DE69928554T2

DE69928554T2 - Therapeutische formulierung enthaltende dosierungsform

Info

Publication number: DE69928554T2
Application number: DE69928554T
Authority: DE
Inventors: C. Liang DONG; S.-L. Patrick WONG; J. Vincent FERRARI; D. Steven ESPINAL
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1998-09-08
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2019-09-04
Also published as: JP2002524151A; DE69928554D1; US20030157163A1; DK1117383T3; ES2249915T3; US20100159002A1; US6551613B1; US20090130204A1; WO2000013674A1; CY1105388T1; AU6136199A; ATE310508T1; EP1117383B1; US20080181944A1; EP1117383A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine nützliche Dosierungsform. Noch genauer betrifft die Erfindung eine Dosierungsform mit einer Wand, die eine innere Kammer umgibt, die eine therapeutische Formulierung, einen Kolben, ein Antriebselement und einen Durchgang zur Abgabe der therapeutischen Formulierung aus der Dosierungsform umfasst.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Auf den Gebieten der Pharmazie und Medizin werden viele Medikamente zur Verabreichung an einen Patienten mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger gemischt. Beispielsweise werden viele Medikamente an einen Patienten verabreicht, indem das Medikament in einem wässrigen oder nicht-wässrigen, pharmazeutisch geeigneten Träger aufgelöst wird, indem das Medikament in einem pharmazeutisch geeigneten Lösungsmittel suspendiert wird, oder indem das Medikament in eine von zwei Phasen eines geeigneten Öl- und Wassersystems eingebracht wird.
Diese pharmazeutischen Präparate sind nützlich, da sie für verschiedene Verabreichungswege, einschließlich orale Verwendung, Verabreichung in Körperöffnungen, wie beispielsweise die Vagina und den After, formuliert werden oder lokal angewendet werden können. Ihre Dosis kann eingestellt werden, und sie können an Kinder und Erwachsene verabreicht werden.
Die Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate beinhaltet Überlegungen seitens des Apothekers, einschließlich des Verwendungszwecks des Medikaments, der inneren oder äußeren Anwendung, der Konzentration des Medikaments, des pharmazeutischen Trägers und anderen Eigenschaften, die zum endgültigen pharmazeutischen Präparat führen. Im Zusammenhang mit diesen pharmazeutischen Präparaten gibt es jedoch schwerwiegende Mängel; insbesondere das Fehlen einer Dosierungsform zur Verabreichung der pharmazeutischen Präparate mit einer kontrollierten Rate über einen verzögerten Freisetzungszeitraum zur Verabreichung des Medikaments zum therapeutischen Nutzen.
WO 96/13248 beschreibt eine Dosierungsform, die ein spritzgegossenes Gehäuseelement frei von organischen Lösungsmitteln umfasst, und die zur Abgabe einer flüssigen Medikamentenformulierung verwendet werden kann.
Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe wird im Hinblick auf die obige Darstellung klar sein, dass, wenn eine Dosierungsform zur Abgabe pharmazeutischer Formulierungen verfügbar gemacht würde, die die Schwierigkeiten aus dem Stand der Technik überwindet, eine solche Dosierungsform einen praktischen Wert auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe hätte. Genau so wird es für Fachleute auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe wissenschaftlich selbstverständlich sein, dass, wenn eine Dosierungsform verfügbar gemacht würde, die pharmazeutische Formulierungen mit der vorgeschriebenen Dosis mit verzögerter Freisetzung und kontrollierter Rate verabreichen kann, eine solche unerwartete Dosierungsform zur positiven Therapie sowohl in der Human- als auch der Veterinärmedizin sofortige Akzeptanz finden würde.
GEGENSTÄNDE DER ERFINDUNG
Mit Blick auf die obige Darstellung ist es somit ein unmittelbarer Gegenstand der Erfindung, eine Dosierungsform bereitzustellen, die eine pharmazeutische For mulierung abgeben und dadurch die Schwierigkeiten aus dem Stand der Technik überwinden kann.
Ein noch anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform, die eine pharmazeutische Formulierung mit einer verzögerten Freisetzung und kontrollierten Rate über einen verlängerten Zeitraum abgeben kann.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungs form mit einer inneren Kapsel, die eine flüssige Formulierung mit einem Medikament und einer separaten Schicht umfasst, die Ausdehnungseigenschaften besitzt.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform mit einer nicht-wässrigen flüssigen Formulierung mit einem oral verabreichba ren Medikament, die eine vorgeschriebene Dosis eines Medikaments an einen Patienten abgeben kann, der eine Therapie benötigt.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform mit einer flüssigen Formulierung, die ein flüssigkeitslösliches Medikament enthält, das mit einer bekannten Dosis zum therapeutischen Nutzen abgegeben werden kann.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform mit einer Kapsel, die eine nicht-wässrige Flüssigkeit enthält, in der ein Protein oder ein proteinartiges Medikament zur Verabreichung mit verzögerter Freisetzung mit einer kontrollierten Rate über einen Zeitraum aufgelöst oder dispergiert ist.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungs form mit einer Kapsel, die eine Emulsions-/Medikamentenzusammensetzung enthält, die mit einer kontrollierten Rate über einen Abgabezeitraum von bis zu 30 Stunden abgegeben werden kann.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform mit einer Kapsel, die eine expandierbare Schicht, einen Kolben und eine flüssige Formulierung umfasst.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungs form mit einer Kapsel, die mit einer semipermeablen Zusammensetzung beschichtet ist, und die eine Medikamenten-Emulsionszusammensetzung umfasst.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung bereitgestellt, umfassend:

(a) eine Kapsel mit einem oder zwei Abschnitten, die einen Innenraum umgibt, wobei die Kapsel (i) eine Medikamentenformulierung, die ein Medikament enthält, einen flüssigen, pharmazeutisch geeigneten Träger und ein Tensid, der die Medikamentenformulierung emulgiert, und (ii) eine expandierbare Zusammensetzung, die in Gegenwart von aufgesaugten wässrigen und biologischen Flüssigkeiten expandiert, enthält;
(b) eine semipermeable Wand, die die Kapsel umgibt; und
(c) einen Ausgang in der Wand, der zur Abgabe der Medikamentenformulierung über einen verlängerten Zeitraum mit der Medikamentenformulierung verbunden ist.

Andere Gegenstände, Merkmale, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe aus der anhängigen Beschreibung im Zusammenhang mit den Zeichnungen und Ansprüchen offensichtlich werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
In den Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu gezeichnet sind, aber die operativen Ausführungsformen der Erfindung veranschaulichen sollen, sind die Zeichnungen wie folgt:
1 ist eine geschlossene Gesamtansicht einer Dosierungsform, die durch die Erfindung bereitgestellt wird;
2 ist eine geöffnete Ansicht der Dosierungsform aus 1, wobei in 2 die Dosierungsform gezeigt ist, die eine zweiteilige Kapsel aus einem Körperabschnitt und einem Kappenabschnitt zur Aufnahme einer flüssigen Medikamentenformulierung hält und aufnimmt;
3 ist eine offene Ansicht der Dosierungsform aus 1, worin in 3 die Dosierungsform gezeigt ist, die eine Kapsel enthält, die als Einzelteil hergestellt ist und eine flüssige Medikamentenformulierung enthält;
4 ist eine offene Ansicht der Dosierungsform aus 1 mit einer Kapsel mit einem Körperabschnitt und einem Kappenabschnitt, die eine Medikamentenformulierung und eine osmotische Zusammensetzung umfasst, wobei die Kapsel von einer semipermeablen Wand mit einem Ausgangsdurchgang umgeben ist; und
5 zeigt ein Flussdiagramm zur Herstellung einer Dosierungsform der Erfindung.
In den Zeichnungen und der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten Figuren durch gleiche Nummern gekennzeichnet. Die Begriffe, die früher in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungen und deren Ausführungsformen erwähnt wurden, werden nachstehend in der Beschreibung erläutert.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wenn man sich nun den Zeichnungen im Einzelnen zuwendet, wobei die Zeichnungen Beispiele von verschiedenen Dosierungsformen sind, die durch die Erfindung bereitgestellt werden, und wobei die Beispiele nicht einschränkend sein sollen, ist ein Beispiel einer Dosierungsform in 1 gezeigt. 1 zeigt eine Dosierungsform 10 in einer geschlossenen Ansicht, umfassend einen Körper 11, eine Wand 12 und einen Durchgang 13. Die Wand 12 umgibt und bildet einen Innenraum, der in 1 nicht gezeigt ist. Die Dosierungsform 10 hat ein Führungsende 9 mit einem Durchgang 13 und einem Bodenende 8.
In 2 umfasst die gezeigte Dosierungsform 10 einen Körper 11 und eine Wand 12, die einen Raum 14 umgibt und bildet. Die Wand 12 umfasst eine Öffnung 13, die den Raum 14 mit der äußeren Umgebung der Dosierungsform 10 verbindet. Der Innenraum 14 hält und lagert eine Kapsel mit einem Körperabschnitt 16 und einem Kappenabschnitt 17. Der Körperabschnitt 16 ist ein Abschnitt, der eine Komponente aufnimmt, und der mit einer Zusammensetzung aus dem Medikament 19 und einem pharmazeutisch geeigneten Träger 18 gefüllt ist. Der pharmazeutische Träger 18 ist eine Flüssigkeit. Eine Zusammensetzung 21 aus einem expandierbaren, hydrophilen Polymer ist im offenen Ende des Körpers 16 vorhanden und durch eine Gleitkappe 17 über dem Körperabschnitt 16 verschlossen.
Die Kapsel besteht aus zwei Abschnitten, die zusammengefügt werden, indem der Kappenabschnitt über den Körperabschnitt hinübergeschoben oder ausziehbar darüber geschoben wird. Dies führt zu einer geschlossenen Kapsel, deren Kapselwände eine nützliche, flüssige Medikamentenformulierung umgeben und einkapseln. Die aus zwei Abschnitten zusammengesetzte Kapsel definiert eine harte Kapsel. Harte Kapseln werden hergestellt, indem Gussformen aus rostfreiem Stahl in ein Bad aus einer Lösung eines kapselwandbildenden Materials getaucht werden, um die Gussform mit dem kapselwandbildenden Material zu überziehen. Die verschlossene und gefüllte Kapsel wird anschließend mit einer Zusammensetzung aus einem semipermeablen Polymer beschichtet. Die semipermeable Zusammensetzung kann vor oder nach dem Zusammensetzen der Abschnitte mit der endgültigen Kapsel aufgebracht werden. In einer anderen Herstellungsform kann die harte Kapsel aus zwei Abschnitten so hergestellt werden, dass jeder Abschnitt passende Schließringe nahe den offenen Enden hat, die es ermöglichen, die Ringe nahe der überlappenden Kappe und dem Körper nach dem Füllen der Kapsel miteinander zu verbinden und abzuschließen. Bei dieser Herstellung wird ein Paar passender Schließringe in den Kappen- und Körperabschnitten gebildet, und diese Ringe bilden die Schließvorrichtung, um die Kapsel sicher zusammenzuhalten. Die Kapsel kann manuell oder maschinell mit der Formulierung gefüllt werden. Bei der endgültigen Herstellung wird die harte Kapsel auf der Außenfläche der Kapsel mit einer semipermeablen Wand verkapselt. Die semipermeable Wand ist gegenüber dem Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und gegenüber dem Durchgang des Medikaments praktisch undurchlässig.
Im Kapselkörper 16 umfasst die Dosierungsform 10 eine anfänglich flüssige Formulierung. Beispiele für Medikamente umfassen Progestine und Östrogene. Die Progestine sind dargestellt durch ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Progesteron, Norethindron, Lävonorgestrel, Norgestimat, Northindron und 17-Hydroxyprogesteron besteht. Die östrogenen Steroide sind dargestellt durch ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Östrogen, Östradiol, Östradiolvalerat, Östradiolbenzoat, Ethinylöstradiol, Östron, Östronacetat, Östriol, Östrioltriacetat besteht. Beispiele für das Medikament umfassen auch Diphenedol, Meclizin, Anisidion, Diphenadion, Diphenadion, Erythrityltetranitrat, Dizoxin, Reserpin, Acetazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Phenaglycodol, Allopurinol, Aspirin, Aluminiumaspirin, Metholrexat, Acetylsulfisoxazol, Enitabas und Erythromycin.
Die Dosierungsform der Erfindung ermöglicht auch die Abgabe von pharmakologisch wirksamen Peptiden, Proteinen, proteinaufbauenden Hormonen, wachstumsfördernden Hormonen, Endokrinsystem-Hormonen, Schweinewachstumsförderndem Hormon, Rinder-wachstumsförderndem Hormon, Pferde-wachstumsförderndem Hormon, Rinder-wachstumsförderndem Hormon, menschlichem wachstumsförderndem Hormon, Nebenschilddrüsen- und Hypophysenhormonen, rekombinanter DNA, Somatropin, Gonadotropin-releasing-Hormon, follikelstimulierendem Hormon, luteinisierendem Hormon, LH-RH, Insulin, Colchicin, Choriongonadotropin, Oxytocin, vasopressin-adrenokortikotropem Hormon, Prolactin, Cosyntropin, Bypressin, thyroidstimulierendem Hormon, Sekretin, Pankreozymin, Enkephalin, Glukagon und ähnlichen Medikamenten. Die Medikamente sind beschrieben im US-Patent Nr. 4 111 201, erteilt an Theeuwes, und im US-Patent Nr. 4 951 494, erteilt an Wong, Theeuwes und Eckenhoff.
Die Dosierungsform 10 umfasst 0,5 bis 60 Gew.-% eines pharmazeutisch geeigneten flüssigen Trägers. Die pharmazeutisch geeignete Flüssigkeit kann eine einzelne Komponente oder mehr als eine Komponente umfassen. Der pharmazeutisch geeignete Träger kann ein Tensid umfassen, das dazu dient, die Aggregation zu verringern, Grenzflächenspannung zwischen den Bestandteilen zu reduzieren, den freien Fluss der Bestandteile zu verstärken und das Auftreten von Retention der Bestandteile in der Dosierungsform zu verringern. In einer Ausführungsform umfasst die Medikamentenformulierung dieser Erfindung ein Tensid, die der Medikamentenformulierung Emulsionsbildung verleiht. Das Tensid ist ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 9 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 15 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 20 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 25 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 40 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 52 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonopalmitat mit 20 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonostearat mit 4 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitantristearat mit 20 Mol Ethylenoxid, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit a Mol Ethylenoxid, Polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit 40 Mol Ethylenoxid, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit 30 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Stearylalkohol mit 2 Mol Ethylenoxid und polyoxyethyleniertem Oleylalkohol mit 2 Mol Ethylenoxid besteht. Die Tenside sind erhältlich von Atlas Chemical Industries, Wilmington, Delaware; Drew Chemical Corp., Boonton, New Jersey; und GAF Corp., New York, New York.
Die Medikamentenformulierung kann eine Ölphase umfassen, die mit dem Medikament und dem Tensid gemischt ist. Die Ölphase umfasst ein pharmazeutisch geeignetes Öl, das von Natur aus unpolar oder nach der Synthese unpolar ist. Das Öl kann eine essbare Flüssigkeit sein, wie beispielsweise ein unpolarer Ester einer ungesättigten Fettsäure, oder es können Gemische solcher Ester zu diesem Zweck verwendet werden. Das Öl kann ursprünglich ein Pflanzen-, Mineral-, Tier- oder Seetieröl sein. Beispiele für nicht-toxische Öle umfassen ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Mandelöl, Mineralöl, Rizinusöl, Kokosöl, Palmöl, Kakaobutter, Safloröl, einem Gemisch aus Mono- und Diglyceriden mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, ungesättigten Fettsäuren, fraktionierten Triglyceriden aus Kokosöl, und fraktionierten flüssigen Triglyceriden aus kurzkettigen Fettsäuren mit 10 bis 15 Kohlenstoffatomen, acetylierten Monoglyceriden, acetylierten Triglyceriden, Olein, auch bekannt als Glycerintrioleat, Palmitin, auch bekannt als Glycerintripalmitat, Stearin, auch bekannt als Glycerintristearat, Laurinsäurehexylester, Ölsäureoleylester, glykolysierten ethoxylierten Glyceriden von natürlichen Ölen, verzweigten Fettsäuren mit 13 Molekülen Ethylenoxid, Ölsäuredecylester und verzweigten flüssigen Fettsäuren besteht.
Die Dosierungsform 10 im Kapselkörper 16 umfasst eine expandierbare Zusammensetzung 21, die in Gegenwart von aufgesaugten wässrigen und biologischen Flüssigkeiten expandiert. Der Körper 16 mit der expandierbaren Zusammensetzung 21 ist durch die Kappe 17 verschlossen, um eine geschlossene Kapsel in der Dosierungsform 10 bereitzustellen. Die Zusammensetzung 21 ist eine expandierbare Ausstoß-Antriebskraft, die zusammen mit der Dosierungsform 10 die Abgabe des Medikaments 19 aus der Dosierungsform 10 bewirkt. Die Zusammensetzung 21 zeigt flüssigkeitsaufsaugende und/oder -absorbierende Eigenschaften. Die Zusammensetzung 21 umfasst ein hydrophiles Polymer, das mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten Wechselwirken und dann aufquellen oder expandieren kann. Die hydrophilen Polymere sind auch als Osmopolymere, Osmogele und Hydrogele bekannt, und sie zeigen einen Konzentrationsgradienten über der Wand 12, wobei sie Flüssigkeit in die Dosierungsform 10 aufsaugen. Beispiele für hydrophile Polymere sind Poly(alkylenoxide) mit einem Gewichtsmittel der Molmasse von 1 000 000 bis 10.000.000, einschließlich Poly(ethylenoxid), und einer Alkalicarboxymethylcellulose mit einem Gewichtsmittel der Molmasse von 10 000 bis 6 000 000, einschließlich Natriumcarboxymethylcellulose. Die Zusammensetzung 21 umfasst 10 mg bis 425 mg Osmopolymer. Die Zusammensetzung 21 kann 1 mg bis 50 mg einer Poly(cellulose) aus einem Mitglied umfassen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylbutylcellulose besteht. Die Zusammensetzung 21 umfasst 0,5 mg bis 175 mg eines osmotisch effektiv gelösten Stoffes, auch bekannt als osmotisch gelöster Stoff oder osmotisches Mittel, das Flüssigkeit durch die Wand 12 in die Dosierungsform 10 aufsaugt. Die osmotisch effektiv gelösten Stoffe sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Salz, einer Säure, einem Amin, einem Ester und einem Kohlenhydrat besteht. Beispielhafte osmotische Mittel sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saurem Kaliumphosphat, Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Kohlenhydraten, wie beispielsweise Raffinose, Saccharose, Glucose, Lactose und Sorbit besteht. Die Zusammensetzung 21 umfasst wahlweise 0 bis 3,5 Gew.-% eines Färbemittels, wie beispielsweise Eisen(III)oxid. Das Gesamtgewicht aller Komponenten in der Zusammensetzung 21 ist gleich 100 Gew.-%.
Die Dosierungsform 10 umfasst eine Wand 12, die die innere Kapsel umgibt. Die Wand 12 umfasst eine Zusammensetzung, die gegenüber dem Durchgang von Flüssigkeit, wässriger und biologischer Flüssigkeit, die in der Einsatzumgebung in einem Tier, einschließlich einem Menschen, vorhanden ist, durchlässig ist, und die Wand 12 ist praktisch undurchlässig gegenüber dem Durchgang des Medikaments 19 und den Komponenten der Emulsionsformulierung 19. Die Wand 12 ist nichttoxisch und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Medikamentenabgabe der Vorrichtung der Dosierungsform 10 bei. Beispiele für Materialien zur Bildung der Wand 12 umfassen semipermeable Polymere, semipermeable Homopolymere, semipermeables Copolymer und semipermeable Terpolymere. Die Polymere umfassen Polymere, einschließlich Celluloseestern, Celluloseethern und Celluloseesterethern. Diese Cellulosepolymere haben einen Substitutionsgrad, S.G., an ihrer Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Substitutionsgrad bedeutet die mittlere Zahl von Hydroxylgruppen, die ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren und durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder vollständig mit Gruppen, wie beispielsweise Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und Gruppen, die semipermeable Polymere bilden, substituiert sein.
Die semipermeablen Materialien umfassen normalerweise ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylaten, Mono-, Di- und Trialkenylaten, Mono-, Di- und Triaroylaten und ähnlichen besteht. Beispielhafte Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem S.G. von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat mit einem S.G. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetat mit einem S.G. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliche. Noch speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit einem S.G. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem S.G. von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem S.G. von 2,9 bis 3, wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem S.G. von 2,2 bis 2,6, wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicarpylat und ähnliche; gemischte Celluloseester, wie beispielsweise Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptonat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptonat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind bekannt aus dem US-Patent Nr. 4 077 407, und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, Seiten 325 bis 354, 1965, erschienen bei Interscience Publishers, Inc., New York, beschrieben sind.
Weitere semipermeable Polymere umfassen Celluloseacetaldehyddimethylacetat; Celluloseacetatethylcarbonat; Celluloseacetatmethylcarbamat; Cellulosedimethylaminoacetat; und semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole; vernetzte selektiv semipermeable Polymere, hergestellt durch gemeinsame Fällung eines Polyanions und eines Polykations, wie beschrieben in den US-Patenten Nrn. 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006 und 3 546 142; semipermeable Polymere, wie beschrieben von Loeb und Sourirajan im US-Patent Nr. 3 133 132; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables Poly(natriumstyrolsulfonat); semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethyl)ammoniumchlorid; semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitspermeabilität von 10 bis 10 (cm³·mil/cm·h·atm), ausgedrückt als Atmosphäre der hydrostatischen oder osmotischen Druckdifferenz über einer semipermeablen Wand. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik in den US-Patenten Nrn. 3 845 770; 3 916 899 und 4 160 020 und dem Handbook of Common Polymers, von Scott, J. R. und Ross, W. J., 1971, erschienen bei CRC Press, Cleveland, Ohio, beschrieben.
3 veranschaulicht eine andere Dosierungsform 10 gemäß dieser Erfindung. In 3 umfasst die Dosierungsform 10 einen Körper 11 mit einer Wand 12 mit einem Durchgang 13. Die Wand 12 umgibt und definiert eine innere Kammer 14, die eine innere Kapsel 20 enthält. Die innere Kapsel 20 umfasst in ihrer endgültigen Herstellungsform eine Kapsel aus einem Stück, was die Kapsel 20 von der oben beschriebenen zweiteiligen Kapsel unterscheidet. Wie oben beschrieben, umfasst die Kapsel 20 eine Zusammensetzung mit dem Medikament 19 und dem pharmazeutisch geeigneten Träger 18. Die Kapsel 20 umfasst auch die Zusammensetzung 20, die oben beschriebene expandierbare Zusammensetzung. Die Kapsel 20 in 3 umfasst einen beweglichen Kolben 22. Der bewegliche Kolben 22 bewegt sich oder gleitet als Folge des in der Kapsel 20 erzeugten Drucks. Der Kolben ist zwischen der flüssigen Formulierung und der expandierbaren Zusammensetzung 21 angeordnet und steht damit in Kontaktbeziehung. Der Kolben dient dazu, die Diffusion und/oder Wanderung zwischen der flüssigen Medikamentenformulierung und der expandierbaren Zusammensetzung zu reduzieren, wodurch die Konzentration der flüssigen Formulierung aufrechterhalten wird, und der Kolben verhindert auch eine Wechselwirkung zwischen der flüssigen Formulierung und der expandierbaren Zusammensetzung, wodurch die Stabilität der flüssigen Formulierung aufrechterhalten wird.
Beim Betrieb saugt die Dosierungsform 10 Flüssigkeit durch die Wand 12 auf, so dass die Zusammensetzung 19 expandiert und Druck gegen den Kolben 22 ausübt. Dieser ausgeübte Druck bewegt den Kolben 22 in Richtung auf den Durchgang 13, wodurch die flüssige Medikamentenformulierung durch den Durchgang in die Einsatzumgebung gedrückt wird. Beispielhafte Materialien zur Herstellung des beweglichen Kolbens 22 umfassen ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wachs, Petroleumwachs, einem Ester aus einer Fettsäure mit hoher Molmasse mit einem Alkohol mit hoher Molmasse, einem Kolben, der aus einem Olefinpolymer, einem Kondensationspolymer, Kautschuk, Organosilicium, Polyethylen hoher Dichte, Polypropylen hoher Dichte gebildet ist, und kolbenbildenden Materialien, die gegenüber Flüssigkeit undurchlässig sind, besteht.
In 3 ist die Kapsel 20 von der oben beschriebenen semipermeablen Wand 12 umgeben und/oder beschichtet. Die Kapsel 20 in 3 umfasst eine ver schlossene Konstruktion, die die Medikamentenformulierung, den Kolben und die expandierbare Zusammensetzung einkapselt. Die Kapsel wird nach verschiedenen Verfahren hergestellt, einschließlich dem Plattierverfahren, dem Rotationsdüsenverfahren, dem Hubkolbendüsenverfahren und dem kontinuierlichen Verfahren. Das Plattierverfahren verwendet einen Satz Gussformen. Eine warme Scheibe aus dem hergestellten Material, das das Kapsellaminat bildet, wird über die untere Gussform gelegt, und die Formulierung wird daraufgegossen. Eine zweite Scheibe des laminatbildenden Materials wird auf die Formulierung gelegt, gefolgt von der oberen Gussform. Der Satz Gussformen wird unter eine Presse gelegt, und mit oder ohne Erhitzen wird ein Druck angelegt, um eine Kapseleinheit zu bilden. Die Kapseln werden mit einem Lösungsmittel gewaschen, um überschüssige Mittelformulierung aus dem inneren der Kapsel zu entfernen, und die luftgetrocknete Kapsel wird mit einer semipermeablen Wand eingekapselt.
Das Rotationsdüsenverfahren verwendet zwei kontinuierliche Filme aus dem Material, das das Kapsellaminat bildet, und die zwischen einem Paar rotierender Düsen und einem Einspritzkeil zusammengeführt werden. Das Verfahren befüllt und versiegelt die Kapsel in zweifachen und gleichzeitigen Vorgängen. In diesem Verfahren werden die Scheiben aus dem Material, das das Kapsellaminat bildet, über Führungsrollen und dann nach unten zwischen den Einspritzkeil und über die Düsenrollen geführt. Die Mittelformulierung, die eingekapselt werden soll, fließt durch Schwerkraft in eine Verdrängerpumpe. Die Pumpe dosiert die Mittelformulierung durch den Einspritzkeil und in die Blätter zwischen den Düsenrollen. Die Unterseite des Keils enthält kleine Öffnungen, die mit den Düsenstäben der Düsenrollen ausgerüstet sind. Die Kapsel ist etwa zur Hälfte versiegelt, wenn der Druck der gepumpten Mittelformulierung die Blätter in die Düsentaschen drückt, wo die Kapseln gleichzeitig befüllt, geformt, hermetisch verschlossen und von den Blättern der laminatbildenden Materialien abgeschnitten werden. Das Versiegeln der Kapsel wird erreicht durch mechanischen Druck auf die Düsenrollen und durch Erhitzen der Blätter der laminatbildenden Materialien mittels des Keils. Nach der Herstellung werden die mit der Mittelformulierung gefüllten Kapseln in Gegenwart von Umluft getrocknet, und durch ein nachstehend beschriebenes Verfahren wird ein semipermeables Laminat darauf verkapselt.
Das Hubkolbendüsenverfahren stellt Kapseln her, indem zwei Filme aus Material, das das Kapsellaminat bildet, zwischen einen Satz vertikaler Düsen geführt werden. Wenn sich die Düsen schließen, öffnen und schließen, wirken sie als kontinuierliche vertikale Form, die Reihe für Reihe Taschen auf dem Film bildet. Wenn die Taschen mit der Mittelformulierung gefüllt werden und sich durch die Düsen bewegen, werden sie versiegelt, geformt und vom weiterlaufenden Film abgeschnitten. Sie werden mit einem semipermeablen Kapsellaminat beschichtet, um die Kapsel zu ergeben. Das kontinuierliche Verfahren ist ein Herstellungssystem, das ebenfalls rotierende Düsen verwendet, mit dem zusätzlichen Merkmal, dass es zusätzlich zu den Einkapselungsflüssigkeiten einen Wirkstoff in trockener Pulverform in eine weiche Kapsel einfüllen kann. Die gefüllte Kapsel aus dem kontinuierlichen Verfahren wird mit einem semipermeablen polymeren Material verkapselt, um die Kapsel zu ergeben. Verfahren zur Herstellung von Kapseleinheiten sind im US-Patent Nr. 4 627 850, erteilt an die Erfinder Deters, Theeuwes, Mullins und Eckenhoff, beschrieben.
4 veranschaulicht eine andere Dosierungsform 10, die durch die Erfindung bereitgestellt wird. In 4 umfasst die Dosierungsform 10 ein Dosierungsende 9, ein Abschlussende 8, eine Kapselkappe 17, ein Medikament 19 und einen Träger 18 im Kapselkörper 16, sowie eine expandierbare Zusammensetzung 21 im Kapselkörper 16, der durch die Kapselkappe 17 verschlossen ist. Die Komponenten aus 4 wurden oben beschrieben, und diese Beschreibung ist hierin angeschlossen.
In 4 umfasst die Dosierungsform 10 eine Wand 12 aus einer Zusammensetzung, die durch Spritzgusstechniken spritzgießbar ist. Spritzgießbare Zusammensetzungen zum Spritzgießen in die Wand 12 umfassen ein thermoplastisches Polymer, oder die Zusammensetzungen umfassen ein Gemisch aus thermoplastischen Polymeren und wahlweise Spritzgussbestandteilen. Das thermoplastische Polymer, das für den vorliegenden Zweck verwendet werden kann, umfasst Polymere mit einem niedrigen Erweichungspunkt, beispielsweise unterhalb 200°C, und vorzugsweise im Bereich von 40°C bis 180°C. Die Polymere sind vorzugsweise synthetische Harze, beispielsweise lineare Polykondensationsharze, kondensationspolymerisierte Harze, additionspolymerisierte Harze, wie beispielsweise Polyamide, Harze aus Diepoxiden und primären Alkanolaminen, Harze aus Glycerin und Phthalsäureanhydriden, Polymethan, Polyvinylharze, Polymerharze mit Endpositionen, die frei sind oder verestert mit Carboxyl- oder Carboxamidgruppen, beispielsweise mit Acrylsäure, Acrylamid oder Acrylsäureestern, Polycaprolacton und dessen Copolymere mit Dilactid, Diglycolid, Valerolacton und Decalacton, eine Harzzusam mensetzung aus Polycaprolacton und Polyalkylenoxid, und eine Harzzusammensetzung aus Polycaprolacton, ein Polyalkylenoxid, wie beispielsweise Polyethylenoxid, Poly(cellulose), wie beispielsweise Poly(hydroxypropylmethylcellulose), Poly-(hydroxyethylmethylcellulose), Poly(hydroxyethylcellulose) und Poly(hydroxypropylcellulose). Die membranbildende Zusammensetzung kann wahlweise membranbildende Bestandteile, wie beispielsweise Polyethylenglycol, Talkum, Polyvinylalkohol, Lactose oder Polyvinylpyrrolidon enthalten. Die Zusammensetzungen zur Bildung einer Spritzguss-Polymerzusammensetzung können 100% thermoplastisches Polymer umfassen. In einer anderen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung 10% bis 99% eines thermoplastischen Polymers und 1% bis 70% eines anderen Polymers, die zusammen gleich 100% sind. Die Erfindung stellt auch eine thermoplastische Polymerzusammensetzung aus 1% bis 98% eines ersten thermoplastischen Polymers, 1% bis 90% eines unterschiedlichen zweiten Polymers und 1% bis 90% eines unterschiedlichen dritten Polymers bereit, wobei alle Polymere zusammen gleich 100% sind. Beispielhafte Zusammensetzungen umfassen 20% bis 90% thermoplastisches Polycaprolacton und 10% bis 80% Poly(alkylenoxid); eine Zusammensetzung aus 20% bis 90% Poly(alkylenoxid); eine Zusammensetzung aus 20% bis 90% Polycaprolacton und 10% bis 60% Poly(ethylenoxid), wobei die Bestandteile gleich 100% sind; eine Zusammensetzung aus 10% bis 97% Polycaprolacton, 10% bis 97% Poly(alkylenoxid) und 1% bis 97% Poly(ethylenglycol), wobei alle Bestandteile gleich 100% sind; eine Zusammensetzung aus 20% bis 90% Polycaprolacton und 10% bis 80% Polyethylenglycol-40-stearat (Myrj 525), wobei alle Bestandteile gleich 100% sind; und eine Zusammensetzung aus 1% bis 90% Polycaprolacton, 1% bis 90% Poly(ethylenoxid), 1% bis 90% Poly(hydroxypropylcellulose) und 1% bis 90% Poly(ethylenglycol), wobei alle Bestandteile gleich 100% sind. Bei den Prozenten handelt es sich um Gewichtsprozente, Gew.-%.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Zusammensetzung zum Spritzgießen einer Membran hergestellt durch Mischen einer Zusammensetzung aus 63 Gew.-% Polycaprolacton, 27 Gew.-% Polyethylenoxid und 10 Gew.-% Polyethylenglycol in einer herkömmlichen Mischmaschine, wie beispielsweise einem Moriyama^®-Mischer bei 65°C bis 95°C, wobei die Bestandteile in der Reihenfolge Polycaprolacton, Polyethylenoxid und Polyethylenglycol in den Mischer gegeben werden. Alle Bestandteile werden 135 Minuten lang bei einer Rotorgeschwindigkeit von 10 bis 20 U/min vermischt. Anschließend wird die Mischung bei 80°C bis 90°C, einer Pumpengeschwindigkeit von 10 U/min und einer Schraubengeschwindigkeit von 22 U/min einem Baker Perkins Kneader^®-Extruder zugeführt, und anschließend auf 10°C bis 12°C abgekühlt, um eine einheitliche Temperatur zu erreichen. Anschließend wird die abgekühlte extrudierte Zusammensetzung einem Albe Pelletizer zugeführt und bei 250°C zu Pellets mit einer Länge von 5 mm umgewandelt. Die Pellets werden dann bei 93°C bis 177°C (200°F bis 350°F) in eine Spritzgussmaschine vom Typ Arburg Allrounder^® zugeführt, zu einer geschmolzenen polymeren Zusammensetzung erhitzt, und die flüssige Polymerzusammensetzung wird mit hohem Druck und hoher Geschwindigkeit in eine Formhöhlung gepresst, bis die Gussform gefüllt ist und sich die Zusammensetzung aus den Polymeren zu einer vorgewählten Form verfestigt hat. Die Parameter für das Spritzgießen beinhalten eine Bandtemperatur von Zone 1 bis Zone 5 der Trommel von 91°C (195°F) bis 191°C (375°F), einen Spritzgussdruck von 1818 bar, eine Geschwindigkeit von 55 cm³/s und eine Gusstemperatur von 75°C. Die Zusammensetzungen und Verfahren für das Spritzgießen sind im US-Patent Nr. 5 614 578, erteilt an Dong, Wong, Pollock und Ferrari, beschrieben.
Wie hier beschrieben, bezeichnet der Ausdruck "Durchgang" Vorrichtungen und Verfahren, die zur Freisetzung der nützlichen, wirksamen Medikamenten-Emulsionsformulierung aus der Dosierungsform geeignet sind. Der Ausdruck umfasst einen Durchgang, eine Öffnung, ein Loch, eine Bohrung, eine Pore und ähnliches durch die semipermeablen Wände. Die Öffnung kann hergestellt werden durch mechanisches Bohren, Laserbohren oder durch Erodieren eines erodierbaren Elements, wie beispielsweise eines Gelatinestopfens oder eines gepressten Glucosestopfens, um die Öffnung zu bilden, wenn sich die Dosierungsform in der Einsatzumgebung befindet. In einer Ausführungsform wird die Öffnung in der Wand 12 in der Einsatzumgebung als Reaktion auf den hydrostatischen Druck gebildet, der in der Dosierungsform 10 erzeugt wird. In einer anderen Ausführungsform kann die Dosierungsform 10 mit zwei oder mehr Öffnungen im Abstand voneinander zur Abgabe des Medikaments 20 aus der Dosierungsform 10 hergestellt werden. Die Öffnung 13 kann durch mechanisches Aufreißen der Wand 12 während der Wirkung der Dosierungsform 10 gebildet werden. Eine genaue Beschreibung der Öffnungen und der maximalen und minimalen Abmessungen einer Öffnung sind in den US-Pa tenten Nrn. 3 845 770 und 3 916 899, beide erteilt an die Erfinder Theeuwes und Higuchi, beschrieben.
BEISPIELE DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, und die Beispiele sollten nicht dahingehend betrachtet werden, dass sie den Umfang dieser Erfindung in irgendeiner Weise einschränken, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon Fachleuten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe im Hinblick auf die vorliegende Beschreibung und die anhängigen Ansprüche offensichtlich werden.
BEISPIEL 1
Eine Dosierungsform zur oralen Abgabe eines nützlichen Medikaments an den Magen-Darm-Trakt wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst wird eine Zusammensetzung mit expandierbaren Eigenschaften durch Einbringen von 58,7 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose in die Schüssel eines Fließbettgranulators hergestellt. Anschließend werden 30 Gew.-% Natriumchlorid, 5,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11 300 und 1 Gew.-% rotes Eisen(III)oxid in den Fließbettgranulator gegeben. In einem separaten Behälter wird eine Granulierlösung durch Auflösen von 5,0 Gew.-% Hydroxypropylcellulose mit einer Molmasse von 40.000 in gereinigtem Wasser hergestellt. Dann wird die Granulierlösung auf das fluidisierte Pulver aufgesprüht, bis die gesamte Lösung aufgebracht und das Pulver granuliert ist. Anschließend werden 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat mit dem Granulat gemischt. Die Zusammensetzung wird folgendermaßen mit einer herkömmlichen Tablettenpresse zu einer Tablette gepresst: 250 mg der Zusammensetzung werden in einen 7,14 mm (9/32-inch)-Stempel gegeben, gedrückt und dann unter einer Kraft von etwa 1 metrischer Tonne zu einer expandierbaren Osmogeltablette gepresst.
Anschließend wird eine Medikamentenformulierung folgendermaßen hergestellt: 50 Gew.-% Progesteron, 33,4 Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl, erhältlich als Cremophor EI von BASF Corp., Mount Olive, New Jersey, und 16,5 Gew.-% acetyliertes Monoglycerid, erhältlich als Myvacet von Eastman Corp., Kingsport, TN, unter Verwendung eines Standard-Homogenisators homogen gemischt.
Anschließend wird eine Kapsel mit einer Gelatinewand der Größe 0 in zwei Abschnitte, den Körper und die Kappe, getrennt. Dann werden 600 mg der Medikamentenformulierung in den Körper der Kapsel gefüllt, gefolgt von einer osmotischen Tablette, die in eine spritzgegossene Wand eingeführt wird, wobei die osmotische Tablette zum Boden des Gehäuses aus der spritzgegossenen Wand zeigt. Schließlich werden die Wände bei etwa 68°C gefaltet, um einen Ausgangsdurchgang von 3,875 mm (155 mil) zu bilden.
BEISPIEL 2
In diesem Beispiel wird das Verfahren aus Beispiel 1 zur Bereitstellung einer Dosierungsform wiederholt, außer dass ein Kolben in Kontakt mit der Medikamentenformulierung angeordnet wird, gefolgt von der expandierbaren Osmogeltablette, bevor der Ausgangsdurchgang in der spritzgegossenen Wand gebildet wird.
BEISPIEL 3
In diesem Beispiel wird das Verfahren aus Beispiel 1 zur Bereitstellung der Dosierungsform wiederholt, außer dass in diesem Beispiel ein Kolben in Kontakt mit der Medikamentenformulierung angeordnet wird, gefolgt von der expandierbaren Osmogeltablette, wobei der Körper der Kapsel mit der Kappe verschlossen wird, bevor der Ausgangsdurchgang in der äußeren spritzgegossenen Wand gebildet wird.
BEISPIEL 4
Es wird dem Verfahren aus Beispiel 1 zur Bereitstellung der Dosierungsform gefolgt, außer dass in diesem Beispiel die Medikamentenformulierung 50 Gew.-% Progesteron, 37,5 Gew.-% Polyoxyl-34-rizinusöl und 12,5 Gew.-% acetyliertes Monoglycerid umfasst.
BEISPIEL 5
In diesem Beispiel wird das Verfahren aus Beispiel 1 zur Bereitstellung einer Dosierungsform wiederholt, wobei die Medikamentenformulierung 50 Gew.-% Pro gesteron, 25 Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl und 25 Gew.-% acetyliertes Monoglycerid umfasst.
BEISPIEL 6
In diesem Beispiel wird das Verfahren aus Beispiel 1 wiederholt, außer dass hier die Medikamentenformulierung 50 Gew.-% Progesteron und 50 Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl umfasst.
BEISPIEL 7
In diesem Beispiel wird dem Verfahren aus Beispiel 2 zur Bereitstellung der Dosierungsform gefolgt, außer dass in diesem Beispiel die Medikamentenformulierung die Medikamentenformulierung und die expandierbare Osmogeltablette umfasst, und der Kapselkörper mit der Kapselkappe verschlossen wird, bevor er in die spritzgegossene Wand eingesetzt wird, die mit einem Ausgangsdurchgang ausgestattet ist.
BEISPIEL 8
Eine Dosierungsform zur Abgabe eines nützlichen Medikaments an den Magen-Darm-Trakt eines Menschen wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst wird eine expandierbare Zusammensetzung in einem Fließbettgranulator hergestellt. Die expandierbare Zusammensetzung umfasst 30 Gew.-% Natriumchlorid, das durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt wurde und in die Granulatorschüssel gegeben wird, gefolgt von 58,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einer Molmasse von 2 000 000. Dann werden 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 9200 und 1% rotes Eisen(III)oxid in die Granulatorschüssel gegeben. In einem separaten Mischer wird eine Granulierlösung durch Auflösen von 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose in gereinigtem Wasser hergestellt. Anschließend wird die Granulierlösung auf das fluidisierte Pulver im Granulator gesprüht, bis die gesamte Lösung aufgebracht und das Pulver granuliert ist. Danach werden 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat mit dem gerade hergestellten Granulat gemischt. Das Granulat wird in einem 7,14 mm (9/32-inch)-Stempel zu einer tablettenförmigen Schicht aus 250 mg Granulat gepresst, gedrückt und dann unter einer Kraft von 1 metrischen Tonne gepresst, um die Osmogel-Antriebstablette bereitzustellen.
Anschließend wird die Medikamentenformulierung folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 50 Gew.-% mikrofluidisiertes Acyclovir, 12,5 Gew.-% Polyoxyethylen-20-stearat, 25 Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl, erhältlich als Cremophor EI^® von BASF Corp., Mount Olive, New Jersey, und 12,5 Gew.-% Polyoxyl-40-stearat, kommerziell als Myrj^© 52 von ICI Inc., Wilmington, Delaware, in einem Homogenisator vermischt, um eine homogene Mischung zu erhalten.
Anschließend wird eine Kapsel, hergestellt aus pharmazeutisch geeigneter Gelatine, in ihren Körper und ihre Kappe getrennt. Der Körper wird zunächst mit der Medikamentenformulierung befüllt, gefolgt von einem Kolben aus Polyethylen mit hoher Dichte und anschließend von der expandierbaren Zusammensetzung. Der gefüllte Kapselkörper wird mit der Gelatinekappe verschlossen.
Anschließend wird die zusammengesetzte Kapsel mit einer semipermeablen Wand beschichtet, die aus einer wandbildenden Zusammensetzung aufgebracht wird. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 85 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 15 Gew.-% Polyethylenglycol 3350. Die wandbildende Zusammensetzung wird aus einem Aceton/Methanol (80/20 Gew./Gew.)-Hilfslösungsmittel aufgelöst, um eine Lösung mit 4% Feststoff zu erhalten. In einem Wirbelschichtbeschichter wird die Lösung auf die Kapsel gesprüht. Die mit der semipermeablen Wand beschichteten Kapseln werden in einem Ofen bei 50°C und 50% relativer Feuchtigkeit 1 Tag lang getrocknet, um alles Lösungsmittel zu entfernen. Anschließend wird ein Durchgang in der semipermeablen Wand gebohrt, um die Dosierungsform zur Medikamentenabgabe bereitzustellen. Die anhängige 5 zeigt ein Fließdiagramm eines Verfahrens zur Herstellung der Dosierungsform der Erfindung.
VERFAHREN ZUR VERWENDUNG DER DOSIERUNGSFORM
Die Erfindung ist anwendbar bei der Verabreichung eines Medikaments an einen menschlichen Patienten, indem die Dosierungsform, die von der Erfindung bereitgestellt wird, oral in den Magen-Darm-Trakt eines Menschen eingebracht wird. Die Dosierungsform kann in einem Verfahren verwendet werden, welches die Schritte aus (1) oralem Einbringen der Dosierungsform in den Magen-Darm-Trakt; (2) Auflösen der Gelatinekapsel durch aufgesaugte wässrige Flüssigkeit; (3) Vermischen der Medikamentenzusammensetzung mit aufgesaugter Flüssigkeit unter Bildung einer abgebbaren Zusammensetzung; (4) Absorbieren der aufgesaugten Flüssigkeit durch die osmotische Antriebszusammensetzung, wodurch die Zusammensetzung aufquillt, expandiert und die Medikamentenzusammensetzung durch den Durchgang mit einer kontrollierten Rate über einen verlängerten Freisetzungszeitraum von bis zu 24 Stunden ausstößt, umfasst.

Claims

Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, umfassend: (a) eine Kapsel mit einem oder zwei Abschnitten, die einen Innenraum umgibt, wobei die Kapsel (i) eine Medikamentenformulierung, die ein Medikament enthält, einen flüssigen, pharmazeutisch geeigneten Träger und ein Tensid, der die Medikamentenformulierung emulgiert, und (ii) eine expandierbare Zusammensetzung, die sich in Gegenwart von aufgesaugten wässrigen und biologischen Flüssigkeiten expandiert, enthält; (b) eine semipermeable Wand, die die Kapsel umgibt; und (c) einen Ausgang in der Wand, der zur Abgabe der Medikamentenformulierung über einen verlängerten Zeitraum mit der Medikamentenformulierung verbunden ist.
Dosierungsform nach Anspruch 1, worin der pharmazeutisch geeignete Träger ein Pflanzenöl, Mineralöl, Tieröl oder Seetieröl umfasst
Dosierungsform nach Anspruch 2, worin der Träger ein Mitglied umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Mandelöl, Mineralöl, Rizinusöl, Kokosöl, Palmöl, Kokosbutteröl, Safloröl, einem Gemisch aus Mono- und Diglyceriden mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, ungesättigten Fettsäuren, fraktionierten Triglyceriden aus Kokosöl und fraktionierten flüssigen Triglyceriden von kurzkettigen Fettsäuren mit 10 bis 15 Kohlenstoffatomen, acetylierten Monoglyceriden, acetylierten Triglyceriden, Olein, Palmitin, Stearin, Laurinsäurehexylester, Ölsäureoleylester, glykolysierten, ethoxylierten Glyceriden von natürlichen Ölen, verzweigten Fettsäuren mit 13 Molekülen Ethylenoxid, Ölsäuredecylester und verzwigten, flüssigen Fettsäuren besteht.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 9 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 15 Mol Ethylenoxid, poly oxyethyleniertem Rizinusöl mit 20 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 25 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 40 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 52 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonopalmitat mit 20 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonostearat mit 4 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitantristearat mit 20 Mol Ethylenoxid, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit 8 Mol Ethylenoxid, Polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit 40 Mol Ethylenoxid, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit 30 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Stearylalkohol mit 2 Mol Ethylenoxid und polyoxyethyleniertem Oleylalkohol mit 2 Mol Ethylenoxid besteht.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament ein Mitglied umfasst, das ausgewählt ist aus einem Peptid, Protein, proteinaufbauendem Hormon, wachstumsförderndem Hormon, Endokrinsystemhormon, Schweine-wachstumsförderndem Hormon, Rinder-wachstumsförderndem Hormon, Pferde-wachstumsförderndem Hormon, menschlichem wachstumsförderndem Hormon, Hormonen aus der Hypophyse, Hormonen aus dem Hypothalamus, rekombinanter DNA, Somatotropin, Gonadotropin-releasing-Hormon, follikelstimulierendem Hormon, luteinisierendem Hormon, LH-RH, Insulin, Colchicin, Choriongonadotropin-Hormon, Oxytocin, vasosuppressivem adenokortikotropem Hormon, Prolaktin, Kosyntropin, Bypressin, thyroidstimulierendem Hormon, Sekretin, Pankreozymin, Enkephalin, Progestin, Östrogen und Glukagon.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Kapsel eine Kapsel mit zwei Abschnitten ist, die einen Körper und eine Kappe umfasst.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin ein Kolben zwischen der Medikamentenformulierung und der expandierbaren Zusammensetzung angeordnet ist.
Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die semipermeable Wand eine spritzgießbare Zusammensetzung umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 8, worin die spritzgießbare Zusammensetzung ein thermoplastische Polymer umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 9, worin das thermoplastische Polymer einen Erweichungspunkt im Bereich von 40°C bis 180°C hat.