KR100890679B1 - 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 - Google Patents
소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 동물에 비경구투여하므로써 생물학적으로 활성인 폴리펩티드의 지속적인 방출과 향상된 생체이용도를 가능하게 하는 조성물을 제공한다. 좀 더 상세하게는, 지속적인 방출을 위해 조제된 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 포함하는 조성물, 이 조성물의 제조방법, 및 이것을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 조성물들은 소마토트로핀, 생체이용도 향상성분(BEC), 실질적으로 비수성인 소수성 부형제를 포함한다. BEC는 (ⅰ) 아미노산 또는 히스티딘-HCl과 같은 아미노산 유도체; (ⅱ) 히스티딘 히드록사메이트 또는 수베로히드록사민산과 같은 히드록사메이트 유도체;(ⅲ) 트리할로즈 또는 트리할로즈 옥타아세테이트와 같은 비환원성 탄수화물; (ⅳ) 일염기성 인산나트륨과 이염기성 인산나트륨의 혼합물과 같은 옥소산염; 또는 (ⅴ) 상기한 종류 (ⅰ)∼(ⅳ)중 둘 또는 그 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
소마토트로핀, 비경구투여, 생체이용도 향상성분
Description
본 발명은 생물학적으로 활성이 있는 소마토트로핀 조성물의 분야에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는, 이는 비경구투여에 따른 동물의 혈류속으로의 지속적인 방출(extended release)을 위하여 조제된, 생물학적으로 활성이 있는 소마토트로핀 조성물과 이 조성물들의 제조법과 이들의 사용법에 관한 것이다.
몇몇 생물학적으로 활성이 있는(bioactive) 폴리펩티드들의 연장된 활성도는 매우 소량의 투여량만을 비경구투여하므로써 얻을 수 있지만, 다른 것들은 충분한 혈청농도가 필요하며 그리고/또는 혈청내 반감기가 짧아서, 일주일 혹은 그 이상과 같이 장기간에 걸쳐서 원하는 생물학적 효과를 제공하기 위해서는 상당한 투여량이 투여되어야만 한다. 소마토트로핀(성장호르몬)은 이러한 폴리펩티드들의 한 예이다.
동물의 혈류내로의 바람직하지 못한 빠른 방출을 막기 위해서, 어떤 폴리펩티드들은 선택적으로 수화지연제(수화방지제)를 함유할 수 있는 액체부형제내에 포함되어 비경구적으로 투여되거나, 또는 체액내에서 이들의 용해도를 한층 더 낮추 는 금속 또는 금속화합물들과 함께 비경구적으로 투여되어 왔다. 받아들이기 어려울 정도로 다량인 이런 부형제의 필요성을 피하기 위해서, 또한 현저히 연장된 방출성능을 포함하는 다른 이유 때문에, 제임스, 씨 미첼의 미국특허 5,739,108호, 엘리 릴리에 양도된 제 4,977,140호, Lucky Ltd.에 양도된 제 5,520,927호와 LG화학에 양도된 제 5,744,163호에 설명된 바 있는, 부형제내에 상당한 농도의 폴리펩티드를 도입하는 것이 유리하다. 그러나, 이러한 폴리펩티드들이 생물학적으로 활성이 있는 형태로 동물의 혈류내로 방출되도록 효율("생체이용도")을 증진시킬 필요가 있으며, 그리고/또는 다소 유용하게는, 동물에서 원하는 생리학적 반응을 제공하는 데 있어서 이들의 효과("유효성")를 증진시킬 필요가 있다. 이들 요소들의 각각은, 원하는 생물학적 효과를 이루기 위해 투여되어야만 하는 폴리펩티드의 양에 실질적으로 영향을 줄 수 있으며, 결과적으로 각각의 투여비용에 영향을 끼칠 수 있다. 전형적으로, 소마토트로핀과 같은 폴리펩티드들은 재조합 DNA를 사용하여 형질전환된 원핵 생물내에서 만들어지므로, 소량일지라도 제품안정성과 규제승인을 얻기 위해 필요한 순수한 형태로 제조하기 위해서는 매우 고가이다.
최근에 소마토트로핀을 포함한 생물학적으로 활성이 있는 폴리펩티드들의 지속적인 방출을 위해 제공되는 단백질 제제들의 필요성을 제기하는 실질적인 연구결과가 나타나고 있다. 이 연구결과는 여러가지 안정화 화합물과 부형제들의 사용을 기술하고 있는 다수의 문헌들을 포함한다. 더구나 생물학적으로 활성이 있는 조성물을 투여하기 위한 여러가지 방법들과 장치들은 기존 기술에도 보고되어 있다. 이같은 기술적 문제를 제기하는 예시적 문헌들은 다음을 포함한다:
크리스텐슨 등의 WO 97/03692는 아연과 선택적으로 리신 또는 칼슘, 이온류가 들어있는 성장호르몬제제를 개시하고 있다. 이 제제는 이당류, 다당류 또는 슈가알코올과 같은 부형제를 포함한다. 이렇게 조제된 성장호르몬은 탈아미드화에 내성을 보여준다.
퍼구슨 등의 미국특허 제 4,977,140호는 왁스(약 1∼20중량%)와 오일(약 80∼99중량%)을 포함하는 캐리어내에 소의 소마토트로핀을 함유하는 지속성 방출제제를 개시하고 있다. 젖소에 주사했더니, 제제들은 28일 동안 우유생산량을 상당히 크게 향상시켰다.
해밀턴 등의 미국특허 제 4,816,568호는 동물 성장호르몬과 안정제들의 조성물을 개시하고 있다. 안정제들은 수용액내에서 가용성이 있으며, 일반적으로 매우 극성이 있다. 개시된 안정제들은 폴리올, 아미노산, 생리학적인 pH에서 전하를 띠는 사이드그룹을 가진 아미노산 폴리머들과 콜린유도체들을 포함한다. 조성물의 수성 제제는, (ⅰ) 수용액내에서 안정화제를 분산시키고, (ⅱ) 그 다음에 성장호르몬을 첨가하므로써 생성될 수 있다. 고체제제는 (ⅰ) 안정화제와 성장호르몬을 혼합하고, (ⅱ) 이 조성물에 보조제, 결합제 등을 선택적으로 첨가하고, 그리고 (ⅲ) 조성물을 압축시켜 정제 또는 펠릿을 만들므로써 생성될 수 있다.
김 등의 미국특허 제 5,520,927호는 소마토트로핀과 최소한 하나의 토코페롤 화합물, 그리고 방출지연제를 포함하는 비경구투여되고, 느리게 방출되는 생물학적으로 활성이 있는 약제 조성물을 개시하고있다.
김 등의 미국특허 제 5,744,163호는 동물 성장호르몬의 지속적인 방출을 위 한 제제를 개시하고 있다. 이 제제는 생분해성이 있는 폴리머와 폴옥사머의 필름으로 코팅된 소마토트로핀 함유 펠릿을 포함한다.
매그루더 등의 미국특허 제 5,034,229호는 동물에 성장호르몬과 같은 유익한 약제를 전달하기 위한 장치를 개시하고 있다. 이 장치는 점도 조절수단으로서 폴리올을 전달할 수도 있다.
마틴의 유럽특허 0 216 485호는 전이금속으로 착화된 성장호르몬의 제조법을 개시하고있다. 전이금속으로 착화된 성장호르몬으로 동물들을 처리하므로써 이들의 성장을 촉진시키는 방법 또한 개시되어 있다.
미첼의 미국특허 제 5,739,108호는 생체적합성이 있는 오일내에 분산된 약 10∼50중량%의 폴리펩티드를 포함하는 생활성이 있는 폴리펩티드의 지속적인 방출제제를 개시하고 있다. 폴리펩티드는 비독성금속 또는 금속염과 회합될 수 있다. 제제는 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 수화방지제를 또한 포함할 수 있다.
피켈 등의 미국특허 제 5,612,315호는 인간 성장호르몬, 글리신과 만니톨을 포함하는 인간 성장호르몬의 비경구투여용 제제를 개시하고 있다. 개시된 제제들은 단백질 응집에 대해 안정화를 제공하는 것으로 설명되어 있다.
라만 등의 미국특허 제 5,356,635호는, 예를 들면 소마토트로핀과 같이 생물학적으로 활성이 있는 제제와, 예로서 소마토트로핀이 분산되어 있는 생분해성 비결정 탄수화물 유리매트릭스; 그리고 소수성물질을 포함하는 지속적 방출조성물을 개시하고 있다. 비결정 탄수화물 유리매트릭스는 비결정 탄수화물과 재결정화 지연제를 포함하고, 조성물의 약 60∼90중량%를 구성한다. 조성물은 최소한 약 18℃ 이 하에서는 고체이다.
라만 등의 WO 93/13792호는 전이금속 용해성물질과 조합된 전이금속-소마토트로핀착물을 포함하는 이식가능한 장치를 개시하고 있다. 전이금속은 아연, 망간 또는 구리일 수 있다. 금속용해성 물질은 아미노산일 수 있다. 소마토트로핀을 안정화시키는 데는 슈크로즈가 사용될 수 있다. 장치는 실리콘 튜빙 또는 왁스를 포함할 수 있다.
실리 등의 WO 93/19773호는, (ⅰ) 소마토트로핀과 아르기닌 HCl을 포함하는 동결건조된 소마토트로핀 조성물과 (ⅱ) EDTA, 비이온성 계면활성제, 그리고 선택적으로 완충액 또는 슈크로즈나 트리할로즈와 같은 비완충제를 포함하는 희석제를 포함하는 수성액을 개시하고 있다.
시바라마 크리쉬난 등의 미국특허 제 5,219,572호는 소마토트로핀과 같은 거대분자 단백질의 조절된 방출을 위한 장치를 개시하고 있다. 이 장치는 불균일한 작은 구슬을 포함하는 내부구역을 완전히 둘러싼 수성의 외부캡슐을 포함한다. 작은 구슬은 코어 매트릭스(core matrix)를 둘러싼 왁스쉘(wax shell)을 포함한다. 코어 매트릭스는 예를 들면 소마토트로핀, 그리고 선택적으로 부형제, 안정화제, 결합제 그리고 마그네슘 스테아레이트 또는 슈크로즈와 같은 것을 포함한다. 동물내의 액체환경에서 외부캡슐의 용해시, 작은 구슬은 액체환경에 노출되고, 노출후 다양한 시간대에 걸쳐 파열된다.
소렌슨 등의 WO 93/12812호는 성장호르몬이 히스티딘 또는 히스티딘 유도체의 존재하에서 안정화될 수 있음을 개시하고 있다. 성장호르몬이 동결건조되면, 조 성물은 슈가알코올, 이당류와 이들의 혼합물과 같은 증량제를 또한 포함할 수 있다.
소렌슨 등의 미국특허 제 5,849,704호는 성장호르몬과, 성장호르몬내의 펩티드결합의 탈아미드화, 산화 또는 분해에 대한 안정성을 제공하도록 첨가되는 첨가제 또는 완충제로서 히스티딘 또는 히스티딘의 유도체를 포함하는 약제를 개시하고 있다. 또한 히스티딘 또는 이들의 유도체의 존재하에서 성장호르몬의 결정화는 공지된 방법보다도 더 높은 순도를 갖는 결정들을 더 높은 수율로 제공한다는 것을 개시하고 있다.
스테버 등의 EP 0 523 330 Al은 생물학적으로 활성이 있는 폴리펩티드(예, 소마토트로핀); 지방, 왁스 또는 이들의 혼합물; 그리고 당류(예, 단당류, 이당류 또는 삼당류)를 포함하는 압축되고, 오목하고, 부분적으로 코팅된 이식가능한 조성물을 개시하고 있다.
스톨스 등의 미국특허 제 5,986,073호는 생물학적으로 활성이 있는 소마토트로핀 단량체들을 정제하고 회수하는 방법을 개시하고 있다. 이 작업은, 소마토트로핀 단량체와 소마토트로핀 올리고머들은 등전점들이 겹치는 데도 불구하고, 매우 좁은 pH 범위에서 선택적 침전법에 의해 분리할 수 있다는 발견에 기초를 두고 있다. 바람직하지 못한 불순물들은 이 과정에 의해 제거되고, 회수된 정제 소마토트로핀 단위체들은 더 정제할 필요없이 대상동물에 대한 비경구투여용으로 적합하다.
타일의 미국특허 제 4,857,506호는 성장호르몬의 지속적 방출을 위한 수중유중수(water-in-oil-in-water) 에멀젼을 개시하고 있다. 성장호르몬은 내부의 수상 내에 분산되고; 내부의 수상은 물과 혼합될 수 없는 액체 또는 오일상에 분산되며; 물과 혼합될 수 없는 상은 외부의 수상내에 분산된다. 내부의 수상은 40중량%에 이르는 폴리올, 글리콜 또는 당류를 포함할 수 있다.
비스와나단 등의 미국특허 제 4,917,685호는 안정화된 동물 성장호르몬을 위한 전달장치를 개시하고 있다. 이 장치는 저장용기를 둘러싸고 이를 한정하는 벽을 포함한다. 적어도 벽의 한 부분은 성장호르몬과 안정제의 통과가 가능하도록 다공성이 있다. 성장호르몬과 안정화제제는 위에서 기술한 바 있는 해밀턴 등에 의해 개시된 내용과 실질적으로 같다.
위에서 요약된 문헌들에 개시된 노력에도 불구하고, 기술이 상당히 개선될 여지는 아직도 있다. 본 발명은, 본 발명의 제제들로 처리된 동물들의 혈청내에서 더 높고 그리고 더 지속적인 수준의 소마토트로핀을 제공할 수 있는 잇점을 갖는 개선되고 지속적인 방출제제를 제공하므로써 이같은 필요성을 만족시킨다.
위에서 요약된 선행기술들은 성분들이 수용액내에서 용질로서 존재하거나, 정제 또는 펠릿내에서 고체로 존재하는 제제들을 개시하고 있다. 본 발명은 비수성 주사제를 개시하고 있으며, 여기에서 무수고체들은 비수성 캐리어내에 현탁된다. 여기에서 설명된 제제들로서 가축을 처리하면, 우유생산이 놀라울 정도로 증가되고, 이들 동물들에서 새로운 제제들에 대한 지속적인 반응을 초래하게 한다.
본 발명은 동일한 양의 소마토트로핀을 포함하는 공지된 제제들과 비교했을 때, 소마토트로핀(ST)의 더 높은 혈청수준과, 더 높은 혈청 ST수준을 연장유지시키기 위해 제공되는 조성물을 제공한다. 더구나 이들 제제는 동일한 양의 소마토트로핀을 포함하는 최근의 유용한 제제들과 비교했을 때, 체중증가와 우유생산을 촉진하는 데에 우수한 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 ST제제들은 이미 기존의 유용한 제제들과 비교했을 때, 증가된 우유생산을 지속시키는데 특별히 효과적임이 판명됐다.
본 발명의 제제들은 소마토트로핀과 생체이용도(bioavailability) 향상성 분(BEC, 여기에서 "생체이용도"는 방출, 흡수, 배설, 분해 및 물질에 대한 다른 생리학적 공정의 전체적인 결과이다)을 포함하는 조성물을 제공한다. 생체이용도 향상성분은 하나 또는 그 이상의 다음 내용을 포함할 수 있다: (a) 아미노산, 히스티딘-HCl과 같은 아미노산 유도체, 또는 폴리히스티딘과 같은 아미노산 폴리머; (b) 수베로히드록산과 같은 히드록사메이트, 또는 히스티딘 히드록사메이트와 같은 히드록사메이트 유도체; (c) 폴리올 또는 폴리올 에스테르와 같은 비환원성 탄수화물; (d) 일염기성 인산나트륨 또는 이염기성 인산나트륨과 같은 옥소산의 염 또는 일염기성과 이염기성 인산나트륨의 혼합물; 또는 (e) 이미다졸 또는 이미다졸-HCl.
본 발명의 여러가지 실시예에 있어서, ST와 BEC는 주사될 동물의 체온(전형적으로 37∼39℃)에서, 바람직하게는 25℃에서 액체로 주사할 수 있는 제제를 만드는, 실질적으로 비수성의 소수성 캐리어내에 현탁된다. 본 발명의 조성물은 본 발명과 양립가능한 어떤 점도도 가질 수 있다. 바람직한 실시예에서, 조성물의 점도는 141-1s에서 약 500∼10,000 센티포이즈 사이이다. 본 발명에 사용하기 위해 고안된 예시적인 캐리어는 95% 참기름과 5% 알루미늄 모노스테아레이트의 혼합물이다.
본 발명에 따르면, 제제에 사용되는 ST는 발명에 사용하기 위해 적당한 소, 돼지, 말 또는 인간의 천연 및/또는 재조합 소마토트로핀을 포함하는 어떤 기원으로부터의 것일 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 사용되는 ST는 본질적으로 순수한 형태로 존재하거나, 또는 다른 물질과 결합될 수도 있다(예를 들면, 사용되는 ST는 ST의 아연염 또는 아연착염 형태일 수 있다).
또 다른 실시예에 있어서, BEC는 아미노산, 아미노산 유도체, 히드록사메이트 또는 이들의 유도체이고, BEC는 조성물의 약 0.5∼30%, 바람직하게는 약 1∼20%, 좀 더 바람직하게는 약 2∼10%로 포함된다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 사용되는 BEC가 비환원성 탄수화물일 때, 이는 조성물의 약 1∼50%, 바람직하게는 5∼20%, 좀 더 바람직하게는 10∼15%로 포함된다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, BEC가 옥소산의 염일 때, BEC는 조성물의 약 0.5∼30%, 바람직하게는 약 1∼20%, 좀 더 바람직하게는 약 2∼10%로 포함된다.
본 발명은 또한 상기 조성물의 제조법을 제공한다. 본 발명의 이러한 실시예에 따르면, ST는 동결건조된 무수고체로서 제공되며(동결건조된 ST의 제조예로서는 본 명세서에 참조문헌으로 포함되어 있는 미국특허 제 5,013,713호를 참조), BEC 또한 무수고체로서 제공된다. 이들 조성물의 제조법은 첫번째 현탁액을 제조하기 위해 소수성 캐리어와 함께 무수고체 BEC를 혼합시키고, 그 다음에 두번째 현탁액을 제조하기 위해 첫번째 현탁액과 동결건조된 무수고체 ST를 혼합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 포유동물에서 개선된 체중증가 또는 상승된 우유생산을 유도하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 ST제제를 실험대상 포유동물에 주사하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 젖분비 포유동물에서 증가된 우유생산반응을 유 지시키기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명에 따른 생체적합성이 있는 ST제제를 실험대상 포유동물에 주사하는 것을 포함하는데, 여기에서 제제내에 존재하는 ST는 실험대상 포유동물내에서 활성적이다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물들과 제조법들은, 본 발명의 어떤 관점 및/또는 어떤 구체예들의 다른 예시들을 유용하게 하도록 해주는 도면들과 함께 본 발명의 상세한 설명의 리뷰에 의해 더욱 잘 이해될 수 있다.
정의
다음의 정의들은 당업자가 본 발명의 상세한 설명을 잘 이해하도록 돕기 위하여 제공된다.
명세서에서 다른 설명이 없는 한, 조성물의 퍼센트는 중량%이고, 온도는 섭씨(℃)이다.
명세서와 특허청구범위에서 사용된 용어 "실질적으로 비수성"은 본질적으로 무수, 또는 동물내에서 펩티드의 방출을 과도하게 촉진하지 않을 정도로 낮은 비율의 물을 포함하는 것을 의미한다. 이 물의 비율은 본 발명의 각 조성물에 따라서 달라질 수 있지만, 이는 대개 약 2% 미만이거나, 가장 전형적으로는 약 1% 미만이다.
여기에서 사용된 용어 "비독성"은 조성물의 비경구투여에 있어서 적당량 그리고 적절한 조건하에서 사용시에 조성물중의 성분들이 합리적으로 안전하고, 그리고/또는 무해함을 뜻한다.
여기에서 사용된 용어 "생물학적으로 활성이 있는" 또는 "생활성이 있는" 폴 리펩티드 또는 단백질(예, 소마토트로핀)은, 동물에 적절한 비경구투여를 하면, 뒤이어 그 동물의 생물학적 과정에 가시적인 효과를 나타내는 폴리펩티드 또는 단백질을 뜻한다. 이 효과는 호르몬의, 영양적인, 치료적인, 예방적인, 또는 그 밖의 것일 수 있으며, 자연적으로 일어나는 생물학적 과정을 모방, 보충 또는 저해할 수도 있다. 잠재적으로 조절가능한 생물학적인 활성도 또는 과정의 거대한 배열이 존재하지만, 다음의 내용은 예시적으로 언급되는 것이다 ; 성장의 자극, 젖분비의 자극, 알 또는 자손생산의 자극, 사료사용의 효율증진.
여기에서 쓰인 용어 "생체적합성이 있는"은, 소마토트로핀, 동물, 동물의 생산물이 먹이 사슬에 들어가는 경우에는 그 생산물의 소비자들에게 허용할 수 없는 정도의 악영향을 끼치지 않는 물질을 뜻한다.
여기에서 사용된, "상승된 우유생산반응의 지속" 또는 "지속되고 상승된 우유생산반응"은 소마토트로핀의 혈청수준의 감소에도 불구하고, 장시간에 걸쳐서 우유생산의 상승된 수준을 유지하도록 하는 포유동물들의 능력을 뜻한다.
본 발명은 다음을 포함하는 주사가능한(또는 비경구투여가능한) 향상된 생체이용도를 가진 제제를 제공한다: (ⅰ) 무수고체의 천연 또는 재조합 단백질 성장호르몬(G.H, 소마토트로핀과 동의어, 여기에서는 때로는 ST로 약자 표기), 그리고 (ⅱ) 무수고체의 생체이용도 향상성분(BEC). ST와 BEC 모두는 부형제내에 현탁되며, 이 부형제는 실질적으로 비수성인 오일, 지방 또는 최소한 부분적으로 액체이거나 크림타입이고, 그리고/또는 동물의 체온에서 동물내에서 생분해성이 있으며, 동물의 생체적합성이 있는 다른 소수성 물질로 이루어진다.
인간으로부터의 소마토트로핀과 보통 가축으로부터의 소마토트로핀은 약 191개의 아미노산 단백질이며, 이들은 뇌하수체의 전엽에 의해 합성되고 분비된다. 인간의 전장 ST(hST)는 191개의 아미노산으로 구성된다. ST는 단백질, 탄수화물과 지질의 대사과정의 조절을 통한 신체성장의 조정에 관련되는 키(Key) 호르몬이다. ST의 중요한 공지된 효과는, 이에 한정되지는 않지만, 골격, 연결조직, 근육과 간, 장, 신장과 같은 내장을 포함하는 기관시스템의 성장을 촉진시키는 것이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 성장호르몬은, 이에 한정되지는 않지만, 인간, 소, 말, 양, 돼지, 염소와 조류를 근원으로 하는 소마토트로핀을 포함한다. 바람직한 ST는 인간, 말, 소 또는 돼지의 ST이다. 더 바람직한 ST는 소 또는 인간의 ST(bST)이다.
본 발명에 사용하기 위한 소마토트로핀은 여러가지 동물들의 뇌하수체로부터 추출하고, 그 다음 농축하여 얻을 수 있다. 또는, ST는 당업자들이 잘 이해하고 있고, 통상적으로 사용하는 재조합DNA기술을 이용하여 제조될 수 있다.
재조합DNA기술을 이용해 제조된, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 소마토트로핀은 유전학적으로 형질전환된 E. Coli와 같은 미생물 또는 다른 박테리아 또는 효모에 의해 제조될 수 있다. 재조합 ST는 조직배양 또는 형질전환 다세포생물에 의해 또한 제조될 수 있다.
분자생물학기술을 이용해 제조된 소마토트로핀은 천연적으로 존재하는 소마토트로핀과 동일한 아미노산서열을 가질 수 있다. 또는, 사용되는 소마토트로핀은 천연호르몬에 대하여 아미노산서열에 있어 하나 또는 그 이상의 변이를 포함하는 ST유사체일 수 있다. 이들 아미노산변이는 향상된 생물학적 활성도 또는 다소 다른 생물학적 또는 논리적 잇점을 제공할 수 있다.
ST는 보통 불활성 전구체 분자로서 천연기관내에서 합성되고, 이 전구체분자는 N-말단 시그널 펩티드(인간에서는 26개 아미노산, 암소들에서는 27개 아미노산)의 절단을 거쳐 성숙된 활성 형태의 호르몬으로 진행된다. 재조합DNA기술을 사용하여 생활성이 있는 ST 단백질을 발현시키기 위해서는, 폴리펩티드로부터 하나 또는 그 이상의 아미노산을 첨가, 변화 또는 삭제하는 것이 유리할 수 있다. 지나치게 ST의 활성도를 감소시키지 않거나, 또는 처리될 동물들에 대해 생물학적으로 적합하지 않게 만들지 않는 한, 이러한 변형은 본 발명에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 폴리펩티드의 재조합 유전자내에서 AUG 개시코돈의 미생물적 번역으로부터 유래된 N-말단(천연호르몬의 성숙하고 활성적인 형태에서 전형적으로 첫번째 아미노산인 페닐알라닌잔기에 있는 N-말단)에 메티오닌잔기를 포함하는 ST 폴리펩티드를 제조하는 데 유용할 수 있다(ST의 이러한 형태는 N-메틸오닐-ST로 알려져 있다). 본 발명에 사용하기 위해 계획된 다른 유도체는 N-알라니닐-ST이며, 이는 N-말단 메티오닌이 아닌 N-말단 알라닌잔기로 시작되는 것을 제외하고는 N-메티오닐-ST에 유사하다(본 명세서에 참고문헌으로 포함된 크리비의 미국특허 제 5,399,489호 참조).
본 발명의 여러가지 실시예들에 따르면, ST는 화학적으로 미결합된 형태로 투여될 수 있다. 다른 실시예들은 미결합 ST보다 수성 환경 또는 동물의 체액내에서 실질적으로 더 낮은 용해도를 가지는 형태(예를 들면, 화학적으로 또는 다른 방 식으로 다른 물질과 결합됨)의 ST를 사용하여 유리하게 실시된다. 예를 들면, ST는 생체적합성이 있는 금속 또는 에스테르, 아미드 또는 다른 성분, 또는 원하는 생물학적 활성도를 제공하도록 도우며, 조성물로 처리된 동물들에서 과도한 부작용을 유발하지 않는 성분들과 대부분 또는 부분적으로, 화학적으로 회합될 수 있다. 이러한 금속과 회합될 때, 금속은 금속 그 자체로서 존재할 수 있거나(예, ST의 금속염 또는 ST와 착물로서), 또는 하나 또는 그 이상의 다른 음이온들과 금속의 염 또는 착물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 몇가지 조성물들에서는 1가의 금속들(예, 나트륨과 칼륨)이 유리하게 사용될 수 있지만, 다가의 금속들이 바람직하다. 이러한 다가의 금속들의 예는 아연, 철, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 망간, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등을 포함한다. 어떤 아주 바람직한 실시예에 있어서, 이러한 금속이 회합된 ST분자들은 예를 들면, 이온형태의 이런 금속과 용해된 ST의 반응생성물이다. 금속 대 ST의 비율은 생성공정 동안에 이러한 금속과 회합하는 ST의 활성부위의 수에 따라서 달라질 수 있다(예, pH의 함수로서 달라질 수 있다). 예를 들면, 금속은 ST내에서 몇몇 또는 모든 음전하를 띤 아미노산(예, 아스파르트산 또는 글루탐산) 잔기와, 또는 그의 카르복시 말단과 회합될 수 있다. 몇몇 또는 모든 금속들은, 이에 한정되지는 않지만, 염 또는 ST와의 착물, ST의 폴드(fold), 결정 또는 비결정성 형태내에 갇힘을 포함하는 어떤 물리적 또는 화학적 수단에 의해 회합될 수 있거나, 또는 최소한 두개의 ST분자 사이에서 양이온 브릿지로서 회합될 수 있다.
금속이 다가일 때, 이 금속의 원자가는 어떤 경우에서는, 예를 들면 입체장애 때문에 ST 폴리펩티드와 일부만이 화학적으로 회합될 수 있다. 이러한 경우에, 금속의 남아있는 원자가는 다른 음이온들과 화학적으로 회합될 수 있다. 많은 바람직한 실시예들에서, 금속은, 상기 금속과 낮은 수용해성을 갖는 염 또는 착물을 형성하는 다른 음이온들과 화학적으로 상당한 비율로는 회합하지 않는다. 금속이 다른 음이온들과 부분적으로, 화학적으로 회합될 때, 이러한 다른 음이온들(유기 또는 무기)은 그 금속과 수성염들 또는 착물들을 형성하는 것들로부터 바람직하게 선택되며, 이들은 예를 들면, 금속이 아연일 때는 Br-,Cl-, I-, SO4 -2 또는 CH3COO-이다. Cl-와 같은 1가의 음이온들이 대개 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시예는 아연과 회합된 소마토트로핀(ZnST)을 포함한다. 몇몇 경우에서는, 이들은 소마토트로핀의 중량을 기준으로, 약 5% 또는 그 이상의 아연을 포함할 수 있다. 그러나, 동물에서 바람직하지 못한 주사부위반응의 가능성을 최소화하기 위해서는 약 2% 이하, 몇몇 경우에서는, 약 1% 이하의 아연을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 실시예들에서, 더 낮은 퍼센트의 아연이 어떤 경우에서는 적합할 수도 있지만, 이 ZnST분자들은 최소한 약 0.3%(일반적으로 최소한 약 0.5%)의 아연을 포함한다.
본 발명에서 유용한 다른 ST염들과 착물들의 예는 다음 내용을 포함한다: (ⅰ) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산들과 함께 생성된 산부가염들, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 글루콘산, 시트릭산, 말산, 아스코르빈산, 벤조산, 탄닌산, 파모익산, 알기닌산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-디술폰산 또는 폴리갈락투론산과 같은 유기산들과 함께 생성된 산부가염들; (ⅱ) N′-디벤질 에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민과 같은 다가의 유기 양이온들과 함께 생성된 염들과 착물들; 그리고 (ⅲ) 탄닌산아연과 같은 상기 유형의 염들 또는 착물들의 둘 또는 그 이상의 조합들.
특히 바람직한 것은 아연, 철, 칼슘, 마그네슘, 망간, 나트륨, 칼륨과 이들의 혼합물들의 염들과 착물들이다. 더욱 바람직한 것은 아연, 나트륨 또는 칼륨의 염들 또는 착물들이며, 가장 바람직한 것은 ZnST이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 생체이용도 향상성분(BEC)은 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질을 포함한다: (a) 아미노산 또는 이들의 유도체, (b) 히드록사메이트 또는 이들의 유도체, (c) 비환원성 탄수화물, (d) 옥소산염, 또는 (e) 이미다졸 또는 이미다졸-HCl.
본 발명과 양립할 수 있고, 본 발명에 사용하기 위한 생체이용도 향상성분으로서 바람직한 아미노산들과 아미노산 유도체들은, 이에 한정되지는 않지만, 다음을 포함한다: 히스티딘, 히스티딘-HCl과 같은 히스티딘염, 폴리히스티딘과 히스티딘 히드록사메이트를 포함하는 히스티딘 유도체들, 아르기닌, 리신, 트립토판, 메티오닌, 알기닌, 글루탐산, 아스파르틱산, 글리신. 히스티딘-HCl의 사용이 특히 바람직하다.
아미노산들과 아미노산 유도체들은 0.5∼30%(w/w)에 이르는 양으로 제제중에 첨가될 수 있다. 아미노산 또는 이들의 유도체들의 더욱 바람직한 범위는 1∼ 20%(w/w)이고, 가장 바람직한 범위는 2∼10%(w/w)이다. 아미노산 또는 이들의 유도체들을 포함하는 제제들에서, ST는 10∼50%(w/w)에 이르는 양으로 제제중에 첨가될 수 있다. ST의 더욱 바람직한 범위는 20∼46%이고, 가장 바람직한 범위는 32∼42%(w/w)이다. 따라서, 아미노산들 또는 이들의 유도체를 가지는 가장 바람직한 비수성 주사제제는 ST(32∼42중량%) mg당 0.05∼0.3mg(2∼10중량%)의 양으로 아미노산 또는 이들의 유도체들을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서 생체이용도 향상성분은 히드록사메이트 또는 이들의 유도체이다. 본 발명에서 생체이용도 향상성분으로서 사용하기에 바람직한 히드록사메이트들은 금속들, 특히 아연과 결합하는 것들로서, 이들은 수베로히드록사민산, 살리실 히드록사민산, 부펙사막산과 카프릴로히드록사민산을 포함한다.
히드록사메이트 또는 이들의 유도체들은 0.5∼30%(w/w)에 이르는 양으로 제제중에 첨가될 수 있다. 히드록사메이트 또는 이들의 유도체들의 더욱 바람직한 범위는 1∼20%(w/w), 가장 바람직한 범위는 2∼10%(w/w)이다. 히드록사메이트 또는 이들의 유도체를 포함하는 제제들에서, ST는 10∼50%(w/w)에 이르는 양으로 제제중에 첨가될 수 있다. ST의 더욱 바람직한 범위는 20∼46%이고, 가장 바람직한 범위는 30∼42%(w/w)이다. 따라서, 히드록사메이트 또는 이들의 유도체를 갖는 가장 바람직한 비수성 주사제제의 제조는 ST(32∼42중량%) mg당 0.05∼0.3mg(2∼10중량%)의 양으로 히드록사메이트 또는 이들의 유도체들을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 생체이용도 향상성분으로서 비환원성 탄수화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에 유용한 비환원성 탄수화물은, 이 에 한정되지는 않지만, 폴리올과 이들의 에스테르 유도체들을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위해 바람직한 폴리올은, 이에 한정되지는 않지만, 트리할로즈, 슈크로즈, 만니톨과 소르비톨을 포함한다. 트리할로즈(트리할로즈 디하이드레이트 형태)가 특히 바람직하다. 바람직한 폴리올 에스테르는 아세테이트, 옥타아세테이트와 옥타설페이트 폴리올 에스테르를 포함한다. 특히 바람직한 폴리올 에스테르는 트리할로즈 옥타아세테이트, 슈크로즈 옥타아세테이트와 셀로비오즈 옥타아세테이트를 포함한다.
비환원성 탄수화물들은 1∼50중량%의 양으로 제제중에 첨가될 수 있다. 비환원성 탄수화물의 더욱 바람직한 범위는 5∼20%(w/w)이고, 바람직한 범위는 10∼15%(w/w)이다. 비환원성 탄수화물을 포함하는 제제들에서, ST는 10∼50%(w/w)에 이르는 양으로 제제중에 첨가될 수 있다. ST의 더욱 바람직한 범위는 20∼46%(w/w)이고, 가장 바람직한 범위는 30∼40%(w/w)이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 생체이용도 향상제는 옥소산염이다(여기에서 옥소산은 산성 수소원자가 산소원자에 결합된 산이다). 이 실시예의 바람직한 생체이용도 향상제는 다음을 포함한다: (ⅰ) 일염기성 인산나트륨, NaH2PO4, 이염기성 인산나트륨, Na2HPO4 또는 일염기성과 이염기성 인산나트륨의 혼합물; (ⅱ) 일염기성 인산칼륨, KH2PO4, 이염기성 인산칼륨, K2HPO4 또는 일염기성과 이염기성 인산칼륨의 혼합물; (ⅲ) 일염기성 인산칼슘, Ca(H2PO4)2, 이염기성 인산칼슘, CaHPO4 또는 일염 기성과 이염기성 인산칼슘의 혼합물; (ⅳ) Ca3(PO4)2, Na2SO4와 NaNO3 또는 이들의 혼합물들과 같은 여러가지 다른 인산염, 황산염 또는 질산염들. 바람직한 실시예에서, 생체이용도 향상제는 일염기성 및 이염기성 인산나트륨의 혼합물이고, 혼합물내에서는 이염기성보다는 일염기성 인산나트륨을 더 포함하고 있다. 이 실시예에서 사용된 바와 같이, 인산염은 완충성분으로서의 역할을 하지 않으며, 조성물의 pH에 영향을 미치지 않는다는 사실에 주목할 만한 중요성이 있다. pH는 인산염을 첨가하기 전에 결정되고, 인산염의 첨가에 의해서는 크게 변하지 않는다.
옥소산염은 0.5∼30%로 제제중에 첨가될 수 있다. 더욱 바람직한 옥소산염의 범위는 1∼20%이고, 바람직한 옥소산염의 범위는 2∼10%이다. ST는 10∼50%의 양으로 제제중에 첨가될 수 있다. ST의 더욱 바람직한 범위는 20∼40%이고, 바람직한 범위는 32∼42%이다.
비수성 캐리어(부형제)는 동물의 체온에서 충분히 원하는 속도로 동물의 혈류내로 소마토트로핀을 방출할 수 있고 생체적합성이 있는 액체 또는 부드러운 어떤 물질일 수 있다. 캐리어는 대개 소수성이고, 보통 야채, 동물, 광물 또는 합성 기원 또는 유도된 오일이나 지방과 같은 유기물이다. 필수적이지는 않지만 바람직하게는, 캐리어는 지방산, 예를 들면 라우린산, 팔미트산, 스테아르산 및 그들의 염, 알코올, 에스테르 등의 말하자면, 탄화수소사슬, 에스테르결합 또는 이들 모두와 같은 "지방질(fatty)" 화합물로 대표되는 종류중 최소한 하나의 화학적 성분을 포함한다. 이 문맥에서 "지방"산은 30개 또는 그 이상의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분기된 유기산을 비롯해 아세트산, 프로피온산과 부틸산도 포함한다. 바람직하게는 캐리어는 물과는 혼화될 수 없으며, 그리고/또는 보통 지방용매로 알려진 물질에서는 가용성이다. 캐리어는 "지방"화합물과의 반응생성물 또는 모노하이드릭, 디하이드릭, 트리하이드릭 또는 폴리하이드릭 알코올 예를 들면, 글리세롤, 프로판디올, 라우릴 알코올, 폴리에틸렌 또는 프로필렌 글리콜 등과 같은 히드록시 화합물과의 화합물들에 상응할 수 있다. 이들 화합물들은 지방가용성 비타민류 예를 들면, 토코페롤과 그들의 에스테르류, 예를 들면, 토코페롤을 안정화하기 위해 때때로 제조되는 아세테이트들을 포함한다. 때로는 경제적인 이유 때문에, 캐리어는 바람직하게는, 참기름, 콩기름, 땅콩기름, 팜유와 같은천연의 변형되지 않은 식물성 오일 또는 변형되지 않은 지방을 포함할 수 있다. 또는, 식물성 오일 또는 지방은 수소화반응 또는 본 발명과 양립할 수 있는 다른 화학적 방법에 의해 변형될 수 있다. 합성법에 의해 제조된 소수성 물질들의 적절한 사용 또한 가능하다.
본 발명의 조성물들은 생체적합성이 있는 오일 이외에도, "수화방지제"를 또한 포함할 수 있으며, 여기에서 사용된 이 용어는 소마토트로핀 및/또는 생체적합성이 있는 오일이나 지방의 수화를 방해하고, 이에 따라서 동물에 투여한 다음에 그 조성물로부터 ST의 방출속도를 더 감소 및/또는 안정화시키는 물질을 의미한다. 다양한 비독성 수화방지제들이 공지되어 있다. 예를 들면, 분산시, 어떤 경우에는 오일안에 있는 이들을 녹이기 위해 가열시, 오일 본체에 더 큰 점탄성을 제공하고(따라서, 더 큰 구조안정성을 제공하고), 이에 따라서 체액에 의한 오일의 침투를 감속시키는 "겔링(gelling)"제들이 있다.
본 발명에서 이들 제제들의 정확한 메케니즘은 완전히 이해되지는 않는다. 따라서, 어떤 공지된 "겔링"제들은, 이런 제제를 포함하는 오일이 이들의 겔링효과를 증진시키기 위하여 가열되지 않았을 때에도, 또는 일단 생성된 겔생성이 실질적으로 제거됐을 때(예, 인장력에 의해)에도, 원하는 수화방지효과를 제공한다는 것이 관찰되었다. 또한, 오일을 겔화시키는 실질적인 능력을 갖지않는 여러가지 수화방지제들도 본 발명에 사용하기에 적합하다(스테아린산 마그네슘이 한가지 예이다).
예시적인 수화방지제들은 약 8개(바람직하게는 최소한 약 10개)부터 약 22개(바람직하게는 약 20개)까지의 탄소원자들을 갖는 지방산과 같은, 유기산들의 여러가지 다가 금속염들 또는 착물들을 포함하며, 이들은 예를 들면, 라울산, 팔미틴산, 스테아린산 등의 알루미늄, 아연, 마그네슘 또는 칼슘염들이다. 이런 염들은 금속의 원자가와 산에 의한 금속의 산화정도에 따라서 모노-, 디- 또는 트리- 치환될 수 있다. 특히 유용한 것은 이러한 지방산들의 알루미늄염들이다. 알루미늄 모노스테아레이트와 디스테아레이트는 특히 바람직한 수화방지제들이다. 유용한 다른 것들은 알루미늄 트리스테아레이트, 칼슘 모노-와 디스테아레이트, 마그네슘 모노-와 디스테아레이트와 이에 상응하는 팔미테이트, 라우레이트 등을 포함한다. 많은 실시예들에서, 오일과 수화방지제의 합계 중량을 기준으로 한 이런 수화방지제의 농도는, 어떤 경우에는 다른 농도가 적합할 수도 있지만, 약 1∼10%(가장 전형적으로는 약 2∼5% 사이) 사이가 유리할 수 있다.
본 발명의 한가지 실시예에 있어서, 비수성 캐리어는 약 40∼90중량%로 존재 하고, 바람직하게는 소수성 캐리어는 약 40∼70중량%로 존재한다. 바람직한 실시예에서, 캐리어는 조성물이 25℃에서 크림모양의 현탁액이 되도록 선택되는데; 예를 들면, 5%의 알루미늄 모노스테아레이트(AlMS)로 겔화된 약 95%의 참기름이다.
무수고체의 소마토트로핀과 무수고체의 생체이용도 향상성분은 개별적으로 소마토트로핀 또는 BEC를 포함하는 적절한 용액을 동결건조시켜 제조할 수 있다. 또는, ST 또는 BEC는 본 발명에 사용하기 위해 적절한 형태로 이들을 제공하는 다른 어떤 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명을 위해 설명된 조성물들은 원하는 수준의, 원하는 향상된 생체이용성이 있는 ST를 전달하는 조성물을 제공하는 어떤 방법 또는 제조법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 일정량의 실질적으로 무수고체의 BEC를 비수성 부형제와 혼합시키는 것이 생물학적으로 활성이 있는 ST의 생체이용도를 더욱더 증가시키기에 효과적이다. 다음으로, 동결건조된 ST를 첨가하고, 혼합물을 원하는 입자크기와 조성물의 점도(즉, 입자크기는 본 발명에 따라서, 제제가 유용해질 수 있는 점도를 제공하기에 충분히 작아야 함)에 이르기에 적절한 시간동안 밀링(miliing)한다. 원하는 입자크기를 어떻게 이룰 수 있는가에 대한 논의는, 이 목적을 위해 본 명세서에 참조문헌으로 포함된 제임스 미첼의 미국특허 제 5,013,713호에 개시되어 있다.
상기 방법은 바람직한 반면, BEC와 ST의 첨가순서는 바뀔 수 있다. 또한, ST와 몇몇 BEC들은 우선 함께 동결건조될 수 있으며, 그 다음에 이 함께 동결건조된 제품은 상술한 바와 같이, 비수성 부형제와 함께 혼합될 수 있고 가공처리될 수 있 다.
여기에서 설명된 동물(예, 소와 같은 포유동물)에 본 제제의 비경구적 투여를 하면, 기존에 사용되고 있는 ST제제들과 비교했을 때, 이 조성물들이 놀랍게도 개선된 ST의 생체이용도 수행특성을 나타냄을 알 수 있다.
특히 이들은, 초기의 방출이 방출의 지속성이 심하게 손상될 정도로 비정상적으로 "분출(burst)"되는 일 없이, 투여 후 처음 몇일동안 비교적 더욱 신속하면서도 조절된 방출을 제공한다. 전형적으로, 실제적인 효과의 관점에서, 주어진 기간동안의 ST 방출의 가장 의미있는 척도는 방출에 의해 유용해진 ST의 양(예, 동물내의 ST의 혈청수준) 및/또는 방출의 생리학적 결과(예, ST가 방출된 동물에 의해 생산된 우유 또는 얻어진 체중)를 예시하는 커브아래쪽 면적(AUC)으로 계산된다. 본 발명의 사용에 의해, 측정된 혈청농도에 대해 놀랍게도 더 큰 AUC가 제공된다는 것이 밝혀졌으며, 이 발견은 14일 또는 그 이상의 기간 동안에 특히 사실이다.
더욱 놀라운 것은 AUC가 본 발명의 ST제제들로 처리된 동물들에 대하여 ST방출의 바람직한 생리학적 효과(예를 들어, 소 또는 다른 포유동물들의 1일 우유생산량)를 나타낸다고 할 때, AUC는 공지된 ST/오일제제들의 경우보다 놀랄만큼 더 클 뿐만 아니라, 포유동물내에 존재하는 혈청 ST의 일정수준에서 기대할 수 있는 것보다도 놀랄만큼 더 크다는 것이다. 다른 말로 표현하자면, 이는 본 발명의 제제들이 ST의 향상된 방출을 제공할 뿐만 아니라, ST제제의 방출량의 효능을 증가시킴을 의미한다. 결과적으로, 혈청 ST수준이 감소함에도 불구하고, 증가된 우유생산은 놀랍게도 높은 수준으로 유지된다.
본 발명의 조성물들에 의해 생성된 향상된 생리학적 효과들의 예는 아래의 실시예 3∼5에 설명되어 있다. 이 실시예들은, 본 발명의 ST 조성물로 처리된 포유동물들에서 지속적으로 상승되는 우유생산반응의 뜻밖의 결과들을 나타낸다. 이 실시예들에서, 본 발명의 조성물로 주사된 동물들의 혈청 ST수준 및 우유생산이, 어떤 처리도 하지 않았거나, 본질적으로 동일한 캐리어를 포함하나 생체이용도 향상성분이 결핍된 조성물내에서 동일한 소마토트로핀의 동일한 용량으로 주사된 동물들의 혈청 ST수준 및 우유생산과 비교된다. 이 실시예들은 본 발명의 ST 조성물들로 주사된 동물들이 뜻밖에도 높고 지속적인 수준의 우유생산량을 가짐을 보여준다.
따라서, 본 발명의 조성물들은 기존에 공지된 조성물들에 의해 제공된 것들보다, 주사된 ST의 mg당 더 높은 혈청 ST수준과 더 지속적이고 상승된 우유생산반응을 제공한다.
다음의 실시예들은 본 발명의 바람직한 구체예들을 예시하기 위해 포함된다. 당업자들은 하기 실시예들에 개시된 기술들은 본 발명의 실시를 잘 수행하기 위해 본 발명자에 의해 발견된 기술들을 나타내며, 이들은 본 발명의 실시를 위한 바람직한 형태를 구성하는 것으로 고려될 수 있음을 이해해야 할 것이다. 그러나, 당업자는 본 발명의 개시에 비추어 볼 때, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한, 개시된 구체예에서도 많은 변화가 가능하고, 또 다른 같거나 비슷한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 할 것이다.
실시예
1: 대표적인 조성물들의
실시예들
표 1은 향상된 생체이용도를 갖는 ST제제들을 얻을 수 있는 예시적인 조성물들을 요약하여 표로 나타낸 것이다. 생체이용도 향상성분과 소마토트로핀의 %중량은 사용된 비수성 부형제와 같이 표시되어 있다.
| 생체이용도 향상성분(BEC) | %BEC | %ZnbST1 | 소수성 캐리어 |
| 히스티딘-HCl | 3 | 42 | SO:AlMS 95:52 |
| 히스티딘-HCl | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 히스티딘-HCl | 4.5 | 43 | SO:AlMS 95:5 |
| 히스티딘-HCl | 1 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 히스티딘-HCl | 2.5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 히스티딘-HCl | 10 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 폴리히스티딘-HCl | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 아르기닌 | 5 | 38.5 | SO:AlMS 95:5 |
| 히스티딘없는 염기 | 5 | 38.4 | SO:AlMS 95:5 |
| 글루탐산 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 글루탐산나트륨 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 글리신 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 메티오닌 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 트립토판 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 이미다졸 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 이미다졸-HCl | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 부펙사막산 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 히스티딘 히드록사메이트 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 살리실 히드록사민산 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 카프릴로 히드록사민산 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 수베로 히드록사민산 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 트리할로즈 디하이드레이트 | 5 | 34 | SO:AlMS 95:5 |
| 트리할로즈 디하이드레이트 | 10 | 34 | SO:AlMS 95:5 |
| 트리할로즈 디하이드레이트 | 15 | 34 | SO:AlMS 95:5 |
| 트리할로즈 디하이드레이트 | 14 | 31 | SO:AlMS 95:5 |
| 트리할로즈 디하이드레이트 | 5 | 38.5 | SO:AlMS 95:5 |
| 트리할로즈 옥타아세테이트 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 슈크로즈 | 15 | 33 | SO:AlMS 95:5 |
| 슈크로즈 옥타아세테이트 | 4 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 슈크로즈 옥타설페이트 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 일염기성과 이염기성 인산나트륨; 6:4 몰비 | 5 | 38 | SO:AlMS 95:5 |
| 일염기성 인산나트륨 | 5 | 38.3 | SO:AlMS 95:5 |
| 이염기성 인산나트륨 | 5 | 38.3 | SO:AlMS 95:5 |
| 황산나트륨 | 5 | 38.3 | SO:AlMS 95:5 |
| 질산나트륨 | 5 | 38.3 | SO:AlMS 95:5 |
| 일염기성과 이염기성 인산칼륨; 6:4 몰비 | 5 | 38.3 | SO:AlMS 95:5 |
| 일염기성과 이염기성 인산칼슘; 6:4 몰비 | 5 | 38.3 | SO:AlMS 95:5 |
| 시트르산칼륨 | 5 | 38.3 | SO:AlMS 95:5 |
| 황산암모늄 | 5 | 38.3 | SO:AlMS 95:5 |
1ZnbST = 아연이 결합된 소의 소마토트로핀
2SO:AlMS 95:5 = 참기름(95%):알루미늄 모노스테아레이트(5%)
실시예
2:
다양한 조성물들에 대한 설치동물들에서 쥐의 성장연구
쥐의 성장분석은 ST를 포함하는 제제의 생물학적 효능을 측정하기 위해 사용되었다. 여기에서 사용된 용어 "생물학적 효능"은 ST제제로 처리된 설치동물들에서 체중증가를 가속화하기 위한 ST제제들의 능력을 의미한다.
설치동물들에 표 2에 설명된 여러가지 BEC들과 혼합된 bST 25mg을 피하주사하고, 15일동안 설치동물들의 매일매일의 체중을 체크했다. 표 2는 제제, 상대적 효능(POSILACR에 대한)과 상대적 효능에 대한 95%의 신뢰구간을 나타내고 있다.
실시예 3: 생체이용도 향상성분으로서 히스티딘- HCl 을 포함하는 제제들의 효 능
이 제제를 주사한 동물들에서 이 제제의 성능은 시간경과에 따른 동물의 혈청내 소 소마토트로핀(bST)의 농도를 측정한 다음, 농도 대 시간 플롯에 대한 AUC를 계산하므로써 결정되었다. 이 연구들은 제제에 히스티딘-HCl을 첨가하면 설치동물들, 송아지들 또는 젖소들과 같은 동물들에서 혈청 bST AUC에 의해 측정시, bST 생체이용도를 놀랍게도 개선시켰음을 분명히 보여주었다. 이 제제들은 또한 설치동물들에서는 체중증가, 젖소들에서는 우유생산증가에 의해 측정시, 극적인 개선을 나타냈다.
POSILACR과 비교시, 제제의 성능개선은 3개의 롯트(lot)에 의해 예시된다. lot NBP6569246은 42%(무수고체) 아연 소 소마토트로핀(ZnbST)과 3%(무수고체) 히스티딘-HCl을 포함하고, lot NBP6207806B와 NBP6996911은 38%(무수고체) ZnbST와 5%(무수고체) 히스티딘-HCl을 포함한다. 두 무수고체들은 예를 들면, 5%의 알루미늄 모노스테아레이트(AlMS)로 겔화된 95% 참기름과 같은 전형적인 POSILACR 부형제내에 현탁된다.
본 실시예를 위하여, 모든 bST제제들은 피하로 투여되었다. 설치동물들에서 약물동력학적 연구에 필요한 용량은 bST 15mg이었다. 소의 연구에 필요한 용량은 bST 500mg이었다.
이 제제들을 투여받은 설치동물들과 송아지들에서 평균 bST 혈청농도를 14일에 걸쳐서 측정했으며, 이들은 각각 도 1과 도 2에 상대적으로 도시되어 있다. POSILACR과 비교했을 때, 히스티딘-HCl을 포함하는 제제의 투여시, 놀랄만큼 상승된 지속적인 혈청 bST농도가 관찰되었다.
도 3에서 알 수 있듯이, 혈청 bST의 농도는 젖소들에게 현탁액제제들을 주사후에, POSILACR과 음성대조구 모두에 있어서 증가했다. 두번의 14일 사이클이 경과한 후에, 상대적 bST AUC(히스티딘-HCl제제 AUC/POSILACR AUC)가 1.7로 계산되는데, 이는 POSILACR과 비교할때, 제제중에 있는 히스티딘-HCl의 존재가 순환계통으로의 bST의 방출을 극적으로 개선시키고, 실험대상동물들에서 생체이용도에 있어 70%의 bST 증가를 초래함을 의미한다.
히스티딘-HCl제제들을 주사한 다음에, 여섯번의 14일 주사사이클을 통해, POSILACR과 음성대조구 모두에 대해 우유생산은 증가되었으며, 계속 상승되었다. 여섯번의 14일 사이클에 걸친 지속적이고 상승된 우유생산반응은 젖소들을 이용한 시험에서도 나타났다. 여섯번의 14일 사이클에 걸친 우유생산의 증가는 POSILACR을 사용하여 얻어진 것보다 1일당 4파운드 더 많았으며, 여섯번의 14일 처리기간의 평균을 나타내는 도 4에서 보여지는 것과 같이 놀랄만큼 높았다.
특히 놀라운 것은, POSILACR제제, bST/히스티딘-HCl제제 또는 음성대조구로 처리된 동물들에 대한 혈청 bST수준이, 각 14일 사이클의 마지막 시점에서 거의 동일하다는 사실(도 3과 4의 일수의 14번째 시점을 비교)에도 불구하고, 히스티딘-HCl을 포함하는 ST제제로 처리된 동물들에서 우유생산증가가 지속적으로 관찰된 것이다. 이 데이타는 bST/히스티딘-HCl제제로 처리된 동물들에 대한 지속적이고 상승된 우유생산반응을 분명히 예시해준다.
실시예 4: 생체이용도 향상성분으로서 비환원성 탄수화물을 포함하는 제제들 의 효능
bST와 비환원성 탄수화물 생체이용도 향상성분을 포함하는 제제들은 투여후 14일동안에 걸쳐 a) 동물들에서 증가된 혈청 bST수준; 그리고 b) 설치동물들에서 체중증가 결과, 그리고 c) 암소들에서 우유생산증가를 측정시, 실험용 설치동물들, 송아지들과 젖소들에서 bST의 놀랄만큼 상승된 방출을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
POSILACR과 비교시, 탄수화물을 포함하는 본 발명의 제제들의 성능개선은 두개의 롯트(NBP 6393203과 6446921)에 의해 도시된다. 이 롯트들은 5% 알루미늄 모노스테아레이트(AlMS)로 겔화된 95% 참기름과 같은 전형적인 POSILACR 부형제내에 31~33% 아연 소 소마토트로핀(ZnbST)과 14~15% 트리할로즈 디하이드레이트(둘 다 현탁됨)를 포함한다.
투여되는 bST의 용량은 실시예 3에 나타낸 바와 같다. 제제를 투여받은 후 설치동물들과 송아지들에서 14일동안에 걸친 평균 bST 혈청농도를 각각 도 5와 6에 나타냈다. POSILACR에 비교했을 때, 탄수화물을 포함하는 제제들로 처리된 동물들에서 상당히 지속적이고 상승된 혈청 bST농도가 관찰되었다.
도 7에서 알 수 있듯이, 젖소들에서 비환원성 탄수화물을 포함하는 제제들을 주사한 다음, POSILACR과 음성대조구 양쪽 모두와 비교시, 혈청 bST의 농도는 증가되었다. 1회 용량 투여후에 혈청 bST농도 대 시간의 플롯 아래쪽 전체면적인 bST AUC는 bST 생체이용도의 측정값이다. 두번의 14일 사이클을 거친 후, 상대적인 bST AUC(POSILACR AUC에 대한 탄수화물 포함 제제 AUC)는 1.8로 계산되는데, 이는 제제중의 탄수화물의 존재는 순환계통으로의 bST방출을 개선시키고, POSILACR과 비교시 실험대상동물들의 생체이용도에 있어서 80%의 bST 증가를 초래함을 의미한다.
탄수화물을 포함하는 제제를 주사한 다음, 여섯번의 14일 주사사이클을 통틀어 POSILACR으로 처리된 쪽과 음성대조구 동물들쪽 모두에서 측정된 수준에 비해 우유생산은 증가되었고, 계속 상승되었다. 여섯번의 14일 사이클에 걸친 지속적이고 상승된 우유생산은 젖소를 이용한 실험에서 나타났다. 탄수화물을 포함하는 ST 조성물로 처리된 젖소들에 있어서, 여섯번의 14일 사이클에 걸친 우유수확량은 POSILACR으로 처리된 젖소들로부터 얻은 우유수확량보다 1일당 5파운드 더 많았으며, 여섯번의 14일 처리기간의 평균을 나타내는 도 8에서 보여지는 바와 같이 놀랄만큼 높았다.
특히 놀라운 것은, POSILACR, bST/트리할로즈 디하이드레이트제제 또는 음성대조구로 처리된 암소들에서 혈청 bST수준이 각 14일 사이클의 마지막 시점에서 거의 동일하다(도 7과 8의 일수의 14번째 시점을 비교)는 사실에도 불구하고, 트리할로즈 디하이드레이트를 포함하는 제제로 처리된 동물들에서는 증가된 우유생산이 지속적으로 관찰된 것이다. 이 데이타는 bST/트리할로즈 디하이드레이트제제들로 처리된 동물들에 대한 지속적이고 상승된 우유생산반응을 분명하게 보여준다.
실시예
5: 생체이용도 향상성분으로서
옥소산염을
포함하는 제제들의 효능
옥소산염들을 포함하는 향상된 bST제제들을 주사투여 받은 동물에서 혈청 bST수준은, 시간에 따른 동물의 혈청 bST농도를 측정한 다음, 농도 대 시간 플롯의 AUC를 계산하므로써 결정되었다. 옥소산들의 어떤 염들의 첨가는 설치동물들, 송아지들 또는 젖소들과 같은 동물들에서 혈청 bST AUC에 의해 측정시, bST 생체이용도에 대해 놀랍게도 개선된 결과를 보여주었다. 설치동물들에서의 체중증가반응과 젖소들에서의 우유생산에 의해 측정시, 제제들의 성능은 개선되었다.
POSILACR과 비교시, bST/옥소산염제제들의 성능개선은 두개의 롯트(NBP 6207810A와 6446916)에 의해 도시된다. 이 롯트들은 5% 알루미늄 모노스테아레이트(AlMS)로 겔화된 95% 참기름과 같은 전형적인 POSILACR 부형제내에 38% 아연 소 소마토트로핀(ZnbST)과 5% 인산나트륨(일염기성 대 이염기성 몰비는 6:4)을 포함한다.
투여된 bST의 용량은 실시예 3에 나타낸 바와 같다. 설치동물들과 송아지들에서 평균 bST 혈청농도는 이 제제를 투여받은 후 14일간에 걸쳐서 측정되었으며, 이들은 도 9와 10에 각각 나타냈다. POSILACR과 비교했을 때, 놀랍게도 지속적이고 상승된 혈청 bST농도가 이들 제제에서 관찰되었다.
도 11에서 알 수 있듯이, bST/옥소산염제제로 주사된 젖소들에서 혈청 bST농도는 POSILACR과 음성대조구 양쪽 모두에 비해 증가되었다. 두번의 14일 사이클을 거친 후, 상대적 bST AUC(POSILACR AUC에 대한 새로운 제제 AUC)는 1.8인데, 이는 제제중의 인산나트륨염 혼합물의 존재가 순환계통으로의 bST 방출을 향상시키고, POSILACR에 비교시, 실험대상동물에서 bST 생체이용도의 80% 증가를 초래했음을 의미한다.
옥소산을 포함하는 제제를 주사한 다음에는 각각의 여섯번의 14일 주사사이클을 통틀어, POSILACR과 음성대조구 양쪽 모두에 비해 우유생산은 증가되었고, 계속 상승되었다. 여섯번의 14일 사이클에 걸쳐, 전체적인 우유수확량에서 관찰된 증가량은 POSILACR으로 처리된 젖소의 수확량보다도 1일당 6파운드 더 많았으며, 여섯번의 14일 처리기간의 평균을 나타내는 도 12에서 보여지듯이 놀랄만큼 높았다.
특히 놀라운 것은, POSILACR, bST/인산나트륨제제(lot NBP66446916) 또는 음성대조구로 처리된 암소들에서의 혈청 bST수준이 각각 14일 사이클의 마지막 시점에서 거의 동일하다(도 11과 12의 일수의 14번째 시점을 비교)는 사실에도 불구하고, 인산나트륨을 포함하는 제제로 처리된 동물들에서는 증가된 우유생산이 지속된다는 것이 관찰된 것이다. 이 데이타는 bST/인산나트륨제제들로 처리된 동물들에 대한 지속적이고 상승된 우유생산반응을 분명히 보여준다.
실시예
6: 다양한 조성물들에 대한 설치동물에서의 약물동력학적 연구
설치동물들을 다음의 프로토콜에 따라 bST (표 1에 나타낸 여러가지 BEC들로 제조됨) 15mg으로 피하주사했다.
테스트 대상:
성숙한 Sprague-Dawley 쥐 암컷, 나이 12∼13주, ∼250g.
대조군:
참고용 표준물질로 처리된 쥐 6마리.
처리군:
테스트 품목(제제 롯트)당 쥐 6마리가 무작위 할당되었다. 동물들은 처리개시 하루전 또는 당일 체중에 따라서 완전히 무작위의 계획을 사용하여 처리군에 할당되었다. 250+/-20g의 체중범위가 사용되었다.
테스트 물품들:
양성대조구로서 POSILACR과 여러가지 bST제제들이 연구되었다.
섹션 B:
체중달기
, 투약, 혈액채취와 시료선적
체중달기
:
동물들을 무작위 처리할당을 위하여 하루전 또는 당일에 무게를 쟀다. 최종체중은 14일째에 최종 혈액시료를 채취한 다음 쟀다.
주사경로
:
등 상견갑골지역내에 피하주사했다. 모든 제제들에 대해 18G 1.5인치의 바늘을 지닌 1cc 투베르쿨린(tuberculin) 주사기로 주사했다.
투약량:
∼0.04ml의 투약량으로 bST 15mg을 당일에 각각의 쥐에 주사투약했다. 주사후 주사기내에 남아있는 제제의 양을 조절하기 위해 ∼0.08ml의 충전량이 준비되었다. 주사시간을 각각 개별의 쥐에 대해 기록했다. 주사된 단백질의 양을 결정하기 위해 주사전후에 주사기의 무게를 쟀다.
혈액채취:
혈액시료는 CO2/O2(80/20) 기체로 마취시킨 다음, 여러 시점에서 알터네이팅 아이즈(alternating eyes)를 사용하여 레트로-오비탈 블리드(retro-orbital bleed)를 통해 채취했다. EDTA가 코팅된 또는 비코팅된 마이크로-헤마토크리트(micro-hematocrit) 모세관이 혈액채취에 사용되었다. 전체 혈액을 혈액혈장 분리튜브(MicrotainerR with EDTA, lavender; MFG#BD5960)로 옮겼다. 그 다음, 혈액을 실온에서 10분동안 6000g로 원심분리했다. 시료들을 -20℃에서 냉동저장했다.
혈액량:
100㎕의 혈장을 얻기 위해서는 각각의 쥐로부터 각 시점에서 최소한 200㎕의 전체혈액을 얻을 필요가 있다. 적당한 혈장량을 확실히 얻으려면, 전체혈액 총량 300㎕가 바람직하다.
혈액채취시점:
혈액시료들을 쥐혈액 샘플링 스케쥴(아래)에 개략적으로 나타낸 샘플링 스케쥴에 따라, 각각의 쥐에 대해 11개 시점과 7개의 다른 시점에서 채취했다. 채취시간은 각각 개별의 쥐에 대해 기록했다.
혈액채취시점
당일, 주사전
주사후 4, 8 및 12시간(주사후)
1일(24시간)
2일(48시간)
5일(120시간)
7일(168시간)
9일(216시간)
12일(288시간)
14일(336시간)
주의: 모든 혈액은 정해진 시간의 1시간 전후에 채취했다.
쥐혈액
샘플링
스케쥴
:
주: 이 표는 14일 기간에 걸쳐 7개의 혈액을 제공한다.
혈청시료들을 채취해, bST 레벨을 분석했다.
여기에 개시된 조성물들과 방법들, 특허청구된 모든 것들은 본 발명의 개시에 비추어 보아 과도한 실험없이도 이루어질 수 있거나 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물들과 방법들이 바람직한 실시예들로서 설명되었지만, 본 발명의 개념, 정신과 범위를 벗어나지 않는 한, 여기에서 설명된 조성물들과 방법, 발명의 단계들 또는 방법의 단계들의 순서에 있어 여러가지로 응용가능하다는 점은 당업자에게 분명할 것이다. 더욱 상세하게는, 화학적 그리고 생리학적으로 관련된 어떤 제제들은, 동일하거나 유사한 결과들이 이루어질 수 있다면, 여기에서 설명된 제제를 대체할 수 있음은 분명할 것이다. 당업자들에게 분명한 이러한 모든 비슷한 대체와 변형들은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신, 범위 및 개념내에 속하는 것으로 간주된다.
참고문헌
여기에 나열한 예시적 제조과정 또는 보충적 상세설명을 제공하는 범위에서, 다음 참고문헌들은 본 명세서에 참고문헌으로 특별히 포함된다.
도 1은, 생체이용도 향상성분으로서 히스티딘-HCl을 포함하는 bST(소의 소마토트로핀) 조성물로 처리된 설치동물들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프이다.
도 2는, 생체이용도 향상성분으로서 히스티딘-HCl을 포함하는 bST 조성물로 처리된 송아지들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프이다.
도 3은, 생체이용도 향상성분으로서 히스티딘-HCl을 포함하는 bST 조성물로 처리된 암소들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프이다.
도 4는, 생체이용도 향상성분으로서 히스티딘-HCl 또는 POSILACR(재조합 bST, 몬산토사 제조)을 포함하는 bST 조성물로 처리된 젖소들에서의 장시간에 걸친 평균 1일당 우유생산을 보여주는 그래프이다.
도 5는, 생체이용도 향상성분으로서 트리할로즈 디하이드레이트를 포함하는 bST 조성물로 처리된 설치동물들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프이다.
도 6은, 생체이용도 향상성분으로서 트리할로즈 디하이드레이트를 포함하는 bST 조성물로 처리된 송아지들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프이다.
도 7은, 생체이용도 향상성분으로서 트리할로즈 디하이드레이트를 포함하는 bST 조성물로 처리된 암소들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프 이다.
도 8은, 생체이용도 향상성분으로서 트리할로즈 디하이드레이트 또는 POSILACR을 포함하는 bST 조성물로 처리된 젖소들에서의 장시간에 걸친 평균 1일당 우유생산을 보여주는 그래프이다.
도 9는, 생체이용도 향상성분으로서 일염기성과 이염기성 인산나트륨의 혼합물을 포함하는 bST 조성물로 처리된 설치동물들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프이다.
도 10은, 생체이용도 향상성분으로서 일염기성과 이염기성 인산나트륨을 포함하는 bST 조성물로 처리된 송아지들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프이다.
도 11은, 생체이용도 향상성분으로서 일염기성과 이염기성 인산나트륨을 포함하는 bST 조성물로 처리된 암소들에서의 장시간에 걸친 혈청 bST수준을 보여주는 그래프이다.
도 12는, 생체이용도 향상성분으로서 일염기성과 이염기성 인산나트륨의 혼합물 또는 POSILACR을 포함하는 bST 조성물로 처리된 젖소들에서의 장시간에 걸친 평균 1일당 우유생산을 보여주는 그래프이다.
Claims (28)
- 소마토트로핀과,히스티딘, 히스티딘-HCl, 히스티딘 히드록사메이트, 폴리히스티딘, 아르기닌, 리신, 트립토판, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르틱 산 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 또는 아미노산 유도체를 포함하는 생체이용도 향상성분, 및글리세롤, 프로판디올, 라우릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 참기름, 콩기름, 땅콩기름, 팜유, 토코페롤, 또는 라우린산, 팔미트산, 스테아르산 및 그들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방산을 포함하는 비수성의 소수성 부형제를 포함하고,상기 소마토트로핀과 생체이용도 향상성분이 상기 비수성의 소수성 부형제내에 현탁되어 이루어진 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 소마토트로핀은 인간, 말, 소 또는 돼지의 소마토트로핀인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 소마토트로핀은 조성물의 10∼50중량%인 것을 특징으 로 하는 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 생체이용도 향상성분은 조성물의 1∼20중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 다음의 단계들을 포함하는, 제 1항에 따른 조성물의 제조방법:동결건조된 무수고체상태의 소마토트로핀, 무수고체상태의 생체이용도 향상성분, 및 소수성 부형제를 제공하는 단계;상기 생체이용도 향상성분과 상기 소수성 부형제를 혼합하여 첫번째 현탁액을 제조하는 단계; 그리고,상기 소마토트로핀과 첫번째 현탁액을 혼합하여 두번째 현탁액을 제조하는 단계.
- 제 1항에 따른 조성물을 인간을 제외한 포유동물에 주사하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 혈청 내 소마토트로핀의 수준을 높이기 위한 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 14항에 있어서, 상기 방법은 인간을 제외한 포유동물에서 상승된 우유생산반응을 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 아미노산 또는 아미노산 유도체는 히스티딘-HCl인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 아미노산 또는 아미노산 유도체는 히스티딘, 히스티딘 히드록사메이트, 폴리히스티딘, 아르기닌 또는 리신인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 아미노산 또는 아미노산 유도체는 히스티딘, 히스티딘 히드록사메이트 또는 폴리히스티딘인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 소수성 부형제는 참기름을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 소수성 부형제는 95중량%의 참기름 및 5중량%의 알루미늄 모노스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14항에 있어서, 상기 소수성 부형제는 참기름을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 소수성 부형제는 95중량%의 참기름 및 5중량%의 알루미늄 모노스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 주사는 비경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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