が用いられる。

本発明の目的は、医薬用活性物質を生体の受容部位に、
成る時間、好ましくは１時間乃至数週間にわたり制御さ
れた条件で送達するため、医薬用に用いる、浸透作用で
作動するシステムを提供することである。

本皮殻は本発明において重大な役割を有し、薬剤を制御
して放出するための、計画的な流体の輸送を可能にする
だけでなく、水相よりも脂質相が先に送り出されるよう
に、浸透作用剤の水溶液によるよりも、担体脂質によっ
て内面が優先的に濡れる。

担体脂質によって皮殻が優先的に濡れることによって、
担体脂質の排出が終わるまで水相の放出を防１１−する
のに十分な界面張力が与えられる。

本皮殻は、浸出可能な添加物を混入した、不溶性で侵食
されない材料で構成されてもよく、あるいは浸出可能な
添加物を含む生物学的に侵食可能な材料から構成されて
もよい。生物学的に侵食可能な＋Ａ料は、所定時間後、
つまり薬剤の放出が終ってから生物学的侵食がおこるよ
うに選択する。

本発明の他の１つの目的は、種々の形状、太きさの錠剤
、ベレット状、顆粒状（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕ−Ｉ
　ａ　ｔｅ）等の、当業者が熟知している経口、口腔内
、膣内、直腸内、鼻、目、耳への投与、その他の非経口
投与の形体の薬剤組成物から活性物質を所定投与量、計
画的速度で分配する、製造が容易な浸透システムを提供
することである。

本発明の完成に至った鍵は脂質に混入する活性物質の選
択にあるのではな（て活性物質は水に実質的に不溶で、
脂質に溶解及び／又は濡れるものでなければならない。

同様に浸透作用剤も本発明に至る鍵ではない。本発明へ
の鍵は、使用温度、特に体温において液体であり、水と
混り合わない担体脂質を使用すること、および水に不溶
の皮殻の特定化である。

十発朋吻豐硼が 本発明は（Ａ）芯部と（Ｂ）これを取り囲む水に不溶の
皮殻とに関するものである。

芯部は、 （ｉ）有用な計の、水に実質的に不溶で脂質に溶解およ
び／又は湿潤する少なくとも一種の活性物質。

（ｉｉ）前記活性物質を溶解および／又は懸濁するのに
十分な量の、水に不溶で目的の使用温度において液体で
ある少なくとも一種の担体脂質、および （ｉｉｉ　）前記担体脂質をポンプから皮殻外へ確実に
放出するのに十分な量の少なくとも一種の浸透作用剤か
らなり、 皮殻は、 （ｉ）厚さが約１〜１０００ミクロンであり、（ｉｉ）
前記浸透作用剤の水溶液によるよりも、前記担体脂質に
よって優先的に湿潤され、（ｉｉｉ）透水率が約１×１
Ｏ−１ａ〜４×１Ｏ−Ｉ５ｃｄｓｅｃ／ｇであり、 （ｉｖ）水は透過するが、前記浸透作用剤は実質的に透
過しない少なくとも一種の高分子から形成され、 （Ｖ）前記活性物質と担体脂質を前記不溶性皮殻を通し
て放出する手段を有する。

ここで「活性物質」とは、本システムから分配され有益
な効果を生むことができるあらゆる化合物又はその混合
物を広（意味する。本活性物質は、脂質放出時間全体に
亘って水相中に約１０％以上分配されることがないよう
、水や緩衝溶液に一般に十分不溶でなければならない。

「脂質に溶解および／又は濡れる」という意味は、活性
物質が浸透作用剤の溶液に担持（ａｓｓｏｃｉａｔｅ）
されるよりもむしろ脂質に担持されるということである
。

本活性物質には、農薬（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ）、除草剤
、殺菌剤（ｇｅｒｍｉｃｉｄｅ）、微生物駆除剤（ｂｉ
ｏｃｉｄｅ）、除藻剤、殺鼠剤、殺菌剤（ｆｕｎｇｉｃ
ｉｄｅ）、殺虫剤、抗酸化剤、植物生長促進剤、植物生
長抑制剤、防腐剤、消毒剤、滅菌剤、触媒、化学反応剤
、発酵剤、食品添加剤、栄養剤、化粧品、医薬品、ビタ
ミン類、不妊剤、受精抑制剤、受精促進剤、空気清浄剤
、微生物抑制剤、その他環境の改善に有益な物質が含ま
れる。この中、医薬品に特に有用である。

こ＼で言う「医薬品Ｊ　（ｄｒａｇ）とは、人間又は動
物の局所又は全身に効果等与える生理学的又は薬物学的
に活性な物質であり、こ＼で動物とは、羊、山羊、牛、
馬、豚等のスポーツ用、農業用の家畜、マウス、ラット
、モルモット等の研究用動物、魚類、鳥類、爬虫類、そ
のほか動物園の動物等を言う。又こ＼で「生理学的に」
とは、医薬を投与して正常な水準、機能を与えることを
示し、前記「有益な」および「薬物学的に」の意味は、
医薬の量に応じる変化を意味し、治療法をも含む（ステ
ッドマンの／　５’　＜カル・ディクシ」、　＋　＋Ｊ
　イー、メリーランド州、ボルチモア、ウィリアムズ・
アンド・ウィルキンズ社１９６６年発行参照）。

こ＼で用いる「製剤Ｊ　　（ｄｒ＋４ｆｏｒｍｕｌａＬ
ｉｏｎ）とは芯部において担体脂質に溶解又は懸濁され
る医薬を意味する。使用可能な薬剤は無機および有機化
合物を含み、特に制限はないが次のものを含む。

すなわち、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容
体、神経系、骨格筋肉、心臓血管、平滑筋、血液循環系
、シナプス部位、神経刺激感応組織連結部位（ｎｅｕｒ
ｏｅｆｆｅｃｔｏｒ　ｊｕｎＣＬｔｉｏｎａｌ　５ｉｔ
ｅｓ）　、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、
骨格系、ホルモン系、消化および排泄器系、ホルモンお
よびヒスタミン抑制系等に作用する薬剤、さらに例えば
、アミノラミン、アミトリブチリン、アラブロクレート
、プロトリブチリン、ドキセピン、イミプラミン、トラ
ツェドン、マプロチリン、ツィメルジン、フルホキサミ
ン等の抗うつ剤；クロルプロマジン、ハロペリドール、
チオリブジン、トリフルオペラジン、ＭＫ−０２１２、
レモキシプライド等の抗精神病−神経弛緩剤；カルバア
ゼピン、フェニトイン、フエノバルビタール等の抗ケい
れん剤；トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、テマゼ
パム、クロルアゼベート、アルブラシラム、ジアゼパム
、フルルアゼパム、ロルアゼパム、オキサゼパム、ヒド
ロキシジン、プラゼパム、メプロバメート、ブタルビク
ール、オルフェナドリン、クロルゾキサゾン、シクロペ
ンザブサン等の鎮静−ａｌｌｌｉベンツトロピン、カー
ビドパ、レボドパ、Ｌ６４７，３３９等の抗パーキンソ
ン病剤；アセトアミノフェン、オキシコドン、ヒドロコ
ドン、コディン、プロポキシフェン等の鎮痛剤を含む中
枢神経に作用する薬剤があげられる。又たとえばジエチ
ルプロピオン、エフェドリン、エピネフリン、イソプロ
テレノール、メタプロテレノール、ターブタリン、シプ
ロへブタジン、アザタジン、ジフェニルヒドラミン、プ
ロメタシン、クロルフェニラミン、プロムフエニラミン
、アミノフィリン、テオフィリン、アルブチロール、ト
ラニラスト、エンプロフィリン、ブデソナイド等の交感
神経興奮剤（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）　　
、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、又は抗ぜんそく剤を
含む呼吸器系薬剤もまた用いられる。イソソルバイトシ
ナイトレート、ニトログリセリン、ジピリダモール、ジ
ゴキシン、ナドロール、プロプラノロール、メタプロロ
ール、アテノロール、チモロール、シソピラマイト、プ
ロカイナマイド、ニフェジピン、キニジン、リドカイン
、ジルチアザム、ヘラパミル、プラゾシン、クロニジン
、ヒドララジン、メチルドパ、カプトプリル、メチロシ
ン、エナラプリル、リジノブリル、フェロジピン、トカ
イナイド等の冠状動脈拡張剤、心臓配糖体、ヘータ・閉
塞剤（ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒｓ）　、遅効性カルシ
ウムチャンネル遮断剤、抗不整脈剤、末梢血管拡張剤、
又はクローム親和細胞腫治療剤を含む心臓血管症および
高血圧症に対する薬剤もまた用いられる。アミロライド
、スピラノラクトン、ヒドロクロロチアザイド、クロロ
チアザイド、アセタゾールアミド、クロルタリドン、メ
トラゾン、フロセフイド、トリアムテレン、メチクロチ
アザイド、エタクリン酸、インダクリノン等の利尿剤；
メビノリンなどの抗動脈硬化剤；複合エストロゲン、エ
ストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチル
スチルヘスチロール等のエストロゲンＷ４’ｃ含む；ｈ
ルモン又はステロイド；プロゲステロン、ヒドロキシプ
ロゲステロン、メトロキシプロゲステロン、ルチンドロ
ン等のプロゲスチン類；ヒドロコーチシン、ヘタメタシ
ン、デキサメタシン、メチルプレドニゾロン、プレドニ
ゾロン、プレドニゾン、トリアムテレン、ＭＫ−０６２
１等の糖皮質様ホルモン又は鉱性皮質様ホルモンもまた
用いられる。アロプリノール、アスピリン、フェンプロ
フィン、イブプロフィン、インドメタシン、ナプロキセ
ン、フヱニルプタゾン、スリンダック、トルメチン、ジ
フラニゾール、ピロキシカム、メクロフエナメート、ペ
ニシラミン、プロベネシド、コルじケン等の非ステロイ
ド系炎症抑制剤、抗関節炎剤、又は抗通風剤；ヘタネコ
ール、クリジニウム、ジシクロイン、メクリジン、プロ
クロルベリジン、トリメトベンツアミド、ロペラミド、
ジメタジン、ラニチジン、ジフェノキシレート、ファモ
ティジン、オメプラゾール等の抗コリン作動剤、抗けい
れん剤、抗下痢剤、又は抗かいようヒスタミン−Ｈ２−
拮抗体を含む胃腸用薬剤；クロルプロパミド、トラザミ
ド、トルブタミド等の経口低血糖剤；ワルファリン、フ
ェニンジオン、アニシンジオン等の抗凝血剤；セフオキ
シチン、チアベンダゾール、セファレキシン、テトラサ
イクリン、アンビシリン、アモキシシリン、サルファメ
トキサゾール、セファクロル、エリスロマイシン、ペニ
シリン、ニトロフラントイン、ミノサイクリン、ドキシ
サイクリン、セファドロキシル、ミコナゾール、フェナ
ゾビリジン、ノルフロキサチン、クロルスロン、フルダ
ラニン、ペンチジドン、シラスチン、ホスホノマイシン
、イベルメタチン、イミペネム、アロプリノール、フォ
スカーネット等の抗生物質、抗菌剤、抗ビールス剤、抗
寄生虫病剤、又は抗真菌病剤を含む伝染病に対する薬剤
；イツトレチノイン（ビタミンＡ）、コレカルシフェラ
ール（ビタミンＤ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、
フィトナジオン（ビタミンＫ）などのビタミン剤、Ｌ−
トリプトファン、■、−リジンなどのアミノ酸、とうも
ろこし油、中程度の鎖長のトリグリセリドなどの脂質を
含む栄養剤も活性物質として用いられる。

本発明におい°（、このような薬剤は、酸又はアルコー
ルのエステル、アミド等、使用に適するよう種々の形体
に調製される。水溶性の薬剤でも、化学変化によって水
に溶けにくい、脂質に溶は易いものにすることができる
。このような薬剤あるいは複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）は
、本発明のデバイスから分配することができ、次いで酵
素によって変化され、体内の液体による加水分解又は他
の代謝工程によって生物学的に活性なものとすることが
できる。この薬剤は芯部に、溶液、分散液、流体、又は
粉体として装入することができる。一般１ｚ％テ＞＜イ
スには１ｇｇ乃至５ｇあるいはそれ以上の活性物質を収
容させることができる。例えば１ｇｇ、１■、５■、５
００喀、１ｇ等の活性物質を個々のデバイスに装入する
ことができる。しかし、活性物質が医薬の場合は、有益
な、すなわち薬物学的に活性な量であれば、いかなる量
であってもよい。

本願で言う“担体脂質”　（ｌｉｐｉｄ　ｃａｒｒｉｅ
ｒ）は、水に不溶であり、目的とする使用温度、医薬の
場合は体温において液体である化合物又はそ混合物を広
く包含する。これらの中には、常温では固体であるが、
体温では溶融する、一般に生薬の基剤として用いられて
いるトリグリセリド類およびそれらの混合物、たとえば
ココアバター、硬質バター、およびワイテプソール（Ｗ
ｉｔｅｐｓｏｌ　、商標）、サビセール（Ｓｕｐｐｉｓ
ｅｒｅ、商標）、ヒドロコート（Ｈｙｄｒｏｋｏｔｅ商
標）という商品名で市販されている生薬類の基剤も含ま
れる。又鉱油、ペトロラタムと鉱油との混合物、サクヮ
リン、弗化炭化水素等の炭化水素およびその混合物、さ
らにオレイン酸等の脂肪酸、ミリスヂン酸イソプロピル
、バルミヂン酸イソプロピル等のエステルも含まれる。

ワイテブソールという平架の基剤（グイナミソト・ノー
ベル・ケミカルズ社製）はラウリン酸を主体とする飽和
の植物製脂肪酸類の混合物のグリセロールエステルであ
る。これらのエステルはココやし、パームやし等のやし
の実の油をとくに選別し精製して造られる。担体脂質の
使用量は、活性物質の担体に対する溶解度又は薬剤を懸
濁させるのに必要な量によって異なるが、５曙〜５ｇ又
はそれ以上である（人間又は動物に使用する場合）。

浸透作用剤は、芯部に混入して、担体脂質と活性物質と
を放出するために滲透作用による必要な駆動力を与える
。浸透作用剤は８〜５００気圧の浸透圧かえられるよう
に選択することが好ましいが、浸透圧が零より大きけれ
ば一応使用可能である。浸透作用剤の使用量は、その水
に対する溶解度および芯部の全体積によって異なるが、
担体脂質を制御された速度で完全に確実に送り出すのに
十分な量の浸透作用剤を用いる必要がある。脂質を零次
の速度で完全に送り出すために必要な浸透作用剤の量は
、脂質の送出中終始、浸透作用剤を飽和溶液状態に保つ
のに必要な量である。従ってその溶解度と密度の比（Ｓ
／Ｐ）はその浸透作用剤の効率の指針となる。Ｓ／Ｐ比
が小さいほどその効率がよいことを示す。一般に浸透作
用剤の使用量は、その種類によって、錠剤の重量の２０
〜８０％の範囲から選ぶ。浸透作用剤の具体例としては
、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウ
ム、塩化リチウム、硫酸カリ、炭酸ナトリウム、亜硫酸
ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリ、重炭酸カルシウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、酸性リン酸カリ
、乳酸カルシウム、Ｄ−マンニット、尿素、イノシトー
ル、ソルビトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、炭
水化物（フラクトース、スフローズ、グルコース、α−
ｄ−ラクトース１水塩等）、およびこれらの混合物があ
げられる。浸透作用剤（１種以上）は水溶性の活性物質
（１種以上）であってもよいが、さらに水に不溶な活性
物質がさらに必要となる。浸透作用剤は最初過剰に用い
、又粒子状、結晶状、ペレット状、錠剤状、細片状、フ
ィルム状、顆粒状等いかなる物理的形体であってもよい
。種々の浸透作用を有する化合物およびそれらの混合物
の飽和水溶液の３７℃（体温）における浸透圧を表Ｉに
示す。この表では、浸透圧は気圧単位で示しである。浸
透圧は、純水と試料溶液との蒸気圧の差を測定できる市
販の浸透圧計を用い、標準の熱力学的原理に従って蒸気
圧比から浸透圧の差を計算して求める。表■には２０〜
５００気圧の浸透圧が示しであるが、勿論、これより低
いが但し零より大きい浸透圧でも、又表■の値より高い
浸透圧でも本発明に含まれる。例えば胃腸管内では隔室
の皮殻の内での滲透用勾配は、０より大きい値から最高
５００気圧に達する。すなわち、隔室内の浸透圧は一般
に８〜５００気圧となる。

表　　Ｉ 化合物又はｌｌ　　　　浸透圧１阜笹ジ茗几）ラクトー
ス／フラクトース　　　　　　　５００デキストロース
／フラクトース　　　　　４５０シユークロース／フラ
クトース　　　　　４３０マンニツト／フラクトース　
　　　　　　　４１５塩化ナトリウム　　　　　　　　
　　　　　３５６フラクトース　　　　　　　　　　　
　　３３５ラクトース／シユークロース　　　　　　２
５０塩化カリ　　　　　　　　　　　　　　　　　２４
５ラクトース／デキストロース　　　　　　２２５マン
ニツト／デキストロース　　　　　　　２２５デキスト
ロース／シユークロース　　　　１９０マンニツト／ラ
クトース　　　　　　　　　１７０シユークロース　　
　　　　　　　　　　　】５０マンニツト／ラクトース
　　　　　　　　　１３０デキストロース　　　　　　
　　　　　　　　８２硫酸カリ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３９マンニツト　　　　　　　　　　　
　　　　　　３８三塩基性リン酸ナトリウム・１２１ｈ
Ｏ３６二塩基性リン酸ナトリウム・７Ｈ２０３に塩基性
リン酸ナトリウム・１２ｔｈ０　　　　３　に塩基性リ
ン酸ナトリウム無水物　　　　　２９−塩基性リン酸ナ
トリウム・ＩｈＯ２８皮殻の仕様を次にまとめて示す： １、厚さ　　１〜１０００ミクロン、好ましくは５０〜
３００ミクロン。

２、脂質による湿潤性　　滲透作用剤よりも担体脂質に
よって優先的に酢酸セルロー スＣＡ−３２０３よりもよく濡らさ れる。

３、透水率　　Ｉ　Ｘ　１０−”〜４×１０日５ｃｖｌ
　ｓｅｅ／ｇ ４、細孔生成用水溶性添加物　　皮殻高分子（１種以上
）１００部に対し、０〜１５０ 部、好ましくは５〜１００部。

５、　可塑剤および流量調節用添加物　　皮殻高分子（
１種以上）１００部に対し、０ 〜１００部、好ましくは５〜１００ 部。

６、放出手段　　１ｎＩｍ〜１璽ｌ径、好ましくは０．
０１〜２００μ径の細孔又は開口のよう なオリフィスが好適。

水に不溶性の本発明の皮殻は芯部に直接接触しているも
のであるが、浸透作用剤の水溶液によるよりも、担体脂
質に溶けている活性物質によって優先的に湿潤されなけ
ればない。これによって活性物質が浸透作用剤よりも優
先的に送り出される。

活性物質を水に不溶の皮殻を通して放出するための手段
が皮殻に設けられていなければならない。

この手段は皮殻中の孔、例えば多くの細孔であってもよ
いし、あるいは１個以上のまっすぐな孔でもよい。

制御された多孔性を有する皮殻は、一般にスポンジのよ
うな外観を有するものと言うことができる。その細孔は
皮殻の両側に開口部を有する連通孔であってもよく、多
くの細孔が規則正しい、および不規則な形状の曲折した
ｉｍｉで互いに連結されていて、これらの細孔には曲っ
たもの、曲ったところと、まっすぐなところとがあるも
の、不規則に配向し連続したもの、途中に邪魔物のある
連続細孔、その他種々のものがあり、これは顕微鏡で識
別することができる。一般に微孔を有する膜は、細孔の
大きさ、細孔の数、微礼状の通路の曲折の程度、および
孔の大きさと孔の数とに関連している多孔度によって規
定される。この微細孔性の膜の細孔の大きさは、電子顕
微鏡で層の表面にある細孔の径を測定すれば容易に確認
することができる。一般に５〜９５％の孔を持ち、細孔
の大きさ力く１０人〜２００μのものが好ましい。

本発明においては、細孔形成用添加物はいかなるものを
用いてもよい。微細孔性皮殻は本システムの使用中に、
細孔形成用の添加物を溶解又は浸出除去するごとによっ
て、その場で形成することができる。又、本装置の使用
前に、皮殻を形成する高分子の溶液を硬化するとき、ガ
ラスを発生させ、製造される皮殻中に細孔を形成しても
よい。

細孔形成用の添加物は固体でも液体でもよい。こ＼で液
体とは半固体状のものも粘稠な流体をも包含する。本発
明に適する細孔形成用添加物は、無機物質でも有機物質
でもよく、高分子に化学変化を生ずることなく抽出除去
できるものが含まれる。

固体の添加物としては、塩化ナトリウム、臭化ナトリウ
ム、塩化カリ、硫酸カリ、リン酸カリ、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリ
等のアルカリ金属塩があり、塩化カルシウム、硝酸カル
シウム等のアルカリ土類金属塩もまた用いられる。塩化
第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅等の遷移金
属塩などを用いることもできる。水も又細孔形成剤とし
て用いることができる。有機酸やサノカリどなど有機化
合物も細孔形成剤として用いることができ、このような
有機酸としては、酒石酸、クエン酸等があげられ、又サ
ツカリドとしては、スクロース、グルコース、フラクト
ース、マンノース、ガラクドース、アルドヘキソース、
アルドロース、タロース、ラクトース等の糖、その他の
単糖類、三糖類、および水溶性の多糖類があげられる。

さらにソルビトール、マンニトール、脂肪族および芳香
族のジオールならびにポリオール、例えばポリ（アルキ
レングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコ
ール、アルキレングリコールのポリα、ω−アルキレン
ジオールのエステルまたはアルキレングリコール、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、および他の
水溶性ポリマーも細孔形成剤として使用できる。細孔は
また、ガスを発生する高分子溶液を芯部に塗布する前、
又は塗布中に、この溶液中で成分を蒸発させるが、化学
反応を行うことによって皮殻中に形成することもできる
。これによって本発明の多孔性皮殻として役立つポリマ
ー発泡体が形成される。細孔形成剤は無毒であり、これ
を除去すると、液で充された透孔が形成され、これらの
透孔が液を輸送する通路となる。好ましい実施態様にお
いては、無毒の細孔形成剤は、無機および有機の塩、炭
水化物、ポリアルキレングリコール、ポリ　（α−ωア
ルキレンジオール）、アルキレングリコールのエステル
、およびグリコールからなる群からえらばれ、それを生
物的環境中で使用する。

微孔性物質は、エッチト・ニュクレア・トラッキング（
ｅｔｃｈｅｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｃｋｉｎｇ）、
流動性高分子溶液を凝固点以下に冷却し次に溶媒を蒸発
させて細孔を形成する方法、高分子溶液中でガスを発生
させこの溶液を硬化して細孔を形成する方法、高分子を
低温又は高温で細孔が生ずるまで延伸する方法、適当な
溶媒で可溶性成分を高分子中から浸出する方法、イオン
交換反応法、および高分子電解質法で製造することがで
きる。微孔性物質の製造法について次の文献に記載され
ている：アール・イー・ケスティング（Ｒ，ｆ！、　Ｋ
ｅｓｔｉｎｇ）著、之ンセティク・ポリマー・メンプレ
イｙＸ、第４、第５章、マグロウ・ヒル社１９７１年発
行、欠ｊカル・レビュウ、ウルトラフィルトレイジョン
、１８巻、３７３〜４５５頁、１９３４年、木灰ヱー・
エンジニアリング・アンド・サイエンス、１１巻、４号
、２８４〜２８８頁、１９７１年、シアーナル・オブ・
アプライド・ポリマー・サイ舌Ｚス、１５巻、８１１〜
８２９頁、１９７１年、米国特許３．５６５．２５９号
、３，６１５．０２４号、３，７５１，５３６号、３．
　８０１．　６９２号、３．８５２，２２４号、および
３．８４９．５２８号。

高分子としては透水性で脂質に濡れるものであれば使用
できる。透水性ではあるが脂質にあまり濡れない高分子
は、２層以上からなる皮殻の場合に外壁としては使用可
能である。浸透作用剤に対する高分子の透過能は一般に
透水率の５％未満でなければならない。透水性で脂質湿
潤性の重合体ならびに外壁用の透水性被膜材料の具体例
としては、酢酸セルロースおよび二酢酸セルロース、三
酢酸セルロース、酢酸・プロピオン酸セルロース、酢酸
・醋酸セルロース等の関連セルロースエステルがあげら
れる。三吉草酸セルロース、三ラウリン酸セルロース、
三パルミチン酸セルロース、三コハク酸セルロース、三
へブタン酸セルロース、三カプリル酸セルロース、三オ
クタン酸セルロース、三プロピオン酸セルロース等の三
アシル化セルロース類もまた用いられる。二カプリル酸
セルロース、ニベンタン酸セルロース等のセルロースジ
エステルおよび１しル’ｌ！’！、　ｊ（’ｆｌ　　又
はアシル酸のエステル化反応において同じセルロース分
子に異なるアシル基を結合させたエステル類、例えば酢
酸・吉草酸セルロース、酢酸・コハク酸セルロース、プ
ロピオン酸・コハク酸セルロース、酢酸・オクタン酸セ
ルロース、吉草酸・パルミチン酸セルロース、酢酸・バ
ルミチン酸セルロース、酢酸・ヘプタン酸セルロース等
も使用できる。

さらに本発明に使用可能なん９倦を例示すると次のとお
りである。酢酸・アセト酢酸セルロース、酢酸・クロロ
酢酸セルロース、酢酸・フロイック酸セルロース（ｃｅ
ｌｌｕｌｏｓｅ　ａｃｅｔａｔｅ　ｆｕｒｏａｔｅ）、
酢酸セルロースジメトキシエチルエステル、酢酸・カル
ボキシメトキシプロピオン酸セルロース、酢酸・安息香
酸セルロース、酪酸・ナフトエ酸セルロース（ｃｅｌｌ
ｕｌｏｓｅ　ｂｕｔｙｒａｔｅ　ｎａｐｈｔｙｌａｔｅ
）、酢酸・安息香酸セルロース、酢酸メチルセルロース
、メチルシアノエチルセルロース、酢酸・メトキシ６Ｍ
セルロース、酢酸・エトキシ酢酸セルロース、酢酸・ジ
メチルスルファミン酸セルロース、エチルセルロース、
ジメチルスルファミン酸エチルセルロース、酢酸・ｐ−
トルエンスルホン酸セルロース、ｉ５［・メチルスルホ
ン酸セルロース、酢酸・ジプロピルスルファミン酸セル
ロース、酢酸・ブチルスルホン酸セルロース、酢酸・ラ
ウリン酸セルロース、ステアリン酸セルロース、酢酸・
メチルカルバミン酸セルロース、酢酸寒天／三酢酸アミ
ロース、酢酸β−グルカン、三酢酸β−グルカン、アセ
タルデヒド酢酸ジメチル、酢酸・エチルカルバミン酸セ
ルロース、酢酸・フタル酸セルロース、酢酸・ジメチル
アミノ酢酸セルロース、酢酸・エチル炭酸セルロース、
ポリ　（ビニルメチルエーテル）共重合体、酢酸セルロ
ース／アセチル化ヒドロキシエチルセルロース混合物、
エチレン／酢酸ビニルコポリマー鹸化物、ポリ　（オル
トエステル）、ポリアセクール、半透過性ポリグリコー
ル酸又はポリ乳酸およびそれらの誘導体、選択透過性会
合高分子電解質、アクリル酸、メタクリル酸、これらの
エステルの重合体類、室温吸水率１〜５０重量％（好ま
しくは３０重量％未満）のフィルム形成物質、アシル化
多糖類、アシル化デンプン、チン素原子を含む芳香族高
分子で水性液体を透過する物質、エポキシド重合体、ア
ルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルとの共
重合体、ポリウレタン等からえられる膜、およびこれら
の重合体の混合物。

上記高分子は本業界で公知であり、次の文献に記載され
ている方法で製造することができる：舌３５４頁、４５
９〜５４９頁、ニューヨーク、インターサイエンス出版
社発行、スコツト・ジェ・アールおよびロフ・ダブリュ
・ジエによるハンドブック・オブ・コモン・ボリマーズ
、オハイオ州クリーブランドのＣＲＣプレス社１９７１
年発行、および米国特許３，１３３．１３２号、３．１
７３．８７６号、３．２７６．５８６号、３，５４１．
０５５号、３．５４１．００６号、３，５４６．１４２
号。

製造上では、一般に高分子を溶媒に溶かすことが望まし
い。本浸透デバイスの皮殻の製造に適した代表的溶媒は
芯部、皮殻、最終的に皮殻を形成する物質に悪影響を与
えない不活性な無機又は有機溶媒である。このような溶
媒は、水系溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類
、エーテル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶媒類、
脂環族、芳香族、複素環等の溶媒類、およびこれらの混
合物から広く選ばれる。これらの中、代表的な溶媒は、
アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢
酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブ
チル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン
、ｎ−ヘキサン、乳酸エチル、ｎ−へブタン、エチレン
グリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモ
ノエチル酢酸、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩
化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロ
パン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ジメ
チルブロマイド、ヘンゼン、トルエン、ナツタ、１．４
−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、およ
びそれらの混合物たとえばアセトン／水、アセトン／メ
タノール、アセトン／エタノール、二塩化メチレン／メ
タノール、二塩化エチレン／メタノール等の混合液など
である。混合溶媒としては、アセトン／メタノール（８
０：２０）、アセトン／エタノール（９０：１０）、二
塩化メチレン／メタノール（８０：２０）、ニトロエタ
ン／エタノール（５０：５０）、ニトロエタン／エタノ
ール（８０：２０）、酢酸エチル／エタノール（８０：
２０）、二塩化エタン／メタノール（８０；２０）、二
塩化メチレン／メタノール（７８：２２）、アセトン／
水（９０：　　１０）、クロロホルム／エタノール（８
０：２０）、二塩化メチレン／エタノール（７９：２１
）、塩化メチレン／メタノール／水（７５：２１’３）
、四塩化炭素／メタノール（７０：３０）等があげられ
る（上記割合は重量比）。

本用途に適した代表的可塑剤は、皮殻材料の二次転移点
および弾性率を低下させ、作業性を向上し、可撓性およ
び透水性を増加させるものである。

環状可塑剤も非環状可塑剤も本目的に使用される。

代表的可塑剤はフタル酸エステル、リン酸エステル、ク
エン酸エステル、アジピン酸エステル、酒石酸エステル
、セバシン酸エステル、コハク酸エステル、グリコール
エステル、グリセロールエステル、安息香酸エステル、
ミリスチン酸エステル、スルホンアミド、およびハロゲ
ン化ポリフェニルからなる群からえらばれる。一般に可
塑剤あるいは２種以上の可塑剤を高分子１００部に対し
０〜１００部用いる。

用いられる可塑剤の具体例としては、ジエチルフタレー
ト、ジプロピルフタレート、ジー（２−エチルヘキシル
）フタレート、ジイソプロピルフタレート、シアミルフ
タレート、シカプリルフタレート等のジアルキルフタレ
ート、ジシクロアルキルフタレート、ジアリールフタレ
ート、アルキルアリール混合フタレート；トリブチルホ
スフェート、トリー（２−エチルヘキシル）トリメリテ
ート、トリオクチルホスフェート、トリクレジルホスフ
ェート、トリフェニルホスフェート、等のアルキルホス
フェート又はアリールホスフェート：トリブチルシトレ
ート、トリエチレンシトレート、アセチルトリエチルシ
トレート等のアルキルシトレート（ａｌｋｙｌ　ｃｉｔ
ｒａｔｅ）又は同系統のエステル；ジオクチルアジペー
ト、ジエチルアジペート、ジー（２−メキシエチル）ア
ジペート等のアルキルアジペート；ジエチルタートレー
ト、ジブチルタートレート等のジアルキルタートレート
；ジエチルセバケート、ジプロピルセバケート、ジノニ
ルセバケート等のアルキルセバケート；ジエチルサクシ
ネート、ジブチルサクシネート等のアルキルサクシネー
ト；グリセロールジアセテート、グリセロールトリアセ
テート、グリセロールモノラクテート、ジアセテート、
メチルフタリルエチルグリコレート、ブチルフタリルブ
チルグリコレート、エチレングリコールジアセテート、
エチレングリコールジアセテート、トリエチレングリコ
ールジアセテート、トリエチレングリコールジアセテー
ト、トリエチレングリコールジプロピオネート等のアル
キルグリコレート、アルキルグリセロレート、グリコー
ルエステル、又はグリセロールエステルがあげられる。

他にショウノウ、Ｎ−＝エチルー（ｏ−又はｐ−トルエ
ン）スルホンアミド、ベンゾフェノン、およびＮ−シク
ロへキシル−ｐ−トルエンスルホンアミドも用いられる
。

皮殻形成材料と混合するのに好適な可塑剤は、材料に対
し高度の溶解力を有し、加工温度および使用温度で材料
と両立しくｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）　、可塑化された皮
殻中に残存する強い傾向、すなわち、永続性を示し、材
料に可撓性を与え人間、動物、鳥類、魚類、爬虫類に対
し無毒であるものから選択する。上記の特性を有する可
塑剤を選ぶ方法にっ２２８〜３０６頁、１９６９年ジョ
ン・ワイリー・アンド・サンズ社発行に示されている。

ヒルデブランドの溶解性パラメータδ、フロジー・ヒギ
ンスの相互作用パラメータχ、凝集エネルギー密度ＣＥ
Ｄのような溶媒パラメータおよび相溶性等の可塑剤の性
質の測定については、プラスチサイゼイション・アンド
・プラスチサイザー・プロセ’ｉＸ、アドバンセズ・イ
ン・ケミストリー・シリーズ４８．１章、１〜２６頁、
１９６５、アメリカ化学会発行、に詳しく述べられてい
る。可塑剤の添加量は、一般に所望の皮殻の性質を得る
のに十分な量とされ、この量は可塑剤および皮殻の材料
によって異なる。通常皮殻高分子１００部に対し、約Ｏ
〜　１００部、好ましくは５〜５０部の可塑剤を用いる
。

本願で用いる“流出調節添加剤”流出促進剤”“流出抑
制剤”という表現は皮殻を形成する材料に添加したとき
、液体の芯部への浸透性を調節する助けとある化合物を
意味する。この添加剤は、液体の流出（ｆｌｕｘ）を増
加させるか又は減少させるよう、予め選ぶことができる
。水のような液体に対する浸透性を著しく増加させる添
加剤は多くの場合本質的に親水性であり、反対に著しく
減少させる添加剤は本質的に疏水性である。成る場合の
実施態様では、流出調節剤によって、皮殻層の可撓性お
よび多孔度を増加させることもできる。

流出調節剤としては例えば式Ｈ−（０−アルキレン）ｎ
　−ＯＨ（こ＼で２価のアルキレン基は直鎖又は分岐状
で炭素原子１〜１０個を有し、ｎは１〜５００又はそれ
以上の数である）で表わされるポリアルキレンゲリコー
ルのような多価アルコール又はその誘導体が上げられる
。その代表的なものには、式Ｈ（ＯＣＨｚＣＨｚ）Ｉｌ
−ＯＨ（ｎは５〜５００）で表わされる分子量３００，
４００．６００゜１５００．１５４０．４０００，６０
００．偵か・・２０　Ｑ　Ｏ、、ｌのポリエチレングリ
コールがある。

他のポリグリコールとしては、ポリプロピレングリコー
ル、ポリブチレングリコール、ポリアミレンゲリコール
等の低分子量グリコールがあげられる。

これらのほかに流出調節剤として、アルキレンが炭素原
子数２〜】Ｏの直鎖又は分岐アルキレンであるポリ　（
ｌ、３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジ
オール）、ポリ　（１，５−ベンタンジオール）、ポリ
　（ｌ、６−ヘキサンジオール）等のポリ　（α５　ω
−アルキレンジオール）も用いられる。これらジオール
には１，３−ブチレングリコール、１．４−ペンタメチ
レングリコール、１，５−ヘキサメチレングリコール、
１゜８−デカメチレングリコール等の式ＨＯＣｎＩ１．
ｎ０１ｌ（ｎは２〜１０の数）で表わされ水酸基の１つ
が末端以外の任意の炭素に結合したジオール；およびグ
リセロール、］、　　２．　３−ブタントリオール、１
．２．３−ペンタントリトール、］、］２．４−ヘキサ
ントリオールｌ、３．６−ヘキサンジオール等の炭素原
子数３〜６のアルキレントリオールも含まれる。

さらに他の流出調節剤として、弐〇〇−（アルキレン−
〇）、ｌ−Ｈ（こ＼で２価のアルキレン基は炭素原子数
２〜６個の直鎖状アルキレン基およびその異性体を包含
し、ｎは１〜１４の数）で表わされるアルキレングリコ
ールのエステルおよびポリエステルがあげられる。これ
らのエステルおよびポリエステルはグリコールと一塩基
酸又は二基基との反応でえられる。代表的流出調節剤は
、エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリ
コールブチレート、エチレングリコールジアセテート、
トリエチレングリコールジアセテート、ブチレングリコ
ールジプロピオネート、エチレングリコールとコハク酸
とのポリエステル、エチレングリコールとマレイン酸と
のポリエステル、およびトリエチレングリコールとアジ
ピン酸とのポリエステルである。

流出調節剤は、皮殻が所望の透過率をうるのに十分な量
添加されるが、この量は皮殻を形成する材料の種類と用
いられる流出調節剤の種類によって変わる。通常所望の
結果をうるため皮殻高分子１００部に対し０〜１５０部
又はそれ以上を添加すればい。

本発明の重大な特色は、皮殻が浸透作用剤の飽相溶液に
よるよりも担体脂質によって優先的に湿潤されることに
関係している。この優先的に濡れることを実証するため
に、一連の酢酸セルロースフィルムを用いて検討を行な
った。フィルムはこの高分子の溶液から溶剤を蒸発させ
ることによって、ガラス上に形成した。この透明で平滑
なフィルムの断片を用いて脂質の液滴および飽和食塩水
の液滴によって造られる各接触角を測定した。フィルム
は先づ担体脂質（ワイテプソールＨ−３５）又は飽和食
塩水と平衡状態に達せしめた。

次に紙タオルを用いてこの高分子の断片を乾燥し、両面
接着テープでガラスのスライド板に取付けた。飽和食塩
水で平衡させる場合には、このスライド板を担体脂質中
に浸漬し、担体脂質で平衡させる場合には、スライド板
を飽和食塩水に浸漬した。担体脂質の液滴（２μ１未満
）をこの飽和食塩水中で上昇させ、高分子表面に接触さ
せた。

同様飽和食塩水の液滴を担体脂質中で降下させ、フィル
ム断片の表面に接触させた。目盛付接眼レンズを取付け
た顕微鏡を用いて、３７℃で、付着した液滴の幅と高さ
、あるいは直接接触角を測定した。再測定法は同様の結
果を与えた。次表に測定結果を示す。

表、■ 各種セルロース系フィルムの温潤性 接触角 酢酸プロピオン酸 セルロース　　　　　１５０　　　　５１．５ＣＡＰ−
４３６−２０ 酢酸酪酸 セルロース　　　　　１４６　　　　５４．５ＣＡＢ−
５５３−０，４ 酢酸セルロース　　　　１２１　　　　８２．２ＣＡ−
４３６−８Ｏ３ 酢酸セルロース　　　　１１５　　　　９６．４ＣＡ−
３９８−１０ 酢酸セルロース　　　　９１　　　　１１３ＣＡ−３２
Ｏ３ （ａ）酢酸セルロース類は、テネシー州、キンゲスポー
ト、イーストマン・ケミカル社から入手した。

接触角が小さいほど、その液滴に高分子がよく濡れるこ
とを示す。

表■では、脂質による濡れが大きいものから小さくなる
順序で重合体を示した。本結果によると、酢酸セルロー
スＣＡ−３２Ｏ３は脂質に優先的に濡れないが、酢酸セ
ルロースＣＡ−３９８−１０およびそれより上に掲げた
高分子は脂質に優先的に濡れる。皮殻の内側動伽Ｃが浸
透作用剤の飽和溶液によるよりも、脂質によって優先的
に濡れるという必要条件は本発明の重要な特色であり、
これは実験によって証明された。ＣＡ３２０−３を皮殻
高分子として用いた後記実施例５の結果は、脂質の優先
的放出はこの場合起らないことを示した。一方ＣＡ３９
８−１０を皮殻として用いた実施例２の結果は脂質の優
先的放出が行なわれることを示した。

添付図面１〜５では、本脂質浸透ポンプは単一の被膜で
蔽われた錠剤の典形的形体をとっている。

図１〜５ち示したものは以下に述べる特色と要素を具え
ている。

図１は、芯部が室温では固体であり、担体脂質（１０）
に溶解又は懸濁した活性物質（１種以上）と浸透作用剤
（１種以上）（ｉｉ）とから構成されており、スプレー
コーティングで形成することができる水に不溶の皮殻（
１２）によって囲われている。この皮殻は、使用目的に
おける周囲の液体（通常は水）に不溶の高分子物質から
構成されており、錠剤の内容物放出するための、機械的
に形成した孔（１３）を備えている。

図２は、室温では固体の芯部を有し、担体脂質（１４）
に溶解又は懸濁した活性物質（１種以上）（１５）と浸
透作用剤（１種以上）（１５）とからなり、２種の異な
る高分子材料からなる水に不溶の皮殻に囲れている。典
形的な脂質浸透作用剤を示す。脂質に非常に濡れ易い層
（１６）が芯部と直接接触しており、脂質にそれよりも
少し濡れにくい層（１７）が外壁を形成している。錠剤
の内容物を放出するための孔（１８）がこれらの二つの
層を貫いて設けられている。

図３は、室温では固体の芯部を有し、担体脂質（１９）
に溶解した活性物質（１種以上）と浸透作用剤（１種以
上’）（２０）とからなり、この場合は使用時の周囲の
液体に溶解する細孔形成剤を含有する水に不溶の皮殻（
２１）に囲れている脂質浸透ポンプを示す。

図４は、室温で固体又は液体の芯部を有し、担体脂質（
２２）に溶解又は懸濁した活性物質（１種以上）と浸透
作用剤（１種以上）（２３）とからなり、高分子フィル
ム（２５）を貼った不溶性の硬質円筒（２４）に囲れて
いる脂質浸透デバイスを示す。内容物を放出するための
孔（２６）がフィルムに設けられているが、細孔形成剤
を高分子フィルム中に混入してもよい。

図５は、室温では固体の芯部を有し、担体脂質（２７）
に溶解した活性物質（１種以上）と浸透作用剤（１種以
上’）　　（２８）とからなり、使用時の周囲の液に溶
解し皮殻から浸出して細孔を形成する細孔形成剤を加え
た水に不溶の皮殻ご囲れている脂質浸透ペレットを示す
。図５には、このようなペレット（３０）を多数充填し
た硬質ゼラチンカプセル（３１）を、この種の形体のペ
レットを投薬する一つの手段として示しである。

図６は、脂質浸透錠剤又はデバイスからの薬剤および／
又は担体脂質の放出を測定するため実施例で用いた装置
を示す。標準の米国薬局法の溶解フラスコ（１０）を用
いるが、標準パドルを約８ｒｐｍで回転するロンド（１
）に換えた。このシャフトの先端に、ゴム製の車輪（７
）を心棒（６）、スペーサー（８）、およびナツト（９
）によって取付けである。錠剤（５）をつかみバネでゴ
ム製車輪に固定し、シャフトが回転するにつれ車輪がフ
ラスコに支えられて回転し錠剤を１分間に約ｌＯ回反転
させる。操作の際、フラスコに水又は他の溶解媒体（１
２）　９００　ｌｌ１１を入れ、ミリスチン酸イソプロ
ピル（４）　　１００　ｍｌ！の層ヲ用いて、錠剤から
浮び」二ってくる担体脂質の液滴（ｉｉ）を集め溶解す
る。プレキシグラス製蓋（１３）に支持具（３）が取付
けられており、これによってミリスチン酸イソプロピル
層に挿入したチューブ（複数）（２）を保持している。

ミリスチン酸イソプロピルは分光光度計（図示せず）内
のセルに連続的に流す。プレキシガラス製の蓋（１３）
は又電導度セルを適当な場所に保持している。

実施例１ 脂質浸透ポンプの構造は、一般に、図１〜３に示すよう
な錠剤状の投薬形体をとっている。本実施例および以下
の実施例においても、錠剤を用いて脂質浸透ポンプの一
般的形状および外観を示す。

有益な医薬チモロールを浸透作用で制御して放出する錠
剤を次のようにして製造した。市況の生薬基剤ワイテソ
ブソール”Ｈ−３５（担体脂質）６０ｇ、試薬級塩化ナ
トリウム（浸透作用剤）の４０〜６０メソシユの粉末４
０ｇ、チモロールの無水の遊離基剤（活性物質）、およ
びスカーレ・ノトレソド（脂質に溶解する染料）０．１
４ｇを先づ混合溶融した。溶融を行なうと、チモロール
とスカ−レットレンドは担体脂質に溶解し、塩化ナトリ
ウムは急速な攪拌によって懸濁状態になった。この溶融
物を液体チッ素を入れた容器に注入し急速に固化した。

比較的大きな塊をこわし、予め液体ヂソ素又はドライア
イスで予備冷却した標準の篩に強制的に通し、粒状にし
た。この粒状物を順次網目がより細かな篩（メソシュ数
増加）にかけ、最後に２０〜２５メソシユにした。この
篩作業は粒子上に凝縮する水の量を少なくするため、相
対湿度が１０〜３０％の乾燥室で行なった。えられた粒
状物約４００■をとり、３／８吋の球状の冷却した穿孔
機を用いカーバー・プレス（Ｃａｒνｅｒ”ｐｒｅｓｓ
）上で１〜２トンの圧力まで圧縮し、固体の錠剤芯をえ
た。これを１日以上放置して、硬度を増加させた後、そ
のコーティングをＨＣＴ−ミニ型ハイ・コーター（ＨＣ
Ｔ　−Ｍｉｎｉ　１ｌｉ−ｃｏａｔｅｒＲ％Ｆｒｅｕｎ
ｄ製）中で行なった。アビセル（Ａｖｉｃｅｌ”　）Ｐ
ＨＩＯＩ（エフ・エム・シー社製、微結晶性セルロース
）、ラクトース、とうもろこしでんぷん、およびステア
リン酸マグネシウムから造った５／１６吋の深さ凹面を
有するフィラー錠剤約５００ｃｃを塗布機の皿状容器に
充填し、入口空気および出口空気の温度、噴霧速度等の
塗工条件を設定した後、脂質錠剤芯を添加しコーティン
グを行なった。コーティング溶液は次のとおりであった
。コーティング溶液はＡはジクロロメタン（溶媒）７０
０ｍ＃、無水メタノール（溶媒）３００ｍ／、酢酸醋酸
セルロース（イーストマンＣＡＢ−５５３−０，４）　
５　ｇおよびポリエチレングリコール４００（可塑剤兼
流出促進剤）１．２５ｇからなり、コーティング溶液Ｂ
はジクロロメタン７００Ｉ１１１、無水メタノール３０
０ｍｊ！、酢酸セルロース（イーストマンＣＡ−３９８
−１０）２０ｇ、およびポリエチレングリコール（４０
０）５ｇからなるものであった。コーティング条件は次
のように設定した。皿状容器の回転速度２４ｒｐＩ１１
、噴霧用空気流圧力１　ｋｇ　／　ｃＪ、コーティング
溶液流速１０ｍｊ！／分、入口空気温度４３℃（出口空
気温度を２８〜２９℃にするよう４３℃に調節）。コー
ティング条件を安定させた後、脂質錠剤芯を加え、溶液
Ａで２９分間次に溶液Ｂで７０分間コーティングを行な
った。合計の塗膜厚みは約９０μであった。

被覆した錠剤（図２参照）は室温で大気中に放置して乾
燥した。１００μ径の針を用いて、錠剤の両面の夫々に
１個の孔（径２個の孔）を形成した。

えられた錠剤の水中における生体外性能を図６に示す装
置を用いて測定した。チモロールとスカーレソトレノド
を含有する担体脂質の錠剤からの放出がその各面に開け
た孔を通って行なわれた。

脂質の液滴が錠剤の面から離れてミリスチン酸イソプロ
ピル（ＩＰＭ）層まで上昇しく図６参照）、その層に溶
解しチモロールとスカーレソトレッドを放出した。スカ
ーレソトレソドのＩＰＭへの吸収を時間の経過と共に追
跡することによって担体脂質の放出速度を観測した。塩
化ナトリウム水溶液の放出も水相の電導度を測定するこ
とによって追跡した。

スカーレソトレッド（＊印）（担体脂質と活性物質）の
錠剤からの放出曲線および浸透作用剤である塩化ナトリ
ウム（Ｏ印）の放出曲線を図７に示す。本システムの観
測された重要な特徴は次の如くである。最初、活性物質
（ワイテプソール７およびチモロール）がほぼ一定の速
度（ゼロ次）で錠剤から送り出される。次に脂質放出に
続いて塩溶液が錠剤から放出される。これは担体脂質が
塩水溶液よりも優先的に放出されることを実証するもの
であって、本システムの重要な特徴である。

これらの脂質浸透ポンプの皮殻の見掛けの浸透性は次式
によって計算される。

こ＼で、ｄν／ｄｔは１秒あたりに放出された脂質の体
積であり、ｈは皮殻の厚さ、Ａは錠剤の表面積、πは浸
透圧である。単位はすべて、ダラム、センチメーター、
秒で表わす。

本実施例１の錠剤コーティングの見掛は浸透性は３．６
　Ｘ　１０−”　ｃＪ　ｓｅｃ／ｇである。コ＼テｄｖ
／ｄｔ＝３．５　Ｘ　１０−６ｃｄ／５ｅｃＡ＝２．５
ｃａｌ ｈ　＝０．００９　　備 π＝３．６　Ｘ　１０８ｇ　／ａｍ−ｓｅｅ２実施例２ 実施例１の操作に従って錠剤（図１のもの）を調製した
。但しコーティング溶液Ａは用いずＢだけを用いた。コ
ーティングの厚さは約７０μであった。えられた錠剤が
らの成分の放出曲線を図８に示す。図中、スカーレノト
レンド（担体脂質とチモロール）の放出曲線（＊印）お
よび浸透作用剤塩化ナトリウムのそれ（○印）が示され
ている。

実施例１よりも放出速度が速いのは、酢酸セルロースよ
りも透水率が低い酢酸酪酸セルロースのコートが行われ
なかったことと、高分子の被膜がそれほど厚くなかった
ためである。

実施例３ 実施例１の操作に従って錠剤（図２のもの）を調製した
。但し、コーティング溶液への組成は、ジクロロメタン
（７００ｍｊり、無水メタノール（３００Ｉ１１７＋）
、酢酸セルロース（イーストマンｃＡ−４３６−８Ｏ３
）（２０ｇ）　、ポリエチレングリコール４００（８ｇ
）とし、コーティング溶液Ｂの組成は、ジクロロメタン
（７００ｍＡ）、無水メタノール（３００ＩＩＩＩり、
酢酸セルロース（イーストマンＣＡ−３９８−１０）（
２０ｇ）、ポリエチレングリコール４００（８ｇ）とし
た。

溶液Ａ７００ｍｊ！を１０ｍｊ！／分の速度で塗布し、
次に溶液Ｂ１Ｂ１００Ｏ！を８ｍｌ／分の速度で塗布し
た。被膜の全体の厚みは約１５０μとした。

スカーレットレッド（＊印）（脂質および活性物質）と
塩化ナトリウム（○印）（浸透作用剤）との放出曲線を
図９に示す。

実施例４ 実施例１の操作に従って錠剤（図１のもの）を調製した
。但しコーティング溶液Ａの組成は、ジクロロメタン（
７５０ｍｌり、無水メタノール（２５０ａ＋４り、酢酸
プロピオン酸セルロース（イーストマンＣＡＰ−４８２
−１０）（２０ｇ）、ポリエチレングリコール４００　
（５ｇ）とした。

この溶液Ａを８１１Ｉ！！／分の速度で１時間塗布し、
被膜は、この溶液だけから形成したが、厚さを約７０μ
とした。スカーレソトレンド（＊印）（脂質およびチモ
ロール）および塩化ナトリウム（○印）（浸透作用剤）
の放出曲線を図１０に示す。

被膜の透過率が低いため放出速度は非常に遅かった。

実施例５ 実施例１の操作に従って錠剤（図１のもの）を調製した
。但しコーティング溶液Ａの組成は、ジクロロメタン（
７５０ｍｌ）、無水メタノール（２５０１１１１）、酢
酸セルロース（イーストマンＣＡ−３２０−３）（２０
ｇ）　、ポリエチレングリコール４００（５ｇ）とし、
この溶液を６．５１１Ｉｊ！／分の速度で２０分間、次
に８ｍ７！／分の速度で１５０分間塗布した。被膜は、
この溶液だけから形成したが、厚さを約１１５μとした
。スカーレソトレンド（＊印）（担体脂質およびチモロ
ール）および塩化ナトリウム（○印）（浸透作用剤）の
放出曲線を図１１に示す。結果は酢酸セルロース（イー
ストマンＣ／ｌ−３２０−３）が親水性であるため、被
膜が脂質に十分濡れずこシステムは正しく作動すること
ができないことを示している。すなわち水溶液よりも脂
質を優先的に放出できない。従って被覆材料としては、
実施例１〜４で用いたような、酢酸セルロース（イース
トマンＣＡ−３２０−３）よりも脂質によく濡れるもの
でなくてはならない。

実施例６ 実施例１の操作に従って錠剤（図１のもの）を調製した
。但しコーティング溶液Ａの組成は、ジクロロメタン（
７００ｍｊり、無水アルコール（３００Ｉ１１１）、酢
酸酪酸セルロース（イーストマンＣＡＢ−５５３４−０
，４）（２０ｇ）　、ポリエチレングリコール４００（
５ｇ）とし、８ｍｊ！／分の速度で３０分間この溶液だ
けを塗布し、被膜の厚さ約７０μとした。又チモロール
（＊印）の放出速度（ｐｉｌｌの塩酸水溶液中での）を
、吸光ピーク２９４ｎｍを測定することによって追跡し
た。

結果を図１２に示す。塩化ナトリウムの放出が続いてお
こることはなかった。脂質が全部放出された後も芯部に
塩が結晶として残留していた。

実施例７ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、塩化ナトリウムの代りに塩化カリ４０ｇ（浸
透作用剤兼活性物質）を用いた。

又コーティング溶液ＣとＤを順次に使用し、溶液Ｃの組
成は、ジクロロメタン（７５０ＩＩＩＩｌ）、無水メタ
ノール（２５０ｍｊり、酢酸セルロース（イーストマン
ＣＡ−４３６−８０３）（２０ｇ）、ポリエチレングリ
コール４００（８ｇ）とし、溶液りの組成は、ジクロロ
メタン（７５０ｍ！り、無水メタノール（２５０１１１
）、酢酸セルロース（イーストマンＣＡ−３９８−１０
）（２０ｇ）、ポリエチレングリコール４００（８ｇ）
とした。

溶液Ｃは１０１１１７！／分で７５分間、溶液りは８１
１１１／分で１２０分間塗布し、被膜の全体の厚さを約
１８５μとした。スカーレソトレソド（＊印）（脂質お
よびチモロール）および塩化カリ　（０印）（浸透作用
剤兼薬剤）の放出曲線を図１３に示す。

このように２種の異なる薬剤（この場合チモロールと塩
化カリ）を異なる放出速度で用いることができる。

実施例８ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、芯材としてワイテプソール２Ｈ−３５を４０
ｇ、マンニット７．２ｇ、チモロール２ｇ、スカーレッ
トレソドＯ，］４ｇを用い、その上１０個のマンニット
ペレット（各重量約１６１ｗ、１／８“ＸＩ／１６“の
標準凹形錠剤）と粒状脂質２０７■とを秤取し、さらに
十分なマンニット（２５〜４５メソシユ）を加え、最終
重量を４２０■とした。この混合物を実施例１と同様な
方法で錠剤とした。コーティング方法も実施例１と同様
とした。スカーレットレッド（＊印）（脂質およびチモ
ロール）の放出曲線を図１４に示す。

実施例９ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、芯材組成を、ワイテプソール８Ｈ−３５：５
５ｇ、塩化ナトリウム：４０ｇ、インドメタシン酸（粒
径５０μ未満）：２ｇ、スカーレソトレッド：　０．１
４ｇとした。大部分のインドメタシンは担体脂質に溶解
せず微粒子として懸濁状態で存在した。実施例７と同し
コーティング溶液ＣおよびＤを用い、溶液Ｃを５．１　
　ｍｌ１分の速度で６０分間、次に７．６　　ｍ７！／
分で３０分間、さらにｌＯｎ＋ｉ’／分で１５分間塗布
し、溶液りを１０ｍ１／分で４５分間、次に７．６　　
ｍｌ１分で４５分間塗布し、合計の厚さを約１５０μと
した。

５００μ径の孔を錠剤の両面の夫々に１個（計２個）穿
孔した。

又インドメタシンのｐｌ（３塩酸中への放出を、ＩＰＭ
層での３６５ｎｍにおける吸光度（＊印）を測定して追
跡し、塩化ナトリウム（○印）（浸透作用剤）の放出を
電導度の測定により追跡した。

結果を図１５に示す。この実施例は、本システムによる
と、脂質に不溶ではあるが、これに濡れる薬剤も脂質に
懸濁した状態で放出するとことができることを示してい
る。

実施例１０ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、ワイテプソール”Ｈ−３５（４８ｇ）　、ワ
イテプソール”　Ｅ−７６（１２ｇ）、塩化ナトリウム
（４０ｇ）、シクロヘンザブリン遊離塩基（２ｇ＞、お
よびスカーレソトレ、ド（０，１４ｇ）から芯材粒状物
を調製し、炭酸ソーダ粉末（５ｇ）を加え混合した後、
錠剤とした。実施例７と同じコーティング溶液Ｃおよび
Ｄを同様に塗布した。スカーレソトレッド（＊印）（脂
質およびシクロベンザプリン）および塩化ナトリウム（
○印）（浸透作用剤）放出曲線を図１６に示す。

実施例１１ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し活性物質としてチモロールの代りに３ｇのイン
ドメタシンブチルエステルを用いた。実施例７と同じコ
ーティング溶液ＣおよびＤを用い、溶液Ｃは８Ｉ１１β
／分の速度で１１０分間、溶液りは、１１ｍ１Ｚ分の速
度で３０分間塗布し、合計の厚さを約１００μとした。

スカーレソトレソド（＊印）（担体脂質およびインドメ
タシンブチルエステル）および塩化ナトリウム（○印）
（浸透作用剤）の放出曲線を図１７に示す。

実施例１２ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、ワイテプソールＲＨ−３５（５７ｇ）　、ワ
イテブソール５−５５　（３ｇ）、イブプロフェン（５
ｇ）、塩化ナトリウム（４０ｇ）、およびスカーレソト
レソド（０，１４ｇ）がら芯材を調製した。実施例７と
同じコーティング溶液ＣおよびＤを実施例９と同様に塗
布した。スヵーレソトレソド（＊印）（脂質およびイブ
プロフェン）および塩化ナトリウム（○印）（浸透作用
剤）の放出曲線を図１８に示す。実施例１と同じ水性放
出媒体を塩酸でｐ（１３に調節して放出試験に用いた。

実施例１３ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、コーティング溶液Ａの組成は、酸１１酪酸セ
ルロース（イーストマン５５３−０．４）（２０ｇ）、
ポリエチレングリコール４００（５ｇ）とし、これをフ
レオン噴霧器で、平板上においた錠剤に塗布し、錠剤の
両面および縁部を薄く被覆した。溶液Ｂは溶液Ａと同様
であるが、ポリエチレングリコール４００の量を０．２
．５．１０．１５ｇと変化させ、各バッチの溶液１００
０ＩｌｌＩｌを用いた。スカーレノトレッド（脂質およ
びチモロール）の放出を経時的に測定した。表■にポリ
エチレングリコールのこの放出速度に対する効果を示す
。

表■ 脂質放出速度に対する ポリエチレングリコール４００の効果 被膜中のポリエチレン　　　　　脂質の放出速度グリコ
ール４００の含量（χ）　　　　　■／ｈｒ０　　　　
　　　　　　　　　５．５＋１．５ＩＱ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４　　　＋
　　　　３２０　　　　　　　　　　　２２＋３ ３３　　　　　　　　　　　４９＋４ ４３　　　　　　　　１１０＋２０ 脂質の放出速度は、被膜中のポリエチレングリコールの
含量と共に特に高含量領域において増加する。

実施例１４ 脂質浸透了）２＼４人（図４のもの）を次のようにして
造った。内径１　ｃｍのプレキシガラス管を長さ５ｍｍ
に切断し、その−の端面に、ポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）４００を１２．５重量％含有する酢酸セルロー
ス（イーストマン４３６−８Ｏ３）の厚さ２５μのフィ
ルムをシアノアクリレート接着剤で貼付した。この円筒
に、ワイテプソールＲＨ−３５（６０ｇ）、塩化ナトリ
ウム（４０ｇ）、チモロール遊離塩基（２ｇ）、および
スカーレソトレノド（０，１４ｇ）からなる混合物を充
填し、他方開口端面に上記と同じ酢酸セルロースのフィ
ルムを同様に貼付し密閉した。貼付した酢酸セルロース
の各フィルムに１００μの孔を１個（合計２個）機械的
に開け、図６に示した脂質錠剤の回転式放出試験装置を
用いて、ＩＰＭ層からサンプルを取り、分光光度計で５
１５μｍ吸光度を測定してスカーレノトレソドの濃度を
求め、スカーレソトレノド（＊印）（脂質およびチモロ
ール）の放出速度をしらべた。塩化ナトリウム（○印）
の放出も水溶液の電導度を連続的に測定してしらへた。

これらの放出曲線を図１９に示す。

実施例１５ 液体の担体脂質を組入れた脂質浸透デバイス（図４のも
の）を実施例１４と同様の円筒を用いて作製した。酢酸
セルロース（イーストマン４３６−８Ｏ３但しポリエチ
レングリコール４００は含有しない）の厚さ２０μのフ
ィルムを円筒の一方端面に接着し、粒状塩化ナトリウム
（４０〜６０メソシユ）を円筒（２００■）内に入れ、
他方の端面に同様の酢酸セルロースフィルムを接着した
。鉱油とカブテックス（Ｃａｐｔｅｘ”　）　　３００
（インダストリアル・プロダクツ・グループ・オブ・ス
トークレイ・パン・キャンプ社製の中程度の鎖長を有す
るトリグリセリド）との重量比３：１の混合物（１００
ｇ）、チモロール遊離塩基（２ｇ）、およびスカーレソ
トレンド（０，１４ｇ）からなる組成物を、円筒に開け
られた小孔を通して充填した後、この小孔を接着剤で塞
いだ。接着した酢酸セルロースフィルムの夫々に１００
μの孔（合；！１２個）を機械的に開け、スカーレソト
レンド（＊印）（脂質およびチモロール）と塩化ナトリ
ウム（○印）（浸透作用剤）との放出速度を実施例１４
と同様にして測定した。えられた放出曲線を図２０に示
す。

実施例１６ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、チモロールは添加しなかった。

又、実施例７と同様のコーティング溶液ＣおよびＤを用
いたが、ポリエチレングリコール４００の代りにポリエ
チレングリコール１５００を用いた。

溶液Ｃは１１ｍ７！／分の速度で８５分間塗布し、溶液
りは１１ｍＡ／分の速度で１５分間塗布し、被膜の合計
の厚さは約１２５μとした。スカーレソトレンド（＊印
）（脂質）および塩化ナトリウム（○印）（浸透作用剤
）の放出曲線を図２１に示す。

実施例１７ 実施例１の操作に従って、錠剤（図１のもの）を調製し
た。但し、用いたコーテイング液は１種だけで、その組
成は、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）　、ａｌｌセル
ロース（イーストマンＣＡ−４３６−８Ｏ３）　　（２
０ｇ）　、ジエチルフタレート（５ｇ）とし、被膜厚さ
は約１１５μとした。

スカーレソトレンド（＊印）（脂質およびチモロール）
と塩化す］・リウム（○印）（浸透作用剤）の放出を、
実施例１４と同様にして、追跡した。

結果を図２２に示す。

実施例１８ 実施例１の操作に従って、錠剤（図１のもの）を調製し
た。但し、ジクロロメタン（１０００Ｉ１１７り、エチ
ルセルロース（ダウＥＣ−１００）（２０ｇ）、ポリエ
チレングリコール４００（５ｇ）からなるコーティング
溶液（これ１種だけを使用）を８ｍｌ！／分の速度で１
１０分間次に１０ｍ１ｌ１分の速度で４０分間塗布し、
被膜の厚さを約１２０μとした。放出速度は、ラウリル
硫酸ナトリウム（２００ｗ）を水（９００ｍｅ）に加え
て、放出試験用媒体とした以外は実施例１と同様にして
測定した。スカーレソトレソド（＊印）（脂質およびチ
モロール）の放出曲線を図２３に示す。塩化ナトリウム
の放出は観視したが、脂質の放出期間に亘って塩化ナト
リウムの放出は全くなかった。

実施例１９ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、コーティング溶液Ａの組成は、ジクロロメタ
ン（７５０ｍｊり、メタノール（２５０ｍｊり、ニード
ラジットＲ（Ｅｕｄｒａｚｉｔ）（ローム・ファーマ（
Ｒ６ｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）　Ｅ　−ＲＳ　−１００＞（
６０ｇ）、ポリエチレングリコール４００　　（１５ｇ
）とし、コーティング溶液Ｂの組成は、ジクロロメタン
（７５０１１１２）、メタノール（２５０ｍｌり、酢酸
セルロース（イーストマンＣＡ−３９８−１０）（２０
ｇ）、ポリエチレングリコール４００（５ｇ）とした。

溶液Ａは３ｍ１１分の速度で３５分間塗布し、溶液Ｂは
５．１ｍｌ／分の速度で４５分間、次にｌ１ｍｊ！／分
の速度で６０分間塗布し、被膜の合計の厚さを約１００
μとした。ラウリル硫酸ナトリウム２００■を水９００
ｍ１に加えて放出試験用媒体とした以外は実施例１と同
様にして放出速度を測定した。

スカーレットレッド（＊印）（脂質およびチモロール）
および塩化ナトリウム（○印）（浸透作用剤）の放出曲
線を図２４に示す。

実施例２０ 実施例１の操作に従って、錠剤（図２のもの）を調製し
た。但し、芯材中のワイテプソールＩＩＨ−３５をワイ
テプソール”Ｈ−１９に換えた。コーティング溶液Ｃお
よびＤは実施例７と同じで同様に塗布した。スカーレッ
トレッド（＊印）（脂質およびチモロール）および塩化
ナトリウム（Ｏ印）（浸透作用剤）の放出曲線を図２５
に示す。

実施例２１ 実施例１の操作に従って、錠剤（図３のもの）を調製し
た。但し、コーティング溶液は次のようにして調製した
。酒石酸３０ｇを無水メタノール３７５＋ｉＩｌに溶解
し、この溶液を、酢酸セルロース（イーストマンＣＡ−
４３６−８Ｏ３）３０ｇとポリエチレングリコール４０
０　（７，５ｇ）を含むジクロロメタン溶液１１２５ｍ
Ｉｔに加えた。この溶液を８ｍ１１分で１１０分間塗布
し、被膜の厚さを約１０５μとした。スカーレットレッ
ド（＊印）（脂質とチモロール）および塩化ナトリウム
（○印）（浸透作用剤）の放出曲線を図２６に示す。本
実施例は微孔性被膜を、脂質を含む芯材に塗布して、脂
質が浸透作用剤の水溶液よりも優先的に錠剤から放出さ
れるようにすることができることを示している。脂質が
錠剤の全表面にわたって存在する無数の細孔から放出さ
れるのが認められた。

実施例２２ 本発明による多粒子型薬剤（図５に示すもの）を次のよ
うにして調製した。粉砕後１４０メソシュの篩を通し１
７０メソシユの篩上に残った塩化ナトリウム（浸透作用
剤）１００ｇ、ワイテプソール”Ｈ−３５（担体脂質）
１５０ｇ、およびスカーレソトレソド（脂質に溶解する
染料）　０．３５ｇからなる混合物を２５０ｍｆｆのス
テンレススチール製ビーカーに入れ、加熱テープで４５
°Ｃに熱した。このビーカーは予め改造した底部に約０
．００７６ｃｍ　（０，０３０インチ）のオリフィスを
連結して、それを通して内容物を滴下できるようにした
ものである。溶融した混合物を機械的攪拌機を用いて激
しく攪拌しながら温度を４５〜５０℃に保ち、数リット
ルの液体チソ素中に、オリフィスを通し滴下することに
より、液滴を急冷して球状のビーズにした。この場合液
体チン素の方も攪拌を続けた。

液体チン素のデカンテーションによって、得られたビー
ズを集め、低湿度の雰囲気下に放置し数時間かけてビー
ズの温度を室温まで上昇させた。この方法でえられたビ
ーズは球状でその９０重量％以上が粒径１．５〜２．５
ｆｉの範囲に入った。この操作を繰返して、粉砕後８０
メツシュの篩を通し１４０メソシユの篩上に残った塩化
ナトリウム（浸透作用剤）６６．７　ｇ、ワイテブソー
ル”Ｈ−３５（担体脂質）１００ｇ、インドメタシンブ
チルエステル（活性物質）５ｇからなる混合から１バツ
チのビーズを製造した。えられたビーズは白色球状でそ
の９０重量％以上が直径１．５〜２．５ｍの範囲に入っ
た。

このビーズに、三酢酸セルロースの微孔性被覆を次のよ
うにして施した。前記のスカーレソトレソドを含むビー
ズ４５ｇ、と、インドメタシンブチルエステルを含むビ
ーズ３０ｇとを、約１０ｃｍ（４インチ）のウルスター
・コーティング・カラムを備えたユニ・グラｙ　）”　
（Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ）　　・流動床型塗布機中に入れ
た。これらの２種のビーズは色で容易に見分けられた６
三酢酸セルロース（イーストマンＣＡ−４３６−８Ｏ３
）　、ポリエチレングリコール４００（可塑剤兼流出促
進剤）　１２．５ｇ、酒石酸（水溶性細孔形成剤）５０
ｇ、ジクロロメタン７５０ｍ７！、およびメタノール２
５０Ｉｆから調製した溶液をこれらのビーズに塗布した
。すなわち、スプレーガンに２気圧の噴霧用空気を送り
、上記溶液を１５１１＋１／分の流量で２０分間噴霧塗
布した。この間、ビーズはコーティングカラム中で、周
囲の空気加熱せずに適度の流速で流すことによって流動
状態に保った。被覆したビーズを装置内で乾燥した後、
集めた。これらのビーズは被覆後もその色によって容易
に見分けられた。スカーレノトレンドを含む赤色のヒー
スト、インドメタシンブチルエステルを含む白色のビー
ズとを適当な個数づつ分けて取り、試験に用いた。

ビーズの被膜の厚みは約１００μであった。

これらの被覆したビーズからのスカーレソトレノドおよ
びインドメタシンブチルエステルの生体外で放出速度を
米国薬局法のパドル溶解法を変更した方法によって測定
した。すなわち、３７℃と水９００ｍｊ！をミリスチン
酸イソプロピル（ＩＰＭ）５０ｍｉ！の上層と共に１０
　Ｏｒｐｍで攪拌し、スカーレソトレソドを含む被覆し
たビーズ５０個（全重量３６４■）を１つのフラスコに
入れ、インドメタシンブチルエステルを含む被覆したビ
ーズ５０個（全重量３２９■）を別の溶解フラスコに入
れ、ビーズから放出される脂質に溶けている染料又は活
性物質の分析を助けるため、ＩＰＭを５０ｍｌ１づつ両
方のフラスコに加えた。これらの被覆したビーズ試料の
量は、通常経口投与用硬質ゼラチンカプセルに充填する
典型的な量と同じである。図５に、微孔性被膜を有する
ビーズ（３０）を充填した硬質ゼラチンカプセル（３１
）の−例を示す。各ビーズは活性物質を含む担体脂質（
２７）とその中に懸濁された浸透作用剤（２８）とから
なる芯部と微孔性被膜（２９）とから構成されている。

胃腸の中でカプセルの殻が溶けると、被覆されたビーズ
が胃腸管内に放出される。微孔性被膜を有するこれらの
２種のビーズから、夫々スカーレットレノドとインドメ
タシンブチルエステルとが放出される速度を、溶解フラ
スコ中のＩＰＭ層の５１４ｎｍ（スカーレソトレソド）
における吸光度または３２０ｎｍ（インドメタシンブチ
ルエステル）における吸光度を夫々測定することによっ
て求めた。塩化ナトリウムの放出速度は溶解媒体の電導
度を浸漬型電導度セルで、放出期間中、定期的に測定す
ることによって求めた。各サンプリングの前に、被覆さ
れたビーズを媒体中で数秒間激しく攪拌することによっ
て、ビーズの外面に付着して脂質液滴を取除いた。１３
．２５時間後、被膜を有するビーズを溶解フラスコ内で
砕き、残っていた内容物をすべて放出した。このビーズ
の破壊後、最後の試料で、各成分を分析して夫々の全含
有量を求めた。途中で放出された量はこの全含有量に対
する百分率で表わし、図２７および２８に、放出された
スカーレノトレノド（＊印）、インドメタシンブチルエ
ステル（＊印）、および塩化ナトリウム（Ｏ印）（浸透
作用剤）の百分率を時間に対してプロットして示す。

【図面の簡単な説明】

図１〜５は本脂質浸透ポンプの具体例であり、図６は実
施例で用いた試験装置を示すものであり、図７〜２８は
実施例１〜１２および１４〜２２において求めた放出曲
線を示すものである。 Ｆｉｇ　　　ｉ Ｆｉｇ　　　２ Ｆｉｇ　　　３ Ｆｉｇ　　　４ τコ１ Ｆｉｇ　　　６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）芯部と、（Ｂ）これを取囲む水に不溶の皮殻
   とからなり、 芯部は、 （ｉ）有益な量の、水に実質的に不溶性で、脂質に溶解
   性および／又は湿潤性の、少なくとも一種の活性物質、 （ｉｉ）前記活性物質を溶解及び／又は懸濁するのに十
   分な量の、水に不溶で使用温度において液体である少な
   くとも一種の担体脂質、および （ｉｉｉ）前記担体脂質を芯部から皮殻外へ確実に放出
   するのに十分な量の少なくとも一種の浸透作用剤からな
   り、 皮殻は、 （ｉ）厚さが約１〜１０００ミクロンであり、 （ｉｉ）前記浸透作用剤の水溶液によるよりも、前記担
   体脂質によって優先的に湿潤され、 （ｉｉｉ）透水率が約１×１０＾−＾１＾８〜４×１０
   ＾−＾１＾５ｃｍ＾３ｓｅｃ／ｇであり、 （ｉｖ）水は透過するが前記浸透作用剤は実質的に透過
   しない少なくとも一種の高分子から形成され、 （ｖ）前記活性物質を通過させ放出する手段を有する ことを特徴とする脂質浸透ポンプ。 ２、水に不溶の皮殻が有する、活性物質を放出する前記
   手段が芯部から皮殻の外部に通ずる１個の孔である、特
   許請求の範囲第１項に記載の脂質浸透ポンプ。 ３、水に不溶の前記皮殻が微孔性であり、そのため、前
   記活性物質が水に不溶性の皮殻を通過して放出される、
   特許請求の範囲第１項に記載の脂質浸透ポンプ。 ４、微孔性、非透水性の前記皮殻が、皮殻高分子１５０
   部あたり５〜１００部の細孔形成用添加物を皮殻全体に
   分散させることによって造られる、特許請求の範囲第１
   項に記載の脂質浸透ポンプ。 ５、前記細孔形成用添加物が、アルカリ金属塩、アルカ
   リ土類金属塩、遷移金属塩、有機酸、糖類、有機ポリオ
   ールからなる群からえらばれる、特許請求の範囲第４項
   に記載の脂質浸透ポンプ。 ６、微孔性、水に不溶性の前記皮殻が、エッチト・ニュ
   クレア・トラッキング、溶媒蒸発蒸気形成法、低温延伸
   法、高温延伸法、溶媒浸出法、イオン交換反応法、高分
   子電解質法からなる群からえらばれた方法によって形成
   される、特許請求の範囲第３項に記載の脂質浸透ポンプ
   。 ７、前記水に不溶性の皮殻が少なくとも二つの異なる高
   分子層からなり、芯部に接した層は前記浸透作用剤の水
   溶液によるよりも担体脂質によって優先的に湿潤される
   、特許請求の範囲第２項に記載の脂質浸透ポンプ。 ８、前記担体脂質が３７℃において液体である、特許請
   求の範囲第１項に記載の脂質浸透ポンプ。 ９、前記担体脂質が、トリグリセリド、ココアバター、
   硬質バター、鉱油、ペトロラタム／鉱油混合物、サクワ
   リン、弗化炭化水素、脂肪酸、脂肪酸エステル、および
   これらの混合物からなる群からえらばれる、特許請求の
   範囲第１項に記載の脂質浸透ポンプ。 １０、水に不溶性の皮殻を形成するために用いられる前
   記高分子が、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢
   酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸
   セルロースからなる群からえらばれる特許請求の範囲第
   １項に記載の脂質浸透ポンプ。