NL8601993A

NL8601993A - Afgifteinrichting voor herkauwers.

Info

Publication number: NL8601993A
Application number: NL8601993A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-08-16
Filing date: 1986-08-04
Publication date: 1987-03-16
Also published as: ES8801115A1; CA1252362A; AU6088086A; DE3626362A1; BE905262A; DE3626362C2; FR2586188A1; JPH0657221B2; GB2178956A; FR2586188B1; JPS6244247A; ZA866013B; IT1195820B; GB2178956B; GB8618805D0; AU585044B2; US4704118A; IT8667653A0; NL195083C; ES556477A0

Description

N.0. 33.988

AFGIFTEINRICHTING VOOR HERKAUWERS

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een zowel nieuwe als nuttige afgïfteinrichting. Meer in het bijzonder behelst de uitvinding een afgïfteinrichting die een wand rondom een binnencompartiment omvat, welk compartiment (1) een op warmte reagerend preparaat van een heil-5 zaam middel en (2) een expandeerbare afgiftevoorziening met daarin een gewichtsonderdeel bevat. Het op warmte reagerende preparaat en de afgiftevoorziening zorgen gezamelijk voor de afgifte van een heilzaam middel door een doorgang naar een dier gedurende langere tijd.

10 ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

Herkauwers, waaronder runderen, schapen, giraffen, herten, geiten, bisons en kamelen, en meer in het bijzonder runderen en schapen, vormen een belangrijke groep dieren die regelmatige toediening van geneesmid-15 delen en voedingsstoffen nodig heeft. De geneesmiddelen en voedingsstoffen worden toegediend voor de behandeling en verzachting van allerlei met de gezondheid en infecties samenhangende condities en in het algemeen voor een betere gezondheid. Herkauwers hebben een ingewikkelde, uit drie of vier afdelingen bestaande maag. De pens, de grootste 20 van de afdelingen van de maag, is een belangrijke plaats voor het ontvangen en doorgeven van geneesmiddelen en voedingsstoffen naar andere afdelingen, waaronder de lebmaag en de darmen. Thans worden herkauwers behandeld door middel van regelmatig herhaalde toedieningen van geneesmiddelen en voedingsstoffen. Deze vorm van behandeling is ongemakkelijk 25 en duur en leent zich niet voor een betrouwbare therapie. Bovendien worden geneesmiddelen en voedingsstoffen in de vorm van een pil oraal aan herkauwers toegediend en is deze vorm van toediening, evenmin als herhaalde doseringswijzen, geschikt voor een ruim toegepaste en aanvaardbare therapie. Herkauwers halen n.1. dat wat ze inslikken weer 30 naar boven en kauwen daarop, en spuwen conventionele pillen snel na toediening weer uit.

Gezien het bovenstaande is er dus dringend behoefte aan een therapeutisch afgiftesysteem voor herkauwers, waarin geneesmiddelen en voedingsstoffen na een eenmalige toediening gedurende langere tijd doel-35 treffend worden gedoseerd. Er is ook dringend behoefte aan een therapeutisch afgiftesysteem waarin een geneesmiddel of voedingsstof in een beheerste snelheid aan de pens wordt afgegeven, welk systeem gemakke- 8801993 V % ' 2 lijk door de herkauwer wordt ingeslikt en lange tijd in de pens blijft zonder naar de bek te worden teruggehaald of op andere wijze uit de pens te verdwijnen.

5 DOELEINDEN VAN DE UITVINDING

Hoofddoel van de uitvinding is het verschaffen van een zowel nieuwe als nuttige therapeutische afgifteinrichting voor het gebruik in de diertherapie dat aan de uit de stand van de techniek bekende dringende 10 behoefte tegemoet komt.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een therapeutische afgifteinrichting waarmee een geneesmiddel of voedingsstof in een beheerste snelheid gedurende langere tijd wordt afgegeven.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een thera-15 peutische afgifteinrichting die langere tijd·in de pens van een herkauwer kan blijven.

Een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van een therapeutische afgifteinrichting die in een vloeibare omgeving een op zichzelf staande, zelf startende en zelf werkende inrichting vormt, ge-20 makkelijk te vervaardigen is en kan worden gebruikt voor het afgeven van heilzame middelen aan een warmbloedig dier, w-o. een herkauwer.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgifteinrichting die een wand omvat rondom een inwendig compartiment dat een voor temperatuur gevoelig preparaat van een heilzaam middel en een 25 expandeerbaar onderdeel met daarin een gewichtsonderdeel bevat.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgifteinrichting die een door een capsuleopbouw gevormde inwendige ruimte omvat, welke inrichting gemakkelijk en tegen lage kosten te vervaardigen is en voor vele toepassingen bruikbaar is voor de behandeling van 30 huisdieren.

Een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgifteinrichting die een wand rondom een capsule omvat, welke capsule een voor temperatuur gevoelig preparaat van een heilzame stof, een expandeerbaar onderdeel met daarin een hydrogel en een gewichtsverhogend 35 onderdeel, en een doorgang voor de afgifte van het heilzame middel aan een dier omvat.

Een volgend doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgifteinrichting die een wand rondom een inwendig compartiment omvat en een warmtegevoelige samenstelling met daarin een heilzaam middel af-40 geeft door de gecombineerde fysisch-chemische processen van smelten en 860 1 99? ' φ + 3 vloeibaar tot halfvast of tets dergelijks worden van de samenstelling, waarbij de samenstelling uit de inrichting wordt gedreven door een een gewichtsverhogend onderdeel bevattend expandeerbaar onderdeel dat zwelt en ruimte inneemt die oorspronkelijk door de samenstelling in beslag 5 werd genomen.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgif-teinrichting, die een in een expandeer onderdeel gedispergeerd gewichts verhogend onderdeel omvat, dat de afgifteinrichting gedurende lange tijd in de pens houdt, waarbij de afgifteinrichting een preparaat 10 afgeeft dat een volledig farmaceutisch gedoseerde kuur voor een medisch doel of een voedingseffect over langere tijd is en waarbij voor het gebruik van de inrichting alleen bij de start van de kuur ingrijpen nodig is.

Een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van een af-15 gifteinrichting die een heilzaam middel kan afgeven dat zich bevindt in een op warmte reagerende, lipofiele, farmaceutisch aanvaardbare drager die in de pens door absorptie van thermische energie uit de omgeving, smelt tot een toedienbaar preparaat dat onschadelijk is, waarbij irritatie van zoogdierweefsel en interactie met eiwitweefsel vrijwel wordt 20 vermeden.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgifteinrichting die een eutectische samenstelling bevat die wordt gevormd uit ten minste twee componenten en ten minste een geneesmiddel en een smeltpunt heeft dat in de buurt ligt van de temperatuur van een warm-25 bloedig dier en bij de temperatuur van dat dier uit de afgifteinrichting wordt toegediend.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgifteinrichting die een in een expandeerbaar onderdeel gedispergeerd ge-wichtsonderdeel omvat, waarbij het expandeerbare onderdeel na de perio-30 de van afgifte van het farmaceutische preparaat wordt afgegeven waardoor de hoeveelheid gewichtsonderdeel vermindert en de inrichting uit de gebruiksomgeving kan verdwijnen.

Een volgend doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgifteinrichting die een inwendige capsule met daarin een op warmte rea-35 gerende, hydrofobe samenstelling omvat, welke samenstelling onoplosbare tot oplosbare geneesmiddelen omvat en als reactie op de toevoer van energie uit het maagdarmkanaal van een herkauwer van vorm verandert en toedienbaar wordt voor de functionele afgifte uit de afgifteinrichting.

Een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van een af-40 gifteinrichting voor het toedienen van een geneesmiddel aan een herkau- 8601933 * t 4 wer, welke inrichting een door een wand omgeven lichaam omvat, dat een thermoplastische samenstelling bevat met daarin een in een wateromge-ving slecht oplosbaar heilzaam middel, die in de inrichting in een niet waterachtige doseerdrager kan zijn opgenomen voor afgifte door een ex-5 pandeerbare component die een dichtheidsonderdeel bevat aan een herkauwer.

Andere doelen, kenmerken en voordelen van de uitvinding worden de deskundige in de recepteertechniek duidelijker uit de hierna volgende uitvoerige beschrijving in samenhang met de tekeningen en de bijbeho- 10 rende conclusies.

BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

In de tekeningen, die niet op schaal zijn maar dienen ter illus- 15 tratie van de verschillende uitvoeringsvormen van de uitvinding, hebben de figuren de volgende betekenissen.

Fig. 1 is een aanzicht van een afgifteinrichting die is ontworpen en vervaardigd voor orale toediening van een heilzaam middel aan een warmbloedige herkauwer, 20 fig. 2 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrcihting van fig.

1 gezien langs de verticale doorsnede 2-2, waarin de opbouw van de afgifteinrichting wordt weergegeven met een wand, een op warmte reagerend preparaat en een expandeerbaar onderdeel met daarin een dichtheidsonderdeel , 25 fig. 3 is opengewerkt beeld van de afgifteinrichting van fig. 1 gezien langs de doorsnede 2-2, waarin een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt weergegeven waarin het expandeerbare onderdeel zowel een dichtheidsonderdeel als een osmotische oplosstof bevat.

fig. 4 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting volgens 30 de uitvinding die een binnenwand en een buitenwand omvat, welke hier gevormd zijn uit verschillende wandvormende materialen.

fig. 5 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting volgens de uitvinding waarin de inrichting aan het einde van de afgifteperiode wordt geïllustreerd.

35 In de figuren en in de beschrijving zijn gelijke onderdelen in overeenkomst vertonende figuren aangeduid met gelijke getallen. De eerder in de beschrijving van de uitvinding en in de beschrijving van de tekeningen voorkomende begrippen en uitvoeringsvormen daarvan worden elders in de beschrijving nader toegelicht.

8601993 5

UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

Deze tekeningen zijn voorbeelden van een nieuwe en nuttige afgif-teinrichting volgens de uitvinding en deze voorbeelden mogen niet als 5 beperkend worden uitgelegd. Een voorbeeld van een afgifteinrichting is afgebeeld in fig. 1 en aangeduid met nummer 10. In fig. 1 omvat afgifteinrichting 10 een lichaam 11 dat wordt gevormd door een wand die een in fig. 1 niet zichtbaar inwendig compartiment omgeeft en begrenst. Therapeutische afgifteinrichting 10 omvat ten minste een voorgevormde 10 of tijdens het gebruik gevormde doorgang 13 in wand 12 voor de afgifte van een heilzaam middel uit afgifteinrichting 10.

Fig. 2 is een opengewerkte doorsnede van afgifteinrichting 10 van fig. 1. Therapeutische afgifteinrichting 10 van fig. 2 omvat lichaam 11, wand 12 en doorgang 13. Wand 12 omgeeft en begrenst een inwendig 15 compartiment 14. In een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm bestaat wand 12 geheel of ten minste gedeeltelijk uit een samenstelling die een halfdoorlatende wand vormt. De half doorlatende samenstelling is goeddeels doorlatend voor een externe vloeistof en is vrijwel ondoorlatend voor een heilzaam middel en andere in afgifteinrichting 10 20 aanwezige bestanddelen. Wanneer wand 12 voor een deel wordt gevormd door een half doorlatende samenstelling, wordt de rest van wand 12 gevormd door een wandvormende samenstelling die vrijwel ondoorlatend is voor een vloeistof en voor een heilzaam middel en andere in inrichting 10 aanwezige bestanddelen. Wand 12 is niet giftig en behoudt zijn fy-25 sische en chemische integriteit, d.w.z. dat deze inert is en gedurende de afgiftetijd niet erodeert. Compartiment 14 bevat een op warmte reagerende warmgevoelige samenstelling 15, aangegeven door golflijnen, die heilzaam middel 16, weergegeven met stippen, bevat. Compartiment 14 bevat verder een expandeerbaar stuwonderdeel 17 dat in een uitvoerings-30 vorm laagsgewijs via raakvlak 18 met op warmte reagerende samenstelling 15 in contact is. Het expandeerbare stuwonderdeel 17 bevat een daarin gedispergeerd dichtheidsonderdeel 19, aangegeven met stippen. Dicht-heidsonderdeel 19, een gewichtsverhogende voorziening, is een onderdeel van afgifteinrichting 10 dat er voor zorgt dat inrichting 10 gedurende 35 de tijd dat het heilzame middel wordt afgegeven in de pens van een dier blijft. De op warmte reagerende samenstelling 15 en het stuwonderdeel 17 hebben een vorm die overeenkomt met de inwendige vorm van compartiment 14. Door half doorlatende wand 12 loopt een doorgang die de verbinding vormt tussen compartiment 14 en de buitenkant van inrichting 40 10.

3301933 6 % t» \ • Fig. 3 geeft een andere uitvoering van de uitvinding weer. Fig. 3 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting volgens fig. 1 en omvat lichaam 11, wand 12, doorgang 13 en inwendig compartiment 14. Wand 12 wordt hier gevormd door een wandvormende samenstelling die zowel 5 voor vloeistof als voor andere stoffen ondoorlatend is, met uitzondering van een deel bij wand 20 dat bestaat uit een wandvormend materiaal dat doorlatend is voor vloeistof en ondoorlatend voor andere stoffen.

In fig. 3 bevat compartment 14 een op warmte reagerende samenstelling 15 met daarin heilzaam middel 16, laagsgewijs gescheiden van stuwonder-10 deel 17 met daarin gewichtsonderdeel 19. Stuwonderdeel 17 bevat een osmotisch doeltreffende oplosstof 21 die een osmotische drukgradient over de half doorlatende wand 20 tegenover een in de gebruiksomgeving aanwezige externe vloeistof heeft. Wanneer de inrichting in werking is nemen stuwonderdeel 17 en osmotische oplosstof 21 vloeistof op waardoor het 15 stuwonderdeel uitzet en de op warmte reagerende samenstelling 15 door doorgang 13 naar de gebruiksomgeving wordt gestuwd.

Fig. 4 is een opengewerkt beeld van een andere door de uitvinding verschafte afgifteinrichting 10. De afgifteinrichting van fig. 4 komt overeen met inrichting 10 van de fig. 1-3, met het toegevoegde kenmerk 20 dat wand 12 hier een inwendige capsule is die compartiment 14 omgeeft. Wand 12 als inwendige capsule wordt omgeven door een uitwendige half doorlatende wand die doorlatend is voor vloeistof en ondoorlatend is voor een andere stof. De inwendige capsule die binnenwand 12 vormt kan een enkele capsule-eenheid omvatten, maar kan ook een tweedelig capsu-25 leonderdeel zijn dat in fig. 4 niet is afgebeeld. Doorgang 13 loopt door de uitwendige half doorlatende wand 22 en binnenwand 12 voor de afgifte van het op warmte reagerende preparaat met heilzaam middel uit afgifteinrichting 10.

Wanneer afgifteinrichting 10 van de fig. 1-4 in een vloeibare bio-30 logische gebruiksomgeving in werking is, geeft deze heilzaam middel 16 af door een combinatie van thermodynamisch en kinetisch geïntegreerde activiteiten. Warmtegevoelige samenstelling 15 neemt n.1. als reactie op de temperatuur van de pens thermische energie op, smelt en vormt een toedienbare samenstelling, bijvoorbeeld een vloeistofachtige, halfpasta-35 achtige of soortgelijke toedienbare samenstelling waarmee heilzaam middel 16 door doorgang 13 wordt afgegeven. Tegelijk met het zacht worden, smelten of vervloeien van samenstelling 15, zuigt de expandeerbare hydrofiele samenstelling 17 door de half doorlatende wand 12 uitwendige vloeistof op. Expandeerbare samenstelling 17 neigt daarbij naar osmo-40 tisch evenwicht waardoor deze voortdurend uitzet of zwelt. Naarmate 8801993 ' * ~ 7 laag 17 uitzet en zwelt neemt de omvang ervan tegelijk toe in de richting van samenstelling 15 die daardoor door doorgang 13 wordt gedreven.

In een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm zet laag 17 uit terwijl op het scheidingsvlak 18 tussen de warmtegevoelige samenstelling 5 14 en uitzetbare laag 17 een onmengbare grenslaag in stand wordt gehouden. In een uitvoeringsvorm waarin expandeerbare laag 17 een osmostisch doeltreffende oplosstof 21 bevat, zuigt deze oplosstof 21 vloeistof door de half doorlatende wand in inrichting 10. Deze vloeistof heeft twee functies, n.1. beschikbaar komen voor expandeerbaar hydrogel 17 10 dat tot de maximale afmetingen kan zwellen en vergroten van het vloeistofvol urne in de ruimte van hydrogel 17 zodat dit druk uitoefent tegen samenstelling 15. Inrichting 10 wordt gedurende de gehele werkingsduur van inrichting 10 in de pens gehouden door de aanwezigheid van dicht-heidsonderdeel 19 in expandeerbaar onderdeel 17. Aanvankelijk is de 15 dichtheid of de massa per volume-eenheid van inrichting 10 zodanig dat inrichting 10 in de pens blijft. Wanneer heilzaam preparaat 15 uit inrichting 10 wordt afgegeven wordt de dichtheid gehandhaafd door de opname van vloeistof in expandeerbaar onderdeel 17 dat het verwijnen van het heilzame preparaat compenseert, en wanneer expandeerbaar onderdeel 20 17 compartiment 14 geheel inneemt en door doorgang 13 wordt afgegeven zoals te zien is in fig. 5 neemt de dichtheid van inrichting 10 af zodat deze met de inhoud van de pens wordt afgevoerd. In deze vorm kan inrichting 10 een in de pens blijvende of een mettertijd door de pens uitdrijfbare inrichting zijn.

25 Afgifteinrichting 10 kan in vele maten en vormen worden vervaardigd voor het toedienen van een heilzaam middel aan herkauwers. Voorkeur heeft thans een cilindervorm of capsulevorm. Voor schapen bijvoorbeeld kan afgifteinrichting 10 een capsulevorm hebben met een doorsnede van ongeveer 1,3 tot 2,5 cm en een lengte van ongeveer 1,3 tot 6,5 cm.

30 Voor gebruik met runderen heeft systeem 10 een doorsnede van ongeveer 1,3 tot 3,8 cm en een lengte van ongeveer 2,5 tot 9 cm.

De fig. 1 t/m 5 illustreren de verschillende afgiftesystemen 10 die volgens de uitvinding kunnen worden gemaakt, maar het spreekt vanzelf dat de uitvinding niet beperkt wordt door de afgebeelde systemen, 35 aangezien de afgifteinrichting andere vormen, afmetingen en gedaanten kan hebben voor het afgeven van heilzame middelen aan een biologische gebruiksomgeving. Het afgiftesysteem kan worden gebruikt in medische apparaten en voorzieningen, ziekenhuizen en veterinaire klinieken, in en om landbouwbedrijven, in dierentuinen, laboratoria en praktijkruimte 40 en andere gebruiksomgevingen.

860 1 993 * w 8

UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

Overeenkomstig de praktijk van de uitvinding is nu gevonden dat representatieve materialen voor het vormen van een wand o.m. half door-5 latende homopolymeren, half doorlatende copolymeren. en dergelijke zijn. In een uitvoeringsvorm omvatten typerende materialen cellulose- esters, cellulosemonoesters, cel!ulosediesters, cellui osetriesters, cellulose-ethers, cellulose-ester-ethers, mengsels daarvan en dergelijke. Deze celluloseachtige polymeren hebben een substitutiegraad (SG) op de 10 anhydroglucose-eenheid groter dan 0 en oplopend tot en met 3. Onder substitutiegraad wordt verstaan het gemiddelde aantal oorspronkelijk op de anhydroglucose-eenheid aanwezige hydroxyl groepen dat is vervangen door een substituerende groep of in een andere groep is omgezet. De anhydroglucose-eenheid kan volledig of gedeeltelijk gesubstitueerd zijn 15 met groepen als acyl, alkanoyl, aroyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, halogeen, carboxyalkyl, alkylcarbamaat, alkylcarbonaat, alkyl sulfonaat, al-kylsulfamaat en dergelijke half doorlatend-polymeervormende groepen.

Tot de half doorlatende materialen behoren celluloseacylaat, cellui osedi acyl aat, cellui osetriacylaat, celluloseacetaat, cellulosediace-20 taat, cellulosetriacetaat, cellulosemono-, di- en tri-alkylaten, mono-, di- en tri-alkenylaten, en mono-, di- en triaroylaten en dergelijke. Polymeren die tot voorbeeld kunnen dienen zijn o.m. celluloseacetaat met een SG van 1,8 tot 2,3 en een acetyl gehalte van 32 tot 39,9%; cel lui osedi acetaat met een SG van 1 tot 2 en een acetyl gehalte van 21 tot 25 35%; celluiosetriacetaat met een SG van 2 tot 3 en een acetyl gehalte van 34 tot 44,8% en dergelijke. Meer specifieke cellulosepolymeren zijn o.m. cellulosepropionaat met een SG van 1,8 en een propionylgehalte van 38,5%; celluloseacetaatpropionaat met een acetyl gehalte van 1,5 tot 7% en een propionylgehalte van 39 tot 42%; celluloseacetaatpropionaat met 30 een acety-Tgehalte van 2,5 tot 3%, een gemiddeld propionylgehalte van 39,2 tot 45% en een hydroxyl gehalte van 2,8 tot 5,4%; celluloseacetaat-butyraat. met een SG van 1,8, een acetyl gehalte van 13 tot 15% en een butyrylgehalte van 34 tot 39%; celluloseacetaatbutyraat met een acetyl-gehalte van 2 tot 29,5%, een butyrylgehalte van 17 tot 52% en een hy-35 droxylgehalte van 0,5 tot 4,7%; cel luiosetriacylaten met een SG van 2,9 tot 3 zoals cel lui osetri val eraat, cel! ul osetri! auraat, cel lui osetri pal -mi taat, cel luiosetrioctanoaat en celluiosetripropionaat; celluiosedi-esters met een SG van 2,2 tot 2,6 zoals cellui osedisuccinaat, cellulo-sedi palmitaat, cel luiosedi octanoaat, cel 1 ulosepropionaatmorfoli nobuty-40 raat, celluloseacetaatbutyraat, celluloseacetaatftalaat e.d.; gemengde 8601993 *r v 9 cellulose-esters zoals celluloseacetaatvaleraat, celluloseacetaatsucci-naat, cellulosepropionaatsuccinaat, cel!uloseacetaatoctanoaat, cellulo-sevaleraatpalmitaat, celluloseacetaatheptanoaat en dergelijke. Half doorlatende polymeren zijn bekend uit het Amerikaanse octrooi schrift 5 4.077.407 en kunnen worden gemaakt volgens werkwijzen die zijn beschreven in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, deel 3, blz.

325-354, 1964, uitgegeven door Interscience Publishers, Inc. New York.

Andere half doorlatende polymeren zijn o.m. celluloseaceetaldehyd-dimethylcelluioseacetaat, celIuloseacetaatethylcarbamaat, cel1uloseace-10 taatmethylcarbamaat, cellulosedimethylaminoacetaat, een cel lui osesamensten ing welke celluioseacetaat en hydroxypropylmethyl cellulose omvat, een samenstelling welke cel 1uloseacetaat en cel!uloseacetaatbutyraat omvat, een cellulosesamenstelling die celluioseacetaatbutyraat en hydroxy propyl methyl cellulose omvat, half doorlatende polyamiden; half 15 doorlatende polyurethanen, half doorlatende polysulfanen, half doorlatende gesulfoneerde polystyrenen, verknoopte, selectief half doorlatende polymeren die worden gevormd door coprecipitatie van een polyanion en een polykation zoals geopenbaard in de Amerikaanse octrooi schriften 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 en 3.546.142; selectief half 20 doorlatende siliconenrubbers, half doorlatende polymeren als geopenbaard door Loeb en Sourirajan in het Amerikaanse octrooischrift 3.133.132; half doorlatende polystyreenderivaten, half doorlatend poly-natriumstyreensulfonaat, half doorlatend polyvinyl benzyltrimethylammo-niumchloride, een half doorlatend polymeer met een vloeistofdoorlaat-25 baarheid van 10"* tot 10"^ cm3.mil (25,4 /urn) per cm2, per uur, per atm, uitgedrukt per atm hydrostatisch of osmotisch drukverschil over de half doorlatende wand. De polymeren zijn in de techniek bekend en uit de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770, 3.916.899 en 4.160.020 en in het Handbook of Common Polymers, van Scott, J.R. en 30 Roff. W.J., 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, Ohio.

In de uitvoering waarin inrichting 10 een capsuleonderdeel omvat, is de capsule in het algemeen buisvormig en heeft deze aan een einde een mondstuk en aan het andere einde een afsluiting in de vorm van een halfrond. Het capsuleonderdeel dient als een hol lichaam dat een wand 35 heeft die een inwendig compartiment omgeeft en begrenst, welk compartiment is voorzien van een opening voor de verbinding met de buitenkant van de capsule en voor het vullen van de capsule. In een uitvoeringsvorm wordt een capsule gemaakt door een spil, zoals een roestvrij stalen spil, te dompelen in een bad dat een oplossing van een capsulewand 40 vormend materiaal bevat waarmee de spil wordt bedekt. Vervolgens wordt 860 1 93 3 10 de spil uit de oplossing genomen, afgekoeld en in een luchtstroom gedroogd. De capsule wordt dan van de spil afgenomen en afgewerkt waarna een capsule met een inwendige holte ontstaat. De voor het vormen van de capsules gebruikte materialen zijn in de handel verkijgbare materialen 5 waaronder gelatine, gelatine met een viscositeit van 15 tot 50 mi 11i-poise en een Bloom-sterkte tot 150 g, gelatine met een Bloom-waarde van 160 tot 250 g, een samenstelling omvattende gelatine, glycerol, water en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, erytrósine, ijzeroxide en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, 10 glycerol, sorbitol, kaliumsorbaat en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, acacia, glycerol en water, in water oplosbare polymeren waardoor watertransport mogelijk is en die tot capsules kunnen worden gevormd en dergelijke.

De wand van inrichting 10 kan ook een doorstroming regulerend mid-15 del omvatten. Het doorstroming regulerende middel is een verbinding die aan de wandvormende samenstelling wordt toegevoegd en die bijdraagt aan dê regulering van de vloeistofdoorlatendheid ofwel de doorstroming door de wand. Het doorstroming regulerende middel kan een doorstroming verhogend middel of een doorstroming verlagend middel zijn. Het middel kan 20 vooraf worden gekozen om de.vloei stofdoorstroming te verhogen of te verlagen. Middelen die een sterke verhoging in de doorlatendheid van vloeistoffen zoals water teweeg brengen zijn meestal voornamelijk hydrofiel terwijl de middelen die tot een sterke verlaging van de doorlatendheid voor vloeistoffen als water leiden in wezen hydrofoob zijn. De 25 in de wand aanwezige hoeveelheid regulator ligt in het algemeen tussen 0,01 en 20 gew,% of meer. De doorstroming regulerende middelen die in een uitvoeringsvorming de doorstroming verhogen zijn o.m. veelvoudige alcoholen, polyalkyleenglycolen, polyalkyleendiolen, polyesters van alkyleenglycolen en dergelijke. Typerende doorstromingversnellers zijn 30 o.a. polyethyleenglycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 en dergelijke; glycolen met laag molecuul gewicht als polypropyleenglycol, polybuty-leenglycol en polyamyleenglycol; de polyalkyleendiolen zoals poly-1,3-propaandiol, poly-l,4-butaandiol, poly-l,6-hexaandiol en dergelijke; alkaandiolen zoals 1,3-butaandiol, 1,4-pentaandiol, 1,4-hexaandiol en 35 dergelijke; alkaantriolen zoals glycerol , 1,2,3-butaantriol, 1,2,4-hexaantriol, 1,3,6-hexaantriol en dergelijke; esters zoals ethyleengly-coldi propionaat, ethyleenglycolbutyraat, butyleenglycoldipropionaat, glycerol acetaatesters en dergelijke. Representatieve doorstroming verlagende middelen zijn o.m. met alkyl of alkoxy of met zowel alkyl als 40 alkoxygroepen gesubstitueerde ftalaten zoals diethyl ftalaat, bismetho- 8601993 11 xyethyl ftalaat, dimethyl.ftalaat en bis(2-ethylhexyl) ftalaat; arylftalaten zoals difenylftalaat en butyl benzylftalaat; onoplosbare zouten zoals calciumsulfaat, bariumsulfaat, calciumfosfaat en dergelijke; onoplosbare oxiden zoals titaanoxide; poedervormige, korrel vormige en der-5 gelijke polymeren zoals polystyreen, polymethylmethacrylaat, polycarbo-naat en polysulfon; esters zoals citroenzuuresters van alcoholen met lange ketens; inerte en voor water vrijwel ondoorlatende vulstoffen; met wandvormende materialen op cellulosebasis verenigbare harsen en dergelijke.

10 Andere materialen die kunnen worden gebruikt om de wand flexibel en rekbaar te maken, om deze minder of niet bros te maken en de scheur-sterkte te verhogen zijn o.m. weekmakers met thans als voorbeelden fta-laatweekmakers zoals dibenzylftalaat, dihexylftalaat, butyl octylftalaat, ftalaten van alcoholen met onvertakte keten van 6 tot 11 kool-15 stofatomen, diisononylftalaat, diisodecylftalaat en dergelijke. Ook an-dere stoffen dan ftalaten kunnen worden gebruikt zoals citroenzuuresters, triacetine, dioctylazelaat, geëpoxideerd tallaat, triisoöc-tyltrimellitaat, triisononyltrimellitaat, sucroseacetaatisobutyraat, geëpoxideerde sojaolie en dergelijke. De hoeveelheid in een wand aan-20 wezige weekmaker bedraagt ongeveer 0,01 tot 20 gew.% of meer.

Het expandeerbare onderdeel 17 heeft bij voorkeur een vorm die overeenkomt met de inwendige vorm van compartiment 14 en is gemaakt van een hydrogel samenstelling. De hydrogel samenstelling is al dan niet verknoopt en bezit eigenschappen zoals het vermogen om externe vloeistof 25 door de wand op te nemen en/of op te zuigen. Wanneer het hydrogel een osmotisch werkend hydrogel is heeft dit over de wand een osmotische drukgradient ten opzichte van de vloeistof buiten afgiftesysteem 10. De voor de vorming van de zwel bare, expandeerbare binnen!aag 17 gebruikte materialen zijn polymeren als zodanig en polymere materialen gemengd 30 met osmotische middelen die reageren met water of een biologische vloeistof, vloeistof absorberen en zwellen of expanderen tot een evenwichtstoestand. Het polymeer heeft het vermogen een aanzienlijk gedeelte van de opgezogen vloeistof in de moleculaire structuur van het polymeer vast te houden. In een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm 35 zijn de polymeren gel polymeren die in zeer grote mate kunnen opzwellen en daarbij doorgaans een 2- tot 50-voudige volumevergroting ondergaan.

De zwel bare, hydrofiele polymeren met osmotische eigenschappen zijn ook bekend als osmopolymeren, die niet of licht verknoopt kunnen zijn* De verknopingen kunnen covalente of ionogene bindingen zijn waarbij het 40 polymeer het vermogen heeft in aanwezigheid van vloeistof op te zwellen *80 1 993 12 en, het polymeer wanneer dit niet verknoopt is, niet in een waterachtige vloeistof oplost. De polymeren kunnen van plantaardige, dierlijke of synthetische oorsprong zijn. Voor het onderhavige doel bruikbare poly-mere materialen zijn o.m. polyhydroxyalkylmethacrylaat met een mole-5 cuulgewicht van 5000 tot 5.000.000, polyvinyl pyrrolidon met een molecuul gewicht van 10.000 tot 360.000, anionische en kationische expandeerbare hydrogelen, polyelektrolytcomplexen, polyvinyl alcohol met een laag acetaatresidu, een zwel baar mengsel van agar en carboxymethylcellulose, een zwelbare samenstelling omvattende methyl cellulose gemengd 10 met een zeer weinig verknoopte agar, een met water zwel baar copolymer dat wordt gemaakt door dispersie van een fijn verdeeld copolymeer van maleinezuuranhydride met styreen, etheen, propeen of isobuteen, een met water zwel baar polymeer van N-vinyllactamen en dergelijke.

Andere hydrogel polymeren of gel eerbare vloeistof opzuigende en 15 vloeistof vasthoudende polymeren die bruikbaar zijn voor de vorming van het hydrofiele, expandeerbare stuwonderdeel 17 zijn o.a. pectine met een molecuul gewicht uiteenlopend van 30.000 tot 300.000, polysacchari-den als agar, Arabische gom, karakya, tragacant, alginen en guar, Carbopol^ zuur carboxypolymeer en zoutderivaten daarvan, poly- 20 acrylamiden, met water zwelbare indeenmaleinezuuranhydridepolymeren, (R)

Good-ritev ' polyacrylzuur met een molecuul gewicht van 80.000 tot 200.000, Polyox^ polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 100.000 tot 5.000.000, zetmeel entcopolymeren, Aqua-keep^ acry-laatpolymeren met een waterabsorptievermogen van 400 maal het eigen ge-25 wicht, diesters van polyglucan, een mengsel van verknoopte polyvinyl alcohol en polyvinyl pyrrolidon, als prolamine beschikbaar zeïne, poly-ethyleenglycol met een molecuulgewicht van 4000 tot 100.000 en dergelijke. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het expandeerbare onderdeel gevormd door polymeren en polymere samenstellingen die thermisch 30 vormbaar zijn. Representatieve polymeren met hydrofiele eigenschappen zijn bekend uit de Amerikaanse octrooi schriften 3.865.108, 4.002.173, 4.207.893 en 4.327.725 en in Handbook of Common Polymers, van Scott en Roff, uitgegeven door Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

De osmotisch doeltreffende verbinding die homogeen of heterogeen 35 met het zwelbare polymeer 17 kan worden gemengd tot een stuwonderdeel is een osmotisch doeltreffende oplosstof die in de door de halfdoorlatende wand in het zwelbare polymeer opgezogen vloeistof oplosbaar is.

De osmotisch doeltreffende verbindingen hebben een osmotische drukgra-dient over een half doorlatende wand tegenover een externe vloeistof.

40 Osmotisch doeltreffende verbindingen zijn in de doseertechniek ook be- 860 1 99 3 'V 13 kend als osmagenten. Voor dit doel bruikbare osmotisch actieve osmagenten zijn o.a. magnesiumsulfaat, magnesiumchloride, natriumchloride, 1ithiumchloride, kaliumchloride, kaliumsulfaat, natriumsulfaat» mannitol, ureum, sorbitol, inositol, sucrose, glucose en dergelijke. De os-5 motische druk in atmosfeer (atm) van de voor de uitvinding geschikte osmagenten is groter dan nul atm, in het algemeen van 8 tot 500 atm of hoger.

Het zwelbare, expandeerbare polymeer zorgt niet alleen voor de stuwende kracht voor de afgifte van heilzaam middel 15 uit afgiftein-10 richting 10, maar dient ook als dragende matrix voor een osmotisch doeltreffende oplosstof. De samenstelling omvat in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm ten minste een polymeer en ten minste een osmotische oplosstof die tezamen zijn gemengd. In het algemeen omvat een samenstelling ongeveer 20 tot 90 gew.% polymeer en 80 tot 10 gew.% 15 osmotische oplosstof met een voorkeurssamenstelling van 35 tot 75 gew.% polymeer en 65 tot 25 gew.% osmotisch opgei osstof.

Het gewichtsonderdeel, of het dichtheid verhogende onderdeel, ook aangeduid als dichtheidsonderdeel, dat homogeen of heterogeen in het expandeerbare hydrogel wordt gedispergeerd, wordt gebruikt om inrich-20 ting 10 in het begin in de pens-netmaagzak van een herkauwer te houden. Het dichtheidsonderdeel zorgt ervoor dat inrichting 10 gedurende de af-gifteperiode in de pens blijft voordat inrichting 10 in het spijsverteringskanaal komt en daaruit wordt afgevoerd. Zolang inrichting 10 in de pens blijft, wordt het heilzaam werkende middel in een beheerste snel-25 heid geleidelijk uit inrichting 10 aan het dier afgegeven. In het algemeen zal de met het expandeerbare hydrogel gemengde hoeveelheid ge-wichtsonderdeel voldoende zijn om het expandeerbare hydrogel een begin-dichtheid te geven van meer dan 1 tot 8,. waarbij de dichtheid in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm bruto ligt tussen 2,2 en 30 7,6. Voor runderen en schapen wordt er thans de voorkeur aan gegeven dat de combinatie van expandeerbaar hydrogel met gewichtsonderdeel aanvankelijk een zodanige dichtheid heeft dat de totale systeemdtchtheid ongeveer 3 is. Materialen met een dichtheid tussen 1 en 8 die met het hydrogel kunnen worden gemengd zijn o.m. ijzer, ijzerkorrels (hagel), 35 ijzerkorrels bekleed met ijzeroxide, legering van ijzer en magnesium, staal, roestvrij staal, koperoxide, een mengsel van kobaltoxide en ijzerpoeder, een mengsel van ijzer en koperoxide en dergelijke. Het gewichtsonderdeel kan de vorm van een poeder, korrels, pellets en dergelijke hebben om te kunnen worden gemengd met het hydrogel. Het ge-40 wichtsonderdeel kan met het hydrogel worden gemengd tijdens polymerisa- 8301953 c 14 tie, door mengen met oplosmiddel, gieten en verdampen, door persen van een mengsel en dergelijke. De hoeveelheid met een hydrogel gemengd ge-wi chtsonderdeel bedraagt ongeveer 0,5 tot 50 vol.% of een hoeveelheid die voldoende is om de gewenste dichtheid te bereiken. Bepalingen van 5 de dichtheid, specifieke dichtheid en specifiek volume worden eenvoudig verricht volgens in de techniek bekende werkwijzen zoals geopenbaard in Remington's Pharmaceutical Sciences, deel 14, blz. 95-100, van Osol, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pa.

De op warmte reagerende samenstelling die homogeen of heterogeen 10 daarin gedispergeerd of opgelost een heilzaam middel bevat, wordt in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm gevormd door een warmte-gevoelig, hydrofiel of hydrofoob materiaal dat bij een temperatuur van 24°C en enige graden daar omheen min of meer de eigenschap van een vaste stof heeft, en een smeltpunt heeft van 24 tot 45°C, dat in een voor-15 keursuitvoeringsvorm binnen enkele graden ligt van de lichaamstemperatuur van zoogdieren van 37°C. Met de in de uitvinding gebruikte termen "smeltpunt", "verzachtingspunt", "gietpunt" of "vloeibaar worden" wordt bedoeld de temperatuur waarbij de op warmte reagerende samenstelling smelt, in oplossing gaat of een pasta-achtig lint vormt en/of oplost 20 tot een toedienbare drager zodat deze kan worden gebruikt voor het af-geven van het heilzame middel uit afgifteinrichting 10. De voor de uitvinding gebruikte term "op warmte reagerend" omvat thermoplastische samenstellingen die als reactie op warmte zacht kunnen worden, kunnen smelten, extrudeerbaar, vloeibaar- of toedienbaar kunnen worden en bij 25 afkoeling weer hard worden. De term omvat tevens thermotrope samenstellingen die als reactie op de geleidelijke toevoer van energie verandering kunnen ondergaan en toedienbaar kunnen worden. Deze materialen zijn ook temperatuurgevoelig in hun reactie op de toevoer en de onttrekking van energie. De term "op warmte reagerend" zoals gebruikt voor 30 deze uitvinding in een voorkeursuitvoeringsvorm duidt op de fysisch-chemische eigenschap van een samenstelling van middel en drager om bij temperaturen tot 24°C voorraadeigenschappen of vaste of vastachtige eigenschappen te vertonen en bij toevoer van warmte, doorgaans in het gebied tussen 24 en 45°C vloeibaar, halfvast of viskeus te worden. De 35 op warmte reagerende drager is warmtegevoelig en bij voorkeur watervrij en heeft de eigenschap bij hogere temperatuur te smelten, op te lossen, in oplossing te gaan, zacht te worden of vloeibaar te worden waardoor afgifteinrichting 10 de op warmte reagerende drager met daarin het heilzame middel homogeen of heterogeen gemengd kan afgeven. De op warm-40 te reagerende drager kan lipofiel, hydrofiel of hydrofoob zijn. Een an- 8601993 15 dere belangrijke eigenschap van de drager is het vermogen de stabiliteit van het daarin aanwezige middel tijdens opslag en tijdens afgifte van het middel te handhaven. Representatieve op warmte reagerende samenstellingen en hun smeltpunten zijn als volgt: cacaoboter 32-34°C, 5 cacaoboter plus 2% bijenwas 35-37°C, propyleenglycol-monostearaat en -distearaat 32-35°C, gehydrogeneerde oliën zoals gehydrogeneerde plantaardige olie 36-37,5°C, 80% gehydrogeneerde plantaardige olie en 20% sorbitan-monopalmitaat 39-39,5°C, 80% gehydrogeneerde plantaardige olie en 20% polysorbaat 60 36-37°C, 77,5% gehydrogeneerde plantaardige 10 olie, 20% sorbitantrioTeaat en 2,5% bijenwas 35-36°C, 72,5% gehydrogeneerde plantaardige olie, 20% sorbitantrioTeaat, 2,5% bijenwas en 5,0% gedestilleerd water 37-38°C, mono^·, di- en triglyceriden van zuren met 8-22 kool stofatomen waaronder verzadigde en onverzadigde zuren zoals palmitinezuur, stearinezuur, oliezuur, linolzuur, linoleenzuur en ara-15 chidonzuur, triglyceriden van vetzuren met een smeltpunt van ten minste 32°C zoals monoglyceriden, diglyceriden en triglyceriden van plantaardige vetzuren met 10-18 koolstofatomen verkregen uit kokosnootolie, olijfolie en dergelijke, gedeeltelijk gehydrogeneerde katoenzaadolie 35-39°C, geharde vetalcoholen en vetten 33-36°C, hexadienol en water-20 vrij lanolinetriethanolamineglycerylmonostearaat 38°C, eutectische mengsels van mono-, di- en triglyceriden 35-39°C, Witepsol ^#15, triglyceride van verzadigd plantaardig vetzuur met monoglyceriden, 33,5-35,5°C, Witepsol^ H32 vri j van hydroxyl groepen 31-33°C,

Witepsol^ W25 met een verzepfngswaarde van 225-240 en een smelt- f Rl 25 punt van 33,5-35,5°C, Witepsor '# 75 met een verzepingswaarde van 220-230 en een smeltpunt van 37-39°C, een polyalkyleenglycol zoals polyethyleenglycol 1000, een onvertakt polymeer van ethyleenoxide 38-41°C, polyethyleenglycol 1500, smeltpunt 38-41°C, polyethyleengly-colmonostearaat 39-42,5°C, 33% polyethyleenglycol 1500, 47% polyethy-30 leenglycol 6000 en 20% gedestilleerd water 39-41°C, 30% polyethyleenglycol 1500, 40% polyethyleenglycol 4000 en 30% polyethyleenglycol 400 33-38°C, mengsel van mono-, di- en triglyceriden van verzadigde vetzuren met 11-17 koolstofatomen 33-35°C, blokpolymeer van 1,2-butyleenoxi-de en ethyleenoxide, blokpolymeer van propyleenoxide en ethyleenoxide, 35 blokpolymeer van polyoxyalkyleen en propyleenglycol, en dergelijke. De op warmte reagerende samenstelling is een middel voor het opslaan van een heilzaam middel in een vaste samenstelling bij een temperatuur tot 24°C, voor het handhaven van een niet mengbare grens op het scheidings-vlak met de zwellende samenstelling en voor het afgeven van het middel 40 in een min of meer vloeibare samenstelling bij een temperatuur hoger ö o 0199 3 . * 16 dan 24°C en bij voorkeur in het gebied van 24 tot 45°C. Bij de afgifte van de op warmte reagerende samenstellingen in een biologische omgeving worden deze gemakkelijk uitgescheiden, gemetaboliseerd, geassimileerd of dergelijke zodat het heilzame middel doeltreffend kan worden ge-5 bruikt.

De term "heilzaam middel" zoals hier gebruikt omvat geneesmiddelen, voedingsstoffen, vitaminen, biociden, larviciden, middelen tegen wormen, tegen leverbot, tegen parasieten, tegen infecties en tegen zwelling, voedingsaanvullingen zoals minerale supplementen, groei sti-10 mul erende en groei toelatende middelen, groei-efficientiefactoren, chemische merkstoffen en andere middelen die van nut zijn voor een herkauwer. Het heilzame middel kan onoplosbaar tot goed oplosbaar zijn in het in het afgiftesysteem opgenomen temperatuurgevoelige materiaal. De in een afgiftesysteem aanwezige hoeveelheid heilzaam middel kan uiteenlo-15 pen van 10 ng tot 40 g of meer, bijvoorbeeld 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g enz. Een herkauwer kan een enkel afgiftesysteem toegediend krijgen of er kunnen tijdens een therapeutisch programma meer dan een afgiftesysteem worden toegediend. Een afgiftesysteem kan gedurende lange tijd een hoeveelheid uiteenlopend 20 van 0,1 tot 1500 mg of meer per uur afgeven. Het afgiftesysteem kan 1 dag tot 6 maanden lang of langer worden gebruikt.

Representatieve voorbeelden van heilzame middelen die met in het afgiftesysteem volgens de uitvinding kunnen worden toegediend zijn wormverdrijvende middelen zoals mebendazool, levamisol, albendazool, 25 cambendazool, fenbendazool, parbendazool, oxfendazool, oxybendazool, thiabendazool, tichloorfon, praziquantel, morante! en pyrantel en dergelijke; parasieten bestrijdende middelen als avermectine en ivermecti-ne zoals geopenbaard in de Amerikaanse octrooi schriften 4.199.569 en 4.389.397, en in Science, deel 221, blz. 823-828, 1983 waarin genoemde 30 ivermectine-antiparasitaire geneesmiddelen worden geopenbaard als nuttig voor de bestrijding van veel voorkomende plagen in dieren zoals rondwormen, longwormen en dergelijke; en het genoemde ivermectine ook als zijnde nuttig voor de beheersing van insectenplagen zoals larven, luizen, schurftmijten en dergelijke, antimicrobiële middelen als 35 chloortetracycline, oxytetracycline, tetracycline, streptomycine, dihy-drostreptomycine, bacitracinen, erytromycine, ampicillinen, penici1 linen a cefalosporinen en dergelijke; sulfageneesmiddelen als sulfamethazine, sulfathiazool en dergelijke, groei stimulatoren als Monesin^-natrium en Elfazepam^; ontvlooiingsraiddelen als 40 dexamethazon en flumethazon, pensfermentatiemanipulatoren en ionoforen 8601933 17 zoals lasalocid, virginiamycine, salinomycine en ronnel; mineralen en minerale zouten, antizwellingsmiddelen als organopolysiloxanen, hor-moongroeisupplementen als stilbestrol, vitaminen, anti-enteritismidde-len als furazolidon, groeiefficientiefactoren als β-agonisten, elenbu-5 terol, voedingssupplementen zoals lysinemonohydrochloride, methionine, magnesiumcarbonaat, en dergelijke en chemische merkstoffen als chroom-oxide, ytterbium en erbiumzouten.

Voor de vorming van de inrichting en als buitenwand van de capsule kan de wandvormende samenstelling worden aangebracht door vormen, 10 luchtsproeien, dompelen, gieten of borstelen met een wand vormende samenstelling. Andere en thans de voorkeur verdienende werkwijzen die kunnen .worden gevolgd voor het aanbrengen van de wand zijn de luchtsus-pensiemethode en de "pan coating" methode. De luchtsuspensiemethode bestaat uit het suspenderen en doen tuimelen van de samenstellende onder-15 delen van de inrichting in een luchtstroom en een wandvormende samenstelling totdat de onderdelen of de capsule met de wand zijn omgeven en bekleed. De werkwijze kan worden herhaald met een andere half doorlatende wandvormende samenstelling zodat een gelaagde wand ontstaat. De luchtsuspensieprocedure wordt beschreven in het Amerikaanse octrooi-20 schrift 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc., deel 48, blz. 451-459, en ibid., deel 49, blz. 82-84, 1960. Andere standaardvervaardigingsproce-dures worden beschreven in Modern Plastics Encyclopedia, deel 46, blz. 62-70, 1969 en in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de druk, blz.'1626-1678, 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, PA.

25 Oplosmiddelen die geschikt zijn voor vervaardiging van de wanden zijn bijvoorbeeld inerte anorganische en organische oplosmiddelen die de materialen, de capsulewand, het heilzame middel, de op warmte reagerende samenstelling, het expandeerbare onderdeel, het dichtheidsonderdeel en de uiteindelijke afgifteinrichting niet beschadigen. Hiertoe 30 behoren in het algemeen oplosmiddelen op waterbasis, alcoholen, keto-nen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde oplosmiddelen, alicyclische koolwaterstoffen, aromatische koolwaterstoffen, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels daarvan. Gangbare oplosmiddelen zijn o.m. aceton, diacetonalcohol, methanol, ethanol, isopro-35 pylalcohol, butanol, methyl acetaat, ethyl acetaat, isopropylacetaat, butyl acetaat, methyl isobutylketon, methyl propylketon, hexaan, heptaan, ethyleenglycolmonoethylether, ethyleenglycolmonoethylacetaat, dichloor-methaan, 1,2-dichloorethaan, 1,2-dichloorpropaan, kool stoftetrachloride, nitroethaan, nitropropaan, tetrachloorethaan, diethylether, diiso-40 propyl ether, cyclohexaan, cyclooctaan, benzeen, tolueen, nafta, 1,4- 860 1 933 t** 18 dioxaan, tetrahydrofuran, diglyme, water en mengsels daarvan zoals aceton/water, aceton/methanol, aceton/ethanol, dichloormethaan/methanol en dichloorethaan/methanol. In het algemeen wordt in deze uitvinding de wand aangebracht bij temperaturen die enige graden onder het smeltpunt 5 van de op warmte reagerende samenstelling liggen. In plaats daarvan kan de thermoplastische samenstelling op de afgifteinrichting worden aangebracht nadat de half doorlatende wand is aangebracht.

De uitdrukking "doorgang" of "opening" zoals hier gebruikt omvat voorzieningen in de wand of in een gelaagde wand die geschikt zijn voor 10 de afgifte van een preparaat met heilzaam middel uit de afgifteinrichting. De doorgang kan ook worden gevormd door mechanisch boren of la-serboren of door erosie van een erodeerbaar element in de wand zoals een gelatinestop. De doorgang kan door de half doorlatende wand alleen of door de gelaagde capsulewand met half doorlatende wand zijn geboord. 15 In deze uitvoeringsvormen wordt, wanneer de doorgang alleen door de half doorlatende wand is geboord, de doorgang door de capsulewand in de gebruiksomgeving gevormd door het springen, eroderen of oplossen van een doorgang in de capsulewand. De doorgang kan een poreuze polymere samenstelling zijn met ten minste een porie, of een microporeuze poly-20 mere samenstelling met ten minste een microporie of meer dan een microporie die dienen als meer dan een geschikte doorgang door een deel van de wand van het afgiftesysteem. De microporeuze afgiftevoorziening kan worden gevormd door het uitlogen van een porievormer uit de wand. De plaats van de doorgang op de wand kan vooraf worden bepaald door visue-25 le controle, optische dichtheidsmeting waarbij de inrichting langs een lasermachine loopt, oriëntering en vol ging van de inrichting tijdens de fabricagestappen, fotodetectie en respons op een teruggekaatste golflengte van de inrichting, magnetische oriëntatie en dergelijke standaardprocedures. Een uitvoerige beschrijving van een aantal openingen 30 en de bij voorkeur geldende maximum- en minimumafmetingen voor een opening worden geopenbaard in de Amerikaanse octrooi schriften 3.845.770 en 3.916.899.

BESCHRIJVING VAN DE VOORBEELDEN VAN DE UITVINDING 35 De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding en dienen niet te worden gezien als beperking van de toepassingsmogelijkheden van de uitvinding.

Voorbeeld I

Een afgiftesysteem voor de beheerste afgifte van ivermeetine wordt 40 als volgt vervaardigd: Eerst wordt 193 g Butronic^ L-l polyol, 8601993 19 een blokpolymeer gevormd door polymerisatie van butyl eenoxide waaraan ethyleenoxide is toegevoegd zoals vermeld in Cosmetics and Toiletries, deel 97, blz. 61-66, 1982, welk polymeer vloeit bij een gietpunt van 39°C, gesmolten bij 55°C en wordt daaraan vervolgens 13,98 g ivermeeti-5 ne toegevoegd met een ultrasone menger met hoge afschuiving. Het gevormde mengsel wordt in een vacuumoven van 55°C geplaatst en de druk verminderd tot minder dan 10 mm kwik. De ivermectine-Butronicsamenstel-ling blijft ongeveer 10 min. onder vacuum ter verwijdering van ingevangen lucht. Vervolgens wordt 4 g van de gevormde thermoplastische ge-10 neesmiddelformulering door het open ondereinde in het kopeinde van een gelatinecapsule van 1/2 oz. gegoten. Vervolgens wordt een expandeerbaar stuwonderdeel dat 1,2 g natriumchloride en 4,6 g van het natriumzout fR) van polyacrylzuur dat verkrijgbaar is als Carbopor ' 934P en 30 g ijzerspaantjes omvat tot een tablet geperst. Het tablet wordt gevormd 15 met een tabletteerwerktuig van 18,2 mm en een compressiekracht van 3,5 ton. De uiteindelijke vorm van het tablet komt overeen met de inwendige vorm van de opening van de capsule. Het tablet wordt in het open einde van de capsule gebracht totdat contact is gemaakt met de geneesmiddel-polyolsamenstel ling. Vervolgens wordt de capsule in een pan coater be-20 kleed met een snelheidsregelende wand welke 1,8 g 91% celluloseacetaat-butyraat en 9% polyethyleenglycol 400 omvat. De wand wordt aangebracht uit een 5 gew.%-ige oplossing in 90 vol.% dichloormethaan en 10 vol.% methanol. De met een wand beklede afgiftesystemen worden vervolgens 24 uren bij 30°C gedroogd. Vervolgens wordt de inrichting op het oog ge-25 richt en door de half doorlatende wand en de gelatinecapsule met een mechanische boor van hoge snelheid een doorgang van 0,75 mm geboord. De doorgang vormt de verbinding met de op warmte reagerende geneesmiddel -samenstelling zodat deze uit het systeem kan worden afgegeven. De af-gifteinrichting die volgens dit voorbeeld is vervaardigd heeft een ge-30 middelde afgiftesnelheid van 0,5 mg per uur gedurende 480 uur.

Voorbeeld II

Volgens de werkwijze van voorbeeld I wordt een afgiftesysteem gemaakt onder de aldaar aangegeven omstandigheden, behalve dat in dit voorbeeld de op warmte reagerende samenstelling 46,6 g ivermeetine en 35 200 g polyethyleenglycol 400-distearaat omvat en de expandeerbare-zwel-bare samenstelling 70 gew.% polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 3.000.000, 10 gew.% natriumchloride en 20 gew.% van een 50:50 mengsel van ijzerkorrels (hagel) en kobaltoxide omvat. Volgens dit voorbeeld vervaardigde afgiftesystemen geven per uur 0,100 tot 0,750 mg 40 ivermeetine af.

860 1 993 20

Voorbeeld III

Een afgiftesysteem wordt als volgt bereid: Een capsule wordt met het mondstuk omhoog geplaatst en in het halfronde einde van de capsule wordt een laag van een expandeerbare-zwelbare dichtheidssamenstelling 5 aangebracht. De vorm van de laag komt overeen met de inwendige vorm van de capsule. De samenstelling omvat 5 gew.% natriumchloride, 70 gew.% poiyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 200.000 en 25 gew.% van kleine deeltjes roestvrij staal. De bestanddelen die de zwel bare dichtheidssamenstell ing vormen worden in een gangbare menger onder verwar-10 ming gedurende 20 min. gemengd en vormen aldus een homogene samenstelling. De warme samenstelling wordt in de capsule gebracht in een laag die ongeveer een derde van het volume van de capsule inneemt. Vervolgens wordt een warmtegevoelige geneesmiddelsamenstel 1ing, welke een eutectische mengsel van 77% natuurlijk vet met een smeltpunt van 15 35-37°C en 19,5% paraffine met een smeltpunt van 52°C omvat verwarmd en daaraan 3,5% levamisol toegevoegd. Het warme mengsel wordt afgekoeld tot ongeveer 40°C en in de capsule in contact gebracht met de expan-deerbare laag en vervolgens wordt de capsule tot kamertemperatuur afge-koeld.

20 Daarna wordt een oplossing van 15 gew.% celluloseacetaat met een acetyl gehalte van 39,8% bereid in een oplosmiddel van dichloormethaan en methanol en wordt de capsule daarmee tot een half doorlatende wand bekleed. De wand wordt aangebracht door 15 maal dompelen in de bekle-dingsoplossing, met eerst een dompeling van 5 sec. dan twee dompelingen 25 van ieder 10 sec., dan een van 30 sec. en vervolgens telkens 1 min. per dompeling met daartussen 5 min. drogen. Na het dompelen wordt de afgif-teinrichting bij kamertemperatuur (ongeveer 22°C) gedurende 5 dagen gedroogd. Volgens deze procedure wordt een half doorlatende wand van ongeveer 2 mm dik aangebracht. Door de half doorlatende wand wordt met 30 een laser een doorgang geboord die de buitenkant van de afgifteinrich-ting verbindt met de warmtegevoelige geneesmiddelsamenstelling zodat deze in een beheerste snelheid in de loop van de tijd kan worden afge-geven.

Voorbeeld IV

35 Een afgiftesysteem voor de afgifte van heilzame voedingsstoffen aan warmbloedige herkauwers wordt als volgt bereid: een gietvorm met afmetingen en configuratie die overeenkomen met het gesloten halfronde einde van een capsule met wijde opening wordt gevuld met een expandeer-bare dichtheid verhogende samenstelling die 30 delen ethyleenglycol-40 monomethacrylaat, 0,12 delen ethyleenglycoldimethacrylaat, 10 delen van 8601993 21 een 0,13% oplossing van natriumsulfaat in water/ethanol en 30 delen ijzerpoeder en magnesium omvat. De samenstelling polymeriseert bij 30eC en na 20 min. na evenwichtsinstelling bij kamertemperatuur wordt de vaste laag uit de gietvorm genomen. De vaste expandeerbare laag wordt 5 dan door de opening van een capsule in het halfronde einde van de capsule aangebracht. Vervolgens wordt de capsule gevuld met een gesmolten samenstelling die 2,5% L-lysine-HCl, 1,5% DL-methionine, 21% glycer-gelatine en 75% theobroomolie, een glyceride van stearinezuur, palmiti-nezuur en laurinezuur omvat, die bij afkoelen tot kamertemperatuur de 10 op warmte reagerende samenstelling vormt in gelaagde opstelling met het expandeerbare dichtheidsonderdeel. Dan wordt de gevulde capsule bekleed met een wand die celluloseacetaat met 10% polyethyleenglycol 400 omvat. De half doorlatende wand wordt in een pan type Hi-coater aangebracht. Het voor de vorming van de wand gebruikte oplosmiddel bestaat hoofdza-15 kei ijk uit 95 gew.% dichloormethaan en 5 gew.% methanol. Op de buitenkant van de capsule wordt een laag cellulose-acetaatbutyraat van 0,30 mm dikte aangebracht. Tenslotte wordt door de half doorlatende wand en de capsulewand met een laser een doorgang geboord die de warmte gevoelige voedingsstoffen bevattende samenstel 1ing verbindt met de gebruiks-20 omgeving.

Voorbeeld V

Volgens de werkwijze van voorbeeld I wordt een afgifteinrichting vervaardigd onder de omstandigheden en met de materialen als daarin aangegeven, behalve dat in dit voorbeeld een snelheidsregelende wand 25 van wisselende dikte die van celluloseacetaatbutyraat en polyethyleenglycol 400 omvat op de inrichting wordt aangebracht. De dikte van de snelheidsregelende wand loopt uniform af van 0,76 mm aan het tegenover de doorgang liggende einde tot 0,38 mm naast het expandeerbare dichtheidsonderdeel.

30 Voorbeeld VI

Volgens de bovenvermelde werkwijzen wordt een afgifteinrichting vervaardigd. De afgifteinrichting omvat ten eerste een geperste samenstelling van 35 g polyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 500.000, 30 g ijzerpoeder en 5 gew.% natriumchloride die is aangedrukt 35 tegen een tweede geperste samenstelling van 38,5 g neutraal vet, 9,7 g paraffine en 1,7 g parbendazool. Het geperste lagenstelsel wordt omgeven met een half doorlatende wand die 50% celluloseacetaatbutyraat, 45% polysulfon en 5% citroflex van een van de citroenzuuresters acetyl tri-butylcitraat en acetyltris-2-ethylhexylcitraat bevat. De inrichting 40 heeft een doorgang door de half doorlatende wand die het preparaat met 86019^5 22

heilzaam geneesmiddel verbindt met de buitenkant van de inrichting. Voorbeeld VII

Volgens de werkwijze van voorbeeld VI wordt een afgiftesysteem vervaardigd met alle omstandigheden als beschreven, behalve dat de half 5 doorlatende wand 80¾.celluioseacetaatbutyraat en 20% polysulfon of 20% celluloseacetaatbutyraat en 80% polysulfon omvat.

Voorbeeld VIII

Volgens de werkwijzen van voorbeeld VI en VII wordt een reeks af-giftesystemen vervaardigd onder alle omstandigheden als daarbij aange-10 geven, behalve dat in een uitvoeringsvorm 35 g ijzerkorrels (hagel) in het hydrogel wordt gebruikt, in een andere uitvoeringsvorm 80 g ijzerkorrels in het hydrogel wordt gebruikt en in weer een andere uitvoeringsvorm 120 g ijzerkorrels met het hydrogel wordt gemengd en de verschillende afgiftesystemen opleveren.

15

Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op (1) een werkwijze voor het verhogen van de afgiftesnelheid van een heilzaam middel door het samenstellen van een warmtegevoelig preparaat met daarin een heilzaam middel en (2) het zodanig vervaardigen van het afgifte-20 systeem volgens de uitvinding dat de afgiftesnelheid van het heilzame middel wordt verhoogd. Een uitvoeringsvorm van de uitvinding is ook gericht op een werkwijze voor het in de pens van een herkauwer afgeven van een heilzaam geneesmiddel in een beheerste snelheid, welke werkwijze bestaat uit de volgende stappen: (A) in de pens wordt een afgifte-25 inrichting gebracht die omvat: (1) een buitenwand die wordt gevormd gevormd door een polymere samenstelling die doorlatend is voor vloeistof en vrijwel ondoorlatend voor een geneesmiddel, waarbij de wand (2) een inwendig compartiment omgeeft, met daarin een laag van een preparaat van een heilzaam middel die een eenheidshoeveelheid geneesmiddel 30 voor het afwikkelen van een therapeutisch programma omvat in een warm-tegevoelige farmaceutisch aanvaardbare drager die bij 1ichaamstempera-tuur smelt en een middel is voor het transport van een geneesmiddel uit de afgifteinrichting; (3) een laag van een expandeerbaar hydrogel in het compartiment, welk hydrogel een dichtheid verhogend onderdeel bevat 35 dat de afgifteinrichting gedurernde lange tijd in de pens houdt; en (4) een opening door de wand die verbinding geeft met het warmtegevoelige geneesmiddel preparaat; (B) door de wand wordt vloeistof opgezogen in een snelheid die wordt bepaald door de doorlaatbaarheid van de half doorlatende wand en de osmotische drukgradient over de half doorlatende 40 wand waardoor de laag expandeerbaar hydrogel expandeert en opzwelt; (C) 8601993 23 het geneesmiddel preparaat smelt en vormt een vloeibaar preparaat; (D) het preparaat met heilzaam geneesmiddel wordt uit het compartiment afgegeven doordat de expandeerbare laag geleidelijk tegen het smeltende preparaat uitzet waardoor het preparaat in een therapeutisch doeltref-5 fende hoeveelheid over een lange tijd in een geregelde snelheid door de opening naar de pens wordt afgegeven; en (E) na de afgifteperiode van het geneesmiddel preparaat wordt het expandeerbare hydrogel met het dichtheidsverhogende onderdeel afgegeven waardoor de dichtheid van het systeem wordt verlaagd en het systeem uit de gebruiksomgeving en uit 10 het dier kan worden afgevoerd.

Voorzover de voorafgaande beschrijving voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding omvat» wordt opgemerkt dat variaties en aanpassingen in overeenstemming met de geopenbaarde inventieve principes kunnen worden gemaakt zonder dat van de strekking van de uitvinding wordt afgewe-15 ken.

860 1 99 3

Claims

1. Afgifteinrichting voor de afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel aan een gebruiksomgeving, met het kenmerk, dat deze in- 5 richting omvat: (a) een wand die een binnenruimte omgeeft en begrenst; (b) een voorziening in de wand die de binnenruimte verbindt met de buitenzijde van de afgifteinrichting voor de afgifte van het heilzame middel uit de inrichting; 10 (c) een drager in de binnenruimte die het heilzame middel bevat en die wanneer de afgifteinrichting in de gebruiksomgeving is een toedien-bare samenstelling van het heilzame middel in de afgifteinrichting vormt; (d) een heilzaam middel, aanwezig in de drager; (e) een expandeerbaar middel in de binnenruimte dat overgaat van 15 een rustoestand naar een geëxpandeerde toestand en daardoor een toenemend volume van de binnenruimte inneemt en de samenstelling van het heilzame middel daarbij in de loop van de tijd door de voorziening voor de afgifte van het heilzame middel stuwt; en (f) een in het expandeerbare middel opgenomen gewichtsvoorziening, 20 die een dichtheid van ten minste 1,0 heeft, ter verhoging van de dichtheid van de afgifteinrichting waardoor de afgifteinrichting gedurende de afgifte in de gebruiksomgeving wordt gehouden.

2. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de drager bij een temperatuur van ten minste 24°C een toedienbare samen- 25 stelling van een heilzaam middel vormt.

3. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de wand ten minste gedeeltelijk een cellulose-ester, cel!ulosediester, cel lui osetriester, cellulose-ether, cellulose-ester-ether, cellulose-acylaat, cellulosediacylaat, cellulosetriacylaat, ceTluloseacetaatbuty- 30 raat, cellulosepropionaatmorfolinobutyraat en/of celluloseacetaatfta-laat omvat.

4. Afgifteinrichting conclusie 1, met het kenmerk, dat het expandeerbare middel een osmopolymeer omvat.

5. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 35 expandeerbare middel een osmotisch actieve stof (osmagent) omvat.

6. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de samenstelling met het heilzame middel mebendazool, levamisool, oxfenda-zool, praxiquantel, morante!, pyrantel, avermectine, ivermectine, cefa-losporine, sulfamethazine, sulfathi-azool, dexamethazon en flumethazon 40 omvat. 0601993

7. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de drager een blokpolymeer van butyleenoxide en ethyleenoxide, propyleen-glycolmonostearaat, propyleenglycoldistearaat, een triglyceride van aan verzadigd plantaardig vetzuur, polyethyleenglycolmonostearaat of een 5 mengsel van cacaoboter en bijenwas, een glyceride, een was of een vet-zuurester omvat.

8. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het expandeerbare middel een polyethyleenoxide, polyacrylamide, polyhydro-xyalkylacrylaat, polyacrylzuur, polysaccharide, een carboxyvinylpoly- 10 meer, een hydrofiel hydrogel of een met een osmotisch actieve oplosstof gemengd hydrogel is.

9. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gewichtsonderdeel ijzer, staal, een ijzer-magnesiumlegering of een mengsel van kobalt en ijzer omvat. 15 ------ 860 1 99 3