JP2002524151A - 治療配合物を含む薬剤投与型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カプセルを収容している半透過性壁を有する容器を含み、該カプセルが医薬配合物、ピストンおよび浸透性組成物を含む薬剤投与型が開示される。その薬剤投与型は２４時間までの時間の持続された放出期間にわたって制御された速度で通路を通過させて医薬配合物を送り出す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願： この出願は、１９９８年９月８日に出願された米国特許仮出願第６０／０９９
，４０１号の利益を特許請求する。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、有用な薬剤投与型（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）およびその薬剤投与
型を製造する方法の両方に関する。さらに特定的には、本発明は、治療配合物、
ピストン、駆動部材を含む内部区画を囲む壁および薬剤投与型から治療配合物を
送り出すための通路を含む薬剤投与型に関する。本発明はまた、薬剤投与型の構
成部材を統合して、製造された薬剤投与型にする工程を含む薬剤投与型を製造す
る方法に関する。本発明はまた、持続された放出の時間期間にわたって制御され
た速度で治療配合物を分配するために薬剤投与型を使用する方法に関する。

【０００３】 （背景技術） 調剤および医薬の分野において、多種類の医薬は患者に投与するために医薬的
的に許容出来る担体とブレンドされる。例えば、多種類の医薬は、水性担体中に
または非水性の医薬的に許容出来る担体中に溶解することにより、医薬的に許容
出来る溶媒中に医薬を懸濁させることにより、あるいは許容出来る油と水とのシ
ステムの二相の１つに医薬を導入することにより、患者に投与される。

【０００４】 これらの医薬製剤は、それらが、経口的使用を包含する、投与の異なる経路、
膣および肛門のような身体開口中への投与のために配合されることが出来るかま
たは局所的に適用されることが出来るので有用である。それらの投与量は調節さ
れることが出来そしてそれらは子供および成人に投与されることが出来る。

【０００５】 これらの医薬製剤の製造は、薬剤師の領域で、最終医薬製剤に導く、医薬の目
的、内部または外部使用、医薬の濃度、医薬担体および他の特性を包含する考慮
を必要とする。しかしながら、これらの医薬製剤に伴う重大な欠陥、即ち、主と
して治療の利益のために医薬を投与するための持続された放出期間にわたって制
御された速度で医薬製剤を投与するための薬剤投与型が存在していない欠陥があ
る。

【０００６】 上に示されたことから考えて、もし先行技術の難点を克服する医薬配合物を送
り出すための薬剤投与型が手に入れることが出来るようにされるならば、そのよ
うな薬剤投与型は医薬分配技術界において実際的な価値を有することが医薬分配
技術界の当業者により認識されるだろう。同様に、もし持続された放出および制
御された速度で規定された投与量を含む医薬配合物を投与することが出来る薬剤
投与型が手に入れることが出来るようにされたならば、そのような予期されなか
った薬剤投与型はヒトの医薬および獣医薬の両方において積極的な治療のために
即座に受け入れられることが医薬送り出し技術界の当業者にとって科学的に自明
であろう。

【０００７】 （発明の開示）発明の目的： したがって、上に示されたことから考えて、本発明の直接の目的は、医薬配合
物を送り出しそしてそれにより先行技術の難点を克服することが出来る薬剤投与
型（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を提供することである。

【０００８】 本発明のなお他の目的は、延長された時間にわたって持続された放出および制
御された速度で医薬配合物を送り出すことが出来る薬剤投与型を提供することで
ある。

【０００９】 この発明のなお他の目的は、初期には乾燥した医薬配合物を薬剤投与型の使用
中に薬剤投与型内において液体医薬配合物に変換し、使用される液体環境中に送
り出すことが出来る薬剤投与型を提供することである。

【００１０】 本発明の他の目的は、医薬を含有する液体配合物および膨張する性質を有する
別の層を含む内部カプセルを含む薬剤投与型を提供することである。

【００１１】 本発明の他の目的は、治療を必要としている患者に規定投与量の医薬を送り出
すことが出来る、経口投与可能な医薬を含む非水性液体配合物を含む薬剤投与型
を提供することである。

【００１２】 本発明の他の目的は、治療利益のために既知の投与量で分配されることが出来
る、液体可溶性医薬を含有する液体配合物を含む薬剤投与型を提供することであ
る。

【００１３】 本発明の他の目的は、時間経過にわたって制御された速度で持続された放出投
与のために、たんぱく質またはたんぱく質様医薬が溶解されているかまたは分散
されている非水性液体を含有するカプセルを含む薬剤投与型を提供することであ
る。

【００１４】 本発明の他の目的は、３０時間までの送り出し期間にわたって制御された速度
で送り出されることが出来るエマルジョン（乳化液）医薬組成物を含有するカプ
セルを含む薬剤投与型を提供することである。

【００１５】 本発明の他の目的は、膨張可能な層、ピストンおよび液体配合物を含むカプセ
ルを含む薬剤投与型を提供することである。

【００１６】 本発明の他の目的は、医薬エマルジョン組成物を含む、半透過性組成物でコー
ティングされたカプセルを含む薬剤投与型を提供することである。

【００１７】 本発明の他の目的は、薬剤投与型を製造する方法であって、その方法が医薬を
含有する組成物をカプセルに加え、水性液体に接触したときに膨張する層を装入
し、カプセルを閉じそして半透過性コートでカプセルをコーティングすることを
含む、方法を提供することである。

【００１８】 本発明の他の目的は、カプセルが膨張可能な層、ピストンそして液体および医
薬を含有する配合物を含むカプセルである、そのカプセルを含む薬剤投与型を製
造する方法を提供することである。

【００１９】 この発明の他の目的、特徴、様相および利点は図面および特許請求の範囲と一
緒に参照して本明細書から医薬送り出し技術界の当業者に一層明らかとなるだろ
う。

【００２０】 尺度が示されていないがしかし、本発明の操作態様を例示するために記載され
る図面は、このあとから示されるとおりである。

【００２１】 図面においてそして本明細書において、関連する図面における同様な部分は、
同様な数字により同定されている。本明細書においてそして図面の記載において
、始めの方に現れる用語ならびにその態様は、本明細書においてさらに記載され
る。

【００２２】発明の詳細な記載： さて、図面を詳細に参照して、それら図面は本発明により提供される薬剤投与
型の例でありそしてそれらの例は限定されるものとして考えられるべきでなく、
薬剤投与型の１例が図１において見られる。図１において、本体１１、壁１２お
よび通路１３を含む薬剤投与型１０が閉じられた図で見られる。壁１２は、図１
において示されていない内部空間を囲み且つ形成する。薬剤投与型１０は、通路
１３を有する先端９および底部端８を有する。

【００２３】 図２において、本体１１、空間１４を囲み且つ形成する壁１２を含む薬剤投与
型１０が見られる。壁１２は、空間１４を薬剤投与型の外側環境と連通するオリ
フィス１３を含む。内部空間１４は本体セクション１６とキャップセクション１
７とからなるカプセルを維持し且つ貯蔵する。本体セクション１６は医薬１９が
充填されている成分受容セクションであり、あるいはセクション１６は医薬１９
および医薬的に許容出来る担体１８を含む組成物が充填されている。医薬担体１
８は初期に乾式であるかあるいは初期に湿式であることが出来る。膨張可能な親
水性重合体を含む組成物２１は本体１６の開放端に存在しておりそして本体セク
ション１６上の滑りキャップ１７により閉じられている。本体１６が乾燥医薬１
９組成物を含む製造例において、溶液または懸濁液は、その場で医薬と混合する
ための該環境からカプセル中に吸収浸透される液体によりカプセルにおいて形成
される。

【００２４】 カプセルは、本体セクション上にキャップセクションを滑り込ませるかあるい
は順次はめ込むことにより一緒にはめ合わされた２つのセクションから構成され
る。これはカプセル壁が有用な乾燥医薬または液体医薬配合物を囲み且つ包入す
る閉じられたカプセルを提供する。２つのセクションから構成されたカプセルを
硬質カプセルと定義する。硬質カプセルは、カプセル壁形成用材料の溶液を含有
する浴中にステンレススチール型を侵漬させてその型をカプセル壁形成用材料で
コーティングすることにより造られる。閉じられた且つ充填されたカプセルは、
次に半透過性重合体を含む組成物でコーティングされる。その半透過性組成物は
、セクションが最終カプセルと一緒にされるまえにカプセルセクションに適用さ
れることが出来るか、あるいはその後で適用されることが出来る。他の製造例に
おいて硬質二セクションカプセルは、カプセルを充填後、キャップと本体との重
複部分の近くで一緒にリングを接続し且つ固定することを可能にする、それらの
開放端近くでマッチさせたロック用リングを各々のセクションが有する各々のセ
クションを用いて造られることが出来る。この製造例において、一対の整合され
たロック用リングがキャップセクション中におよび本体セクション中に形成され
そしてこれらのリングは、カプセルを一緒に確実に保持するためのロック手段を
提供する。カプセルに手で配合物を充填させることが出来るかあるいはカプセル
に配合物を機械充填させることが出来る。最終の製造において、硬質カプセルは
、カプセルの外側表面上で半透過性壁でカプセル化される。半透過性壁は液体の
透過に対して透過性でありそして医薬の通過に対して実質的に不透過性である。

【００２５】 １つの製造例において、薬剤投与型１０は、カプセル本体１６において、初期
に乾燥医薬配合物であることが出来るかあるいは初期に液体配合物であることが
出来る配合物を含む。乾燥配合物は医薬１９および医薬的に許容出来る担体１８
を含む。乾燥医薬配合物は、薬剤投与型１０が液体環境中で操作しているときに
、薬剤投与型１０中に液体を吸収浸透しそして乾燥配合物から液体配合物に自己
変換する。医薬配合物は１００ｎｇ〜１５００ｍｇの医薬または０．５重量％〜
６５重量％の医薬を含む。医薬の例はプロゲスチン類およびエストロゲン（卵胞
ホルモン）類を包含する。プロゲスチン類はプロゲステロン（黄体ホルモン）、
ノルエチンドロン、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノ
ルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ノルチンドロン（ｎｏｒｔｈｉ
ｎｄｒｏｎｅ）および１７−ヒドロキシプロゲステロンからなる群から選ばれた
１員により代表される。エストロゲン系ステロイド類は、エストロゲン、エスト
ラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エチニルエ
ストラジオール、エストロン、酢酸エストロン、エストリオールおよび三酢酸エ
ストリオールからなる群から選ばれた１員により代表される。医薬の代表例はま
た、ジフェニドール、メクリジン、アニシドニー（ａｎｉｓｉｄｏｎｉｅ）、ジ
フェナジオン、ジフェナジオン、四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、レセルピン
、アセタゾラミド、ベンドロフルメサィアザィド、クロルプロパミド、トラザミ
ド、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリン、アルミニウムアスピリ
ン、メトールレキサート（ｍｅｔｈｏｌｒｅｘａｔｅ）、アセチルスルフィソキ
サゾール、エニタバス（ｅｎｉｔａｂａｓ）およびエリスロマイシンを包含する
。

【００２６】 本発明の薬剤投与型はまた、薬理学的に活性なペプチド類、たんぱく質類、た
んぱく質同化性ホルモン類、成長促進ホルモン類、内分泌系ホルモン類、ブタ成
長促進ホルモン、ウシ成長促進ホルモン、ウマ成長促進ホルモン、ウシ成長促進
ホルモン、ヒト成長促進ホルモン、（脳）下垂体および視床下部腺から由来する
ホルモン類、組換え型ＤＮＡ、ソマトロピン（ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ）、性腺刺
激ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ＬＨ−ＲＨ、
インシュリン、コルヒチン、絨毛膜性性腺刺激ホルモン、オキシトシン、細動脈
収縮性（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎｇ）副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、コ
シントロピン、ビプレシン（ｂｙｐｒｅｓｓｉｎ）、甲状腺刺激ホルモン、セク
レチン、パンクレオチミン、エンケファリン、グルカゴンおよび同等な医薬を送
り出す。医薬類は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓに与えられた米国特許第４，１１１，２０
１号においてそしてＷｏｎｇ、ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＥｃｋｅｎｈｏｆｆに与
えられた米国特許第４，９５１，４９４号において開示されている。

【００２７】 乾燥医薬配合物１９を提供するために１９と均質にブレンドするための乾燥の
医薬的に許容出来る担体は、５０，０００〜３００，０００の重量平均分子量の
ポリ（アルキレンオキシド）、７，５００〜２５，０００の重量平均分子量のア
ルカリカルボキシアルキルセルロース、４，０００〜２５，０００の重量平均分
子量のコポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）ポリマー、２５０，０
００〜４００，０００の重量平均分子量を有する、ヒドロキシル基とカルボキシ
ル基とを含む多糖類、ポリ（カルボキシル化ビニル）ポリマー、シクロデキスト
リン、固形重合化エチレングリコール類、液体として流動するがしかし貯蔵中の
定常放置の際に固化しているチキソトロピーゲルおよび５００〜１０，０００の
分子量からなる固形ポリ（エチレングリコール）により代表される。ポリ（アル
キレンオキシド）ポリマーは、コネチカット州、Ｄａｎｓｂｕｒｙのユニオンカ
ーバイドコーポレーションから市販されており；ポリ（エチレングリコール）類
は、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．発行Ｃｌａｙｔｏｎ等著の
Ｐａｔｔｙｓ’Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｈｙｇｉｅｎｅ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２Ｃ第３８４４頁〜第３８５２頁および第３９０１頁〜第３
９０７頁（１９８２）に開示されており；アルカリカルボキシアルキルセルロー
スはカリフォルニア州ラフィエットのＨｅｒｃｕｌｅｓ Ｃｏ．から市販されて
おり；そしてカルボビニルポリマーはオハィオ州クリーブランドのＢ．Ｆ．Ｇｏ
ｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ．から市販されている。

【００２８】 薬剤投与型１０は０．５重量％〜６０重量％の医薬的に許容出来る液体担体を
含むことが出来る。医薬的に許容出来る液体担体は１種の成分からなることが出
来るかまたはそれは１種より多くの成分からなることが出来る。医薬的に許容出
来る担体は、凝集を減少させ、成分間の界面張力を減少させ、成分の自由流動性
を高めそして薬剤投与型内での成分の滞留の発生を小さくするために役に立つ界
面活性剤を含むことが出来る。１つの態様において、この発明の医薬配合物は、
医薬配合物に乳化を与える界面活性剤を含む。界面活性剤は、９モルのエチレン
オキシドを含むポリオキシエチレン化ひまし油、１５モルのエチレンオキシドを
含むポリオキシエチレン化ひまし油、２０モルのエチレンオキシドを含むポリオ
キシエチレン化ひまし油、２５モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレ
ン化ひまし油、４０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ひまし
油、５２モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ひまし油、２０モ
ルのエチレンオキシドを含むモノパルミチン酸ポリオキシエチレン化ソルビタン
、４モルのエチレンオキシドを含むモノステアリン酸ポリオキシエチレン化ソル
ビタン、２０モルのエチレンオキシドを含む三ステアリン酸ポリオキシエチレン
化ソルビタン、８モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアリ
ン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、４０モルのエチレンオキシドを含
むポリオキシエチレン化ステアリン酸、３０モルのエチレンオキシドを含むポリ
オキシエチレン化ステアリン酸、２モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエ
チレン化ステアリルアルコールおよび２モルの界面活性剤を含むポリオキシエチ
レン化オレイルアルコールからなる群から選ばれた１員であることが出来る。界
面活性剤類は、デラウェア州ウィルミントンのＡｔｌａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ；ニュージャージー州ＢｏｏｎｔｏｎのＤｒｅｗ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．；およびニューヨーク州、ニューヨークのＧＡＦ Ｃｏ
ｒｐ．から市販されている。

【００２９】 医薬配合物は、医薬および界面活性剤とブレンドされた油相を含むことが出来
る。油相は、本来非極性であるかまたは合成後非極性である医薬的に許容出来る
油を含む。その油は、不飽和脂肪酸の非極性エステルのよな食用液体であること
が出来るかあるいはそのようなエステル類の混合物がこの目的のために使用され
ることが出来る。その油は、その起源において植物、鉱物、動物または海産物で
あることが出来る。非毒性油類の例は、ピーナッツ油、綿実油、ごま油、オリー
ブ油、とうもろこし油、アーモンド油、ミネラルオイル、ひまし油、ココナッツ
油、やし油、ココアバターオイル、べに花油、１６〜１８個の炭素原子のモノ−
およびジ−グリセリド類の混合物、不飽和脂肪酸、ココナッツ油から由来する分
別化トリグリセリド類および１０〜１５個の炭素原子の短鎖脂肪酸から由来する
分別化液体トリグリセリド類、アセチル化モノグリセリド類、アセチル化トリグ
リセリド類、グリセリントリオレアートとしてまた知られているオレイン、グリ
セリントリパルミタートとしてまた知られているパルミチン、グリセリントリス
テアラートとしてまた知られているステアリン、ラウリン酸ヘキシルエステル、
オレイン酸オレイルエステル、天然油のグリコール化エトキシル化グリセリド、
１３分子のエチレンオキシドを有する分枝鎖脂肪酸、オレイン酸デシルエステル
、および分枝鎖液体脂肪酸からなる群から選ばれた１員からなる。

【００３０】 医薬的に許容出来る液体担体はまた、液体プレポリマー、水中油エマルジョン
および油中水エマルジョンのような、１相および２相タイプのエマルジョン、ブ
タ皮ゼラチンの水溶液中のひまし油のエマルジョン、アラビアガムのエマルジョ
ン、脂肪酸のモノ−またはジ−グリセリド、レシチンおよび脂肪酸エステルのよ
うな乳化剤を有する油類を包含する。医薬液体配合物中の油または油誘導体の濃
度は、１重量％〜５０重量％であり、医薬液体配合物中のすべての成分の重量％
は１００重量％に等しい。油類は、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．に
より発行されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ第１７版第４０３頁〜第４０５頁（１９８５）において；Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｏ．により発行されたＶａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉ
ｎｈｏｌｄ Ｃｏ．によるＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ第４版、第６４４頁〜第６４５頁（１９８４）において；Ｒａｎｕｃｃｉに与
えられた米国特許第４，２５９，３２３号において；そしてＺａｆｆａｒｏｎｉ
に与えられた米国特許第３，９０５，３６０号において開示されている。

【００３１】 薬剤投与型１０はカプセル本体１６において、吸収浸透された水性および生物
学的液体の存在下に膨張する膨張可能な組成物２１を含む。膨張可能な組成物２
１を含む本体１６はキャップ１７により閉じられて、薬剤投与型１０中に閉じら
れたカプセルを提供する。組成物２１は、薬剤投与型１０から医薬１９を送り出
すために、薬剤投与型１０と共に共同して働いて作用する膨張可能な押し出し駆
動力である。組成物２１は液体吸収浸透性および（または）吸収性の性質を示す
。組成物２１は水および水性生物学的液体と相互作用しそして次に膨潤または膨
張することが出来る親水性重合体を含む。それらの親水性重合体はまた、浸透重
合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）、浸透ゲル（ｏｓｍｏｇｅｌ）およびヒドロゲ
ルとして知られておりそしてそれらは壁１２を横切る濃度勾配を示し、それによ
りそれらは液体を薬剤投与型１０中に吸収浸透させる。親水性重合体の代表例は
、ポリ（エチレンオキシド）を包含する、１，０００，０００〜１０，０００，
０００の重量平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）およびナトリウムカルボ
キシメチルセルロースを包含する、１０，０００〜６，０００，０００の重量平
均分子量のアルカリカルボキシメチルセルロースである。組成物２１は１０ｍｇ
〜４２５ｍｇの浸透重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）を含む。組成物２１は、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースからなる群か
ら選ばれた１員のポリ（セルロース）の１ｍｇ〜５０ｍｇを含むことが出来る。
組成物２１は、壁１２中を通過して薬剤投与型１０中に液体を吸収浸透する浸透
性溶質（ｏｓｍｏｔｉｃ ｓｏｌｕｔｅ）および浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）と
してまた知られている、浸透的に有効な（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃ
ｔｉｖｅ）溶質の０．５ｍｇ〜１７５ｍｇを含む。浸透的に有効な溶質は、塩、
酸、アミン、エステルおよび炭水化物からなる群から選ばれる。代表的な浸透剤
（ｏｓｍａｇｅｎｔ）は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム
、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、尿素、イ
ノシトール、こはく酸マグネシウム、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウムそ
してラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトースおよびソルビトールの
ような炭水化物からなる群から選ばれる。組成物２１は場合により、酸化第二鉄
のような着色剤の０重量％〜３．５重量％を含む。組成物２１中のすべての成分
の合計重量は１００重量％に等しい。

【００３２】 薬剤投与型１０は、内部カプセルを囲む壁１２を含む。壁１２は、ヒトを包含
する動物において、使用環境において存在する液体、水性および生物学的液体の
通過に対して透過性である組成物を含みそして壁１２は医薬１９およびエマルジ
ョン配合物１９の成分の通過に対して実質的に不透過性である。壁１２は非毒性
でありそしてそれは医薬送り出し中に、薬剤投与型１０の仕組みのその物理的お
よび化学的一体性を維持する。壁１２を形成する材料の代表的例は、半透過性重
合体、半透過性単独重合体、半透過性共重合体および半透過性三元重合体を包含
する。それらの重合体はセルロースエステル類、セルロースエーテル類およびセ
ルロースエステル−エーテル類を包含する重合体からなる。これらのセルロース
重合体は、０より大きく３（３を包含する）までの、それらの無水グルコース単
位上の置換度（Ｄ．Ｓ．）を有する。置換度とは、置換基により置き換えられる
かあるいは他の基に変化される、無水グルコース単位上に最初に存在するヒドロ
キシル基の平均数を意味する。無水グルコース単位は、アシル、アルカノイル、
アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、
アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキ
ルスルファメートおよび半透過性重合体形成基で部分的にまたは完全に置換され
ることが出来る。

【００３３】 半透過性材料は典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート
、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セル
ロース、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート類、モノ−、ジ−
およびトリ−アルケニレート類、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレート類、等
からなる群から選ばれた１員を包含する。例示的重合体は１．８〜２．３のＤ．
Ｓ．および３２〜３９．９％のアセチル含有量を有する酢酸セルロース；１〜２
のＤ．Ｓ．および２１〜３５％のアセチル含有量を有する二酢酸セルロース；２
〜３のＤ．Ｓ．および３４〜４４．８％のアセチル含有量を有する三酢酸セルロ
ース、等を包含する。さらに特定のセルロース重合体は、１．８のＤ．Ｓ．およ
び３８．５％のプロピオニル含有量を有するプロピオン酸セルロース；１．５〜
７％のアセチル含有量および３９〜４２％のアセチル含有量を有する酢酸プロピ
オン酸セルロース；２．５〜３％のアセチル含有量、３９．２〜４５％の平均プ
ロピオニル含有量および２．８〜５．４％のヒドロキシル含有量を有する酢酸プ
ロピオン酸セルロース；１．８のＤ．Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含有量およ
び３４〜３９％のブチリル含有量を有する酢酸酪酸セルロース；２〜２９．５％
のアセチル含有量、１７〜５３％のブチリル含有量および０．５〜４．７％のヒ
ドロキシル含有量を有する酢酸酪酸セルロース；三吉草酸セルロース、三ラウリ
ン酸セルロース、三パルミチン酸セルロース、三オクタン酸セルロースおよび三
プロピオン酸セルロースのような、２．９〜３のＤ．Ｓ．を有するセルロースト
リアシレート類；二琥珀酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、二オクタン
酸セルロース、二カプリル酸セルロース、等のような２．２〜２．６のＤ．Ｓ．
を有するセルロースジエステル類；酢酸吉草酸セルロース、酢酸琥珀酸セルロー
ス、プロピオン酸琥珀酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミ
チン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース
、酢酸ヘプタン酸セルロース、等のような混合セルロースエステルを包含する。
半透過性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号において知られておりそして
それらはニューヨークのＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉ
ｎｃ．により発行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．３第３２５頁〜第３５
４頁（１９６５）において記載された方法により造られることが出来る。

【００３４】 追加の半透過性重合体は、ジメチル酢酸セルロースアセトアルデヒド；酢酸エ
チル炭酸セルロース；酢酸メチルカルバミン酸セルロース；ジメチルアミノ酢酸
セルロース；半透過性ポリアミド類；半透過性ポリウレタン類；半透過性スルホ
ン化ポリスチレン類；米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５８
６号、同第３，５４１，００５号、同第３，５４１，００６号および同第３，５
４６，１４２号において開示されているような、ポリアニオンとポリカチオンと
の共沈殿により形成された、架橋された選択的に半透過性の重合体；米国特許第
３，１３３，１３２号においてＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎにより開示
されたような半透過性重合体；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（ナ
トリウムスチレンスルホネート）；半透過性（ビニルベンジルトリメチル）アン
モニウムクロリド；半透過性壁を横切る静水圧または浸透圧差の気圧により表さ
れて１０〜１０（ｃｃ．ミル／ｃｍ．時間．気圧）の液体浸透性を示す半透過性
重合体を包含する。それらの重合体は米国特許第３，８４５，７７０号、同第３
，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０号においてそしてオハイオ州
クリーブランドのＣＲＣ Ｐｒｅｓｓにより１９７１年に発行されたＳｃｏｔｔ
，Ｊ．Ｒ．およびＲｏｓｓ，Ｗ．Ｊ．によるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍ
ｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓにおいて当業界に知られている。

【００３５】 図３はこの発明により提供される他の薬剤投与型１０を例示する。図３におい
て、薬剤投与型１０は通路１３を有する壁１２を含む本体１１を含む。壁１２は
内部カプセル２０を収容している内部区画１４を囲み且つ規定している。その最
終的な製品は、内部カプセル２０は１つのピースのカプセルを含んでおり、上に
示された二つのピースからなるカプセルからカプセル２０を区別する。カプセル
２０は上に示されたような医薬１９及び医薬的に許容出来る担体１８からなる組
成物を含む。カプセル２０はまた、上に示された膨張可能な組成物である組成物
２１を含む。図３においてカプセル２０は可動性ピストン２２を含む。可動性ピ
ストン２２はカプセル２０の内部に発生した圧力に応答して移動するかまたは滑
動する。そのピストンは、液体配合物と膨張可能な組成物２１との間で且つそれ
らと接触した関係で配置されている。そのピストンは液体医薬配合物と膨張可能
な組成物との間での拡散および（または）移動を減少させて、それにより液体配
合物の濃度を維持するのに役に立ちそしてピストンはまた、液体配合物と膨張可
能な組成物との間の相互作用を防止し、それにより液体配合物の安定性を維持す
る。

【００３６】 操作において、薬剤投与型１０は、壁１２を通過させて液体を吸収浸透させ、
組成物１９の膨張を起こさせそしてピストン２２に対して圧力を適用する。この
適用された圧力は通路１３の方向にピストン２２を移動させ、それにより液体医
薬配合物は通路を通過して使用の環境中に押し出される。可動性ピストン２２を
製造するための材料の代表例は、ワックス類、石油ワックス類、高分子量アルコ
ールとの高分子量脂肪酸のエステル類、オレフィン重合体から形成されたピスト
ン、縮合重合体、ゴム、有機珪素、高密度ポリエチレン、高密度ポリプロピレン
および液体に不透過性のピストン形成用材料からなる群から選ばれた１員を含ん
でいる。

【００３７】 図３において、カプセル２０は上に示された半透過性壁１２により囲まれてお
りそして（または）コーティングされている。図３においてカプセル２０は医薬
配合物、ピストンおよび膨張可能な組成物を中に包入している密閉された構造か
らなる。カプセルはプレート法、回転ダイス法、往復運動ダイス法および連続法
を包含する種々の方法により造られる。プレート法は１セットの型を使用する。
調製したカプセル層形成用材料の温かいシートを下方の型上に置きそしてその上
に配合物を注ぐ。層形成用材料の第２のシートを配合物の上に置き、次に上部型
を置く。その型のセットをプレス下に置きそして加熱しながらまたは加熱せずに
圧力を適用して、１単位のカプセルを形成する。カプセルの外側から過剰の薬剤
配合物を除去するためにカプセルを溶媒で洗浄しそして空気乾燥されたカプセル
を半透過性壁を用いてカプセル包入する。

【００３８】 回転ダイス法は、カプセル層形成用材料の２つの連続フィルムを用い、これら
は一対の回転ダイスとインジェクターウェッジとの間で収斂にもたらされる。そ
の方法は、二重のそして同時の操作でカプセルを充填し且つ密閉する。この方法
において、カプセル層形成用材料のシートは案内ロール上に供給されそして次に
ウェッジインジェクターとダイスロールとの間を下降する。カプセルに包入され
るべき薬剤配合物は容積式ポンプ中を重力により流動する。そのポンプはウェッ
ジインジェクター中を通過してそしてダイスロール間のシート中に入る薬剤配合
物を計量する。ウェッジの底部は、ダイスロールのダイスポケットと並んだ小さ
なオリフィスを含有している。ポンプ送り込まれた薬剤配合物の圧力が、ダイス
ポケット中にシートを押し入れたときにカプセルは約半密閉され、そこでそのカ
プセルは同時に充填され、成形され、気密密閉されそして層形成用材料のシート
から切断される。カプセルのその密閉はダイスロール上への機械的圧力によりそ
してウェッジによる層形成用材料のシートの加熱により達成される。製造後、強
制空気の存在下に薬剤配合物充填カプセルを乾燥させそしてこのあとで記載され
る方法により、それに半透過性層をカプセル化する。

【００３９】 往復運動ダイス法は、１セットの垂直ダイス間にカプセル層形成用材料の２つ
のフィルムを導くことによりカプセルを生成する。ダイスはそれが閉じ、開きそ
して閉じるにつれて、連続垂直プレートとして、フィルムを横切るポケットの連
続する列の形成を行う。ポケットは薬剤配合物で充填されそしてポケットがダイ
スを通過して移動するにつれて、それらはシールされ、成形されそして薬剤配合
物で充填されたカプセルとして、移動しているフィルムから切断される。その上
に半透過性カプセル化用層がコーティングされてカプセルを形成する。連続法は
また回転ダイスを使用する、追加特徴を有する製造システムであり、その特徴は
その方法がカプセル化用液体の他に、乾燥粉末形での活性剤を軟質カプセルに首
尾よく充填することが出来ることである。連続方法の充填されたカプセルは半透
過性重合体材料でカプセル化されてカプセルを生成する。単位カプセルを製造す
る方法は、発明者Ｄｅｔｅｒｓ、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ、ＭｕｌｌｉｎｓおよびＥｃ
ｋｅｎｈｏｆｆに与えられた米国特許第４，６２７，８５０号において開示され
ている。

【００４０】 図４は、本発明により提供される他の薬剤投与型１０を例示する。図４におい
て薬剤投与型１０は先端９、後端８、カプセルキャップ１７、カプセル本体１６
中の医薬１９および担体１８、カプセルキャップ１７により閉じられているカプ
セル本体１６中の膨張可能な組成物２１を含む。図４を構成する構成部分は上に
示されておりそしてその示されている事項はここにおいても導入される。

【００４１】 図４において、薬剤投与型１０は、射出成形技術により射出成形可能な組成物
から造られた壁１２を含む。壁１２中の射出成形のために提供された射出成形可
能組成物は、熱可塑性重合体を含むかあるいはその組成物は熱可塑性重合体と任
意の射出成形用成分との混合物を含む。本目的のために使用されることが出来る
熱可塑性重合体は、例えば２００℃以下、好ましくは４０℃〜１８０℃の範囲内
の低い軟化点を有する重合体からなる。その重合体は、好ましくは合成樹脂、例
えば線状重縮合樹脂、縮合重合化樹脂、ポリアミド類の様な付加重合化樹脂、ジ
エポキシド類と第一級アルカノールアミンとから得られた樹脂、グリセリンと無
水フタル酸との樹脂、ポリメタン、ポリビニル樹脂、末端部分遊離の、即ちエス
テル化カルボキシルまたはカルボキシアミド基を有する重合体樹脂、例えばアク
リル酸、アクリルアミドまたはアクリル酸エステルを有する重合体樹脂、ポリカ
プロラクトンそしてジラクチド、ジグリコシド、バレロラクトンおよびデカラク
トンとのその共重合体、ポリカプロラクトンとポリアルキレンオキシドとを含む
樹脂組成物、およびポリカプロラクトンを含む樹脂組成物、ポリエチレンオキシ
ドのようなポリアルキレンオキシド、ポリ（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ポリ（ヒドロキシエチルメチルセルロース）、ポリ（ヒドロキシエチルセ
ルロース）およびポリ（ヒドロキシプロピルセルロース）のようなポリ（セルロ
ース）である。膜形成用組成物は、ポリエチレングリコール、タルク、ポリビニ
ルアルコール、ラククトースまたはポリビニルピロリドンのような光学膜形成用
成分を含むことが出来る。射出成形用重合体組成物を形成するための組成物は、
１００％熱可塑性重合体からなることが出来る。他の態様において、その組成物
は、合計を１００％に等しくして、１０％〜９９％の熱可塑性重合体および１％
〜７０％の異なる重合体を含む。本発明はまた、全ての重合体で１００％に等し
くして、１％〜９８％の第１熱可塑性重合体、１％〜９０％の異なる第２重合体
、そして１％〜９０％の異なる第３重合体からなる熱可塑性重合体組成物を提供
する。代表的な組成物は、２０％〜９０％の熱可塑性ポリカプロラクトンおよび
１０％〜８０％のポリ（アルキレンオキシド）を含む組成物；２０％〜９０％の
ポリ（アルキレンオキシド）を含む組成物；成分を１００％に等しくして２０％
〜９０％のポリカプロラクトンおよび１０％〜６０％のポリ（エチレンオキシド
）を含む組成物；すべての成分で１００％に等しくして１０％〜９７％のポリカ
プロラクトン、１０％〜９７％のポリ（アルキレンオキシド）および１％〜９７
％のポリ（エチレングリコール）を含む組成物；すべての成分で１００％に等し
くして２０％〜９０％のポリカプロラクトンおよび１０％〜８０％のポリエチレ
ングリコール４０ステアレート（Ｍｙｒｊ５２５）を含む組成物；そしてすべて
の成分で１００％に等しくして１％〜９０％のポリカプロラクトン、１％〜９０
％のポリ（エチレンオキシド）、１％〜９０％のポリ（ヒドロキシプロピルセル
ロース）及び１％〜９０％のポリ（エチレングリコール）を含む組成物である。
表されるパーセントは重量パーセント（重量％）である。

【００４２】 本発明の他の態様において、膜を提供するための射出成形のための組成物は、
以下の添加順、即ちポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシドおよびポリエチ
レングリコールの順で、成分をミキサーに加えて、６５℃〜９５℃でＭｏｒｉｙ
ａｍａ（商標）ミキサーのような慣用の混合用機械中で、ポリカプロラクトンの
６３重量％、エチレンオキシドの２７重量％およびポリエチレングリコールの１
０重量％を含む組成物をブレンドすることにより造られる。すべての成分は１０
〜２０ｒｐｍの回転機速度で１３５分間混合された。次に、そのブレンドを１０
ｒｐｍのポンプ速度および２２ｒｐｍのスクリュー速度で８０℃〜９０℃でＢａ
ｋｅｒＰｅｒｋｉｎｓ Ｋｎｅａｄｅｒ（商標）押し出し機に供給しそして均一
な温度に到達させるために１０℃〜１２℃に冷却する。次に、冷却された押し出
し組成物を、Ａｌｂｅ造粒機に供給して２５０℃で５ｍｍの長さのペレットに変
換する。次に２００°Ｆ〜３５０°Ｆ（９３℃〜１７７℃）で射出成形用機のＡ
ｒｂｕｒｇ Ａｌｌｒｏｕｎｄｅｒ（商標）にペレットを供給し、溶融重合体組
成物に加熱しそして型が充填されるまで高い圧力および高速度で液状重合体組成
物を型の空洞に押し入れ、そして重合体を含む組成物を予め選択された形に固化
する。射出成形のためのパラメータは、１９５°Ｆ（９１℃）〜３７５°Ｆ（１
９１℃）の、外筒の帯域１〜帯域５を通過するバンド温度、１８１８バールの射
出成形用圧力、５５ｃｍ³／秒の速度および７５℃の型温度から成っている。射
出成形用組成物および射出成形方法は、Ｄｏｎｇ、Ｗｏｎｇ、Ｐｏｌｌｏｃｋお
よびＦｅｒｒａｒｉに与えられた米国特許第５，６１４，５７８号に開示されて
いる。

【００４３】 本明細書において用いられるものとして語句“通路”は、薬剤投与型から有用
な活性医薬エマルジョン配合物を放出するための適当な手段および方法を示す。
その語句は半透過性壁中を通過する狭い通路、開口、穴、突き通し口、細孔、等
を包含する。オリフィスは機械穿孔またはレーザー穿孔により形成されることが
出来あるいはオリフィスは、薬剤投与型が使用の環境にあるときに、ゼラチンプ
ラグ、加圧グルコースプラグのような浸食性要素を浸食してオリフィスを生成す
ることにより形成されることが出来る。１態様において、壁１２中のオリフィス
は使用の環境において、薬剤投与型１０中に発生した静水圧に応答して形成され
る。他の態様において、薬剤投与型１０からの医薬１９を送り出すために間隔を
おいた分級関係（ｓｐａｃｅｄ−ｃｌａｓｓ ｒｅｌａｔｉｏｎ）で２つまたは
それ以上のオリフィスを有する薬剤投与型１０が造られることが出来る。オリフ
ィス１３は薬剤投与型１０の操作中に壁１２の機械的裂開により形成されること
が出来る。オリフィス類の詳細な記載およびオリフィスの最大および最小寸法は
、両方ともが発明者ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉに与えられた米国特
許第３，８４５，７７０号および同第３，９１６，８９９号に開示されている。

【００４４】 （発明を実施するための最良の形態）発明の実施例 ： 以下の例は本発明の例示でありそしてこれらの例およびその他の均等例が、本
明細書の開示および特許請求の範囲からみて、医薬分配の技術界の当業者に明ら
かとなるので、それらの例はいかなるやり方であっても、この発明の範囲を限定
するものとして考えられるべきでない。

【００４５】例 １： 以下のとおりにして、胃腸管に経口的に有益な医薬を分配するための薬剤投与
型が造られる：まず、流動床造粒機のボウルにナトリウムカルボキシメチルセル
ロースの５８．７重量％を加えることにより膨張可能な性質を含む組成物を調製
する。次に塩化ナトリウムの３０重量％、１１，３００の分子量のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの５．０重量％および赤色酸化第二鉄の１重量％を該流
動床造粒機に加える。別の容器において、純水中に４０，０００の分子量のヒド
ロキシプロピルセルロースの５．０重量％を溶解することにより顆粒化用溶液を
造る。次に、溶液のすべてが適用されそして粉末が顆粒となるまで、該顆粒化用
溶液を流動化粉末上に噴霧する。次に、ステアリン酸マグネシウムの０．２５重
量％を該顆粒とブレンドする。次のとおりにして慣用の錠剤プレスを用いて、組
成物を錠剤に圧縮する：２５０ｍｇの組成物を９／３２インチのパンチに加え、
突き固めそして約１メートルトンの力で圧縮して、膨張可能な浸透ゲル錠剤にす
る。

【００４６】 次に、次のとおりにして医薬配合物を造る：プロゲステロンの５０重量％、ニ
ュージャージー州のマウントオリーブのＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．からＣｒｅｍｏｐ
ｈｏｒ Ｅｌとして市販のポリオキシル３５ひまし油の３３．４重量％、および
テネシー州キングスポートのＥａｓｔｍａｎ Ｃｏｒｐ．から市販のＭｙｖａｃ
ｅｔとして手に入れることが出来るアセチル化モノグリセリドの１６．５重量％
を、標準のホモジナイザーを用いて均質に混合する。

【００４７】 次に、寸法０のゼラチン壁を含むカプセルをその本体およびそのキャップの２
つのセグメントに分離する。次に、医薬配合物の６００ｍｇをカプセルの本体中
に充填し、次に射出成形された壁を有するハウジングの底に浸透性錠剤が面する
ようにして射出成形された壁の中に浸透性錠剤を挿入する。最後に約６８℃で壁
をクリンプして（ｃｒｉｍｐｅｄ）１５５ミル（３．８７５ｍｍ）の出口通路を
提供する。

【００４８】例 ２： ピストンを医薬配合物と接触させて置き、次に膨張可能な浸透ゲル錠剤をおい
た後に、射出成形された壁に通路を形成する以外は、薬剤投与型を提供するため
に、本例において、例１の方法が繰り返えされる。

【００４９】例 ３： この例において、ピストンを医薬配合物と接触させて置き、次に膨張可能な浸
透ゲル錠剤を置き、カプセルの本体をカプセルのキャップによりキャップし、そ
の後に外側の射出成形された壁中に出口通路を形成する以外は、薬剤投与型を提
供するためにこの例において、例１の方法が繰り返される。

【００５０】例 ４： この例において医薬配合物がプロゲステロンの５０重量％、ポリオキシル３４
ひまし油の３７．５重量％およびアセチル化モノグリセリドの１２．５重量％か
らなる以外は、薬剤投与型を提供するために例１の方法に従う。

【００５１】例 ５： 医薬配合物がプロゲステロンの５０重量％、ポリオキシル３５ひまし油の２５
重量％およびアセチル化モノグリセリドの２５重量％からなる薬剤投与型を提供
するために、この例において例１の方法が繰り返される。

【００５２】例 ６： 本例において、医薬配合物がプロゲステロンの５０重量％およびポリオキシル
３５ひまし油の５０重量％からなる以外は、この例において例１の方法が繰り返
される。

【００５３】例 ７： この例において、医薬配合物が医薬配合物と膨張可能な浸透ゲル錠剤とからな
り、カプセル本体が、カプセルキャップで閉じられ、その後に、出口通路を設け
た射出成形された壁の中に置かれる以外は、薬剤投与型を提供するためにこの例
において例２の方法に従う。

【００５４】例 ８： ヒトの胃腸管に有益な医薬を分配するための薬剤投与型が以下のとおりにして
造られる：まず、膨張可能な組成物が流動床造粒機中で造られる。その膨張可能
な組成物は造粒機ボウルに加えられ、２０メッシュのスクリーン中を通過させて
スクリーンにかけられた塩化ナトリウムの３０重量％および次に加えられた２，
０００，０００の分子量のポリエチレンオキシドの５８．７５重量％を含む。次
に、９，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの５重量
％および赤色酸化第二鉄の１％を造粒機のボウルに加える。別の混合機において
、純水にヒドロキシプロピルセルロースの５重量％を溶解することにより顆粒化
用溶液を造る。次に、すべての溶液が適用されそして粉末が顆粒になるまで、造
粒機中において流動化された粉末上に該顆粒化用溶液を噴霧する。次に、ステア
リン酸マグネシウムの０．２５重量％を、直前に造られた顆粒とブレンドする。
９／３２インチパンチ中でその顆粒を圧縮して２５０ｍｇの顆粒からなる錠剤形
状層にし、打ち固め、そして１メートルトンの力で圧縮して浸透ゲル駆動錠剤を
提供する。

【００５５】 次に、医薬配合物を次のとおりにして造る：まず、微小流動化されたアシロブ
ィル（ａｃｙｌｏｖｉｒ）の５０重量％、ポリオキシエチレン２０ステアレート
の１２．５重量％、ニュージャージー州のマウントオリーブのＢＡＳＦ Ｃｏｒ
ｐ．からＣｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅｌ（商標）として市販の、ポリオキシル３５ひ
まし油の２５重量％およびデラウェア州ウイルミントンのＩＣＩ Ｉｎｃ．から
Ｍｙｒｊ（商標）として市販のポリオキシル４０ステアレートの１２．５重量％
をホモジナイザー中でブレンドして均質なブレンドを提供する。

【００５６】 次に、医薬用ゼラチンから造られたカプセルをその本体とキャップとに分離す
る。本体にまず医薬配合物を装入し、次に高密度ポリエチレンから形成されたピ
ストンを装入し、次に膨張可能な組成物を装入する。充填されたカプセル本体を
ゼラチンキャップで閉じる。

【００５７】 次に、組み立てられたカプセルを、壁形成用組成物から適用された半透過性壁
でコーティングする。壁形成用組成物は、３９．８％のアセチル含有量を含む酢
酸セルロースの８５重量％およびポリエチレングリコール３３５０の１５重量％
からなる。その壁形成用組成物は、アセトン／メタノール（８０／２０（重量／
重量））共溶媒中に溶解されて４％固形分の溶液を形成する。その溶液は空気懸
濁コーティング機中で該カプセル上に噴霧される。半透過性壁をコーティングさ
れたカプセルは、すべての溶媒を除去するために、１日間５０℃および５０ｏ
相対湿度でオーブン中で乾燥される。次に半透過性壁中に通路が穿孔されて医薬
分配薬剤投与型を提供する。添付図面の図５は本発明の薬剤投与型を造るための
方法の流れ図を描いている。

【００５８】薬剤投与型を使用する方法： 本発明はまた、ヒトの患者に医薬を投与する方法を提供する。その方法は、本
発明により提供される薬剤投与型をヒトの胃腸管中に経口的に投与することを含
んでいる。その方法は、（１）（ａ）壁が囲んでいる薬剤投与型中に壁を通過さ
せて、外部の水性生物学的液体を吸収浸透させるための、壁；（ｂ）カプセルで
あって、そのカプセルは（ｃ）医薬配合物、ピストンおよび浸透性駆動力を含む
、カプセル；そして（ｄ）半透過性壁中の出口；を含む薬剤投与型を、経口的に
胃腸管に投与し；（２）吸収浸透した水性液体に、ゼラチンカプセルを溶解させ
ることを可能にし；（３）吸収浸透した液体を医薬組成物と混合させて分配可能
な組成物を形成し；（４）吸収浸透された液体を浸透性駆動用組成物に吸収され
るようにし、それによりその組成物を膨潤させ、膨張させそして２４時間までの
持続された放出期間にわたって制御された速度で、該医薬組成物が通路を通過し
て押し出されることを起こさせる工程からなる。

【００５９】 上記明細は、本発明の代表的態様を含んでいる故に、本発明の範囲から離れる
ことなしに、開示された発明原理に従って、変更、修正および変化が本明細書に
おいて行われることが出来ることが理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明により提供される薬剤投与型の閉じられた全体図である。

【図２】 図１の薬剤投与型の開かれた図であり、図２において、液体医薬配合物を含有
するために本体セクションとキャップセクションとからなる２ピースのカプセル
を保持し且つ貯蔵している薬剤投与型が見られる。

【図３】 図１による薬剤投与型の開かれた図であり、図３において、カプセルが液体医
薬配合物を含有する一単位のピースとして造られたカプセルを含有する薬剤投与
型がみられる。

【図４】 医薬配合物を含む本体セクションおよび浸透性組成物を含むキャップセクショ
ンを含むカプセルを含む、図１の薬剤投与型の開かれた図であり、該カプセルは
出口通路を有する半透過性壁により囲まれている。

【図５】 本発明の薬剤投与型を製造するための流れ図を描いている。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年９月２８日（２０００．９．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/57 Ａ６１Ｋ 31/57 31/7088 31/7088 38/00 47/02 38/04 47/12 38/22 47/14 38/24 47/30 38/27 47/32 38/28 47/34 47/02 47/36 47/12 47/38 47/14 47/40 47/30 47/42 47/32 47/44 47/34 37/02 47/36 37/24 47/38 37/26 47/40 37/32 47/42 37/36 47/44 37/38 37/43 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フェラリー、ビンセント、ジェイ アメリカ合衆国 カリフォルニア、メンロ パーク、 エディソン ウェイ 3345 (72)発明者 エスピナル、スチーブン、ディ アメリカ合衆国 カリフォルニア、マウン テンビュー、シアラ ビスタ アベニュ ナンバー８ 330 Ｆターム(参考） 4C076 AA55 AA58 AA60 AA97 BB01 BB32 CC30 CC50 DD08 DD09 DD15 DD23 DD29 DD41 DD44 DD46 EE08 EE23 EE30 EE32 EE39 EE42 EE51 EE52 EE53 EE54 FF27 FF31 GG12 GG16 4C084 AA03 BA44 DB03 DB07 DB09 DB10 DB12 DB21 DB23 DB24 DB25 DB26 DB34 DB35 DB38 DB49 NA12 4C086 AA01 AA02 EA16 MA03 MA05 MA37 MA52 MA67 NA12 4C206 AA01 AA02 GA02 GA30 KA06 MA03 MA05 MA57 MA72 MA87 【要約の続き】

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬剤投与型を提供するための方法であって、その方法が以下
   の工程： （ａ）浸透重合体、浸透剤およびヒドロキシプロピルアルキルセルロースをブ
   レンドして浸透性組成物を提供し； （ｂ）ヒドロキシアルキルセルロースを液体とブレンドして顆粒化用液体を提
   供し； （ｃ）該浸透性組成物上に該顆粒化用液体を噴霧し； （ｄ）医薬および界面活性剤をブレンドして医薬配合物を形成し； （ｅ）カプセル中に該医薬配合物を加え； （ｆ）該カプセル中に該浸透性組成物を加え； （ｇ）カプセルを閉じ； （ｈ）閉じられた底およびそして開かれた口を含む射出成形された壁のハウジ
   ング中に該カプセルを挿入し；そして （ｉ）該壁をクリンプして、薬剤投与型中にオリフィスを維持する一方で該口
   を閉じる； ことからなる、前記方法。
2. 【請求項２】 ハウジングが薬剤投与型中にオリフィスを維持するスナップ
   クロージャー（ｓｎａｐ−ｉｎ ｃｌｏｓｕｒｅ）で閉じられている、請求項１
   の薬剤投与型を提供する方法。
3. 【請求項３】 医薬配合物が工程（ａ）として造られる、請求項１に記載の
   薬剤投与型を提供する方法。
4. 【請求項４】 工程（ｆ）が工程（ｅ）である、請求項１に記載の薬剤投与
   型を提供する方法。
5. 【請求項５】 （ａ）内部空間を含むカプセル； （ｂ）１００ｎｇ〜１５００ｍｇの医薬そしてポリ（アルキレンオキシド）、
   コポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）、カルボキシアルキルセルロ
   ース、多糖類、ポリ（カルボキシビニル）重合体、シクロデキストリン、チキソ
   トロピーゲルおよびポリ（エチレングリコール）からなる群から選ばれた医薬的
   に許容出来る担体を含む、カプセル中の治療配合物； （ｃ）カプセルに入る液体の存在下に空間を占める、カプセル中の組成物； （ｄ）カプセルを囲む壁であって、熱可塑性重合体を含む壁；および （ｅ）３０時間迄の延長された時間にわたって、持続された放出速度で治療配
   合物を送り出すために治療配合物と連通している、壁中の出口； を含む薬剤投与型。
6. 【請求項６】 カプセルが本体とキャップを含む、請求項５に記載の薬剤投
   与型。
7. 【請求項７】 カプセルが単位部材を含む、請求項５に記載の薬剤投与型。
8. 【請求項８】 医薬がプロゲスチン類およびエストロゲン類からなる群から
   選ばれた１員を含む、請求項５に記載の薬剤投与型。
9. 【請求項９】 医薬がペプチド、たんぱく質、たんぱく質同化性ホルモン、
   成長促進ホルモンおよび内分泌ホルモンからなる群から選ばれた１員を含む、請
   求項５に記載の薬剤投与型。
10. 【請求項１０】 （ａ）１セクションカプセルおよび２セクションカプセル
    から選ばれた１員を含むカプセル； （ｂ）カプセル中の医薬配合物であって、医薬、界面活性剤、およびエマルジ
    ョンを提供する油を含む医薬配合物； （ｃ）カプセル中の組成物であって、水性液体の存在下にその組成物がカプセ
    ル中の空間を占める、組成物； （ｄ）カプセルを囲む壁であって、熱可塑性重合体を含む壁；および （ｅ）薬剤投与型が延長された時間にわたって持続された放出速度での操作に
    あるときに、医薬配合物を放出するために医薬配合物と連通している、壁中の出
    口； からなる薬剤投与型。
11. 【請求項１１】 医薬を経口的に投与するためにそしてインビボインプラン
    トとして、デザインされ且つ適合された持続放出性薬剤投与型であって、 （ａ）カプセル； （ｂ）或る投与量の医薬；と、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、豚
    皮ゼラチンの水溶液中のひまし油のエマルジョン、アラビアガムのエマルジョン
    、油と脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリド、レシチンおよび脂肪酸エステルを
    含む乳化剤からなる医薬的に許容出来る担体；とを含む、カプセル中の医薬配合
    物； （ｃ）カプセル中の親水性組成物であって、カプセル中に入る水性液体の存在
    下に液体を吸収し、容積を増大しそしてそれにより薬剤投与型から医薬配合物を
    移動させる該親水性組成物； （ｄ）カプセルを囲む壁であって、４０℃〜１８０℃の軟化点を有する熱可塑
    性重合体を含む壁；および （ｅ）時間経過にわたって持続された放出速度で医薬配合物を放出するために
    医薬配合物と連通している、壁中の出口； からなる、該持続放出性薬剤投与型。
12. 【請求項１２】 ピストンが医薬配合物と親水性組成物との間に配置されて
    いる、請求項１１に記載の薬剤投与型。
13. 【請求項１３】 時間の延長された期間にわたって或る投与量の医薬を投与
    するために適合された薬剤投与型であって、 （ａ）内部空間を含むカプセル； （ｂ）医薬の０．５重量％〜６５重量％、そして植物油；鉱油；動物油及び海
    産物油；および９モル〜５２モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン
    化ひまし油、２０モルのエチレンオキシドを含むモノパルミチン酸ポリオキシエ
    チレン化ソルビタン、４モルのエチレンオキシドを含むモノステアリン酸ポリオ
    キシエチレン化ソルビタン、２０モルのエチレンオキシドを含む三ステアリン酸
    ポリオキシエチレン化ソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、３０
    モル〜４０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアリン酸、
    ２モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアリルアルコールお
    よび２モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化オレイルアルコール
    からなる群から選ばれた界面活性剤；からなる群から選ばれた１員を含む医薬的
    に許容出来る担体の０．５重量％〜６０重量％を含む、カプセル中の治療配合物
    ； （ｃ）カプセルを囲む壁であって、４０℃〜１８０℃の射出成形可能な温度を
    有する熱可塑性組成物を含む壁；および （ｅ）延長された時間にわたって持続された放出速度で医薬配合物を放出する
    ために医薬配合物と連通している、壁中の出口； を含む、前記薬剤投与型。
14. 【請求項１４】 医薬が、ペプチド、たんぱく質、たんぱく質同化性ホルモ
    ン、成長促進ホルモン、内分泌系ホルモン、ブタ成長促進ホルモン、ウシ成長促
    進ホルモン、ウマ成長促進ホルモン、ヒト成長促進ホルモン、（脳）下垂体から
    由来するホルモン、視床下部腺から由来するホルモン、組換え型ＤＮＡ、ソマト
    ロピン（ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ）、性腺刺激ホルモン放出性ホルモン、卵胞刺激
    ホルモン、黄体形成ホルモン、ＬＨ−ＲＨ、インシュリン、コルヒチン、絨毛膜
    性性腺刺激ホルモン、オキシトシン、細動脈収縮性（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎｇ
    ）副腎皮質刺激ホルモン、プロラクシン、コシントロピン、ビプレシン（ｂｙｐ
    ｒｅｓｓｉｎ）、甲状腺刺激ホルモン、セクレチン、パンクレオチミン、エンケ
    ファリンおよびグルカゾンからなる群から選ばれた１員を含む、請求項１３に記
    載の薬剤投与型。
15. 【請求項１５】 担体が、豚皮の水溶液中の油からなるエマルシン；アラビ
    アガムのエマルジョン；油と、脂肪酸のモノ−またはジ−グリセリド、レシチン
    および脂肪酸エステルを含む乳化剤からなる群から選ばれた１員を含む、請求項
    １３に記載の薬剤投与型。
16. 【請求項１６】 担体が、１６〜１８個の炭素原子を含むモノ−およびジ−
    グリセリド類の混合物、不飽和脂肪酸、ココナッツ油から由来する分別化トリグ
    リセリド類、１０〜１５個の炭素の脂肪酸から由来する液体トリグリセリド類、
    アセチル化モノグリセリド類、アセチル化トリグリセリド類、オレイン、グリセ
    リントリオレアート、パルミチン、ステアリン、ラウリン酸ヘキシルエステル、
    オレイルエステル、天然油のグリセリド、１３モルのエチレンオキシドを有する
    脂肪酸および分枝鎖液体脂肪酸からなる群から選ばれたエメンバーを含む、請求
    項１３に記載の薬剤投与型。
17. 【請求項１７】 薬剤投与型を提供するための方法であって、以下の工程： （ａ）医薬および医薬的に許容出来る担体を含む治療組成物を配合し； （ｂ）単独重合体及び浸透的に有効な溶質を含む膨張可能な組成物を配合し； （ｃ）カプセルに該治療組成物を加え； （ｄ）該カプセルに該膨張可能な組成物を加え； （ｅ）該カプセルを熱可塑性組成物でコーティングし；そして （ｆ）薬剤投与型が、動物の使用環境上での操作にあるときに、延長された時
    間にわたって持続された放出速度で該治療組成物を放出するために該治療組成物
    と連通している、壁中の出口手段を設ける； 諸工程を含む、前記薬剤投与型を提供するための方法。