DE3626362A1

DE3626362A1 - Abgabevorrichtung zur freisetzung eines wirkstoffs an wiederkaeuer

Info

Publication number: DE3626362A1
Application number: DE19863626362
Authority: DE
Inventors: James B Eckenhoff
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-08-16
Filing date: 1986-08-04
Publication date: 1987-02-19
Anticipated expiration: 2006-08-05
Also published as: NZ217053A; NL195083C; IT8667653A0; GB8618805D0; ES8801115A1; ZA866013B; AU585044B2; GB2178956A; BR8603822A; ES556477A0; CA1252362A; US4704118A; AU6088086A; NL8601993A; GB2178956B; FR2586188A1; IT1195820B; BE905262A; DE3626362C2; FR2586188B1

Description

Die Erfindung betrifft eine neue und wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes an Wiederkäuer. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Abgabevorrichtung umfassend eine Wand, die ein inneres Lumen umgibt, in dem enthalten ist (1) eine auf Temperatur ansprechende Wirkstoffzubereitung und (2) ein expandierbares Abgabeteil, enthaltend eine schwere Komponente. Die auf Temperatur ansprechende Zubereitung und das Abgabeteil wirken zusammen zur Freisetzung eines Wirkstoffes durch einen Durchgang an ein Tier über einen längeren Zeitraum.

Wiederkäuer, wie Rinder, Schafe, Giraffen, Wild, Ziegen, Bisons und Kamele und insbesondere Rinder und Schafe stellen eine wichtige Gruppe von Tieren dar, bei denen die periodische Verabreichung von Arzeimitteln und Nährstoffen notwenig ist. Die Arzneimittel und Nährstoffe werden verabreicht zur Behandlung und Verbesserung verschiedener medizinischer und mit Infektionen zusammenhängender Zustände und allgemein zur Verbesserung der Gesundheit. Wiederkäuer besitzen jeweils drei oder vier einzelne Mägen. Der Pansen, der größte der Mägen, dient als wichtige Stelle zur Aufnahme und zum Durchleiten von Arzneimitteln und Nährstoffen in andere Mägen, einschießlich dem Labmagen und dem Darm. Zur Zeit werden Wiederkäuer behandelt durch wiederholte Verabreichung von Arzeimitteln und Nährstoffen in häufigen Intervallen. Diese Form der Behandlung ist unbequem und aufwendig und eignet sich nicht gut für eine zuverlässige Therapie. Darüberhinaus werden Arzneimittel und Nährstoffe in Form eines Bolus an Wiederkäuer verabreicht.

Die Therapie mit Hilfe von Boli, ebenso wie die wiederholte Verabreichung einzelner Dosen eignet sich nicht für eine verbreitet angewandte und annehmbare Therapie. Das ist auch der Fall weil Wiederkäuer das was sie herunterschlucken wieder vorwürgen, ihren Mageninhalt kauen und übliche Boli schnell nach der Verabreichung ausspucken.

Im Hinblick auf das oben Gesagte, besteht ein dringender Bedarf an einem therapeutischen Abgabesystem, das für die Therapie von Wiederkäuern angewandt werden kann und das nach einer einzigen Verabreichung Arzeimittel und Nährstoffe über einen längeren Zeitraum abgeben kann. Es besteht auch ein dringender Bedarf an einem therapeutischen Abgabesystem für die längere Freisetzung eines Arzneimittels oder eines Nährstoffs mit gesteuerter Geschwindigkeit im Pansen mit Hilfe eines Abgabesystems, das leicht von dem Wiederkäuer geschluckt werden kann und lange Zeit im Pansen verbleibt ohne das es hervorgewürgt oder auf andere Weise aus dem Pansen entfernt wird.

Es ist ein Hauptgegenstand der Erfindung, eine neue und wirksame therapeutische Abgabevorrichtung zur Verwendung bei der Behandlung von Tieren zu entwickeln, die den dringenden Bedarf erfüllt. Die Abgabevorrichtung soll ein Arzneimittel oder einen Nährstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit über eine längere Zeit freisetzen. Sie soll im Pansen eines Wiederkäuers über einen längeren Zeitraum verbleiben können. In der Vorrichtung soll alles enthalten sein, sie soll mit der Freisetzung des Wirkstoffes in flüssiger Umgebung von selbst beginnen und aus sich heraus angetrieben werden und leicht herstellbar sein. Die Abgabevorrichtung umfaßt eine Wand, die ein inneres Lumen umgibt in dem eine temperaturempfindliche Wirkstoffzubereitung und ein expandierbares Teil enthalten ist, das eine Dichte erzeugendes Komponente, d. h. eine Komponente hoher Dichte enthält. Der innere Raum kann durch eine Kapsel gebildet werden, die leicht und billig hergestellt werden kann, wodurch die Nützlichkeit erhöht wird und die Abgabevorrichtung für die Behandlung von Haustieren praktisch wird. Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfaßt eine Wand, die eine Kapsel umgibt, in der eine temperaturempfindliche Wirkstoffzubereitung, ein expandierbares Teil, umfassend ein Hydrogel und eine die Dichte erhöhende Komponente enthalten sind, und einen Durchgang zur Abgabe des Wirkstoffs an ein Tier. Dabei wird eine den Wirkstoff enthaltende temperaturempfindliche Masse durch eine Kombination von physikalischen und chemischen Wirkungen abgegeben, indem die Masse schmilzt und fließfähig oder halbfest oder ähnliches wird und aus der Vorrichtung verdrängt wird durch ein sich ausdehnendes Teil, daß eine die Dichte erhöhende Komponente enthält und das quilt und Raum in einem Bereich einnimmt, der ursprünglich von der Masse besetzt war. Die dichte Komponente kann in dem expandierbaren Teil dispergiert sein, um die Vorrichtung über einen Zeitraum in dem Pansen festzuhalten, wobei eine Wirkstoffzubereitung die ein vollständiges pharmakologisches Programm für eine medizinische oder ernährungsmäßige Wirkung darstellt, über einen längeren Zeitraum verabreicht wird, ohne daß nach der Verabreichung noch eingegriffen zu werden braucht. Mit Hilfe der Vorrichtung soll es möglich sein, ein Arzneimittel in einem auf Temperatur ansprechenden lipophilen pharmazeutisch annehmbaren Träger abzugeben, der im Pansen in Gegenwart aus der Umgebung absorbierter Energie zu einer freisetzbaren Masse schmilzt, die unschädlich ist, wodurch eine Schädigung des Gewebes des Säugetieres und eine Wechselwirkung mit Gewebeproteinen im wesentlichen vermieden wird. In der Abgabevorrichtung kann eine eutektische Masse enthalten sein aus mindestens zwei Komponenten und mindestens einem Arzneimittel, wobei der Schmelzpunkt der eutektischen Masse nahezu der Temperatur im Pansen eines Wiederkäuers entspricht. Eine erfindungsgemäße Vorrichtung enthält eine dichte Komponente dispergiert in einem expandierbaren Teil, wobei nach der Abgabezeit der pharmazeutischen Masse, das expandierbare Teil bzw. die expandierbare Massen abgegeben wird, was zu einer Verringerung der dichten Komponente führt, wodurch die Vorrichtung aus der Anwendungsumgebung entfernt werden kann. In einer Kapsel kann eine auf Temperatur ansprechende hydrophobe Masse enthalten sein, in der unlösliche bis lösliche Arzneimittel enthalten sind, und wobei die Masse als Reaktion auf die aus dem Gastrointestinaltrakt eines Wiederkäuers aufgenommene Energie ihre Form ändert und freisetzbar wird. Die Vorrichtung kann einen mit einer Wand umgebenen Körper umfassen, in dem eine thermoplatische Masse enthalten ist, die den Wirkstoff enthält, der in wäßriger Umgebung schwer lölich ist und in der Vorrichtung in einem nicht wäßrigen Träger zur Freisetzung durch eine expandierbare Komponente, enthaltend ein dichte Komponente an einen Wiederkäuer abgegeben werden kann.

Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgetreu, sondern sollen nur verschiedene Ausführungsformen nach der Erfindung zeigen:

Fig. 1 ist eine Ansicht einer Abgabevorrichtung zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs an einen Wiederkäuer;

Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung der Fig. 1 entlang 2-2 in Längsrichtung der Vorrichtung und zeigt die Struktur der Abgabevorrichtung, umfassend eine Wand, eine auf Temperatur ansprechende Masse und eine expandierbare Masse, in der eine dichte Komponente enthalten ist;

Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung der Fig. 1 entlang 2-2, wobei Fig. 3 eine andere Ausführungsform nach der Erfindung zeigt, in der das expandierbare Teil sowohl eine dichte Komponente als auch einen osmotisch löslichen Stoff enthält;

Fig. 4 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung nach der Erfindung, umfassend eine innere und eine äußere Wand aus unterschiedlichen Materialien und

Fig. 5 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung nach der Erfindung und zeigt die Vorrichtung gegen das Ende der Abgabeperiode.

In den Figuren die Beispiele für die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung zeigen, ist in Fig. 1 ein Beispiel für eine therapeutische Vorrichtung angegeben, die als 10 bezeichnet ist. Die Vorrichtung 10 der Fig. 1 umfaßt einen Körper 11 aus einer Wand, die ein - in Fig. 1 nicht gezeigtes - inneres Lumen umgibt und bildet. Die therapeutische Abgabevorrichtung umfaßt mindestens einen Durchgang 13, der vorgeformt ist oder während der Anwendung in der Wand 12 entsteht, zur Freisetzung eines Wirkstoffs aus der Abgabevorrichtung 10.

Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung 10 nach Fig. 1. Die therapeutische Abgabevorrichtung der Fig. 2 umfaßt einen Körper 11, eine Wand 12 und einen Durchgang 13. Die Wand 12 umgibt und bildet eine innere Kammer 14, d. h. ein inneres Lumen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Wand 12 zumindest teilweise oder vollständig aus einer eine semipermeable Wand bildende Masse. Die semipermeable Masse ist für eine äußere Flüssigkeit im wesentlichen durchlässig und für einen Wirkstoff oder andere in der Abgabevorrichtung 10 enthaltene Bestandteile im wesentlichen undurchlässig. Wenn die Wand 12 zumindest teilweise aus einer semipermeablen Masse besteht, besteht der Rest der Wand 12 aus einer eine Wand bildenden Masse, die für den Durchgang von Flüssigkeit und Wirkstoff oder anderer Bestandteile in der Vorrichtung 10 im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand 12 ist nicht toxisch und behält ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt bei, d. h. sie ist inert und wird während der Abgabezeit nicht abgebaut. Das Lumen 14 enthält eine auf Temperatur ansprechende wärmeempfindliche Masse 15, die durch Wellenlinien angegeben ist, enthaltend einen durch Punkte angegebenen Wirkstoff 16. Das Lumen 14 enthält ferner ein expendierbares treibendes Teil 17, das bei einer Ausführungsform in Schichtkontakt steht über eine Kontaktfläche 18 mit der auf Temperatur ansprechenden Masse 15. Das expandierbare treibende Teil 17 enthält eine dichte Komponente 19, die durch Punkte angegeben ist, darin dispergiert. Die dichte Komponente 19 ist ein Bestandteil der Abgabevorrichtung 10, um diese im Pansen eines Tieres während der Zeit der Wirkstoffabgabe festzuhalten. Die auf Temperatur ansprechende Masse 15 und das treibende Teil 17 besitzen eine Form, die der inneren Form des Lumens 14 entspricht. Ein Durchgang 13 erstreckt sich durch die semipermeable Wand 12 und stellt eine Verbindung zwischen dem Lumen 14 und dem Äußeren der Vorrichtung 10 dar.

Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung. Dabei ist die Abgabevorrichtung der Fig. 1 aufgeschnitten dargestellt und umfaßt einen Körper 11, eine Wand 12, einen Durchgang 13 und eine innere Kammer 14. Die Wand 12 besteht in Fig. 3 aus einer eine Wand bildenden Masse, die sowohl für Flüssigkeit als auch für Wirkstoffe undurchlässig ist, mit Ausnahme des Teils 20 der Wand 12, der aus einem wandbildenden Material besteht, das für Flüssigkeit durchlässig und für Wirkstoffe undurchlässig ist. Die Kammer 14 enthält in Fig. 4 eine auf Temperatur ansprechende Masse 15, enthaltend einen Wirkstoff 16, laminar angeordnet zu einem treibenden Teil 17 enthaltend eine Gewichtskomponente 19. In Fig. 3 enthält das treibende Teil 17 einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff 21, der einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand 20 gegenüber einer äußeren, in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit erzeugt. Bei der Anwendung saugt das treibende Teil 17 Flüssigkeit ein und absorbiert sie und der osmotisch lösliche Stoff saugt Flüssigkeit ein, wobei diese beiden Wirkungen gemeinsam dazu führen, daß sich das treibende Teil ausdehnt und die auf Temperatur ansprechende Masse 15 durch den Durchgang 13 an die Anwendungsumgebung abgibt.

Fig. 4 zeigt eine aufgeschnittene Ansicht einer anderen Abgabevorrichtung 10 nach der Erfindung. Die Abgabevorrichtung 10 ist ähnlich der Vorrichtung 10 der Fig. 1 bis 3, wobei in Fig. 4 die Wand 12 zusätzlich eine innere Kapsel umfaßt, die die Kammer 14 umgibt. Die Wand 12 in Form der inneren Kapsel wird umgeben von einer äußeren semipermeablen Wand 22, die für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang eines Wirkstoffs undurchlässig ist. Die zur Herstellung der Wand 12 verwendete innere Kapsel kann eine einteilige Kapsel oder sie kann ein zweiteilige Kapsel sein (in Fig. 4 nicht gezeigt). Der Durchgang 13 erstreckt sich durch die äußere semipermeable Wand 22 und die innere Wand 12 zur Freisetzung der auf Temperatur ansprechenden Wirkstoffzubereitung ans Äußere der Vorrichtung 10.

Die therapeutische Abgabevorrichtung entsprechend den Fig. 1 bis 4 setzt bei der Anwendung in einer flüssigen biologischen Umgebung Wirkstoff frei durch eine Kombination thermodynamischer und kinetischer Aktivitäten. D. h. bei der Anwendung absorbiert die wärmeempfindliche Masse 15 als Reaktion auf die Temperatur im Pansen thermische Energie, schmilzt und bildet eine freisetzbare Masse z. B. eine flüssige, halb pastöse oder ähnliche freisetzbare Masse zur Abgabe des Wirkstoffs 16 durch den Durchgang 13. Indem die Masse 15 erweicht, schmilzt oder fließfähig wird, wird gleichzeitig äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 von der expandierbaren hydrophilen Masse 17 eingesaugt. Die expandierbare Masse 17 saugt Flüssigkeit ein, um ein osmoitisches Gleichgewicht einzustellen, und dehnt sich dadurch kontinuierlich aus oder quilt. Indem sich die Schicht 17 ausdehnt und quilt, nimmt sie an Größe und Volumen zu und bewegt sich gleichzeitig gegen die Masse 15 und drängt diese dadurch durch den Durchgang 13. Bei einer bevorzugten Ausführungsform dehnt sich die Schicht 17 aus, während eine unmischbare Grenzfläche 18 zwischen der wärmeempfindlichen Masse 15 und der expandierbaren Schicht 17 aufrechterhalten bleibt. Bei der Ausführungsform, bei der die expandierbare Schicht 17 einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff 21 enthält, saugt dieser Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Abgabevorrichtung bzw. den Wirkstoffspender 10. Diese Flüssigkeit dient zu zwei Zwecken, sie wird verfügbar für das expandierbare Hydrogel, so daß dieses zu seiner maximalen Größe quellen kann, und sie erhöht das flüssige Volumen in dem Bereich des expandierbaren Hydrogels 17 und übt damit einen Druck gegen die Masse 15 aus. Die Vorrichtung 10 wird im Pansen festgehalten durch das Vorhandensein der dichten Komponente 19 in dem expandierbaren Teil 17, während der Freisetzungszeit der Vorrichtung 10. Zunächst ist die Dichte oder Masse pro Volumeneinheit der Vorrichtung 10 so, daß diese im Pansen verbleibt. Indem Wirkstoff 15 aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird, wird die Dichte durch Einsaugen von Wasser in das expandierbare Teil 17 beibehalten, wobei die Abgabe von Wirkstoffzubereitung ausgeglichen wird. Indem das expandierbare Teil 17 Raum in der Kammer 14 einnimmt und vollständig durch den Durchgang 13 abgegeben wird, wie aus Fig. 5 hervorgeht, nimmt die Dichte der Vorrichtung 10 ab, so daß sie mit dem Panseninhalt abgeht. Bei dieser Arbeitsweise wird die Vorrichtung 10, die zunächst in einer Form vorliegt, daß sie im Pansen festgehalten wird (rumen-retentive) in eine Form umgewandelt, in die sie aus dem Pansen abgegeben wird (rumenexpellable).

Die Abgabevorrichtung 10 kann in einer Vielzahl von Formen und Größen zur Verabreichung an Wiederkäuer hergestellt werden. Eine bevorzugte Form ist eine zylinderartige oder kapselartige Form. Z. B. kann das Abgabesystem 10 zur Verabreichung an Schafe eine kapselartige Form mit einem Durchmesser von etwa 1,3 bis 2,5 cm und einer Länge von 1,3 bis 6,6 cm besitzen. Zur Anwendung bei Rindern hat das System einen Durchmesser von etwa 1,3 bis 3,8 cm und eine Länge von etwa 2,5 bis 7,8 cm.

Während die Fig. 1 bis 5 verschiedene Abgabesysteme 10 zeigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, ist es selbstverständlich, daß die Vorrichtung bzw. der Wirstoffspender andere Formen und Größen zur Abgabe eines Wirkstoffs an die biologische Anwendungsumgebung haben kann. Das Abgabesystem kann angewandt werden in medizinischen Vorrichtungen, Hospitälern, Tierkliniken, in der Landwirtschaft, in Zoos, in Laboratorien, Arztpraxen, bei der Tierzucht, in Nahrungsmitteln und anderen Umgebungen.

Erfindungsgemäß hat sich gezeigt, daß typische Materialien zur Herstellung der Wand semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und ähnliches umfassen. Bei einer Ausführungsform umfassen typische Materialien Cellulose-ester, Cellulose-monoester, Cellulose-diester, Cellulose-triester, Celllulose-ether und Cellulose-ester-ether, deren Gemische und ähnliches. Die Cellulose-Polymere haben einen Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorhandener Hydroxylgruppen zu verstehen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder vollständig substituiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, (Carboxyalkyl), Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.

Die semipermeablen Materialien umfassen typischerweise solche aus der Gruppe Cellulos-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose- triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulose-triacetat, Mono-, Di- und Tri-cellulose-alkanylate, Mono-, Di- und Tri-alkenylate, Mono-, Di- und Tri-aroylate u. ä. Beispielhafte Polymere umfassen Cellulose-acetat mit einem Substituionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulose-triacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliches. Speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulose-propionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulose-triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitrat, Cellulose- trioctanoat und Cellulose-tripropionat, Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalminat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose- dicarpylat, Cellulose-propionat-morpholinobutyrat, Cellulose- acetat-butyrat, Cellulose-acetat-phthalat und ähnliche, gemischte Cellulose-ester wie Cellulose-acetat-valerat, Cellulose- acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Cellulose- acetat-octanoat, Cellulose-valerat-palmitat, Cellulose-acetat- heptonat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 40 77 407 und können hergestellt werden nach Verfahren, wie sie beschrieben sind in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354, 1964, Interscience Publishers, Inc., New York.

Weiter semipermeable Polymere umfassen Cellulose-acetalhehyd- dimethyl-cellulose-acetat; Cellulose-acetat-ethylcarbamat; Cellulose-acetat-methylcarbamat; Cellulose-dimethylaminoacetat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat und Hydroxypropyl-methylcellulose; eine Masse umfassend Cellulose-acetat und Cellulose-acetat-butyrat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat-butyrat und Hydroxypropyl-methyl-cellulose; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurehtane; semipermeable Polysulfane; semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie sie angegeben sind in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142; selektiv semipermeable Siliconkautschukarten; semipermeable Polymere, wie sie angegeben sind von Loeb und Sourirajan in US-PS 31 33 132; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeable Polynatriumstyrolsulfonat; semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethyl) ammoniumchlorid; semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 × 10^-1 bis 10^-7 cm³.µm/cm².h. bar (10^-1 bis 10^-7 cc.mil/cm².atm) angegeben pro bar hydrostatische oder osmitische Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 41 60 020 und aus Handbook of Common Polymers, von Scott, j:R. und Roff, W.J., 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Bei der Herstellungsform, bei der die Vorrichtung 10 eine Kapsel umfaßt, ist das Kapselteil im allgemeinen rohrförmig und besitzt eine Öffnung an einem Ende und ist an dem davon entfernten Ende halbkugelförmig oder kuppelförmig geschlossen. Das Kapselteil dient als Hohlkörper mit einer Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet und besitzt eine Öffnung, die eine Verbindung mit dem Äußeren der Kapsel herstellt sowie zum Füllen der Kapsel dient. Bei einer Ausführungsform wird eine Kapsel hergestellt durch Eintauchen eines Dorns, wie eines Dorns aus korrosionsbeständigem Stahl, in ein Bad, das eine Lösung aus einem die Kapselwand bildenden Material enthält, wobei der Dorn mit dem Material überzogen wird. Dann wird der Dorn herausgezogen und in einem Luftstrom gekühlt und getrocknet. Die Kapsel wird von dem Dorn abgestreift und zurechtgeschnitten, um eine Kapsel mit einem inneren Hohlraum zu erhalten. Materialien, die zur Kapselherstellung geeignet sind, sind handelsübliche Materialien wie Gelatine; Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3 mPa × s (15-30 mP) und einer Bloomfestigkeit von bis zu 150 g; Gelatine mit einem Bloomwert von 160 bis 250; eine Masse umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid; eine Masse umfassen Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titatdioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Gummi Arabicum, Glycerin und Wasser; wasserlösliche Polymere, die den Durchgang von Wasser ermöglichen und zu Kapseln geformt werden können und ähnliches.

Die Wand der Vorrichtung 10 kann auch ein den Durchfluß regulierendes Mittel enthalten. Das den Durchfluß regulierende Mittel ist eine Verbindung, die zu der wandbildenden Masse zugesetzt wird und die zur Regulierung der Flüssigkeitsdurchlässigkeit durch die Wand beiträgt. Das den Durchfluß regulierende Mittel kann ein durchflußverstärkendes oder durchflußverringerndes Mittel sein. Das Mittel kann so gewählt werden, daß es den Flüssigkeitsdurchfluß erhöht oder verringert. Mittel, die eine deutliche Zunahme der Permeabilität für Flüssigkeiten wie Wasser ergeben sind häufig im wesentlichen hydrophil, während solche, die eine deutliche Verringerung des Durchflußes für Flüssigkeiten wie Wasser herbeiführen, im wesentlichen hydrophob sind. Die Menge an Regulator in der Wand beträgt soweit ein solcher vorhanden ist, allgemein von etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder darüber. Die den Durchfluß regulierenden Mittel sind bei einer Ausführungsform, bei der sie den Durchfluß erhöhen mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole, Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglykolen und ähnliches. Typische Durchflußverstärker sind Polyethylenglykol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 und ähnliches; niedermolekulare Glykole, wie Polypropylen-glykol, Polybutylen-glykol und Polyamylen-glykol; die Polyalkylendiole, wie Poly(1,3-propandiol), Poly(1,4-butandiol), Poly(1,6-hexandiol) und ähnliche; aliphatische Diole, wie 1,3-Butylen-glykol, 1,4-Pentamethylen-glykol, 1,4-Hexamethylen- glykol, und ähnliche; Alkylentriole, wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol und ähnliche; Ester, wie Ethylen-glykol-dipropionat, Ethylen-glykol- butyrat, Butylen-glykol-dipropionat-glycerin-acetat-ester und ähnliche. Repräsentative den Durchfluß verringernde Mittel sind Phthalate, die substituiert sind durch Alkyl-, Alkoxy- oder Alkyl- und Alkoxygruppen, wie Diethyl-phthalat, Dimethoxy- ethyl-phthalat, Dimethyl-phthalat und Di(2-ethyl-hexyl)- phthalat; Acryl-phthalate, wie Triphenyl-phthalat und Butyl- benzyl-phthalat; unlösliche Salze, wie Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat und ähnliche; unlösliche Oxide, wie Titanoxid; Polymere in Form von Pulver, Granulat und ähnlichem, wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat, Polysulfon; Ester, wie Citronensäureester verestert mit langkettigen Alkylgruppen, inert und im wesentlichen wasserundurchlässige Füllstoffe, Harze, die mit den die Wand bildenden Materialien auf Cellulosebasis verträglich sind, und ähnliches.

Andere Materialien, die angewandt werden können, um der Wand Flexibilität und Dehnbarkeit (elongation properties) zu verleihen, um die Wand weniger bis nicht brüchig zu machen und die Reißfestigkeit zu erhöhen, sind unter anderem Weichmacher, beispielsweise Phthalat-Weichmacher, wie Dibenzyl-phthalat, Dihexyl-phthalat, Butyl-octyl-phthalat, gradkettige Phthalate mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, Diisononyl-phthalat, Diisodecyl- phthalat und ähnliche. Die Weichmacher können auch Nicht- phthalate sein, wie Citronensäureester, Triacetin, Diotylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisooctyl-trimellitat, Triisononyl-trimellitat, Saccharose-acetat-isobutyrat, epoxidiertes Soyabohnenöl und ähnliches. Die Menge an Weichmacher in der Wand, sofern ein solcher vorhanden ist, beträgt etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.

Das expandierbare Teil 17 besitzt vorzugsweise eine solche Form, die der inneren Form der Kammer 14 entspricht und besteht aus einer Hydrogelmasse. Die Hydrogelmasse ist nicht vernetzt oder ist gegebenenfalls vernetzt und besitzt Eigenschaften, wie die Fähigkeit eine äußere Flüssigkeit durch die Wand einzusaugen und/oder zu absorbieren, und wenn es ein osmotisch wirkendes Hydrogel ist, erzeugt es einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber einer Flüssigkeit außerhalb des Abgabesystems 10. Die zur Herstellung der quellfähigen, expandierbaren inneren Schicht 17 angewandten Materialien sind polymere Materialien allein und polymere Materialien vermischt mit osmotischen Mitteln, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, Flüssigkeit absorbieren und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichgewichtsstand. Die Polymere besitzen die Fähigkeit, eine nennenswerte Menge der eingesaugten Flüssigkeit in der Polymerstruktur festzuhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungeform sind die Polymere gelförmige Polymere, die in einem hohen Maße quellen oder sich ausdehnen können und üblicherweise eine 2- bis 50-fach Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen, hydrophilen Polymere, die die durch ihre osmotischen Eigenschaften wirken und auch als osmotische Polymere oder Osmopolymere bekannt sind, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es vernetzt ist, sich in wäßriger Flüssigkeit nicht zu lösen. Das Polymer kann pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind sind u. a. Polyhydroxyalklylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 5 000 bis 5 000 000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000, anionische und kationische expandierbare Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalkohol mit einem niedrigen Acetatrest, ein quellfähiges Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Masse umfassend Methylcellulose vermischt mit einem schwach vernetzten Agar, ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt worden ist aus einer Dispersion von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, in Wasser quellfähige Polymere von N-Vinyllactamen und ähnliches.

Andere Hydrogele oder gelierbare Flüssigkeit absorbierende oder einsaugende und festhaltende Polymere, die geeignet sind zur Herstellung des hydrophilen expandierbaren treibenden Teils 17 umfassen Pectin mit einem Molekulargewicht im Bereiche von 30 000 bis 300 000, Polysaccaride wie Agar, Gummi Arabicum, indischer Tragant, Tragant, Algine und Aguar, Carbopol® saure Carboxidpolymere und deren Derivate, Polyacrylamide, in Wasser quellfähige Inden/Maleinsäureanhydrid-Polymere, Good-rite® Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000, Polyox® Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Aqua-Keep® Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorptionsfähigkeit von etwa dem 400-fachen ihres ursprünglichen Gewichts, Diester von Polyglucan, eine Gemisch aus vernetztem Polyvinylalkohol und Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), Zein erhältlich als Prolamin, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4 000 bis 100 000 und ähnliches. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht das expandierbare Teil aus Polymeren und polymeren Massen, die warm verformbar sind. Typische Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind bekannt aus den US-PS 38 65 108, 40 02 173, 42 07 893, 43 27 725 und aus Handbook of Common Polymers, von Scott und Roff, Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Die osmotisch wirksame Verbindung, die homogen oder heterogen mit dem quellfähigen Polymer 17 vermischt sein kann unter Bildung eines stoßenden Teils 17, ist ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff, der in das quellfähige Polymer eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber einer äußeren Flüssigkeit erzeugt. Osmotisch wirksame Verbindungen sind für die Wirkstoffabgabe auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch wirksame Mittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind u. a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sorbit, Inosit, Saccarose, Glucose und ähnliche. Der osmotische Druck in bar der erfindungsgemäß geeigneten osmotischen Mittel ist größer als 0, im allgemeinen 8 bis 500 bar oder darüber.

Das quellfähige expandierbare Polymer dient, außer daß es eine treibende Kraft zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung 15 aus dem Wirkstoffspender 10 darstellt, auch als stützende Matrix für einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff. Die Masse umfaßt vorzugsweise mindestens ein expandierbares Polymer und mindestens einen osmotisch löslichen Stoff. Im allgemeinen enthält eine expandierbare Masse etwa 20 bis 90 Gew.-% Polymer und 80 bis 10 Gew.-% osmotisch löslichen Stoff, wobei eine expandierbare Masse aus 35 bis 75 Gew.-% expandierbarem Polymer und 65 bis 25 Gew.-% osmotisch löslichem Stoff bevorzugt ist.

Die dichte Komponente, die auch als Verdichter bezeichnet wird und die homogen oder heterogen in dem expandierbaren Hydrogel dispergiert ist, wird angewandt, um die Vorrichtung 10 zunächst im Pansen/Netzmagen-Sack eines Wiederkäuers festzuhalten. Die dichte Komponete führt dazu, daß die Vorrichtung 10 während der Abgabezeit im Pansen verbleibt, bevor sie in den Verdauungstrakt geht und da eleminiert wird. Während dieser Zeit bleibt die Vorrichtung 10 im Pansen und der Wirkstoff wird mit gesteuerter Geschwindigkeit aus der Vorrichtung 10 über die Zeit an einen Wiederkäuer abgegeben. Allgemein ist die Menge an dichter Komponente, die mit dem expandierbaren Hydrogel vermischt ist ausreichend um dem expandierbaren Hydrogel zunächst eine Dichte von mehr als 1 bis 8 zu verleihen, wobei die Dichte bei einer bevorzugten Ausführungsform einem spezifischen Gewicht von 2,2 bis 7,6 entspricht. Für die Wiederkäuer Rinder und Schafe ist es bevorzugt, daß die Kombination aus expandierbarem Hydrogel und dichter Komponente zunächst eine solche Dichte besitzt, daß das entstehende System eine Dichte von etwa 3 aufweist. Materialien mit einer Dichte von 1 bis 8, die mit dem Hydrogel vermischt werden können, umfassen Eisen, Eisenschrot, Eisenschrot überzogen mit Eisenoxid, Eisenschrot-magnesium-Legierung, Stahl, korrosionsbeständigen Stahl, Kupferoxid, ein Gemisch aus Cobaltoxid und Eisenpulver, ein Gemisch aus Eisen und Kupferoxid und ähnliches. Die dichte Komponente kann in Pulverform, Kornform, als Pellets oder ähnlichem zum Vermischen mit dem Hydrogel vorliegen. Die dichte Komponente kann mit dem Hydrogel vermischt werden während der Polymerisation durch, vermischendes Gießen aus einem Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels durch Verpressen eines Gemisches oder ähnliches. Die Menge an dichter Komponente, die mit dem Hydrogel vermischt wird, beträgt etwa 0,5 bis 50 Vol.-% oder es ist eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte Dichte zu ergeben. Bestimmungen der Dichte, des spezifischen Gewichts und des spezifischen Volumens können leicht nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie sie z. B. angegeben sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Bd. 14, S. 95 bis 100, herausgegeben von Osol, Mack Publishing Co., Easton, PA.

Die auf Temperatur ansprechende Masse, die den Wirkstoff homogen oder heterogen dispergiert oder gelöst enthält, besteht bei einer bevorzugten Ausführungsform aus einem wärmeempfindlichen hydrophoben Material, das bei Raumtemperatur von 24°C und wenige Grad darüber und darunter feststoffartige Eigenschaften besitzt und vorzugsweise einen Schmelzpunkt oder Erweichungspunkt innerhalb eines Bereichs von 24 bis 45°C hat. Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Temperatur bei etwa der Körpertemperatur von Säugetieren von 37°C und einige Grade darüber und darunter. Die Ausdrücke "Schmelzpunkt", "Erweichungspunkt", "Gießpunkt" oder "Verflüssigung" werden im Rahmen der Erfindung so verwendet, daß sie die Temperatur angeben, bei der die auf Temperatur ansprechende Masse schmilzt, sich auflöst, ein pastenartiges Band bildet oder sich löst, um einen Träger zu ergeben zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung 10.

Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend" wie er hier verwendet wird, umfaßt thermoplastische Massen, die als Reaktion auf Wärme erweichen, schmelzen, extrudierbar werden, flüssig werden oder aus der Vorrichtung abgegeben werden können und beim Abkühlen wieder hart werden. Der Ausdruck umfaßt auch thermotrope Massen, die imstande sind, als Reaktion auf thermische Energie sich nach und nach zu verändern und freisetzbar werden. Diese Materialien sind temperaturempfindlich in ihrer Reaktion auf die Zufuhr und den Abzug von Energie. Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend", wie er erfindungsgemäß verwendet wird, bedeutet bevorzugt die chemisch-physikalische Eigenschaft einer Masse bzw. eines Trägers, lagerfähig zu sein und feste oder feststoffartige Eigenschaften bei Temperaturen bis zu 24°C zu zeigen und bei Berührung mit Wärme bei Temperaturen üblicherweise im Bereich von 24 bis 45°C, flüssig, halbfest oder viskos zu werden. Der auf Temperatur ansprechende Träger ist wärmeempfindlich und vorzugsweise wasserfrei und besitzt die Eigenschaft, daß er bei erhöhter Temperatur schmilzt, aufgelöst wird, sich löst, erweicht oder verflüssigt, wodurch es möglich wird, daß der auf Temperatur ansprechende Träger mit dem homogen oder heterogen damit vermischten Wirkstoff aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird. Der auf Temperatur ansprechende Träger kann lipophil, hydrophil oder hydrophob sein. Eine andere wichtige Eigenschaft des Trägers ist seine Fähigkeit, die Stabilität des darin enthaltenen Mittel während der Lagerung und während der Freisetzung des Mittels aufrechtzuerhalten. Repräsentative auf Temperatur ansprechende Massen und ihre Schmelzpunkte sind Kakaobutter 32 bis 34°C; Kakaobutter + 2% Bienenwachs 35 bis 37°C; Propylenglykolmonostearat und Distearat 32 bis 35°C; hydrierte Öle wie hydrierte pflanzliche Öle 36 bis 37,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Sorbitanmonopalmitat 39 bis 39,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Polysorbat 60, 36 bis 37°C; 77,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat und 2,5% Bienenwachs 35 bis 36°C; 72,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat, 2,5% Bienenwachs und 5,0% destiliertes Wasser 37 bis 38°C; Mono-, Di- und Triglyceride von Säuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen einschließlich gesättigten und ungesättigten Säuren wie Palmitin-, Stearin-, Olein-, Linol-, Linolen- und Archidon-säure; Glyceride von Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt von mindestens 32°C wie Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride von pflanzlichen Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die erhalten worden sind aus Kokosnußöl, Olivenöl und ähnlichem; partiell hydriertes Leinsamenöl 35 bis 39°C; gehärtete Fettalkohole und Fette 33 bis 36°C; Hexadienol und wasserhaltiges Lanolintriethanolamin-glycerylmonostearat 38°C; eutektische Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden 35 bis 39°C; Whitepsol® ¢15, Triglycerid von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® H32 frei von Hydroxylgruppen 31 bis 33°C; Witepsol® W25 mit einem Verseifungswert von 225 bis 240 und einem Schmelzpunkt von 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® ¢75 mit einem Verseifungswert von 220 bis 230 und einem Schmelzpunkt von 37 bis 39°C; ein Polyalkylenglykol wie Polyethylenglykol 1000; ein lineares Polymer von Ethylenoxid 38 bis 41°C; Polyethylenglykol 1500, Schmelzpunkt bei 38 bis 41°C; Polyethylenglykolmonostearat 39 bis 42,5°C; 33% Polyethylenglykol 1500, 47% Polyethylenglykol 6000 und 20% destiliertes Wasser 39 bis 41°C; 30% Polyethylenglykol 1500, 40% Polyethylenglykol 4000 und 30% Polyethylenglykol 400, 33 bis 38°C; Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen 33 bis 35°C; Blockcopolymer aus 1,2-Butylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer aus Propylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer aus Polyoxyalkylen und Propylenglykol u. ä. Die auf Temperatur ansprechende Masse ist ein Mittel zur Lagerung eines Wirkstoffs in einer festen Masse bei Temperaturen bis 24°C wobei eine nicht mischbare Grenzfläche zu der quellfähigen Masse hin erhalten bleibt und zur Abgabe des Mittels in einer fließfähigen Masse bei einer Temperatur über 24°C vorzugsweise im Bereiche von 24 bis 45°C. Die auf Temperatur ansprechende Masse kann, nachdem sie an eine biologische Umgebung abgegeben worden ist, leicht ausgeschieden, metabolisiert, assimiliert oder ähnliches werden zur wirksamen Anwendung des Wirkstoffs.

Der Ausruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird umfaßt Arzneimittel, Nährstoffe, Vitamine, Anthelmintika, Biocide, Larvicide, Fluikicide (Mittel gegen Saugwürmer), Parasiticide, Antientzündungsmittel, Antiblähmittel, Nahrungsmittelzusätze, einschließlich mineralischen Zusätzen, Wachstumsbeschleuniger und Mittel, die das Wachstum aufrechterhalten, Wachstumsfaktoren, chemische Makierungsstoffe und andere Mittel, die bei einem Wiederkäuer eine günstige Wirkung hervorrufen. Der Wirkstoff kann in dem auf Temperatur empfindlichen Material in dem Abgabesystem unlöslich bis zu sehr gut löslich sein. Die Menge an Wirkstoff in einem Abgabesystem kann 10 ng kann bis 40 g oder darüber betragen. Das Abgabesystem kann unterschiedliche Mengen an Wirkstoff enthalten, z. B. 75 ng 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g, und ähnliches. Ein einzelnes Abgabesystem kann an einen Wiederkäuer verabreicht werden oder es kann mehr als ein Abgabesystem während eines therapeutischen Programms verabreicht werden. Ein Abgabesystem kann 0,1 mg/h bis 1500 mg/h oder darüber über einen längeren Zeitraum freisetzen. Das Abgabesystem kann einen Tag bis 6 Monate oder länger angewandt werden.

Representative Arzneimittel, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Abgabesystems verabreicht werden können, sind u. a. Anthelmintica, wie Mebendazol, Levamisol, Albendazol, Cambendazol, Fenbendazol, Oxfendazol, Oxybendazol, Thiabendazol, Trichlofon, Praziquantel, Morantel und Pirantel, u. ä.; Antiparasiten-Mittel, wie Avermectine und Ivermectin, wie in den US-PS 41 99 569 und 43 89 397 (Merck) und in "Science", Bd. 221, S. 823-828, 1983 angegeben, wo diese Ivermectin-Antiparasiten- Mittel als geeignet zur Unterstützung bei der Bekämpfung von üblicherweise bei Säugetieren auftretenden Würmern, wie Rundwürmern (Spulwürmern), Lungenwürmern u. ä., angegeben sind, und auch daß das Ivermectin geeignet ist zur Behandlung von Insekteninfektionen, wie Maden, Läusen, Milbenräude u. ä.; antimikrobielle Mittel, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Bacitracine, Erthromycin, Ampicilline, Penicilline, Cephalosporine u. ä.; Schwefel enthaltende Arzneimittel (sufa drugs), wie Sulfamethazin, Sulfathiazopl u. ä.; Wachstumsstimulantien, wie Monesin®-natrium und Elfazepam®; Anti-Flohmittel (defleaing agents), wie Dexamethazon und Flumethazon; die Verdauung im Pansen beeinflussende Mittel und Ionophore, wie Lasalocid, Virginamycin, Salinomycin und Ronnel; Mineralstoffe, und Mineralsalze; Antiblähmittel, wie organische Polysiloxane; hormonelle Wachstumszusätze, wie Stilböstrol; Wachstumsfaktoren, wie β-Agonisten, Clenbuterol, Vitamine, Antienteritismittel, Nährstoffzusätze, wie Lysin-monohydrochlorid, Methionin, Magnesiumcarbonat u. ä.; und chemische Markierungsstoffe, wie Chromoxid, und Salze von Ytterbium und Erbium.

Die die Wand bildende Masse kann zur Bildung der Vorrichtung und als Außenschicht der Kapsel in laminarer Anordnung mit dieser aufgebracht werden, durch Formen, Aufsprühen, Eintauchen in die Masse, Gießen oder Aufbürsten. Andere bevorzugte Verfahren, die zum Aufbringen der Wand angewandt werden können, sind das Luftverwirbelungsverfahren und das Kesselbeschichtungsverfahren. Das Luftverwirbelungsverfahren, besteht darin, daß die verpreßte Einheit, der die Vorrichtung bzw. den Kern der Vorrichtung bildenden Komponenten in einem Strom aus Luft und einer wandbildenden Masse verwirbelt und gestürzt wird, bis die Wand den Kammerinhalt bzw. die Kapsel umgibt und überzieht. Das Verfahren kann mit einer unterschiedlichen, eine semipermeable wandbildenden Masse wiederholt werden um eine laminierte Wand zu erhalten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 27 99 241; in "J. Am. Pharm. Assoc.", Bd. 48, S. 451-459, 1979; und a. a. O., Bd. 49, S. 82-84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia", Bd. 46, S. 62-70, 1969; und in "Pharmaceutical Science", von Remington, 14. Aufl., S. 1626-2678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wände, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien, die Kapselwand, den Wirkstoff, die auf Temperatur ansprechende Masse, das expandierbare Teil, die dichte Komponente und die erhaltene Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, ausgwählt aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat,n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykol-monoethylether, Ethylenglykol-monoethylacetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toloul, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether (Diglym), Wasser und deren Gemische, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol. Allgemein kann für die erfindungsgemäßen Zwecke die semipermeable Wand bei einer Temperatur aufgebracht werden, die einige Gard unter dem Schmelzpunkt der auf Temperatur ansprechenden Masse liegt. Oder die thermoplastische Masse kann in die Abgabevorrichtung eingebracht werden nach dem Aufbringen der semipermeablen Wand.

Der Ausdruck "Durchgang" oder "Öffnung" wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung aus dem Wirkstoffspender. Der Durchgang kann durch mechanisches oder durch Laser-Bohren oder durch Abbau eines abbaubaren Elements in der Wand wie eines Gelatinestoffes gebildet werden. Der Durchgang kann durch die semipermeable Wand allein oder durch die laminierte Wand aus der semipermeablen Wand und der Kapsel gebohrt werden. Bei den Ausführungsformen, wenn der Durchgang nur durch die semipermeable Wand gebohrt wird, entsteht der Durchgang in der Kapselwand in der Anwendungsumgebung durch Aufbrechen, Abbau oder Lösen eines Durchgangs in der Kapselwand. Der Durchgang kann eine poröse Polymermasse mit mindestens einer Pore oder eine mikroporöse Polymermasse mit mindestens einer Mikropore sein oder er kann mehr als eine Mikropore umfassen, die mehr als einen Durchgang darstellen und in geeigneter Weise einen Teil der Wand des Abgabesystems bilden. Das mikroporöse Freisetzungsmittel kann gebildet werden durch Auslaugen eines Porenbildners aus der Wand. Der Durchgang kann sich an einer vorbestimmten Stelle der Wand befinden, die durch visuelle Untersuchung, durch optische Dichtemessung, indem die Vorrichtung durch eine Lasereinrichtung hindurchgeht, durch Orientierung und Verfolgung der Vorrichtung bei den Herstellungsstufen, durch Photodetektoren entsprechend der reflektierten Wellenlänge von der Vorrichtung, durch magnetische Orientierung und ähnliche Standardverfahren bestimmt wird. Eine detailierte Beschreibung einiger Öffnungen und die bevorzugten maximalen und minimalen Größen für eine Öffnung sind angegeben in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Abgabesystem zur gesteuerten Freisetzug von Ivermectin wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 193 g Butronic® L-1 Polyol, ein Blockpolymer, das erhalten worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid, zu dem Ethylenoxid zugegeben worden war, wie in "Cosmetics and Toiletries", Bd. 97, S. 61-66, 1982 angegeben und das einen Gießpunkt von 39°C besaß, bei 55°C geschmolzen und dann 13,98 g Ivermectin unter Verwendung eines Ultraschallmischers mit hoher Schwerkraft zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einen Vakuumofen von 55°C unter einem auf weniger als 13 mbar (10 mm Hg) verminderten Druck gegeben. Die Ivermectin-Butronic®-Masse wurde etwa 10 Minuten unter Vakuum gehalten, um eingeschlossene Luft zu entfernen. Anschließend wurden 4 g der erhaltenen thermoplastischen Arzneimittelzubereitung durch das offene Führungsende in das rückwärtige Ende einer 14 g (1/2 oz) Gelatinekapsel gegossen. Anschließend wurde ein expandierbares treibendes Teil, umfassend 1,2 g Natriumchlorid, 4,6 g Natriumsalz von Polyacrylsäure (Carbopol® 934-P) und 30 g Eisenspäne zu einer festen Masse mit der Form einer Tablette verpreßt. Die Tablette wurde hergestellt unter Verwendung eines 18,2 mm Tablettierwerkzeugs unter einem Druck von 3,5 t und besaß eine Form, die der inneren Form der Öffnung der Kapsel entsprach. Das Tablettenteil wurde in das offene Ende der Kapsel eingeführt bis es mit der Arzneimittel/Polyol-Zubereitung in Kontakt stand. Anschließend wurde die Kapsel in einem Kesselbeschichter mit eine geschwindigkeitsbestimmenden Wand überzogen, umfassend 1,8 g 91% Celluloseacetat-butyrat und 9% Polyethylen- glykol 400. Die Wand wurde aus einer 5 Gew.-%igen Lösung in einem Lösungsmittelsystem aus 90 Vol.-% Methylenchlorid und 10 Vol.-% Methanol aufgebracht. Die mit der Wand überzogenen Systeme wurden 24 h bei 30°C getrocknet. Anschließend wurde die Vorrichtung visuell orientiert und ein 76 µm (30 mil) Durchgang durch die semipermeable Wand und die Gelatinekapsel gebohrt mit Hilfe eines mechanischen Bohrers mit hoher Geschwindigkeit, um eine Verbindung zwischen der Kammer und dem Äußeren der Kammer herzustellen. Der Durchgang stellt eine Verbindung zu der wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung dar, um diese aus dem System abzugeben. Der Wirkstoffspender nach diesem Beispiel ergab eine mittlere Abgabegeschwindigkeit von 0,5 mg/h über einen Zeitraum von 480 h.

Beispiel 2

Es wurde ein Abgabesystem nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei die Bedingungen wie oben waren mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die wärmeempfindliche Masse aus 46,6 g Ivermectin und 200 g Polyethylen-glykol-400- distearat und die expandierbare quellfähige Masse aus 70 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von3 000 000, 10 Gew.-% Natriumchlorid und 20 Gew.-% eines 50 : 50 Gemisches aus Eisen-schrot und Cobaltoxid bestand. Die nach diesen Beispielen hergestellten Abgabesysteme setzten 0,100 bis 0,750 mg/h Ivermectin frei.

Beispiel 3

Es wurde ein Abgabesystem folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde der Hauptteil einer Kapsel mit der Öffnung nach oben senkrecht aufgestellt und eine Schicht einer expandierbaren, quellfähigen, dichten Masse in das halbkugelförmige Ende der Kapsel gefüllt. Die Form der Schicht entsprach der inneren Form der Kapsel. Die Masse bestand aus 5 Gew.-% Natriumchlorid, 70 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000 und 25 Gew.-% sehr kleine Teilchen aus korrosionsbeständigem Stahl. Die Bestandteile für die expandierbare quellfähige, dichte Masse wurden in einem handelsüblichen Mischer 20 min unter Wärme vermischt, um eine homogene Masse zu erhalten. Die erwärmte Masse wurde in die Kapsel gegossen und bildete eine Schicht, die etwa 1/3 der Kapsel ausfüllte. Anschließend wurde eine wärmeempfindliche Arzneimittelzubereitung aus einem eutektischen Gemisch aus 77% neutralem Fett mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 37°C und 19,5% Paraffin mit einem Schmelzpunkt von 52°C erwärmt und 3,5% Levamisol zugegeben. Dann wurde das erwärmte Gemisch auf etwa 40°C gekühlt und in Kontakt mit der expandierbaren Schicht in die Kapsel gespritzt, die sich auf Raumtemperatur abkühlen konnte.

Dann wurde eine Lösung aus 15 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% in einem Lösungsmittelsystem aus Methylenchlorid und Methanol hergestellt und die Kapsel mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die Wand wurde durch Eintauchen in die Beschichtungslösung aufgebracht und zwar 15 mal, zuerst 5 s lang, dann 2 mal je 10 s, dann 30 s und dann jeweils 1 min/Eintauchvorgang mit jeweils 5 min dazwischen zum Trocknen. Nach dem Eintauchen wurde der Wirkstoffspender bei Raumtemperatur von etwa 22°C 5 Tage getrocknet. Duch das Verfahren wurde eine etwa 2 mm dicke, semipermeable Wand aufgebracht. Ein Duchgang, dessen Lage durch Photodetektoren bestimmt wurde, wurde mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand gebohrt und verband das Äußere des Wirkstoffspenders mit der wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung zur Freisetzung dieser Zubereitung mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit.

Beispiel 4

Ein Abgabesystem zur Freisetzung von wertvollen Nährstoffen an Warmblüter wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine Form, die dem Innendurchmesser und dem halbkugelförmigen geschlossenen Ende einer Kapsel entsprach, mit einer ein expandierbares dichtes Teil bildenden Masse gefüllt, umfassend 30 Teile Ethylenglykol-monomethacrylat enthaltend 0,12 Teile Ethylenglykol-dimethacrylat, 10 Teile einer 0,13%igen wäßrigen Lösung von Natriumbisulfat in wäßrigem Ethanol und 30 Teile Eisenpulver und Magnesium. Die Masse polymerisierte bei 30°C und 20 min nach Einstellung auf Raumtemperatur wurde die feste Schicht aus der Form entfernt. Die feste expandierbare Schicht wurde dann durch die Öffnung der der Kapsel in den halbkugelförmigen Bereich der Kapsel eingeführt. Anschließend wurde die Kapsel mit einer geschmolzenen Masse aus 2,5% L-Lysin × HCl, 1,5% DL-Methionin, 21% Glyceringelatine und 75% Theobromöl, einem Glycerid von Stearinsäure, Palmitinsäure und Laurinsäure gefüllt, die beim Abkühlen auf Raumtemperatur die auf Temperatur ansprechende Masse in laminarer Anordnung zu dem expandierbaren dichten Teil bildete. Anschließend wurde die gefüllte Kapsel überzogen mit einer sie umgebenden Wand aus Celluloseacetat, enthaltend 10% Polyethylen-glykol 400. Die semipermeable Wand wurde in einem kesselförmigen Hi-Beschichter aufgebracht. Das zur Herstellung der Wand angewandte Lösungsmittel bestand im wesentlichen aus 95 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 5 Gew.-Teilen Methanol. Es wurde eine 0,30 mm dicke Wand aus Cellulose-acetat-butyrat auf die Außenseite der Kapsel aufgebracht. Schließlich wurde mit Hilfe eines Laserstrahls ein Durchgang durch die semipermeable Wand und die Kapselwand gebohrt, der eine Verbindung zu der auf Wärme ansprechenden, nährstoffhaltigen Masse dargestellte zu deren Freisetzung an die Anwendungsumgebung.

Beispiel 5

Eine Abgabevorrichtung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter den dort angegebenen Bedingungen und mit den entsprechenden Materialien, wobei in diesem Beispiel eine unterschiedliche Dicke der geschwindigkeitsbestimmenden Wand aus Cellulose-acetat-butyrat und Polyethylenglykol 400 aufgebracht wurde. Die Dicke der geschwindigkeitsbestimmenden Wand änderte sich von 0,76 mm an dem von dem Durchgang entfernten Ende gleichmäßig auf 0,38 mm angrenzend an das expandierbare dichte Teil.

Beispiel 6

Es wurde eine Abgabevorrichtung nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt. Sie bestand aus einer ersten verpreßten Masse, umfassend 35 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 500 000, 30 g Eisenpulver und 5 g Natriumchlorid gepreßt gegen eine zweite verpreßte Masse umfassend 38,5 g neutrales Fett, 9,7 g Paraffin und 1,7 g Parbendazol. Die laminierte verpreßte Schicht wurde mit einer semipermeablen Wand umgeben, umfassend 50% Cellulose-acetat-butyrat, 45% Polysulfon und 5% Citronflex, Citronensäureester ausgewählt aus Tributylcitrat und Acetyltri-2-ethylhexylcitrat. Die Vorrichtung besaß einen Durchgang durch die semipermeable Wand, der die Wirkstoffzubereitung mit dem Äußeren der Vorrichtung verband.

Beispiel 7

Es wurde ein Abgabesystem nach dem in Beispiel 6 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei alle Bedingungen die gleichen waren mit der Ausnahme, daß die semipermeable Wand 80% Cellulose- acetat-butyrat und 20% Polysulfon oder 20% Celluloseacetat- butyrat und 80% Polysulfon enthielt.

Beispiel 8

Es wurde eine Reihe von Abgabesystemen entsprechend den in den Beispielen 6 und 7 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei alle Bedingungen wie beschrieben waren, mit der Ausnahme, daß bei einer Ausführungsform 35 g Eisenschrot zusammen mit dem Hydrogel verwendet wurde, bei einer anderen Ausführungsform 80 g Eisenschrot und bei einer weiteren Ausführungsform 120 g Eisenschrot vermischt mit dem Hydrogel zur Herstellung der jeweiligen Abgabesysteme.

Mit Hilfe der Erfindung wird es (1) möglich, die Freisetzbarkeit eines Wirkstoffs zu verbessern durch Herstellung einer wärmeempfindlichen Masse, die einen Wirkstoff enthält, und (2) ein Abgabesystem mit einer größeren Freisetzbarkeit bzw. Verfügbarkeit des Wirkstoffs herzustellen. Die Erfindung betrifft auch die Verabreichung eines Wirkstoffs mit gesteuerter Geschwindigkeit den Pansen eines Wiederkäuers, umfassend (A) die Verabreichung einer Abgabevorrichtung an den Magen, bestehend aus (1) einer äußeren Wand aus einer polymeren Masse, die für Flüssigkeit durchlässig und für Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist und die umgibt (2) ein inneres Lumen, in dem eine Schicht aus einer Arzneimittelzubereitung enthalten ist, umfassend eine Dosismenge des Arzneimittels zur Durchführung eines therapeutischen Programms in einem wärmeempfindlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der bei Körpertemperatur schmilzt und ein Mittel für den Transport des Arzneimittels aus dem Wirkstoffspender darstellt (3) einer Schicht aus einem expandierbarem Hydrogel in dem Lumen, enthaltend eine Dichte erzeugende Komponente, um den Wirkstoffspender über einen längeren Zeitraum im Pansen festzuhalten und (4) einer Öffnung, die eine Verbindung zwischen dem Äußeren der Vorrichtung und der wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung darstellt; (B) Einsaugen von Flüssigkeit durch die Wand mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand, was dazu führt, daß die Schicht aus dem expandierbaren Hydrogel sich ausdehnt und quillt, (C) Schmelzen der Arzneimittelzubereitung unter Bildung einer fließfähigen Zubereitung, (D) Freisetzung der Wirkstoffzubereitung aus der Kammer indem sich die expandierbare Hydrogelschicht kontinuierlich gegen die schmelzende Zubereitung ausdehnt, was dazu führt, daß die Zubereitung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch die Öffnung einer gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum an den Pansen abgegeben wird und (E) Abgabe des des expandierbaren Hydrogel mit der dichten Komponente 15 nach der Abgabezeit der Wirkstoffzubereitung, wodurch die Dichte des Systems abnimmt und dieses aus dem unmittelbaren Bereich und aus dem Tier ausgeschieden wird.

Claims

1. Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung an eine Anwendungsumgebung, umfassend

(a) eine Wand, die umgibt und bildet einen Innenraum,

(b) ein Mittel in der Wand, das den Innenraum mit dem Äußeren der Abgabevorrichtung verbindet zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung,

(c) einen Träger in dem Innenraum, der einen Wirkstoff enthält und eine freisetzbare Wirkstoffzubereitung in der Abgabevorrichtung bildet, wenn diese sich in der Anwendungsumgebung befindet,

(d) einen Wirkstoff in dem Träger

(e) ein expandierbares Mittel in dem Innenraum, das sich von einer Ruhestellung in eine expandierte Stellung verändert und einen zunehmenden Raum im Innenraum der Vorrichtung einnimmt und dadurch über die Zeit die Wirkstoffzubereitung durch das Mittel in der Wand drängt und

(f) ein Mittel zur Erhöhung des Gewichts in dem expandierbaren Mittel, wobei das Mittel zur Erhöhung des Gewichts eine Dichte von mindestens 1,0 besitzt, das die Dichte der Abgabevorrichtung erhöht und diese bei der Anwendung während der Freisetzung in der Anwendungsumgebung festhält.

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger bei einer Temperatur von mindestens 24°C eine freisetzbare Wirkstoffzubereitung bildet.

3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zumindest teilweise aus Cellulose-ester, Cellulose-diester, Cellulose-triester, Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether, Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-propionat-morpholonobutyrat, und/oder Cellulose-acetatphthalat besteht.

4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das expandierbare Teil ein osmotisches Polymer umfaßt.

5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das expandierbare Teil ein osmotisches Mittel umfaßt.

6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Mebendazol, Levamisol, Oxfendazol, Praxiquantel, Morantel, Priantel, Avermectin, Ivermectin, Cephalosporin, Sulfamethazin, Sulfathiazol, Dexamethazon, und Flumethazon.

7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Substanz umfaßt ausgewählt aus 1,2-Butylenoxid und Ethylenoxid, Propylen-glykol-monostearat, Propylen-glykol-distearat, Triglyceriden von gesättigten Fettsäuren, Polyethylen-glykol-monostearat und einem Gemisch aus Kakaobutter und Bienenwachs, einem Glycerid, einem Wachs oder einem Fettsäureester.

8. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das expandierbare Teil aus Polyethylenoxid, Polyacrylamid, Polyhydroxy-alkyl- acrylat, Polyacrylsäure, einem Polysaccharid, einem Carboxyvinylpolymer, einem hydrophilen Hydrogel und einem Hydrogel vermischt mit einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff besteht.

9. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Erhöhung des Gewichts Eisen, Stahl, einer Eisen-Magnesium-Legierung und/oder ein Gemisch aus Cobalt und Eisen ist.