CZ320798A3 - Farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, aminokyseliny a neiontového detergentu, způsob výroby zmíněného přípravku a způsob léčby s pomocí zmíněného přípravku - Google Patents

Farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, aminokyseliny a neiontového detergentu, způsob výroby zmíněného přípravku a způsob léčby s pomocí zmíněného přípravku Download PDF

Info

Publication number
CZ320798A3
CZ320798A3 CZ983207A CZ320798A CZ320798A3 CZ 320798 A3 CZ320798 A3 CZ 320798A3 CZ 983207 A CZ983207 A CZ 983207A CZ 320798 A CZ320798 A CZ 320798A CZ 320798 A3 CZ320798 A3 CZ 320798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
growth hormone
amino acid
derivative
histidine
pharmaceutical preparation
Prior art date
Application number
CZ983207A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298292B6 (cs
Inventor
Soren Bjorn
Hans Holmegaard Sorensen
Silke Moller Larsen
Kirsten Ebbehoj
Birthe Lykkegaard Hansen
Peter Langballe
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ320798A3 publication Critical patent/CZ320798A3/cs
Publication of CZ298292B6 publication Critical patent/CZ298292B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

(57) Anotace:
Farmaceutický prostředek, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu, dále aminokyselinu, vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, nebo peptid, obsahující alespoň jednu bázickou aminokyselinu a jednu kyselou aminokyselinu a neiontový detergent, například polysorbát nebo poloxamer. Přípravek je stabilizován proti deamidaci a agregaci. Přípravek může být dodáván ke konečnému spotřebiteli ve formě vodného roztoku. Způsob výroby takových přípravků a způsob léčby s použitím zmíněných přípravků.
FARMACEUTICKÝ PŘÍPRAVEK S OBSAHEM RŮSTOVÉHO
HORMONU, AMINOKYSELINY A NEIONTOVÉHO
DETERGENTU, ZPŮSOB VÝROBY ZMÍNĚNÉHO PŘÍPRAVKU A
ZPŮSOB LÉČBY S POMOCÍ ZMÍNĚNÉHO PŘÍPRAVKU.
Oblast techniky
Navrhovaný vynález se týká nového farmaceutického prostředku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu, dále aminokyselinu, vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, nebo peptid, obsahující alespoň jednu bazickou aminokyselinu a jednu kyselou aminokyselinu a neiontový detergent, například polysorbát nebo poloxamer. Vynález se dále týká způsobu výroby takových přípravků a způsobu léčby s použitím zmíněných přípravků.
Dosavadní stav techniky
Lidský růstový hormon a růstové hormony běžných domestikovaných zvířat jsou přibližně 191 aminokyselin dlouhé proteiny syntetizované a sekretované předním lalokem hypofýzy (adenohypofýzou). Lidský růstový hormon se skládá přesně ze 191 aminokyselin.
Růstový hormon je klíčovým hormonem, který reguluje nejen celkový tělesný růst, ale také metabolismus proteinů, uhlovodíků a tuků. Nejdůležitějším úkolem růstového hormonu je ovšem podpora růstu.
Mezi orgánové soustavy, ovlivněné růstovým hormonem patří soustava kosterní, dále pojivová tkáň, svaly a vnitřní orgány jako játra, střevo a ledviny.
• · • · : ···· · :
... · ··· ···· ·· ··
Do té doby, než technologie rekombinantní DNA a klonování umožnily vyrábět lidský růstový hormon (hGH) a Met-hGH v průmyslovém měřítku, byl lidský růstový hormon získáván pouze extrakcí z hypofýz z lidských mrtvol. Takto velmi limitované zdroje lidského růstového hormonu omezily jeho použití pouze na podporu růstu u dětí a mladistvých, trpících nanismem, ačkoliv mohl být s výhodou použit i pro léčbu nízkého vzrůstu (ať již přirozeného, nebo způsobeného nedostatkem růstového hormonu, či Turnérovým syndromem), nedostatku růstového hormonu u dospělých, neplodnosti, popálenin, pro podporu hojení ran, pro léčení dystrofie, osteoporózy, difúzního žaludečního krvácení a pseudoartrózy.
Růstový hormon by mohl být dále použit i pro urychlení růstu hospodářských zvířat a nebo pro snížení podílu tukové tkáně. Farmaceutické přípravky s růstovým hormonem ovšem bývají nestabilní. Zvláště je-li růstový hormon uchováván v roztoku, tvoří se degradační produkty, jako například deamidované nebo sulfoxylované produkty a dimerní či polymerní formy hormonu. Převažujícími chemickými reakcemi, degradujícími lidský růstový hormon jsou 1) deamidace přímou hydrolýzou a nebo přes meziprodukt, kterým je cyklický sukcinimid za vzniku různých množství L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH a D-iso-asp-hGH [1-3], 2) oxidace methioninových zbytků v pozicích 14 a 125 [4-9] a 3) štěpení peptidových vazeb.
Deamidační reakce se týká především Asn v pozici 149.
hGH je, zvláště v roztocích, poměrně snadno oxidován v pozicích 14 a 125. Oxidace hGH v roztocích za vzniku sulfoxidů je totiž za normálních podmínek způsobena kyslíkem, rozpuštěným v daném roztoku.
:
• · • · ·
V současnosti se nepředpokládá, že by tyto degradační produkty mohly být toxické, nebo že by mohly vykazovat změněnou biologickou aktivitu, nebo odlišné vlastnosti ve smyslu vazby na receptory. Ovšem existují jisté předpoklady, že konformační stabilita sulfoxidů je ve srovnání s nativním hGH nižší.
Dalšími “degradačními produkty” růstového hormonu jsou produkty agregace, např. dimery a polymery. Byla studována úloha dimerních a polymerních forem hGH při indukci imunitní odpovědi s měřitelným množstvím protilátek proti nativnímu hGH. Tyto studie prokázaly že agregáty hGH jsou primární příčinou imunogenicity u pacientů.
Je tedy žádoucí zabránit tvorbě agregátů růstového hormonu ve farmaceutických přípravcích, neboť takové agregáty mohou být příčinou nežádoucí imunogenicity přípravku nebo změny jeho poločasu.
Kinetika degradace hGH je závislá na teplotě, pH a na adjuvans a aditivech, která jsou součástí hGH přípravku.
Vzhledem ke své nestabilitě jsou v současnosti přípravky s obsahem růstového hormonu lyofilizovány a skladovány v lyofilizované formě při teplotě 2-8°C a rekonstituovány jsou těsně před použitím. Lyofilizované farmaceutické přípravky s obsahem hGH jsou rekonstituovány přímo pacientem a skladovány v roztoku po dobu užívání, maximálně však 30 dní. I během této doby však dochází k jisté degradaci.
V současnosti je upřednostňováno skladování a transport přípravku s obsahem hGH v lyofilizované formě, tak aby mohl být přípravek rekonstituován pokud možno těsně před použitím. Je-li přípravek po celou cestu od výrobce až do lékáren udržován stále při nízké teplotě, tj. 2-8°C, dosahuje jeho životnost až tři roky.
• · ♦ · • · · Λ . · · · · · : .··· · : .· · ··:: :
··· · ······· ·· ··
Lyofilizovaný a následně rekonstituovaný přípravek by měl zůstat u konečného spotřebitele stabilní po dobu 1 měsíce v lyofilizovaném stavu a ještě po dobu dalšího jednoho měsíce (přibližná doba spotřeby jedné náplně) v rekonstituovaném stavu v aplikačním peru. Alternativou k lyofilizovaným a rekonstituovaným přípravkům je kapalný přípravek s obsahem růstového hormonu, který je distribuován v ampulích a je vhodný i pro použití při podávání pomocí aplikačního pera. Stále se zvyšující počet pacientů, využívajících aplikační pera (pomůcka, usnadňující podávání léčiva injekcí) a stále se rozšiřující možnosti použití hGH vyžadují přípravek, který by zůstával u konečného spotřebitele stabilní po dostatečně dlouhou. Stabilizace přípravku s obsahem hGH má nesmírný význam pro případ, že se jeho podávání přesouvá z klinik do domácností pacientů, kde jsou jen zřídka dostupné optimální podmínky pro skladování přípravku. Přípravek určený k okamžitému použití navíc odbourává problémy, které byly spojeny s manipulací s lyofilizovaným přípravkem při jeho rekonstituci, což představuje pro pacienta větší pohodlí.
Stabilní přípravek s obsahem růstového hormonu v kapalné formě vhodné k okamžitému použití může být dodáván buď v ampulích, používaných pacientem spolu s běžnými injekčními stříkačkami, nebo jako náplň do stále oblíbenějších aplikačních per. V obou případech má pacient k dispozici hotový přípravek, který není třeba dále upravovat (rekonstituovat), a tudíž odpadá potřeba sterilně manipulovat s lyofilizovaným přípravkem a vhodným nosičem pro rekonstituci a nutnost vlastnit odpovídající sterilní vybavení pro sterilní rekonstituci přípravku. I z bezpečnostních důvodů je žádoucí zabránit nutnosti rekonstituovat lyofilizovaný přípravek těsně před použitím.
• ·
Také pro výrobce by mohlo být výhodné odstranit z procesu výroby růstového hormonu lyofilizační krok. Lyofilizace je totiž časově náročný a finančně nákladný proces a často bývá brzdou zvyšování produkce hormonu z důvodu malé kapacity lyofilizačního zařízení.
Z výše zmíněných faktů zcela zjevně vyplývá potřeba stabilnějších kapalných přípravků s obsahem růstového hormonu, s nimiž by pacienti snáze manipulovali.
Dále je nezbytné zpomalit degradační procesy v roztoku hGH, aby byla zajištěna dostatečná stabilita rozpuštěných hGH přípravků během skladování a po dobu použití, která činí přibližně jeden měsíc.
Dřívější pokusy o stabilizaci hGH nebyly zcela úspěšné, neboť se nepodařilo zabránit tvorbě dimerů. Problémy spojené s tvorbou dimerů jsou zmíněny například v Becker G.W., Biotechnology and Applied Biochemistry 9, 478 (1987).
International Patent Publication WO 89/09614 a Australian patent publication 30771/89 představují stabilní farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, glycinu a manitolu. Tento přípravek vykazuje zlepšenou stabilitu během procesu výroby i během skladování v lyofilizované formě, stejně jako v období použití po rekonstituci.
V publikované European Patent Application 303 746 je uvedeno, že živočišný růstový hormon může být stabilizován různými stabilizátory, které potlačují tvorbu nerozpustných agregátů a napomáhají zachovat aktivitu rozpustné fáze ve vodném prostředí. Mezi takové stabilizační látky patří například některé polyalkoholy, aminokyseliny, polymery aminokyselin s nabitými bočními skupinami při fyziologickém pH a cholinové soli. Polyalkoholy jsou vybrány ze skupiny obsahující neredukující cukry, cukerné • · alkoholy, cukerné kyseliny, pentaerythriol, laktózu, ve vodě rozpustné dextrany a Ficoll; aminokyseliny jsou vybrány ze skupiny obsahující glycin, sarkosin, lyzin nebo jeho soli, serin, arginin nebo jeho soli, betain, Ν,Ν-dimethylglycin, kyselinu asparagovou nebo její soli, kyselinu glutamovou nebo její soli; polymery aminokyselin s bočními skupinami nabitými při fyziologickém pH mohou být vybrány ze skupiny obsahující polylyzin, polyasparagovou kyselinu, polyglutamovou kyselinu, polyarginin, polyhistidin, polyornithin a jejich soli; a cholinové deriváty jsou vybrány ze skupiny obsahující cholin chlorid, cholin dihydrogen citrát, cholin bitartarát, cholin bikarbonát, tricholin citrát, cholin askorbát, cholin borát, cholin glukonát, cholin fosfát, di(cholin)sulfát a dicholin mukát.
V US patentu 4,917,685 je popsán přípravek s obsahem růstového hormonu, určený pro implantaci, ze kterého se hormon postupně uvolňuje, a který je stabilizován stejnými látkami, jaké byly popsány v EP 303746.
EP 304,120 popisuje stabilizovaný přípravek s obsahem hGH a polyalkoholu se třemi hydroxylovými skupinami. Dále jsou zmíněny ještě tris(hydroxymethyl)aminomethan a glycerol, a ještě je zmíněna přítomnost histidin hydrochloridu jako pufračního činidla a polyalkoholu.
Mezinárodní patent WO 93/12811 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu ve formě lyofilizovaného prášku nebo ve formě vodného roztoku spolu s asparaginem.
Mezinárodní patent WO 93/1281 1 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu ve formě lyofilizovaného prášku nebo ve formě vodného roztoku spolu s histidinem. Ve zmíněných přípravcích je deamidace snížena o 25-30 % ve srovnání
Ί s odpovídajícím přípravkem s obsahem růstového hormonu a fosfátového pufru.
Mezinárodní patent WO 96/11703 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a isoleucinu.
Mezinárodní patent WO 96/11702 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a valinu.
Mezinárodní patent WO 96/11704 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a leucinu.
Mezinárodní patent WO 93/19776 popisuje proteinové přípravky s obsahem růstového hormonu a citrátového pufru, které jsou stabilnější než přípravky obsahující fosfátový pufr. Přípravky mohou obsahovat aminokyseliny jako glycin a alanin a/nebo manitol či další cukerné alkoholy a/nebo glycerol a/nebo další uhlovodíky a případně i konzervační látku jako např. benzylalkohol.
Mezinárodní patent WO 94/03198 popisuje stabilní přípravky, obsahující ve vodném roztoku růstový hormon, pufr, neiontovou povrchově aktivní látku (surfaktant), a případně ještě neutrální sůl, manitol a nebo konzervační látky. Pufrační látkou může být histidin, ačkoliv citrátový pufr je preferovaný. Preferovaný přípravek podle zmíněného vynálezu obsahuje jako stabilizační látky citrátový pufr, NaCl a Tween 20. Tato kombinace látek stabilizuje vodný roztok růstového hormonu proti tvorbě agregátů, ale umožňuje jistý stupeň deamidace růstového hormonu.
Mezinárodní patent WO 95/351 16 popisuje stabilní lyofilizovaný přípravek s obsahem sacharozy a případně manitolu.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu • * • · 4
I · · » · 4 • · · · • · • · 4 vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde množství peptidu nebo Asp, Ile, Leu, Val nebo His, nebo derivátu histidinu je v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu, vykazuje vysokou odolnost proti deamidaci a agregaci. Stabilita takového produktu umožňuje jeho skladování a transport v lyofilizovaném stavu, nebo ve formě rozpuštěné či znovu rozpuštěné po předešlé lyofilizaci.
Peptidem obsahujícím nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu podle navrhovaného vynálezu může být peptid o celkové délce až 20 aminokyselin, raději však 310 aminokyselin, nejraději pak 3-6 aminokyselin (například LysGly-Asp-Ser). Ve shodě s jedním z aspektů vynálezu jsou bazická a kyselá aminokyselina v kratších peptidech odděleny jedním až dvěma aminokyselinovými zbytky. Peptidy jsou nejraději tvořeny přirozeně se vyskytujícími alfa aminokyselinovými zbytky. Aminokyselina(y) mohou být 1- nebo d- aminokyseliny, nebo jejich směs. Mezi kyselé aminokyseliny patří například Glu nebo Asp, mezi bazické aminokyseliny patří např. Lys nebo Arg.
Deriváty histidinu pro použití podle navrhovaného vynálezu mohou být amidy nebo estery histidinu jako např. methyl ester nebo ethyl ester histidinu, dipeptidy se sekvencí His-X nebo His-His, kde X je přirozeně se vyskytující alfa aminokyselinový zbytek, a dále analogy nebo deriváty histidinu jako imidazol, des-amino-His nebo poly-His.
Jeden z preferovaných aspektů vynálezu se týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující • · ·
Asp, Ile, Val nebo Leu a neiontový detergent, kde použité množství aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu je asi 0,01 až 10 mg na mg GH.
Další z preferovaných aspektů vynálezu se týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu, který dále obsahuje histidin nebo derivát histidinu nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontový detergent, kde použité množství peptidu, histidinu nebo derivátu histidinu je asi 0,01 až 10 mg na mg GH.
Preferované množství peptidu nebo vybrané aminokyseliny nebo histidinu nebo derivátu histidinu je podle vynálezu 0,05 až 5 mg na mg GH, ještě výhodnější je pak použití 0,05 až 1 mg na mg GH, ještě výhodnější potom použití 0,05 až 0,7 mg na mg GH a nejvýhodnější je použití 0,05 až 0,5 mg na mg GH.
Neiontovým detergentem podle výše zmíněných aspektů navrhovaného vynálezu je neiontový detergent vybraný ze skupiny obsahující polysorbát nebo poloxamer, např. polysorbát 20, poloxamer 188 nebo poloxamer 407 (tj. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20). Nejpreferovanějším je poloxamer 188.
V dalším aspektu se vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde množství neiontového detergentů je v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu.
• · • · • « • · • ·
V jednom z preferovaných aspektů se vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile,
Val nebo Leu a neiontový detergent, kde je neiontový detergent použit v množství 0,01 až 10 mg na mg GH.
Další z preferovaných aspektů vynálezu se týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu, který dále obsahuje histidin nebo derivát histidinu nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontový detergent, kde použité množství neiontového detergentu je asi 0,01 až 10 mg na mg GH. Preferované použité množství neiontového detergentu v přípravcích podle vynálezu je 0,01 až 10 mg na mg GH, vhodnější je však použít jen 0,05 až 5 mg na mg GH, ještě vhodnější množství je 0,1 až 3 mg a nejvíce preferované množství detergentu je 0,1 až 2 mg na mg GH. Neiontovým detergentem podle výše zmíněných aspektů navrhovaného vynálezu je neiontový detergent vybraný ze skupiny obsahující polysorbát nebo poloxamer, např. polysorbát 20, poloxamer 188 nebo poloxamer 407 (tj. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20). Nejpreferovanějším je poloxamer 188.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde množství peptidů nebo Asp, Ile, Leu, Val nebo His, nebo derivátu histidinu je v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu a množství neiontového detergentu je v rozmezí od 0,1 do 2 mg na mg GH.
• ·
V dalším z preferovaných aspektů se vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu a neiontový detergent, kde množství Asp, Ile, Leu nebo Val je v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu a množství neiontového detergentu je v rozmezí od 0,1 do 2 mg na mg GH.
V dalším z preferovaných aspektů se navrhovaný vynález týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu, který dále obsahuje histidin nebo derivát histidinu nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontový detergent, kde použité množství peptidů, histidinu nebo derivátu histidinu je asi 0,01 až 10 mg na mg GH a množství neiontového detergentu je v rozmezí od 0,1 do 2 mg na mg GH.
Preferované množství peptidů nebo Asp, Ile, Leu, Val nebo His, nebo derivátu histidinu pro použití ve výše zmíněných přípravcích podle vynálezu je 0,05 až 5 mg na mg GH, ještě výhodnější je použít 0,05 až 1 mg na mg GH, ještě výhodnější pak 0,05 až 0,7 mg na mg GH a nejvýhodnější množství je 0,05 až 0,5 mg na mg GH. Neiontovým detergentem podle výše zmíněných aspektů navrhovaného vynálezu je neiontový detergent vybraný ze skupiny obsahující polysorbát nebo poloxamer, např. polysorbát 20, poloxamer 188 nebo poloxamer 407 (tj. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20). Nejpreferovanějším je poloxamer 188.
Další z aspektů navrhovaného vynálezu se týká farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho • · derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu a poloxamer. Preferovaným aspektem navrhovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu a poloxamer. Jiný preferovaný aspekt navrhovaného vynálezu se týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu, který dále obsahuje histidin nebo derivát histidinu nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a poloxamer.
Preferovanými poloxamery pro použití ve výše zmíněných přípravcích podle vynálezu jsou poloxamer 188 nebo poloxamer 407. Nejvýhodnější je použití poloxameru 188 (tj. Pluronic® F68). V dalším preferovaném případě obsahuje farmaceutický přípravek histidin nebo derivát histidinu. Preferované použité množství peptidu nebo aminokyseliny Asp, Ile, Val, Leu nebo histidinu nebo jeho derivátu je v rozmezí od 0,05 do 5 mg na mg GH, ještě výhodnější je však použít 0,05 až 1 mg na mg GH, ještě výhodnější 0,05 až 0,7 a nejvýhodnější množství je 0,05 až 0,5 mg na mg GH. Preferované množství neiontového detergentu je v rozmezí od 0,05 do 5 mg na mg GH, ještě výhodnější je však použít 0,1 až 3 mg na mg GH a nej výhodnější množství je 0,1 až 2 mg na mg GH.
Přípravek podle vynálezu může být ve formě lyofilizovaného prášku, který je určen pro pozdější rekonstituci s použitím běžných nosičů jakými jsou destilovaná voda nebo voda pro injekce, nebo může být ve formě vodného roztoku s obsahem růstového hormonu. Použitý nosič může dále obsahovat běžné konzervační přípravky jako m-cresol, fenol a benzyl alkohol. Jako objemové činidlo se pro • · • ·
lyofilizaci používá jedna nebo více látek ze skupiny obsahující cukerné alkoholy, např. manitol a disacharidy, např. sacharózu. Lyofilizované přípravky obsahující sacharózu patří mezi preferované, neboť vykazují vysokou stabilitu; zvláště preferované jsou pak přípravky obsahující sacharózu spolu s manitolem, neboť spojují velmi vysokou stabilitu s velmi dobrou zpracovatelností; výsledkem jsou pak pevné lyofilizované produkty, které jsou snadno rozpustné a v roztoku po dlouhou dobu vysoce stabilní. Dále jsou preferované přípravky podle vynálezu, obsahující jako objemové činidlo pro lyofilizaci manitol a sacharózu nebo trehalózu. Přípravky podle vynálezu, obsahující manitol a disacharid, obsahují obě tyto složky v ekvivalentních váhových množstvích.
Množství sacharózy obsažené v přípravcích podle navrhovaného vynálezu se může pohybovat v poměrně širokém rozmezí. Hmotnostní poměr růstového hormonu a sacharózy se může pohybovat od 0,005 až do 1,5. Množství použité sacharózy se tedy může pohybovat od 0,67 do 200 mg na mg GH. Preferované množství sacharózy je od 1,1 do 50 mg na mg GH.
Preferovaným přípravkem podle vynálezu je takový, kde použitý růstový hormon je lidský růstový hormon hGH. Preferovaný přípravek podle vynálezu dále obsahuje nosič ve formě vodného pufru. Takový přípravek na bázi vodného roztoku je připraven k okamžitému použití a může být v této formě skladován i transportován, aniž by docházelo k významné degradaci obsaženého GH.
Pufr, použitý pro roztok růstového hormonu, může být např. histidinový, vínanový, citrátový nebo fosfátový pufr. pKA Lhistidinu je 6,0 a tudíž je L-histidin vhodným pufrem pro interval pH od 5,0 do 7,0.
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde je odpovídající množství růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu rozpuštěno v roztoku deionizované vody obsahujícím aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu , a dále neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer, a případně ještě konzervační látky, látky pro regulaci tonicity, a případně látky upravující pH, které bývá upraveno na hodnoty od 6,0 do 8,8. Podle použitého množství růstového hormonu je regulováno i množství peptidu, Asp, Ile, Val, Leu, histidinu nebo jeho derivátu, a to v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg GH.
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde je odpovídající množství růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu rozpuštěno v roztoku deionizované vody obsahujícím aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu , a dále odpovídající množství neiontového detergentu, např. polysorbátu • ·
nebo poloxameru, a případně ještě konzervační látky, látky pro regulaci tonicity, a případně látky upravující pH, které bývá upraveno na hodnoty od 6,0 do 8,8. Podle použitého množství růstového hormonu je regulováno i množství neiontového detergentu, které se pohybuje v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg GH.
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde je v roztoku rozpuštěno právě takové množství růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu, které odpovídá použitému množství 0,05 až 5 mg Asp, Ile, Val nebo Leu, histidinu nebo jeho derivátu, nebo peptidů obsahujícího nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu na mg GH a kde množství použitého neiontového detergentu, např. polysorbátu nebo poloxameru odpovídá asi 0,1 až 2 mg na mg GH. Zmíněný roztok může dále obsahovat konzervační látky, látky regulující tonicitu a látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnotu v intervalu 6,0 až 8,8.
V dalším aspektu se vynález týká způsobu přípravy farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a poloxamer, kde je odpovídající množství růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu rozpuštěno v roztoku deionizované vody obsahujícím aminokyselinu vybranou • · • · ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu a poloxamer a případně ještě konzervační látky, látky pro regulaci tonicity, a případně látky upravující pH, které bývá upraveno na hodnoty od 6,0 do 8,8.
Preferovaná koncentrace aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát; nebo peptidu obsahujícího nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu je 1 mM až 100 mM, ještě výhodnější je pak koncentrace 2 mM až 20 mM a vůbec nejvýhodnější je používat zmíněné látky v koncentracích od 5 mM do 15 mM.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může být upraven pro podávání kterýmkoliv vhodným způsobem, např. parenterálně, perorálně a nebo přes mukózní membránu, např. nosem. Zmíněný farmaceutický přípravek může být dodáván ve formě jednotlivých dávek v ampulích nebo patronách a nebo například ve formě již naplněných injekčních stříkaček nebo aplikačních per.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může dále obsahovat soli, běžně používané pro usnadnění lyofilizace či rekonstituce.
Z důvodu stability přípravku je pH roztoku upraveno tak, aby jeho hodnota byla v intervalu od 6,0 do 8,8. Preferované hodnoty pH jsou v intervalu od 6,0 do 7,0, raději pak 6,0 až 6,8, ještě raději 6,0 až 6,3 a nejraději v intervalu od 6,0 do 6,2 (tj. okolo 6,1). pH roztoku může být upraveno přidáním kyseliny, o které je známo, že nemá žádný nepříznivý vliv na růstový hormon. Preferované jsou fyziologicky přijatelné kyseliny, např. minerální kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná, a • · nebo organické kyseliny jako kyselina octová nebo kyselina citrónová.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může dále obsahovat soli pro úpravu tonicity roztoku a případně excipient pro usnadnění dalšího zpracování přípravku, tj. lyofilizace a následného rychlého a úplného rozpuštění lyofilizovaného přípravku během rekonstituce těsně před použitím.
Zmíněné soli mohou být vybrány ze skupiny běžně používaných aditiv jakými jsou soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin a amonné soli organických kyselin (kyseliny citrónové, kyseliny vinné nebo kyseliny octové), např. citronan sodný, vínan sodný, octan sodný; nebo minerálních kyselin (kyseliny chlorovodíkové) např. chlorid sodný.
Funkci excipientu mohou plnit disacharidy jako laktóza, trehalóza či sacharóza; cukerné alkoholy jako manitol, xylitol, erythritol, threitol, sorbitol či glycerol; polysacharidy, například komerčně dodávané dextrany (Dextran® 40, Dextran® 70, Dextran® 75) či Ficcol®; a polyvalentní alkoholy jako například polyethylen glykol nebo polyvinyl alkohol; případně může být použita kombinace dvou Í více zmíněných látek.
Výrazy “růstový hormon” nebo “GH” tak, jak jsou použitý zde označují růstový hormon libovolného původu, např. ptačí, hovězí, koňský, lidský, ovčí, prasečí, z lososa, pstruha či tuňáka. Preferovanými jsou lidský, hovězí a prasečí růstový hormon, nejraději je používán růstový hormon lidský. Růstový hormon podle navrhovaného vynálezu může být přirozený růstový hormon izolovaný z přirozeného zdroje, tj. získaný tradičním způsobem extrakcí z hypofýzy, a nebo rekombinantní růstový hormon připravený například metodou popsanou v E.B. Jensen a S. Carlsen,
9 • · * · 9 • · · · · · 9 • 9 9 • · · · · ·
Biotech. and. Bioeng. 36, 1-11 (1990). “Derivát růstového hormonu” může být zkrácená forma růstového hormonu vzniklá delecí jednoho nebo více aminokyselinových zbytků, dále to může být analog růstového hormonu vzniklý záměnou jednoho nebo i více aminokyselinových zbytků z původní sekvence jinou aminokyselinou. V preferovaném případě nemají zbytek přirozeně se vyskytující aminokyseliny, stejně jako její substituent, žádné nepříznivé účinky jako například zvýšení antigenicity nebo snížení aktivity hormonu. Derivátem růstového hormonu podle vynálezu může být dále deamidovaná nebo sulfoxidovaná forma růstového hormonu a nebo N- či C-terminálně prodloužené formy jako MethGH, Met-Glu-Ala-Glu-hGH, nebo Ala-Glu-hGH. Preferovaným růstovým hormonem je hGH. Růstový hormon může být buď ve formě koncentrátu získaného přímo z fermentační tekutiny a nebo v lyofilizované formě. Lyofilizovaný přípravek je pro použití rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle.
Termín “deriváty histidinu” tak, jak je použit podle navrhovaného vynálezu, označuje amidy a estery histidinu (např. methyl ester nebo ethyl ester), dipeptidy jako His-Gly, His-Ala, His-Leu, HisLys, His-Ser, His-Phe a nebo dipeptidy typu Ala-His, Gly-His, ValHis, Glu-His, Met-His, Arg-His, Asp-His, Leu-His, Ser-His; a analogy nebo deriváty histidinu jako imidazol, des-amino-His nebo poly-His.
Termíny “neiontový detergent” nebo “neiontový surfaktant” tak, jak jsou použity zde, označují polysorbáty, např. polysorbát 20 nebo 80; a nebo poloxamery jako poloxamer 188 nebo poloxamer 407, polyalkoholy (Pluronic®) a další ethylen/polypropylenové polymery atd. Množství detergentu, dostatečné pro stabilizaci vodného roztoku přípravku je obvykle 0,01 až 10 mg na mg růstového ·· ·· • · · · » » · · ·· * · 9 • « 9 • · ···· · v ··
9· ♦ * • · • · • · · ·· Λ A J·· ···· hormonu. V preferovaných případech je použito 0,05 až 5 mg detergentu na mg růstového hormonu, ještě raději pak 0,1 až 2 mg detergentu na mg růstového hormonu.
Použití neiontových detergentů zajistí stabilitu roztoku, ve kterém pak ani působením většího smykového či povrchového napětí nedochází k denaturaci proteinu.
Množství neiontového detergentu, použité v přípravcích podle vynálezu se pohybuje v rozmezí od 0,01 do 10 mg detergentu na mg růstového hormonu, preferované množství detergentu je pak 0,05 až 5 mg na mg růstového hormonu a nejvíce preferovaná koncentrace detergentu je od 0,1 do 2 mg na mg GH.
Termín “disacharid” podle navrhovaného vynálezu označuje přirozeně se vyskytující disacharidy jakými jsou například sacharóza, trehalóza, maltóza, laktóza, sefaróza, turanóza, laminarabinóza, izomaltóza, gentiobióza nebo melibióza.
Podle navrhovaného vynálezu se peptid, obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, skládá nejraději z přirozeně se vyskytujících α-aminokyselinových zbytků. Aminokyseliny mohou být 1 aminokyseliny, d aminokyseliny a nebo jejich směs. Preferovaným peptidem, obsahujícím nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek je Lys-Gly-Asp-Ser.
Termín “kyselý aminokyselinový zbytek” podle vynálezu označuje Glu nebo Asp, termín “bazický aminokyselinový zbytek” označuje Lys nebo Arg.
Jako rozpouštědlo může být podle vynálezu použita voda, alkoholy jako ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol nebo butylalkohol, a nebo jejich směsi.
• · ♦· » · · 4
I * · · • · · · 4
Pro zpomalení mikrobiálního růstu může rozpouštědlo obsahovat konzervační látky jako m-cresol, fenol nebo benzyl alkohol.
Termín “dávka” růstového hormonu označuje takové množství GH, které po podání zajistí terapeutický účinek. Přípravky podle vynálezu obsahují hGH v koncentraci min. 0,1 mg/ml, raději však vyšší, tj. 1 mg/ml až 40 mg/ml, ještě raději 1 až 25 mg/ml, ještě raději 1 až 15 mg/ml, nejraději potom 1 až 10 mg/ml. Zmíněné koncentrace jsou počítány pro formu přípravku určenou k okamžitému použití. Přípravky podle vynálezu, určené pro léčbu osob trpících například hypopituárním trpasličím vzrůstem, obsahují 0,1 až 10 mg GH na ml, a to v závislosti na požadovaném dávkování a zamýšleném způsobu léčby. Použitá koncentrace růstového hormonu podle vynálezu není kritická a může být podle potřeby upravována ošetřujícím lékařem.
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčby pacientů, pro které je vhodná léčba pomocí růstového hormonu. Zmíněný způsob léčby zahrnuje podání přípravku podle vynálezu v množství, které je dostatečné pro léčbu zmíněné poruchy.
Vynález je detailně popsán v následujících příkladech, které ovšem nejsou v žádném případě limitující. Vynález je přesně definován následujícími patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Inhibice agregace.
Kapalné přípravky s obsahem růstového hormonu byly připraveny rozpuštěním hGH v roztoku excipientů. pH bylo upraveno HCl/NaOH. Složení přípravků bylo následující:
mg/ml 45 mg/ml 0,62 mg/ml 2,5 mg/ml x mg/ml hGH manitol L-histidin fenol povrchově aktivní látka pH = y (6,1 až 6,8)
Roztoky byly skladovány 1 den při 8°C a nebo centrifugovány 19 hodin při 20 rpm a 25 °C. Poté byly vzorky vizuálně posouzeny a výsledky jsou zaznamenány v následující tabulce.
Povrchově aktivní látka X (mg/ml) pH (y) vzhled po 1 dnu při vzhled po 19 hodinách centrifugace
8°C
- 0 6,1 sraženina sraženina
- 0 6,3 sraženina mnoho vloček
- 0 6,5 vločky mnoho vloček
- 0 6,8 vločky málo vloček
Piuronic L64 0,5 6,8 čirý, několik vloček mnoho malých vloček
Piuronic L64 1 6,8 čirý, několik vloček čirý, málo vloček
Piuronic F68 2 6,1 čirý čirý, málo vloček
Piuronic F68 2 6,3 čirý čirý, několik vloček
Piuronic F68 2 6,5 čirý čirý, několik vloček
Piuronic F68 2 6,8 čirý čirý, málo vloček
Lutrol F127 1 6,1 čirý čirý, málo vloček
Lutrol F127 1 6,3 čirý čirý, málo vloček
Lutrol F127 1 6,5 čirý čirý, několik vloček
Lutrol F127 1 6,8 čirý netestováno
Tween 20 2 6,1 slabá sraženina v podstatě čirý, málo vloček
Tween 20 2 6,3 čirý čirý, málo vloček
Tween 20 2 6,5 čirý, málo vloček čirý, několik vloček
Tween 20 2 6,8 čirý čirý, málo vloček
• · • ·
Příklad 2: Rychlost deamidace
Osm přípravků, které jsou uvedeny v tabulce, bylo připraveno přidáním hGH k roztoku s obsahem excipientů. pH bylo upraveno na 6,1. Přípravky byly skladovány 28 dnů při teplotě 25 °C a 14 dnů při teplotě 37 °C a poté analyzovány na přítomnost deamidovaných forem hGH. Rychlostní konstanty deamidace byly spočteny na základě údajů o stabilitě přípravků. Koncentrace hGH a excipientů jsou v následující tabulce udávané v mg/ml a rychlostní konstanty k25°c a k37 oC jsou udávané ve dnech’1.
hGH fenol Pluronic F68 Lutrol F127 L-histidin hydrogen citronan disodný manitol NaCl k25 *C k37 ”C
5 2,5 2 0,62 45 0,00180 0,00860
6,7 2,5 2 2,2 45 0,00221 0,0127
6,7 2,5 2 0,62 5,8 0,00244 0,01 10
6,7 2,5 2 2,2 5,8 0,00263 0,0143
5 2,5 1 0,62 45 0,00178 0,00914
6,7 2,5 1 2,2 45 0,00221 0,0128
6,7 2,5 1 0,62 5,8 0,00236 0,01 12
6,7 2,5 1 2,2 5,8 0,00259 0,0139
Příklad 3: Vznik deamidovaných forem
Přípravky uvedené v následující tabulce byly připraveny přidáním hGH k roztoku excipientů a upravením pH. V tomto stavu byly přípravky skladovány po dobu 3 měsíců při teplotách 8 °C a 25 °C a následně analyzovány na tvorbu deamidovaných forem hGH.
• ·
hGH surfaktant (mg/ml)1’ fenol (mg/ml) L-histidin (mg/ml) manitol (mg/ml) PH Obsah deamidovaných forem (%)
t= 0 3 měsíce 8°C 12 týdnů 25 °C 3 týdny 37 C
6,25 2 (F68) 2,5 0,62 45 6,3 0,6 2,7 18,1 21,1
6,25 2 (F68) 2,5 0,62 45 6,2 0,5 2,5 16,2 18,7
6,25 2 (F68) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 2,2 14,8 17,1
3,33 3 (F68) 2,5 0,68 40 6,1 1,3 3,0 15,5 neanalyzo- váno
6,67 3 (F68) 2,5 0,68 40 6,1 1,0 3,2 16,6 neanalyzo- váno
10,0 3 (F68) 2,5 1,1 39 6,1 0,6 3,8 16,7 neanalyzo- váno
6,25 1 (L127) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 2,5 15,4 18,2
6,25 2 (T20) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 neanalyzováno neanalyzováno 16,6
1) Typ povrchově aktivní látky (surfaktantu) je uveden v závorkách: F68 = Pluronic F68 = poloxamer 188 F127 = Lutrol 127 = poloxamer 407 T20 = Tween 20 = polysorbát 20
Příklad 4:
Podle následujícího předpisu bylo připraveno 24 přípravků hGH
L-histidin manitol sacharóza Poloxamer 188
3.33 až 13,1 mg/ml 0,78 mg/ml 22 mg/ml 21 mg/ml
1.33 až 5,33 mg/ml konzervační látka benzylalkohol (0-20 mg/ml) nebo fenol (0-5 mg/ml)
Lidský růstový hormon byl přidán k roztoku excipientu a pH bylo upraveno na hodnotu 6,8. Přípravky byly skladovány po dobu 4 týdnů při teplotě 25 °C. Poté byla změřena absorbance roztoků při 340 nm. Hodnota absorbance při 340 nm udává stupeň agregace v roztocích.
• ·
benzylalkohol (mg/ml) fenol ( mg/ml)
hGH (mg/ml) Poloxamer 188 (mg/ml) 0 15 18 20 2,5 5
3,33 1,33 0,009 0,019 0,045 0,016 0,015 0,020
6,67 2,66 0,046 0,022 0,041 1) 0,025 0,026
10,0 4,0 0,022 0,060 1) 1) 0,034 0,050
13,1 5,33 0,018 0,041 0,042 1) 0,054 0,071
1) nebylo možné hGH v roztoku rozpustit.
LITERATURA:
1. Y.-C.J. Wang, M.A. Hanson: Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers; J. Parenteral Science Technology 42 (Suppl.) (1988) 53-525.
2. M.C. Manning, K. Patel, R.T. Borchardt: Stability of Protein Pharmaceuticals. Pharmaceutical Research 6 (11) (1989) 903-918.
3. B.A. Johnson, J.M. Shirokawa, W.S. Hancock, M.W. Spellman, L.J. Basa a D.W. Asward, J. Biol. Chem. 264, 1462-1471 (1989).
4. L.C. Teh a kol., J. Biol. Chem. 262, 785-794 (1987).
5. G.W. Becker a kol., Biotech. Appl. Biochem. 10, 326-337 (1988).
6. R.A. Houghten a kol., Arch. Biochem. Biophys. 178, 350-355 (1977).
7. R.M. Riggin a kol., Anal. Biochem. 167, 199-209 (1987).
8. P. Gellerfors a kol., Acta Paediatr. Scand. (suppl.), 370, 93-100 (1990).
9. M.J. Kaufman, Pharm. Res. 7(3), 289-292 (1990).

Claims (72)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a
    c) neiontový detergent, kde je množství peptidů nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivátu histidinu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu.
  2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a
    c) neiontový detergent, kde je množství aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu.
  3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu • ·
    b) histidin nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a
    c) neiontový detergent, kde je množství peptidů nebo histidinu, a nebo derivátu histidinu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu.
  4. 4. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu,
    b) histidin nebo derivát histidinu, a
    c) neiontový detergent.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 5 mg na mg růstového hormonu.
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 1 mg na mg růstového hormonu.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 0,5 mg na mg růstového hormonu.
    • » » · • · • ·
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je polysorbát, např. Tween
    20.
  9. 9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je poloxamer, např. poloxamer 188 nebo poloxamer 407.
  10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 9 vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek pro úpravu tonicity roztoku, např. cukerné alkoholy a/nebo soli.
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10 vy značuj í cí se tím, že zmíněnou látkou pro úpravu tonicity roztoku je manitol, sorbitol a/nebo NaCl.
  12. 12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 11 vyznačující se tím, ž e je ve formě vodného roztoku.
  13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více konzervačních látek, například fenol nebo benzylalkohol.
  14. 14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že hodnota pH přípravku je upravena na 6,0 až 8,8.
  15. 15. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že růstový hormon je lidský růstový hormon.
    • · • ·
    I » « • · · ·
  16. 16. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a
    c) neiontový detergent, kde je neiontový detergent použit v množství od asi 0,01 do asi 10 mg/mg růstového hormonu.
  17. 17. Farmaceutický přípravek podle nároku lóvyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a
    c) neiontový detergent, kde je neiontový detergent použit v množství od asi 0,01 do asi 10 mg/mg růstového hormonu.
  18. 1 8. Farmaceutický přípravek podle nároku lóvyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) histidin nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a
    c) neiontový detergent, • ·
    29 / · :
    .!♦ * ··· ··*· ·· · kde je neiontový detergent použit v množství od asi 0,01 do asi 10 mg/mg růstového hormonu.
  19. 19. Farmaceutický přípravek podle nároků 16 až 18 vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) histidin nebo derivát histidinu, a
    c) neiontový detergent.
  20. 20. Farmaceutický přípravek podle nároků 16 až 19 vyznačující se tím, že zmíněný neiontový detergent je použit v množství od asi 0,05 do 5 mg na mg růstového hormonu.
  21. 21. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20 vyznačující se tím, že zmíněný neiontový detergent je použit v množství od asi 0,1 do 2 mg na mg růstového hormonu.
  22. 22. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 21 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je polysorbát, např. Tween 20.
  23. 23. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 21 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je poloxamer, např. poloxamer 188 nebo poloxamer 407.
  24. 24. Farmaceutický přípravek podle nároků 16 až 23 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek pro úpravu tonicity roztoku, např. cukerné alkoholy a/nebo soli.
    . ί
  25. 25. Farmaceutický přípravek podle nároku 24 vyznačuj ící se tím, že zmíněnou látkou pro úpravu tonicity roztoku je manitol, sorbitol a/nebo NaCl.
  26. 26. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 25 vyznačující se tím, že je ve formě vodného roztoku.
  27. 27. Farmaceutický přípravek podle nároků 16 až 26 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více konzervačních látek, například fenol nebo benzylalkohol.
  28. 28. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 27 vyznačující se tím, že hodnota pH přípravku je upravena na 6,0 až 8,8.
  29. 29. Stabilní farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 28 v y z n a č u j í c í se tím, že růstový hormon je lidský růstový hormon.
  30. 30. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a
    c) neiontový detergent, kde je množství peptidů nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivátu histidinu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu a neiontový detergent je použit v množství od 0,1 do 2 mg na mg růstového hormonu.
  31. 3 1. Farmaceutický přípravek podle nároku 30 v y zn ač u j i c i se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a
    c) neiontový detergent, kde je množství Asp, Ile, Val nebo Leu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu a neiontový detergent je použit v množství od 0,1 do 2 mg na mg růstového hormonu.
  32. 32. Farmaceutický přípravek podle nároku 30 vyznačuj ící se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) histidin, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a
    c) neiontový detergent, kde je množství peptidů, histidinu a nebo derivátu histidinu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu a neiontový detergent je použit v množství od 0,1 do 2 mg na mg růstového hormonu.
  33. 33. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 nebo 32 vyznačující se tím, že obsahuje:
    • ·
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu,
    b) histidin nebo derivát histidinu, a
    c) neiontový detergent.
  34. 34. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 33 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 5 mg na mg růstového hormonu.
  35. 35. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 34 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 1 mg na mg růstového hormonu.
  36. 36. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 35 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 0,5 mg na mg růstového hormonu.
  37. 37. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 36 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je polysorbát, např. Tween 20.
  38. 38. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 36 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je poloxamer, např. poloxamer 188 nebo poloxamer 407.
  39. 39. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 38 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek pro úpravu tonicity roztoku, např. cukerné alkoholy a/nebo soli.
  40. 40. Farmaceutický přípravek podle nároku 39 vyznačující se tím, že zmíněnou látkou pro úpravu tonicity roztoku je manitol, sorbitol a/nebo NaCl.
    41. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 40 vyznačující se tím, že je ve formě vodného roztoku. 42. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 41 vyznačující se konzervačních látek, n tím, že dále obsahuje jednu apříklad fenol nebo benzylalkohol. nebo více 43. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 v az 42
    vyznačující se tím, že hodnota pH přípravku je upravena na 6,0 až 8,8.
  41. 44. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 43 vyznačující se tím, že růstový hormon je lidský růstový hormon.
  42. 45. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a ·· • · · · » ♦ • · ♦ · · • · · · · · · * · · · • · · · ·· · ·
    c) poloxamer.
  43. 46. Farmaceutický přípravek podle nároku 45 vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, a
    c) poloxamer
  44. 47. Farmaceutický přípravek podle nároku 45 vyznačuj ící se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) histidin, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a
    c) poloxamer.
  45. 48. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 nebo 47 vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu
    b) histidin, nebo derivát histidinu, a
    c) poloxamer.
  46. 49. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 48 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu.
    • ·
  47. 50. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 49 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od asi 0,05 do asi 5 mg na mg růstového hormonu.
  48. 51. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 50 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od asi 0,05 do asi 1 mg na mg růstového hormonu.
  49. 52. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 51 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od asi 0,05 do asi 0,5 mg na mg růstového hormonu.
  50. 53. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 52 vyznačující se tím, že zmíněný poloxamer je poloxamer 188 nebo poloxamer 407.
  51. 54. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 53 vyznačující se tím, že obsahuje zmíněný poloxamer v množství od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu.
  52. 55. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 54 vyznačující se tím, že obsahuje zmíněný poloxamer v množství od asi 0,05 do asi 5 mg na mg růstového hormonu.
    • ·
    36 : ··:· · : .· · -: : :
    •·· · ······· ·· ·*
  53. 56. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 55 vyznačující se tím, že obsahuje zmíněný poloxamer v množství od asi 0,1 do asi 2 mg na mg růstového hormonu.
  54. 57. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 56 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek pro úpravu tonicity roztoku, např. cukerné alkoholy a/nebo soli.
  55. 58. Farmaceutický přípravek podle nároku 57 vyznačující se tím, že zmíněnou látkou pro úpravu tonicity roztoku je manitol, sorbitol a/nebo NaCl.
  56. 59. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 58 vyznačující se tím, že je ve formě vodného roztoku.
  57. 60. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 59 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více konzervačních látek, například fenol nebo benzylalkohol.
  58. 61. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 60 vyznačující se tím, že hodnota pH přípravku je upravena na 6,0 až 8,8.
  59. 62. Stabilní farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 61 vyznačující se tím, že růstový hormon je lidský růstový hormon.
    • · · ·· ·· ·» ··· ·· · · ····
    37 · ···· ♦ · ····*·· 9 · · · · · · ··· · ······· ·· ··
  60. 63. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu vyznačující se tím, že je rozpuštěno takové množství růstového hormonu a nebo derivátu růstového hormonu, aby množství peptidu, Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivátu histidinu bylo v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu, v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu, nebo His nebo derivátu histidinu, a nebo peptid, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  61. 64. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu a neiontového detergentu podle nároku 63 vyznačující se tím, že je rozpuštěno takové množství růstového hormonu a nebo derivátu růstového hormonu, aby množství Asp, Ile, Val nebo bylo v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu, v roztoku deionizované vody, který obsahuje vybranou aminokyselinu a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i • · látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od
    6,0 do 8,8.
  62. 65. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidů, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu podle nároku 63 vyznačující se tím, že je rozpuštěno takové množství růstového hormonu a nebo derivátu růstového hormonu, aby množství peptidů, histidinu nebo derivátu histidinu bylo v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu, v roztoku deionizované vody, který obsahuje histidin nebo derivát histidinu, a nebo peptid, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  63. 66. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu, nebo His nebo derivátu histidinu, nebo peptidů, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu vyznačující se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu, nebo His nebo derivát histidinu, a nebo peptid, obsahující alespoň jeden bazický • · aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,01 až 10 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  64. 67. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a neiontového detergentu podle nároku 66 v y z n a č u j i c í se tím, zeje růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,01 až 10 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  65. 68. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontového detergentu podle nároku 66 vyznačující se tím, ž e je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje histidin nebo derivát histidinu, a nebo peptid, obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový • · • · • · · · · zbytek, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,01 až 10 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  66. 69. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, nebo histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu vyznačující se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, nebo histidin a nebo derivát histidinu a nebo peptid obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, v množství 0,05 až 0,5 mg peptidu, nebo aminokyseliny na mg růstového hormonu a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,1 až 2 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  67. 70. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a neiontového detergentu podle nároku 69 v y z n a č u j í c i se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn » * v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu v množství 0,05 až 0,5 mg na mg růstového hormonu a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,1 až 2 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  68. 71. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontového detergentu podle nároku 69 vyznačující se tím, ž e je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje histidin a nebo derivát histidinu a nebo peptid obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, v množství 0,05 až 0,5 mg peptidu, nebo aminokyseliny na mg růstového hormonu a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,1 až 2 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  69. 72. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, nebo histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden • « · * · · bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu vyznačující se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, nebo histidin a nebo derivát histidinu a nebo peptid obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a poloxamer, například poloxamer 188 nebo poloxamer 407 a případně ještě konzervační látky, látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  70. 73. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a neiontového detergentu podle nároku 72 vyznačující se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu a poloxamer, například poloxamer 188 nebo poloxamer 407 a případně ještě konzervační látky, látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  71. 74. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontového detergentu podle nároku 72 vyznačující se • ·· · · » 9 • · I tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje histidin a nebo derivát histidinu a nebo peptid obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a poloxamer, například poloxamer 188 nebo poloxamer 407 a případně ještě konzervační látky, látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
  72. 75. Způsob léčby pacienta, u kterého lze ovlivnit průběh jeho onemocnění růstovým hormonem vyznačující se tím, že je pacientu podáno takové množství farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1-62, které je účinné při léčbě zmíněného onemocnění.
CZ0320798A 1996-04-24 1997-04-24 Vodný farmaceutický prostředek s obsahem růstového hormonu a jeho použití CZ298292B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK49096 1996-04-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ320798A3 true CZ320798A3 (cs) 1999-03-17
CZ298292B6 CZ298292B6 (cs) 2007-08-15

Family

ID=8094154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0320798A CZ298292B6 (cs) 1996-04-24 1997-04-24 Vodný farmaceutický prostředek s obsahem růstového hormonu a jeho použití

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20020077461A1 (cs)
EP (2) EP1629832A1 (cs)
JP (2) JP4176834B2 (cs)
KR (1) KR20000010630A (cs)
CN (1) CN1130223C (cs)
AT (1) ATE309819T1 (cs)
AU (1) AU733592B2 (cs)
BR (1) BR9708858A (cs)
CA (1) CA2252535C (cs)
CZ (1) CZ298292B6 (cs)
DE (1) DE69734653T2 (cs)
DK (1) DK0904099T3 (cs)
ES (1) ES2253774T3 (cs)
HU (1) HU229868B1 (cs)
IL (2) IL126463A0 (cs)
NO (1) NO323360B1 (cs)
PL (1) PL188222B1 (cs)
RU (1) RU2236250C2 (cs)
UA (1) UA66758C2 (cs)
WO (1) WO1997039768A1 (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981485A (en) * 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
AU714980B2 (en) 1996-07-24 2000-01-13 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
AU1375199A (en) * 1997-11-12 1999-05-31 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
GB9803448D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
AU2001281113B2 (en) 2000-08-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
US20060252682A1 (en) * 2003-03-18 2006-11-09 Ares Trading S.A. Liquid growth hormone formulation and process of preparation thereof
WO2004084703A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Biosphere Medical, Inc. Temporary embolization using inverse thermosensitive polymers
DE10333317A1 (de) 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
WO2005046438A2 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Pluromed, Inc. Internal clamp for surgical procedures
US8338374B2 (en) * 2003-12-23 2012-12-25 Pharmacia Corporation Stable growth hormone liquid formulation
CN100574801C (zh) * 2004-04-07 2009-12-30 阿雷斯贸易股份有限公司 液体生长激素制剂
CN101090980A (zh) * 2004-12-22 2007-12-19 Ambrx公司 经修饰的人类生长激素
CA2594557C (en) * 2004-12-22 2016-04-26 Ambrx, Inc. Modified human growth hormone
WO2006071840A2 (en) * 2004-12-22 2006-07-06 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid
US8293708B2 (en) 2005-08-30 2012-10-23 Novo Nordisk Health Care A/G Liquid formulations N-terminal serine of pegylated growth hormone
WO2007033427A1 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Metabolic Pharmaceuticals Limited Stabilisation of peptides with basic amino acids
CN1939534B (zh) 2005-09-27 2010-12-01 长春金赛药业股份有限公司 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂
PT2049148T (pt) 2006-07-06 2016-12-30 Daewoong Co Ltd Formulação líquida estável da hormona do crescimento humana
US9175061B2 (en) 2006-07-07 2015-11-03 Novo Nordisk Health Care Ag Protein conjugates and methods for their preparation
EP2486916B1 (en) * 2006-12-18 2015-04-01 Ajinomoto Althea, Inc. Human growth hormone formulations
MX345736B (es) 2010-01-22 2017-02-14 Novo Nordisk Healthcare Ag Hormonas de crecimiento con eficacia in vivo prolongada.
CA2787895A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
KR101337797B1 (ko) * 2010-07-14 2013-12-06 한미사이언스 주식회사 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제
JP5924343B2 (ja) * 2010-09-21 2016-05-25 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 組換えヒト成長ホルモン産生の改善された方法
US9216219B2 (en) 2012-06-12 2015-12-22 Novartis Ag Anti-BAFFR antibody formulation
BR112014032346A2 (pt) 2012-06-26 2017-06-27 Del Mar Pharmaceuticals métodos para tratamento de malignidades resistentes ao inibidor de tirosina-quinase em pacientes com polimorfismos genéticos ou desregulações de ahi1 mutações empregando dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, dibromodulcitol, ou análogos ou derivados destes
CN105120887A (zh) 2013-04-05 2015-12-02 诺和诺德保健股份有限公司 生长激素化合物制剂
CN105492011A (zh) 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效
CN105764501A (zh) 2013-07-26 2016-07-13 现代化制药公司 改善比生群治疗效益的组合物
CN105848645A (zh) 2013-09-27 2016-08-10 韩美药品株式会社 持续型人生长激素制剂
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
UA123785C2 (uk) 2016-03-28 2021-06-02 Інсайт Корпорейшн Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
WO2019049967A1 (ja) 2017-09-07 2019-03-14 Ｊｃｒファーマ株式会社 水性医薬組成物
PL3687996T3 (pl) 2017-09-27 2022-02-21 Incyte Corporation Sole pochodnych pirolotriazyny użyteczne jako inhibitory tam
EP4606432A3 (en) 2018-06-29 2025-10-29 Incyte Corporation Formulations of an axl/mer inhibitor
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
CN115634284B (zh) * 2022-10-31 2025-02-11 景泽生物医药(合肥)股份有限公司 一种促性腺激素冻干制剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5096885A (en) * 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
AU667503B2 (en) * 1991-12-20 1996-03-28 Novo Nordisk Health Care Ag A stabilized pharmaceutical formulation comprising growth hormone and histidine
DK204791D0 (da) * 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat
CA2489978A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-17 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008231124A (ja) 2008-10-02
ES2253774T3 (es) 2006-06-01
CN1130223C (zh) 2003-12-10
JP2000508665A (ja) 2000-07-11
IL126463A (en) 2007-06-17
DE69734653D1 (de) 2005-12-22
NO984951D0 (no) 1998-10-23
NO323360B1 (no) 2007-04-10
KR20000010630A (ko) 2000-02-25
CN1216472A (zh) 1999-05-12
EP0904099B1 (en) 2005-11-16
BR9708858A (pt) 1999-08-03
NO984951L (no) 1998-10-23
CA2252535A1 (en) 1997-10-30
WO1997039768A1 (en) 1997-10-30
CA2252535C (en) 2009-06-23
HUP9902476A3 (en) 2000-12-28
US20020077461A1 (en) 2002-06-20
CZ298292B6 (cs) 2007-08-15
PL329386A1 (en) 1999-03-29
RU2236250C2 (ru) 2004-09-20
UA66758C2 (en) 2004-06-15
IL126463A0 (en) 1999-08-17
ATE309819T1 (de) 2005-12-15
JP4176834B2 (ja) 2008-11-05
EP0904099A1 (en) 1999-03-31
EP1629832A1 (en) 2006-03-01
PL188222B1 (pl) 2004-12-31
DE69734653T2 (de) 2006-08-10
HUP9902476A2 (hu) 2000-11-28
AU2634397A (en) 1997-11-12
DK0904099T3 (da) 2006-03-06
HU229868B1 (en) 2014-10-28
AU733592B2 (en) 2001-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ320798A3 (cs) Farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, aminokyseliny a neiontového detergentu, způsob výroby zmíněného přípravku a způsob léčby s pomocí zmíněného přípravku
US5851992A (en) Treatment of growth hormone deficiency
US5705482A (en) Pharmaceutical formulation
KR19990028981A (ko) 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어진 안정화된 약학적제제
US5654278A (en) Composition and method comprising growth hormone and leucine
US8841252B2 (en) Pharmaceutical formulation
EP0785796B1 (en) A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and isoleucine
EP0785795B1 (en) A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and valine
EP0785797B1 (en) A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine
US5552385A (en) Pharmaceutical formulation
WO1996021460A1 (en) A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and x-lys
US20030162711A1 (en) Pharmaceutical formulation
EP0837690A1 (en) A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and a peptide comprising at least one basic amino acid residue and at least one acid amino acid residue
WO1996021459A1 (en) A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and lys-x
MXPA98008786A (en) A pharmaceutical formulation containing a growth hormone, an amino acid and a non-ion detergent
MXPA98000358A (en) Stabilized pharmaceutical formulation comprising a pretracted growth hormone with zincy optionally lysine or ions cal

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170424