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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine nützliche Dosierungsform. Noch
genauer betrifft die Erfindung eine Dosierungsform mit einer Wand,
die eine innere Kammer umgibt, die eine therapeutische Formulierung,
einen Kolben, ein Antriebselement und einen Durchgang zur Abgabe
der therapeutischen Formulierung aus der Dosierungsform umfasst.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Auf
den Gebieten der Pharmazie und Medizin werden viele Medikamente
zur Verabreichung an einen Patienten mit einem pharmazeutisch geeigneten
Träger
gemischt. Beispielsweise werden viele Medikamente an einen Patienten
verabreicht, indem das Medikament in einem wässrigen oder nicht-wässrigen,
pharmazeutisch geeigneten Träger aufgelöst wird,
indem das Medikament in einem pharmazeutisch geeigneten Lösungsmittel
suspendiert wird, oder indem das Medikament in eine von zwei Phasen
eines geeigneten Öl-
und Wassersystems eingebracht wird.
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Diese
pharmazeutischen Präparate
sind nützlich,
da sie für
verschiedene Verabreichungswege, einschließlich orale Verwendung, Verabreichung in
Körperöffnungen,
wie beispielsweise die Vagina und den After, formuliert werden oder
lokal angewendet werden können.
Ihre Dosis kann eingestellt werden, und sie können an Kinder und Erwachsene
verabreicht werden.
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Die
Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate beinhaltet Überlegungen
seitens des Apothekers, einschließlich des Verwendungszwecks
des Medikaments, der inneren oder äußeren Anwendung, der Konzentration
des Medikaments, des pharmazeutischen Trägers und anderen Eigenschaften, die
zum endgültigen
pharmazeutischen Präparat
führen.
Im Zusammenhang mit diesen pharmazeutischen Präparaten gibt es jedoch schwerwiegende Mängel; insbesondere
das Fehlen einer Dosierungsform zur Verabreichung der pharmazeutischen
Präparate
mit einer kontrollierten Rate über
einen verzögerten
Freisetzungszeitraum zur Verabreichung des Medikaments zum therapeutischen
Nutzen.
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WO
96/13248 beschreibt eine Dosierungsform, die ein spritzgegossenes
Gehäuseelement
frei von organischen Lösungsmitteln
umfasst, und die zur Abgabe einer flüssigen Medikamentenformulierung verwendet
werden kann.
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Fachleuten
auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe wird im Hinblick auf die obige
Darstellung klar sein, dass, wenn eine Dosierungsform zur Abgabe
pharmazeutischer Formulierungen verfügbar gemacht würde, die
die Schwierigkeiten aus dem Stand der Technik überwindet, eine solche Dosierungsform einen
praktischen Wert auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe hätte. Genau
so wird es für
Fachleute auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe wissenschaftlich
selbstverständlich
sein, dass, wenn eine Dosierungsform verfügbar gemacht würde, die
pharmazeutische Formulierungen mit der vorgeschriebenen Dosis mit
verzögerter
Freisetzung und kontrollierter Rate verabreichen kann, eine solche
unerwartete Dosierungsform zur positiven Therapie sowohl in der
Human- als auch der Veterinärmedizin
sofortige Akzeptanz finden würde.
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GEGENSTÄNDE DER
ERFINDUNG
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Mit
Blick auf die obige Darstellung ist es somit ein unmittelbarer Gegenstand
der Erfindung, eine Dosierungsform bereitzustellen, die eine pharmazeutische
For mulierung abgeben und dadurch die Schwierigkeiten aus dem Stand
der Technik überwinden
kann.
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Ein
noch anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
einer Dosierungsform, die eine pharmazeutische Formulierung mit
einer verzögerten
Freisetzung und kontrollierten Rate über einen verlängerten
Zeitraum abgeben kann.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungs
form mit einer inneren Kapsel, die eine flüssige Formulierung mit einem Medikament
und einer separaten Schicht umfasst, die Ausdehnungseigenschaften
besitzt.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
mit einer nicht-wässrigen
flüssigen
Formulierung mit einem oral verabreichba ren Medikament, die eine
vorgeschriebene Dosis eines Medikaments an einen Patienten abgeben
kann, der eine Therapie benötigt.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
mit einer flüssigen
Formulierung, die ein flüssigkeitslösliches
Medikament enthält,
das mit einer bekannten Dosis zum therapeutischen Nutzen abgegeben
werden kann.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
mit einer Kapsel, die eine nicht-wässrige Flüssigkeit enthält, in der ein
Protein oder ein proteinartiges Medikament zur Verabreichung mit
verzögerter
Freisetzung mit einer kontrollierten Rate über einen Zeitraum aufgelöst oder
dispergiert ist.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungs
form mit einer Kapsel, die eine Emulsions-/Medikamentenzusammensetzung
enthält,
die mit einer kontrollierten Rate über einen Abgabezeitraum von
bis zu 30 Stunden abgegeben werden kann.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
mit einer Kapsel, die eine expandierbare Schicht, einen Kolben und
eine flüssige
Formulierung umfasst.
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Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungs
form mit einer Kapsel, die mit einer semipermeablen Zusammensetzung
beschichtet ist, und die eine Medikamenten-Emulsionszusammensetzung
umfasst.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung bereitgestellt,
umfassend:
- (a) eine Kapsel mit einem oder zwei
Abschnitten, die einen Innenraum umgibt, wobei die Kapsel (i) eine
Medikamentenformulierung, die ein Medikament enthält, einen
flüssigen,
pharmazeutisch geeigneten Träger
und ein Tensid, der die Medikamentenformulierung emulgiert, und
(ii) eine expandierbare Zusammensetzung, die in Gegenwart von aufgesaugten
wässrigen
und biologischen Flüssigkeiten
expandiert, enthält;
- (b) eine semipermeable Wand, die die Kapsel umgibt; und
- (c) einen Ausgang in der Wand, der zur Abgabe der Medikamentenformulierung über einen
verlängerten
Zeitraum mit der Medikamentenformulierung verbunden ist.
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Andere
Gegenstände,
Merkmale, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden Fachleuten
auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe aus der anhängigen Beschreibung
im Zusammenhang mit den Zeichnungen und Ansprüchen offensichtlich werden.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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In
den Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu
gezeichnet sind, aber die operativen Ausführungsformen der Erfindung
veranschaulichen sollen, sind die Zeichnungen wie folgt:
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1 ist
eine geschlossene Gesamtansicht einer Dosierungsform, die durch
die Erfindung bereitgestellt wird;
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2 ist
eine geöffnete
Ansicht der Dosierungsform aus 1, wobei
in 2 die Dosierungsform gezeigt ist, die eine zweiteilige
Kapsel aus einem Körperabschnitt
und einem Kappenabschnitt zur Aufnahme einer flüssigen Medikamentenformulierung
hält und
aufnimmt;
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3 ist
eine offene Ansicht der Dosierungsform aus 1, worin
in 3 die Dosierungsform gezeigt ist, die eine Kapsel
enthält,
die als Einzelteil hergestellt ist und eine flüssige Medikamentenformulierung
enthält;
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4 ist
eine offene Ansicht der Dosierungsform aus 1 mit einer
Kapsel mit einem Körperabschnitt
und einem Kappenabschnitt, die eine Medikamentenformulierung und
eine osmotische Zusammensetzung umfasst, wobei die Kapsel von einer
semipermeablen Wand mit einem Ausgangsdurchgang umgeben ist; und
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5 zeigt
ein Flussdiagramm zur Herstellung einer Dosierungsform der Erfindung.
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In
den Zeichnungen und der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten
Figuren durch gleiche Nummern gekennzeichnet. Die Begriffe, die
früher
in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungen und
deren Ausführungsformen
erwähnt wurden,
werden nachstehend in der Beschreibung erläutert.
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GENAUE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Wenn
man sich nun den Zeichnungen im Einzelnen zuwendet, wobei die Zeichnungen
Beispiele von verschiedenen Dosierungsformen sind, die durch die
Erfindung bereitgestellt werden, und wobei die Beispiele nicht einschränkend sein
sollen, ist ein Beispiel einer Dosierungsform in 1 gezeigt. 1 zeigt
eine Dosierungsform 10 in einer geschlossenen Ansicht,
umfassend einen Körper 11, eine
Wand 12 und einen Durchgang 13. Die Wand 12 umgibt
und bildet einen Innenraum, der in 1 nicht gezeigt
ist. Die Dosierungsform 10 hat ein Führungsende 9 mit einem
Durchgang 13 und einem Bodenende 8.
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In 2 umfasst
die gezeigte Dosierungsform 10 einen Körper 11 und eine Wand 12,
die einen Raum 14 umgibt und bildet. Die Wand 12 umfasst eine Öffnung 13,
die den Raum 14 mit der äußeren Umgebung der Dosierungsform 10 verbindet.
Der Innenraum 14 hält
und lagert eine Kapsel mit einem Körperabschnitt 16 und
einem Kappenabschnitt 17. Der Körperabschnitt 16 ist
ein Abschnitt, der eine Komponente aufnimmt, und der mit einer Zusammensetzung
aus dem Medikament 19 und einem pharmazeutisch geeigneten
Träger 18 gefüllt ist.
Der pharmazeutische Träger 18 ist
eine Flüssigkeit.
Eine Zusammensetzung 21 aus einem expandierbaren, hydrophilen
Polymer ist im offenen Ende des Körpers 16 vorhanden
und durch eine Gleitkappe 17 über dem Körperabschnitt 16 verschlossen.
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Die
Kapsel besteht aus zwei Abschnitten, die zusammengefügt werden,
indem der Kappenabschnitt über
den Körperabschnitt
hinübergeschoben oder
ausziehbar darüber
geschoben wird. Dies führt zu
einer geschlossenen Kapsel, deren Kapselwände eine nützliche, flüssige Medikamentenformulierung umgeben
und einkapseln. Die aus zwei Abschnitten zusammengesetzte Kapsel
definiert eine harte Kapsel. Harte Kapseln werden hergestellt, indem
Gussformen aus rostfreiem Stahl in ein Bad aus einer Lösung eines
kapselwandbildenden Materials getaucht werden, um die Gussform mit
dem kapselwandbildenden Material zu überziehen. Die verschlossene und
gefüllte
Kapsel wird anschließend
mit einer Zusammensetzung aus einem semipermeablen Polymer beschichtet.
Die semipermeable Zusammensetzung kann vor oder nach dem Zusammensetzen
der Abschnitte mit der endgültigen
Kapsel aufgebracht werden. In einer anderen Herstellungsform kann
die harte Kapsel aus zwei Abschnitten so hergestellt werden, dass
jeder Abschnitt passende Schließringe nahe
den offenen Enden hat, die es ermöglichen, die Ringe nahe der überlappenden
Kappe und dem Körper
nach dem Füllen
der Kapsel miteinander zu verbinden und abzuschließen. Bei
dieser Herstellung wird ein Paar passender Schließringe in
den Kappen- und Körperabschnitten
gebildet, und diese Ringe bilden die Schließvorrichtung, um die Kapsel
sicher zusammenzuhalten. Die Kapsel kann manuell oder maschinell
mit der Formulierung gefüllt
werden. Bei der endgültigen
Herstellung wird die harte Kapsel auf der Außenfläche der Kapsel mit einer semipermeablen Wand
verkapselt. Die semipermeable Wand ist gegenüber dem Durchgang von Flüssigkeit
durchlässig und
gegenüber
dem Durchgang des Medikaments praktisch undurchlässig.
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Im
Kapselkörper 16 umfasst
die Dosierungsform 10 eine anfänglich flüssige Formulierung. Beispiele
für Medikamente
umfassen Progestine und Östrogene.
Die Progestine sind dargestellt durch ein Mitglied, das aus der
Gruppe ausgewählt
ist, die aus Progesteron, Norethindron, Lävonorgestrel, Norgestimat,
Northindron und 17-Hydroxyprogesteron besteht. Die östrogenen
Steroide sind dargestellt durch ein Mitglied, das aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus Östrogen, Östradiol, Östradiolvalerat, Östradiolbenzoat,
Ethinylöstradiol, Östron, Östronacetat, Östriol, Östrioltriacetat
besteht. Beispiele für
das Medikament umfassen auch Diphenedol, Meclizin, Anisidion, Diphenadion,
Diphenadion, Erythrityltetranitrat, Dizoxin, Reserpin, Acetazolamid,
Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Phenaglycodol, Allopurinol,
Aspirin, Aluminiumaspirin, Metholrexat, Acetylsulfisoxazol, Enitabas
und Erythromycin.
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Die
Dosierungsform der Erfindung ermöglicht
auch die Abgabe von pharmakologisch wirksamen Peptiden, Proteinen,
proteinaufbauenden Hormonen, wachstumsfördernden Hormonen, Endokrinsystem-Hormonen,
Schweinewachstumsförderndem
Hormon, Rinder-wachstumsförderndem
Hormon, Pferde-wachstumsförderndem
Hormon, Rinder-wachstumsförderndem
Hormon, menschlichem wachstumsförderndem
Hormon, Nebenschilddrüsen-
und Hypophysenhormonen, rekombinanter DNA, Somatropin, Gonadotropin-releasing-Hormon, follikelstimulierendem
Hormon, luteinisierendem Hormon, LH-RH, Insulin, Colchicin, Choriongonadotropin, Oxytocin,
vasopressin-adrenokortikotropem Hormon, Prolactin, Cosyntropin,
Bypressin, thyroidstimulierendem Hormon, Sekretin, Pankreozymin,
Enkephalin, Glukagon und ähnlichen
Medikamenten. Die Medikamente sind beschrieben im US-Patent Nr. 4 111
201, erteilt an Theeuwes, und im US-Patent Nr. 4 951 494, erteilt
an Wong, Theeuwes und Eckenhoff.
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Die
Dosierungsform 10 umfasst 0,5 bis 60 Gew.-% eines pharmazeutisch
geeigneten flüssigen Trägers. Die
pharmazeutisch geeignete Flüssigkeit kann
eine einzelne Komponente oder mehr als eine Komponente umfassen.
Der pharmazeutisch geeignete Träger
kann ein Tensid umfassen, das dazu dient, die Aggregation zu verringern,
Grenzflächenspannung
zwischen den Bestandteilen zu reduzieren, den freien Fluss der Bestandteile
zu verstärken und
das Auftreten von Retention der Bestandteile in der Dosierungsform
zu verringern. In einer Ausführungsform
umfasst die Medikamentenformulierung dieser Erfindung ein Tensid,
die der Medikamentenformulierung Emulsionsbildung verleiht. Das
Tensid ist ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die
aus polyoxyethyleniertem Rizinusöl
mit 9 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 15 Mol
Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 20 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem
Rizinusöl mit
25 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 40 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 52
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonopalmitat mit 20
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonostearat mit 4
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitantristearat mit 20
Mol Ethylenoxid, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit a Mol Ethylenoxid,
Polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit
40 Mol Ethylenoxid, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit 30
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Stearylalkohol mit 2 Mol Ethylenoxid
und polyoxyethyleniertem Oleylalkohol mit 2 Mol Ethylenoxid besteht.
Die Tenside sind erhältlich
von Atlas Chemical Industries, Wilmington, Delaware; Drew Chemical
Corp., Boonton, New Jersey; und GAF Corp., New York, New York.
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Die
Medikamentenformulierung kann eine Ölphase umfassen, die mit dem
Medikament und dem Tensid gemischt ist. Die Ölphase umfasst ein pharmazeutisch
geeignetes Öl,
das von Natur aus unpolar oder nach der Synthese unpolar ist. Das Öl kann eine
essbare Flüssigkeit
sein, wie beispielsweise ein unpolarer Ester einer ungesättigten
Fettsäure, oder
es können
Gemische solcher Ester zu diesem Zweck verwendet werden. Das Öl kann ursprünglich ein
Pflanzen-, Mineral-, Tier- oder Seetieröl sein. Beispiele für nicht-toxische Öle umfassen
ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Mandelöl, Mineralöl, Rizinusöl, Kokosöl, Palmöl, Kakaobutter,
Safloröl,
einem Gemisch aus Mono- und Diglyceriden mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ungesättigten
Fettsäuren,
fraktionierten Triglyceriden aus Kokosöl, und fraktionierten flüssigen Triglyceriden aus
kurzkettigen Fettsäuren
mit 10 bis 15 Kohlenstoffatomen, acetylierten Monoglyceriden, acetylierten
Triglyceriden, Olein, auch bekannt als Glycerintrioleat, Palmitin,
auch bekannt als Glycerintripalmitat, Stearin, auch bekannt als
Glycerintristearat, Laurinsäurehexylester, Ölsäureoleylester,
glykolysierten ethoxylierten Glyceriden von natürlichen Ölen, verzweigten Fettsäuren mit
13 Molekülen
Ethylenoxid, Ölsäuredecylester
und verzweigten flüssigen
Fettsäuren
besteht.
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Die
Dosierungsform 10 im Kapselkörper 16 umfasst eine
expandierbare Zusammensetzung 21, die in Gegenwart von
aufgesaugten wässrigen
und biologischen Flüssigkeiten
expandiert. Der Körper 16 mit
der expandierbaren Zusammensetzung 21 ist durch die Kappe 17 verschlossen,
um eine geschlossene Kapsel in der Dosierungsform 10 bereitzustellen.
Die Zusammensetzung 21 ist eine expandierbare Ausstoß-Antriebskraft,
die zusammen mit der Dosierungsform 10 die Abgabe des Medikaments 19 aus
der Dosierungsform 10 bewirkt. Die Zusammensetzung 21 zeigt
flüssigkeitsaufsaugende
und/oder -absorbierende Eigenschaften. Die Zusammensetzung 21 umfasst
ein hydrophiles Polymer, das mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten Wechselwirken
und dann aufquellen oder expandieren kann. Die hydrophilen Polymere
sind auch als Osmopolymere, Osmogele und Hydrogele bekannt, und
sie zeigen einen Konzentrationsgradienten über der Wand 12, wobei
sie Flüssigkeit
in die Dosierungsform 10 aufsaugen. Beispiele für hydrophile
Polymere sind Poly(alkylenoxide) mit einem Gewichtsmittel der Molmasse
von 1 000 000 bis 10.000.000, einschließlich Poly(ethylenoxid), und
einer Alkalicarboxymethylcellulose mit einem Gewichtsmittel der
Molmasse von 10 000 bis 6 000 000, einschließlich Natriumcarboxymethylcellulose.
Die Zusammensetzung 21 umfasst 10 mg bis 425 mg Osmopolymer.
Die Zusammensetzung 21 kann 1 mg bis 50 mg einer Poly(cellulose)
aus einem Mitglied umfassen, das aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
und Hydroxypropylbutylcellulose besteht. Die Zusammensetzung 21 umfasst
0,5 mg bis 175 mg eines osmotisch effektiv gelösten Stoffes, auch bekannt
als osmotisch gelöster
Stoff oder osmotisches Mittel, das Flüssigkeit durch die Wand 12 in
die Dosierungsform 10 aufsaugt. Die osmotisch effektiv
gelösten
Stoffe sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Salz, einer
Säure,
einem Amin, einem Ester und einem Kohlenhydrat besteht. Beispielhafte
osmotische Mittel sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Magnesiumsulfat,
Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saurem
Kaliumphosphat, Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Natriumchlorid,
Kaliumchlorid und Kohlenhydraten, wie beispielsweise Raffinose,
Saccharose, Glucose, Lactose und Sorbit besteht. Die Zusammensetzung 21 umfasst
wahlweise 0 bis 3,5 Gew.-% eines Färbemittels, wie beispielsweise
Eisen(III)oxid. Das Gesamtgewicht aller Komponenten in der Zusammensetzung 21 ist
gleich 100 Gew.-%.
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Die
Dosierungsform 10 umfasst eine Wand 12, die die
innere Kapsel umgibt. Die Wand 12 umfasst eine Zusammensetzung,
die gegenüber
dem Durchgang von Flüssigkeit,
wässriger
und biologischer Flüssigkeit,
die in der Einsatzumgebung in einem Tier, einschließlich einem
Menschen, vorhanden ist, durchlässig
ist, und die Wand 12 ist praktisch undurchlässig gegenüber dem
Durchgang des Medikaments 19 und den Komponenten der Emulsionsformulierung 19.
Die Wand 12 ist nichttoxisch und behält ihre physikalische und chemische
Integrität
während der
Medikamentenabgabe der Vorrichtung der Dosierungsform 10 bei.
Beispiele für
Materialien zur Bildung der Wand 12 umfassen semipermeable
Polymere, semipermeable Homopolymere, semipermeables Copolymer und
semipermeable Terpolymere. Die Polymere umfassen Polymere, einschließlich Celluloseestern,
Celluloseethern und Celluloseesterethern. Diese Cellulosepolymere
haben einen Substitutionsgrad, S.G., an ihrer Anhydroglucoseeinheit von
mehr als 0 bis einschließlich
3. Substitutionsgrad bedeutet die mittlere Zahl von Hydroxylgruppen,
die ursprünglich
an der Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren und durch eine substituierende
Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die
Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder vollständig mit Gruppen, wie beispielsweise
Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl,
Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und Gruppen,
die semipermeable Polymere bilden, substituiert sein.
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Die
semipermeablen Materialien umfassen normalerweise ein Mitglied,
das aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacetat,
Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di-
und Tricellulosealkanylaten, Mono-, Di- und Trialkenylaten, Mono-, Di-
und Triaroylaten und ähnlichen
besteht. Beispielhafte Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem S.G. von
1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat
mit einem S.G. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%;
Cellulosetriacetat mit einem S.G. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt
von 34 bis 44,8% und ähnliche.
Noch speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit
einem S.G. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpropionat
mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von
39 bis 42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von
2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und
einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit
einem S.G. von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem
Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt
von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt
von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem S.G. von 2,9 bis
3, wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat,
Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester
mit einem S.G. von 2,2 bis 2,6, wie beispielsweise Cellulosedisuccinat,
Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicarpylat und ähnliche;
gemischte Celluloseester, wie beispielsweise Celluloseacetatvalerat,
Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat,
Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptonat, Cellulosevaleratpalmitat,
Celluloseacetatheptonat und ähnliche.
Semipermeable Polymere sind bekannt aus dem US-Patent Nr. 4 077
407, und sie können
nach Verfahren hergestellt werden, die in Encyclopedia of Polymer
Science and Technology, Bd. 3, Seiten 325 bis 354, 1965, erschienen
bei Interscience Publishers, Inc., New York, beschrieben sind.
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Weitere
semipermeable Polymere umfassen Celluloseacetaldehyddimethylacetat;
Celluloseacetatethylcarbonat; Celluloseacetatmethylcarbamat; Cellulosedimethylaminoacetat;
und semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurethane, semipermeable
sulfonierte Polystyrole; vernetzte selektiv semipermeable Polymere,
hergestellt durch gemeinsame Fällung
eines Polyanions und eines Polykations, wie beschrieben in den US-Patenten
Nrn. 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006 und 3 546 142; semipermeable
Polymere, wie beschrieben von Loeb und Sourirajan im US-Patent Nr.
3 133 132; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables Poly(natriumstyrolsulfonat);
semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethyl)ammoniumchlorid; semipermeable
Polymere mit einer Flüssigkeitspermeabilität von 10
bis 10 (cm3·mil/cm·h·atm), ausgedrückt als
Atmosphäre der
hydrostatischen oder osmotischen Druckdifferenz über einer semipermeablen Wand.
Die Polymere sind aus dem Stand der Technik in den US-Patenten Nrn.
3 845 770; 3 916 899 und 4 160 020 und dem Handbook of Common Polymers,
von Scott, J. R. und Ross, W. J., 1971, erschienen bei CRC Press,
Cleveland, Ohio, beschrieben.
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3 veranschaulicht
eine andere Dosierungsform 10 gemäß dieser Erfindung. In 3 umfasst
die Dosierungsform 10 einen Körper 11 mit einer
Wand 12 mit einem Durchgang 13. Die Wand 12 umgibt
und definiert eine innere Kammer 14, die eine innere Kapsel 20 enthält. Die
innere Kapsel 20 umfasst in ihrer endgültigen Herstellungsform eine
Kapsel aus einem Stück,
was die Kapsel 20 von der oben beschriebenen zweiteiligen
Kapsel unterscheidet. Wie oben beschrieben, umfasst die Kapsel 20 eine Zusammensetzung
mit dem Medikament 19 und dem pharmazeutisch geeigneten
Träger 18.
Die Kapsel 20 umfasst auch die Zusammensetzung 20,
die oben beschriebene expandierbare Zusammensetzung. Die Kapsel 20 in 3 umfasst
einen beweglichen Kolben 22. Der bewegliche Kolben 22 bewegt
sich oder gleitet als Folge des in der Kapsel 20 erzeugten Drucks.
Der Kolben ist zwischen der flüssigen
Formulierung und der expandierbaren Zusammensetzung 21 angeordnet
und steht damit in Kontaktbeziehung. Der Kolben dient dazu, die
Diffusion und/oder Wanderung zwischen der flüssigen Medikamentenformulierung
und der expandierbaren Zusammensetzung zu reduzieren, wodurch die
Konzentration der flüssigen
Formulierung aufrechterhalten wird, und der Kolben verhindert auch
eine Wechselwirkung zwischen der flüssigen Formulierung und der
expandierbaren Zusammensetzung, wodurch die Stabilität der flüssigen Formulierung
aufrechterhalten wird.
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Beim
Betrieb saugt die Dosierungsform 10 Flüssigkeit durch die Wand 12 auf,
so dass die Zusammensetzung 19 expandiert und Druck gegen
den Kolben 22 ausübt.
Dieser ausgeübte
Druck bewegt den Kolben 22 in Richtung auf den Durchgang 13, wodurch
die flüssige
Medikamentenformulierung durch den Durchgang in die Einsatzumgebung
gedrückt
wird. Beispielhafte Materialien zur Herstellung des beweglichen
Kolbens 22 umfassen ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus einem Wachs, Petroleumwachs, einem Ester aus einer Fettsäure mit
hoher Molmasse mit einem Alkohol mit hoher Molmasse, einem Kolben,
der aus einem Olefinpolymer, einem Kondensationspolymer, Kautschuk, Organosilicium,
Polyethylen hoher Dichte, Polypropylen hoher Dichte gebildet ist,
und kolbenbildenden Materialien, die gegenüber Flüssigkeit undurchlässig sind,
besteht.
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In 3 ist
die Kapsel 20 von der oben beschriebenen semipermeablen
Wand 12 umgeben und/oder beschichtet. Die Kapsel 20 in 3 umfasst
eine ver schlossene Konstruktion, die die Medikamentenformulierung,
den Kolben und die expandierbare Zusammensetzung einkapselt. Die
Kapsel wird nach verschiedenen Verfahren hergestellt, einschließlich dem
Plattierverfahren, dem Rotationsdüsenverfahren, dem Hubkolbendüsenverfahren
und dem kontinuierlichen Verfahren. Das Plattierverfahren verwendet
einen Satz Gussformen. Eine warme Scheibe aus dem hergestellten
Material, das das Kapsellaminat bildet, wird über die untere Gussform gelegt,
und die Formulierung wird daraufgegossen. Eine zweite Scheibe des
laminatbildenden Materials wird auf die Formulierung gelegt, gefolgt
von der oberen Gussform. Der Satz Gussformen wird unter eine Presse
gelegt, und mit oder ohne Erhitzen wird ein Druck angelegt, um eine
Kapseleinheit zu bilden. Die Kapseln werden mit einem Lösungsmittel
gewaschen, um überschüssige Mittelformulierung
aus dem inneren der Kapsel zu entfernen, und die luftgetrocknete
Kapsel wird mit einer semipermeablen Wand eingekapselt.
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Das
Rotationsdüsenverfahren
verwendet zwei kontinuierliche Filme aus dem Material, das das Kapsellaminat
bildet, und die zwischen einem Paar rotierender Düsen und
einem Einspritzkeil zusammengeführt
werden. Das Verfahren befüllt
und versiegelt die Kapsel in zweifachen und gleichzeitigen Vorgängen. In
diesem Verfahren werden die Scheiben aus dem Material, das das Kapsellaminat
bildet, über
Führungsrollen
und dann nach unten zwischen den Einspritzkeil und über die
Düsenrollen
geführt. Die
Mittelformulierung, die eingekapselt werden soll, fließt durch
Schwerkraft in eine Verdrängerpumpe. Die
Pumpe dosiert die Mittelformulierung durch den Einspritzkeil und
in die Blätter
zwischen den Düsenrollen.
Die Unterseite des Keils enthält
kleine Öffnungen,
die mit den Düsenstäben der
Düsenrollen
ausgerüstet
sind. Die Kapsel ist etwa zur Hälfte
versiegelt, wenn der Druck der gepumpten Mittelformulierung die
Blätter
in die Düsentaschen
drückt,
wo die Kapseln gleichzeitig befüllt,
geformt, hermetisch verschlossen und von den Blättern der laminatbildenden Materialien
abgeschnitten werden. Das Versiegeln der Kapsel wird erreicht durch
mechanischen Druck auf die Düsenrollen
und durch Erhitzen der Blätter der
laminatbildenden Materialien mittels des Keils. Nach der Herstellung
werden die mit der Mittelformulierung gefüllten Kapseln in Gegenwart
von Umluft getrocknet, und durch ein nachstehend beschriebenes Verfahren
wird ein semipermeables Laminat darauf verkapselt.
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Das
Hubkolbendüsenverfahren
stellt Kapseln her, indem zwei Filme aus Material, das das Kapsellaminat
bildet, zwischen einen Satz vertikaler Düsen geführt werden. Wenn sich die Düsen schließen, öffnen und
schließen,
wirken sie als kontinuierliche vertikale Form, die Reihe für Reihe
Taschen auf dem Film bildet. Wenn die Taschen mit der Mittelformulierung
gefüllt
werden und sich durch die Düsen bewegen,
werden sie versiegelt, geformt und vom weiterlaufenden Film abgeschnitten.
Sie werden mit einem semipermeablen Kapsellaminat beschichtet, um
die Kapsel zu ergeben. Das kontinuierliche Verfahren ist ein Herstellungssystem,
das ebenfalls rotierende Düsen
verwendet, mit dem zusätzlichen Merkmal,
dass es zusätzlich
zu den Einkapselungsflüssigkeiten
einen Wirkstoff in trockener Pulverform in eine weiche Kapsel einfüllen kann.
Die gefüllte Kapsel
aus dem kontinuierlichen Verfahren wird mit einem semipermeablen
polymeren Material verkapselt, um die Kapsel zu ergeben. Verfahren
zur Herstellung von Kapseleinheiten sind im US-Patent Nr. 4 627
850, erteilt an die Erfinder Deters, Theeuwes, Mullins und Eckenhoff,
beschrieben.
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4 veranschaulicht
eine andere Dosierungsform 10, die durch die Erfindung
bereitgestellt wird. In 4 umfasst die Dosierungsform 10 ein
Dosierungsende 9, ein Abschlussende 8, eine Kapselkappe 17,
ein Medikament 19 und einen Träger 18 im Kapselkörper 16,
sowie eine expandierbare Zusammensetzung 21 im Kapselkörper 16,
der durch die Kapselkappe 17 verschlossen ist. Die Komponenten aus 4 wurden
oben beschrieben, und diese Beschreibung ist hierin angeschlossen.
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In 4 umfasst
die Dosierungsform 10 eine Wand 12 aus einer Zusammensetzung,
die durch Spritzgusstechniken spritzgießbar ist. Spritzgießbare Zusammensetzungen
zum Spritzgießen
in die Wand 12 umfassen ein thermoplastisches Polymer,
oder die Zusammensetzungen umfassen ein Gemisch aus thermoplastischen
Polymeren und wahlweise Spritzgussbestandteilen. Das thermoplastische
Polymer, das für
den vorliegenden Zweck verwendet werden kann, umfasst Polymere mit
einem niedrigen Erweichungspunkt, beispielsweise unterhalb 200°C, und vorzugsweise
im Bereich von 40°C
bis 180°C.
Die Polymere sind vorzugsweise synthetische Harze, beispielsweise
lineare Polykondensationsharze, kondensationspolymerisierte Harze,
additionspolymerisierte Harze, wie beispielsweise Polyamide, Harze aus
Diepoxiden und primären
Alkanolaminen, Harze aus Glycerin und Phthalsäureanhydriden, Polymethan,
Polyvinylharze, Polymerharze mit Endpositionen, die frei sind oder
verestert mit Carboxyl- oder Carboxamidgruppen, beispielsweise mit
Acrylsäure, Acrylamid
oder Acrylsäureestern,
Polycaprolacton und dessen Copolymere mit Dilactid, Diglycolid,
Valerolacton und Decalacton, eine Harzzusam mensetzung aus Polycaprolacton
und Polyalkylenoxid, und eine Harzzusammensetzung aus Polycaprolacton, ein
Polyalkylenoxid, wie beispielsweise Polyethylenoxid, Poly(cellulose),
wie beispielsweise Poly(hydroxypropylmethylcellulose), Poly-(hydroxyethylmethylcellulose),
Poly(hydroxyethylcellulose) und Poly(hydroxypropylcellulose). Die
membranbildende Zusammensetzung kann wahlweise membranbildende Bestandteile,
wie beispielsweise Polyethylenglycol, Talkum, Polyvinylalkohol,
Lactose oder Polyvinylpyrrolidon enthalten. Die Zusammensetzungen
zur Bildung einer Spritzguss-Polymerzusammensetzung können 100%
thermoplastisches Polymer umfassen. In einer anderen Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung 10% bis 99% eines thermoplastischen
Polymers und 1% bis 70% eines anderen Polymers, die zusammen gleich
100% sind. Die Erfindung stellt auch eine thermoplastische Polymerzusammensetzung
aus 1% bis 98% eines ersten thermoplastischen Polymers, 1% bis 90%
eines unterschiedlichen zweiten Polymers und 1% bis 90% eines unterschiedlichen
dritten Polymers bereit, wobei alle Polymere zusammen gleich 100%
sind. Beispielhafte Zusammensetzungen umfassen 20% bis 90% thermoplastisches
Polycaprolacton und 10% bis 80% Poly(alkylenoxid); eine Zusammensetzung
aus 20% bis 90% Poly(alkylenoxid); eine Zusammensetzung aus 20% bis
90% Polycaprolacton und 10% bis 60% Poly(ethylenoxid), wobei die
Bestandteile gleich 100% sind; eine Zusammensetzung aus 10% bis
97% Polycaprolacton, 10% bis 97% Poly(alkylenoxid) und 1% bis 97%
Poly(ethylenglycol), wobei alle Bestandteile gleich 100% sind; eine
Zusammensetzung aus 20% bis 90% Polycaprolacton und 10% bis 80%
Polyethylenglycol-40-stearat
(Myrj 525), wobei alle Bestandteile gleich 100% sind; und eine Zusammensetzung
aus 1% bis 90% Polycaprolacton, 1% bis 90% Poly(ethylenoxid), 1%
bis 90% Poly(hydroxypropylcellulose) und 1% bis 90% Poly(ethylenglycol),
wobei alle Bestandteile gleich 100% sind. Bei den Prozenten handelt
es sich um Gewichtsprozente, Gew.-%.
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In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung wird eine Zusammensetzung zum Spritzgießen einer
Membran hergestellt durch Mischen einer Zusammensetzung aus 63 Gew.-%
Polycaprolacton, 27 Gew.-% Polyethylenoxid und 10 Gew.-% Polyethylenglycol
in einer herkömmlichen
Mischmaschine, wie beispielsweise einem Moriyama®-Mischer
bei 65°C
bis 95°C,
wobei die Bestandteile in der Reihenfolge Polycaprolacton, Polyethylenoxid
und Polyethylenglycol in den Mischer gegeben werden. Alle Bestandteile
werden 135 Minuten lang bei einer Rotorgeschwindigkeit von 10 bis
20 U/min vermischt. Anschließend
wird die Mischung bei 80°C
bis 90°C,
einer Pumpengeschwindigkeit von 10 U/min und einer Schraubengeschwindigkeit
von 22 U/min einem Baker Perkins Kneader®-Extruder
zugeführt,
und anschließend
auf 10°C
bis 12°C
abgekühlt,
um eine einheitliche Temperatur zu erreichen. Anschließend wird die
abgekühlte
extrudierte Zusammensetzung einem Albe Pelletizer zugeführt und
bei 250°C
zu Pellets mit einer Länge
von 5 mm umgewandelt. Die Pellets werden dann bei 93°C bis 177°C (200°F bis 350°F) in eine
Spritzgussmaschine vom Typ Arburg Allrounder® zugeführt, zu
einer geschmolzenen polymeren Zusammensetzung erhitzt, und die flüssige Polymerzusammensetzung
wird mit hohem Druck und hoher Geschwindigkeit in eine Formhöhlung gepresst,
bis die Gussform gefüllt
ist und sich die Zusammensetzung aus den Polymeren zu einer vorgewählten Form verfestigt
hat. Die Parameter für
das Spritzgießen
beinhalten eine Bandtemperatur von Zone 1 bis Zone 5 der Trommel
von 91°C
(195°F)
bis 191°C
(375°F),
einen Spritzgussdruck von 1818 bar, eine Geschwindigkeit von 55
cm3/s und eine Gusstemperatur von 75°C. Die Zusammensetzungen
und Verfahren für das
Spritzgießen
sind im US-Patent Nr. 5 614 578, erteilt an Dong, Wong, Pollock
und Ferrari, beschrieben.
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Wie
hier beschrieben, bezeichnet der Ausdruck "Durchgang" Vorrichtungen und Verfahren, die zur
Freisetzung der nützlichen,
wirksamen Medikamenten-Emulsionsformulierung aus der Dosierungsform
geeignet sind. Der Ausdruck umfasst einen Durchgang, eine Öffnung,
ein Loch, eine Bohrung, eine Pore und ähnliches durch die semipermeablen Wände. Die Öffnung kann
hergestellt werden durch mechanisches Bohren, Laserbohren oder durch
Erodieren eines erodierbaren Elements, wie beispielsweise eines
Gelatinestopfens oder eines gepressten Glucosestopfens, um die Öffnung zu
bilden, wenn sich die Dosierungsform in der Einsatzumgebung befindet.
In einer Ausführungsform
wird die Öffnung
in der Wand 12 in der Einsatzumgebung als Reaktion auf
den hydrostatischen Druck gebildet, der in der Dosierungsform 10 erzeugt
wird. In einer anderen Ausführungsform
kann die Dosierungsform 10 mit zwei oder mehr Öffnungen
im Abstand voneinander zur Abgabe des Medikaments 20 aus
der Dosierungsform 10 hergestellt werden. Die Öffnung 13 kann
durch mechanisches Aufreißen
der Wand 12 während
der Wirkung der Dosierungsform 10 gebildet werden. Eine
genaue Beschreibung der Öffnungen
und der maximalen und minimalen Abmessungen einer Öffnung sind
in den US-Pa tenten Nrn. 3 845 770 und 3 916 899, beide erteilt an
die Erfinder Theeuwes und Higuchi, beschrieben.
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BEISPIELE
DER ERFINDUNG
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
und die Beispiele sollten nicht dahingehend betrachtet werden, dass
sie den Umfang dieser Erfindung in irgendeiner Weise einschränken, da
diese Beispiele und andere Äquivalente
davon Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe im Hinblick
auf die vorliegende Beschreibung und die anhängigen Ansprüche offensichtlich werden.
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BEISPIEL 1
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Eine
Dosierungsform zur oralen Abgabe eines nützlichen Medikaments an den
Magen-Darm-Trakt wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst wird
eine Zusammensetzung mit expandierbaren Eigenschaften durch Einbringen
von 58,7 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose in die Schüssel eines
Fließbettgranulators
hergestellt. Anschließend
werden 30 Gew.-% Natriumchlorid, 5,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose
mit einer Molmasse von 11 300 und 1 Gew.-% rotes Eisen(III)oxid in
den Fließbettgranulator
gegeben. In einem separaten Behälter
wird eine Granulierlösung
durch Auflösen
von 5,0 Gew.-% Hydroxypropylcellulose mit einer Molmasse von 40.000
in gereinigtem Wasser hergestellt. Dann wird die Granulierlösung auf
das fluidisierte Pulver aufgesprüht,
bis die gesamte Lösung aufgebracht
und das Pulver granuliert ist. Anschließend werden 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat mit dem
Granulat gemischt. Die Zusammensetzung wird folgendermaßen mit
einer herkömmlichen
Tablettenpresse zu einer Tablette gepresst: 250 mg der Zusammensetzung
werden in einen 7,14 mm (9/32-inch)-Stempel gegeben, gedrückt und
dann unter einer Kraft von etwa 1 metrischer Tonne zu einer expandierbaren
Osmogeltablette gepresst.
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Anschließend wird
eine Medikamentenformulierung folgendermaßen hergestellt: 50 Gew.-% Progesteron,
33,4 Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl,
erhältlich
als Cremophor EI von BASF Corp., Mount Olive, New Jersey, und 16,5
Gew.-% acetyliertes Monoglycerid, erhältlich als Myvacet von Eastman Corp.,
Kingsport, TN, unter Verwendung eines Standard-Homogenisators homogen
gemischt.
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Anschließend wird
eine Kapsel mit einer Gelatinewand der Größe 0 in zwei Abschnitte, den
Körper
und die Kappe, getrennt. Dann werden 600 mg der Medikamentenformulierung
in den Körper
der Kapsel gefüllt,
gefolgt von einer osmotischen Tablette, die in eine spritzgegossene
Wand eingeführt
wird, wobei die osmotische Tablette zum Boden des Gehäuses aus
der spritzgegossenen Wand zeigt. Schließlich werden die Wände bei
etwa 68°C
gefaltet, um einen Ausgangsdurchgang von 3,875 mm (155 mil) zu bilden.
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BEISPIEL 2
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In
diesem Beispiel wird das Verfahren aus Beispiel 1 zur Bereitstellung
einer Dosierungsform wiederholt, außer dass ein Kolben in Kontakt
mit der Medikamentenformulierung angeordnet wird, gefolgt von der
expandierbaren Osmogeltablette, bevor der Ausgangsdurchgang in der
spritzgegossenen Wand gebildet wird.
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BEISPIEL 3
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In
diesem Beispiel wird das Verfahren aus Beispiel 1 zur Bereitstellung
der Dosierungsform wiederholt, außer dass in diesem Beispiel
ein Kolben in Kontakt mit der Medikamentenformulierung angeordnet
wird, gefolgt von der expandierbaren Osmogeltablette, wobei der
Körper
der Kapsel mit der Kappe verschlossen wird, bevor der Ausgangsdurchgang
in der äußeren spritzgegossenen
Wand gebildet wird.
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BEISPIEL 4
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Es
wird dem Verfahren aus Beispiel 1 zur Bereitstellung der Dosierungsform
gefolgt, außer
dass in diesem Beispiel die Medikamentenformulierung 50 Gew.-% Progesteron,
37,5 Gew.-% Polyoxyl-34-rizinusöl
und 12,5 Gew.-% acetyliertes Monoglycerid umfasst.
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BEISPIEL 5
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In
diesem Beispiel wird das Verfahren aus Beispiel 1 zur Bereitstellung
einer Dosierungsform wiederholt, wobei die Medikamentenformulierung
50 Gew.-% Pro gesteron, 25 Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl und 25
Gew.-% acetyliertes Monoglycerid umfasst.
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BEISPIEL 6
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In
diesem Beispiel wird das Verfahren aus Beispiel 1 wiederholt, außer dass
hier die Medikamentenformulierung 50 Gew.-% Progesteron und 50 Gew.-%
Polyoxyl-35-rizinusöl
umfasst.
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BEISPIEL 7
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In
diesem Beispiel wird dem Verfahren aus Beispiel 2 zur Bereitstellung
der Dosierungsform gefolgt, außer
dass in diesem Beispiel die Medikamentenformulierung die Medikamentenformulierung
und die expandierbare Osmogeltablette umfasst, und der Kapselkörper mit
der Kapselkappe verschlossen wird, bevor er in die spritzgegossene
Wand eingesetzt wird, die mit einem Ausgangsdurchgang ausgestattet
ist.
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BEISPIEL 8
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Eine
Dosierungsform zur Abgabe eines nützlichen Medikaments an den
Magen-Darm-Trakt
eines Menschen wird folgendermaßen
hergestellt: Zunächst
wird eine expandierbare Zusammensetzung in einem Fließbettgranulator
hergestellt. Die expandierbare Zusammensetzung umfasst 30 Gew.-%
Natriumchlorid, das durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt wurde und in
die Granulatorschüssel
gegeben wird, gefolgt von 58,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einer Molmasse
von 2 000 000. Dann werden 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose
mit einer Molmasse von 9200 und 1% rotes Eisen(III)oxid in die Granulatorschüssel gegeben.
In einem separaten Mischer wird eine Granulierlösung durch Auflösen von
5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose in gereinigtem Wasser hergestellt.
Anschließend
wird die Granulierlösung
auf das fluidisierte Pulver im Granulator gesprüht, bis die gesamte Lösung aufgebracht
und das Pulver granuliert ist. Danach werden 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat
mit dem gerade hergestellten Granulat gemischt. Das Granulat wird
in einem 7,14 mm (9/32-inch)-Stempel
zu einer tablettenförmigen Schicht
aus 250 mg Granulat gepresst, gedrückt und dann unter einer Kraft
von 1 metrischen Tonne gepresst, um die Osmogel-Antriebstablette bereitzustellen.
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Anschließend wird
die Medikamentenformulierung folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden
50 Gew.-% mikrofluidisiertes Acyclovir, 12,5 Gew.-% Polyoxyethylen-20-stearat,
25 Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl,
erhältlich
als Cremophor EI® von BASF Corp., Mount
Olive, New Jersey, und 12,5 Gew.-% Polyoxyl-40-stearat, kommerziell
als Myrj© 52
von ICI Inc., Wilmington, Delaware, in einem Homogenisator vermischt,
um eine homogene Mischung zu erhalten.
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Anschließend wird
eine Kapsel, hergestellt aus pharmazeutisch geeigneter Gelatine,
in ihren Körper
und ihre Kappe getrennt. Der Körper
wird zunächst
mit der Medikamentenformulierung befüllt, gefolgt von einem Kolben
aus Polyethylen mit hoher Dichte und anschließend von der expandierbaren
Zusammensetzung. Der gefüllte
Kapselkörper
wird mit der Gelatinekappe verschlossen.
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Anschließend wird
die zusammengesetzte Kapsel mit einer semipermeablen Wand beschichtet, die
aus einer wandbildenden Zusammensetzung aufgebracht wird. Die wandbildende
Zusammensetzung umfasst 85 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 39,8% und 15 Gew.-% Polyethylenglycol 3350. Die wandbildende
Zusammensetzung wird aus einem Aceton/Methanol (80/20 Gew./Gew.)-Hilfslösungsmittel
aufgelöst,
um eine Lösung
mit 4% Feststoff zu erhalten. In einem Wirbelschichtbeschichter
wird die Lösung
auf die Kapsel gesprüht.
Die mit der semipermeablen Wand beschichteten Kapseln werden in
einem Ofen bei 50°C und
50% relativer Feuchtigkeit 1 Tag lang getrocknet, um alles Lösungsmittel
zu entfernen. Anschließend wird
ein Durchgang in der semipermeablen Wand gebohrt, um die Dosierungsform
zur Medikamentenabgabe bereitzustellen. Die anhängige 5 zeigt
ein Fließdiagramm
eines Verfahrens zur Herstellung der Dosierungsform der Erfindung.
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VERFAHREN
ZUR VERWENDUNG DER DOSIERUNGSFORM
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Die
Erfindung ist anwendbar bei der Verabreichung eines Medikaments
an einen menschlichen Patienten, indem die Dosierungsform, die von
der Erfindung bereitgestellt wird, oral in den Magen-Darm-Trakt
eines Menschen eingebracht wird. Die Dosierungsform kann in einem
Verfahren verwendet werden, welches die Schritte aus (1) oralem Einbringen
der Dosierungsform in den Magen-Darm-Trakt; (2) Auflösen der
Gelatinekapsel durch aufgesaugte wässrige Flüssigkeit; (3) Vermischen der
Medikamentenzusammensetzung mit aufgesaugter Flüssigkeit unter Bildung einer
abgebbaren Zusammensetzung; (4) Absorbieren der aufgesaugten Flüssigkeit
durch die osmotische Antriebszusammensetzung, wodurch die Zusammensetzung aufquillt,
expandiert und die Medikamentenzusammensetzung durch den Durchgang
mit einer kontrollierten Rate über
einen verlängerten
Freisetzungszeitraum von bis zu 24 Stunden ausstößt, umfasst.