CZ320798A3 - Farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, aminokyseliny a neiontového detergentu, způsob výroby zmíněného přípravku a způsob léčby s pomocí zmíněného přípravku - Google Patents
Farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, aminokyseliny a neiontového detergentu, způsob výroby zmíněného přípravku a způsob léčby s pomocí zmíněného přípravku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ320798A3 CZ320798A3 CZ983207A CZ320798A CZ320798A3 CZ 320798 A3 CZ320798 A3 CZ 320798A3 CZ 983207 A CZ983207 A CZ 983207A CZ 320798 A CZ320798 A CZ 320798A CZ 320798 A3 CZ320798 A3 CZ 320798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- growth hormone
- amino acid
- derivative
- histidine
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 102
- 239000003599 detergent Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims description 221
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 221
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims description 221
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 22
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 84
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 37
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 74
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000003111 growth hormone derivative Substances 0.000 claims description 62
- 229940121366 growth hormone derivative Drugs 0.000 claims description 62
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 61
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 47
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 35
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 25
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 25
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 17
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 17
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 17
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 13
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 claims 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 7
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 71
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 71
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 29
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 23
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 13
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 12
- -1 Val Chemical compound 0.000 description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000533950 Leucojum Species 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N (2S)-2-[(2R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2H-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O[C@@H](C[O-])[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FSJVVVCZSRCTBM-RXSVEWSESA-N 0.000 description 1
- RZGWXUIACOUTMD-JEDNCBNOSA-N (2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid phenol Chemical compound Oc1ccccc1.N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O RZGWXUIACOUTMD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CN(C)C(C)(C)C(O)=O NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-boronooxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOB(O)O WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UJWRGESBUBDIIB-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- RPERJPYDELTDMR-UHFFFAOYSA-K 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O RPERJPYDELTDMR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUJMSBLYCLWFHB-UHFFFAOYSA-L 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO SUJMSBLYCLWFHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1 KZSXRDLXTFEHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N Arg-His Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N Asp-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N Gly-His Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical group C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N His-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- MWAYJIAKVUBKKP-IUCAKERBSA-N Met-His Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 MWAYJIAKVUBKKP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 108010013127 Met-human growth hormone Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000002607 Pseudarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N Turanose Natural products OC1C(CO)OC(O)(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M choline bitartrate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004874 choline bitartrate Drugs 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002847 choline gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L diethyl-methyl-[2-(1,1,6-trimethylpiperidin-1-ium-2-carbonyl)oxyethyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C1CCCC(C)[N+]1(C)C UHMKISIRZFDJRU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N turanose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(=O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(57) Anotace:
Farmaceutický prostředek, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu, dále aminokyselinu, vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, nebo peptid, obsahující alespoň jednu bázickou aminokyselinu a jednu kyselou aminokyselinu a neiontový detergent, například polysorbát nebo poloxamer. Přípravek je stabilizován proti deamidaci a agregaci. Přípravek může být dodáván ke konečnému spotřebiteli ve formě vodného roztoku. Způsob výroby takových přípravků a způsob léčby s použitím zmíněných přípravků.
FARMACEUTICKÝ PŘÍPRAVEK S OBSAHEM RŮSTOVÉHO
HORMONU, AMINOKYSELINY A NEIONTOVÉHO
DETERGENTU, ZPŮSOB VÝROBY ZMÍNĚNÉHO PŘÍPRAVKU A
ZPŮSOB LÉČBY S POMOCÍ ZMÍNĚNÉHO PŘÍPRAVKU.
Oblast techniky
Navrhovaný vynález se týká nového farmaceutického prostředku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu, dále aminokyselinu, vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, nebo peptid, obsahující alespoň jednu bazickou aminokyselinu a jednu kyselou aminokyselinu a neiontový detergent, například polysorbát nebo poloxamer. Vynález se dále týká způsobu výroby takových přípravků a způsobu léčby s použitím zmíněných přípravků.
Dosavadní stav techniky
Lidský růstový hormon a růstové hormony běžných domestikovaných zvířat jsou přibližně 191 aminokyselin dlouhé proteiny syntetizované a sekretované předním lalokem hypofýzy (adenohypofýzou). Lidský růstový hormon se skládá přesně ze 191 aminokyselin.
Růstový hormon je klíčovým hormonem, který reguluje nejen celkový tělesný růst, ale také metabolismus proteinů, uhlovodíků a tuků. Nejdůležitějším úkolem růstového hormonu je ovšem podpora růstu.
Mezi orgánové soustavy, ovlivněné růstovým hormonem patří soustava kosterní, dále pojivová tkáň, svaly a vnitřní orgány jako játra, střevo a ledviny.
• · • · : ···· · :
... · ··· ···· ·· ··
Do té doby, než technologie rekombinantní DNA a klonování umožnily vyrábět lidský růstový hormon (hGH) a Met-hGH v průmyslovém měřítku, byl lidský růstový hormon získáván pouze extrakcí z hypofýz z lidských mrtvol. Takto velmi limitované zdroje lidského růstového hormonu omezily jeho použití pouze na podporu růstu u dětí a mladistvých, trpících nanismem, ačkoliv mohl být s výhodou použit i pro léčbu nízkého vzrůstu (ať již přirozeného, nebo způsobeného nedostatkem růstového hormonu, či Turnérovým syndromem), nedostatku růstového hormonu u dospělých, neplodnosti, popálenin, pro podporu hojení ran, pro léčení dystrofie, osteoporózy, difúzního žaludečního krvácení a pseudoartrózy.
Růstový hormon by mohl být dále použit i pro urychlení růstu hospodářských zvířat a nebo pro snížení podílu tukové tkáně. Farmaceutické přípravky s růstovým hormonem ovšem bývají nestabilní. Zvláště je-li růstový hormon uchováván v roztoku, tvoří se degradační produkty, jako například deamidované nebo sulfoxylované produkty a dimerní či polymerní formy hormonu. Převažujícími chemickými reakcemi, degradujícími lidský růstový hormon jsou 1) deamidace přímou hydrolýzou a nebo přes meziprodukt, kterým je cyklický sukcinimid za vzniku různých množství L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH a D-iso-asp-hGH [1-3], 2) oxidace methioninových zbytků v pozicích 14 a 125 [4-9] a 3) štěpení peptidových vazeb.
Deamidační reakce se týká především Asn v pozici 149.
hGH je, zvláště v roztocích, poměrně snadno oxidován v pozicích 14 a 125. Oxidace hGH v roztocích za vzniku sulfoxidů je totiž za normálních podmínek způsobena kyslíkem, rozpuštěným v daném roztoku.
:
• · • · ·
V současnosti se nepředpokládá, že by tyto degradační produkty mohly být toxické, nebo že by mohly vykazovat změněnou biologickou aktivitu, nebo odlišné vlastnosti ve smyslu vazby na receptory. Ovšem existují jisté předpoklady, že konformační stabilita sulfoxidů je ve srovnání s nativním hGH nižší.
Dalšími “degradačními produkty” růstového hormonu jsou produkty agregace, např. dimery a polymery. Byla studována úloha dimerních a polymerních forem hGH při indukci imunitní odpovědi s měřitelným množstvím protilátek proti nativnímu hGH. Tyto studie prokázaly že agregáty hGH jsou primární příčinou imunogenicity u pacientů.
Je tedy žádoucí zabránit tvorbě agregátů růstového hormonu ve farmaceutických přípravcích, neboť takové agregáty mohou být příčinou nežádoucí imunogenicity přípravku nebo změny jeho poločasu.
Kinetika degradace hGH je závislá na teplotě, pH a na adjuvans a aditivech, která jsou součástí hGH přípravku.
Vzhledem ke své nestabilitě jsou v současnosti přípravky s obsahem růstového hormonu lyofilizovány a skladovány v lyofilizované formě při teplotě 2-8°C a rekonstituovány jsou těsně před použitím. Lyofilizované farmaceutické přípravky s obsahem hGH jsou rekonstituovány přímo pacientem a skladovány v roztoku po dobu užívání, maximálně však 30 dní. I během této doby však dochází k jisté degradaci.
V současnosti je upřednostňováno skladování a transport přípravku s obsahem hGH v lyofilizované formě, tak aby mohl být přípravek rekonstituován pokud možno těsně před použitím. Je-li přípravek po celou cestu od výrobce až do lékáren udržován stále při nízké teplotě, tj. 2-8°C, dosahuje jeho životnost až tři roky.
• · ♦ · • · · Λ . · · · · · : .··· · : .· · ··:: :
··· · ······· ·· ··
Lyofilizovaný a následně rekonstituovaný přípravek by měl zůstat u konečného spotřebitele stabilní po dobu 1 měsíce v lyofilizovaném stavu a ještě po dobu dalšího jednoho měsíce (přibližná doba spotřeby jedné náplně) v rekonstituovaném stavu v aplikačním peru. Alternativou k lyofilizovaným a rekonstituovaným přípravkům je kapalný přípravek s obsahem růstového hormonu, který je distribuován v ampulích a je vhodný i pro použití při podávání pomocí aplikačního pera. Stále se zvyšující počet pacientů, využívajících aplikační pera (pomůcka, usnadňující podávání léčiva injekcí) a stále se rozšiřující možnosti použití hGH vyžadují přípravek, který by zůstával u konečného spotřebitele stabilní po dostatečně dlouhou. Stabilizace přípravku s obsahem hGH má nesmírný význam pro případ, že se jeho podávání přesouvá z klinik do domácností pacientů, kde jsou jen zřídka dostupné optimální podmínky pro skladování přípravku. Přípravek určený k okamžitému použití navíc odbourává problémy, které byly spojeny s manipulací s lyofilizovaným přípravkem při jeho rekonstituci, což představuje pro pacienta větší pohodlí.
Stabilní přípravek s obsahem růstového hormonu v kapalné formě vhodné k okamžitému použití může být dodáván buď v ampulích, používaných pacientem spolu s běžnými injekčními stříkačkami, nebo jako náplň do stále oblíbenějších aplikačních per. V obou případech má pacient k dispozici hotový přípravek, který není třeba dále upravovat (rekonstituovat), a tudíž odpadá potřeba sterilně manipulovat s lyofilizovaným přípravkem a vhodným nosičem pro rekonstituci a nutnost vlastnit odpovídající sterilní vybavení pro sterilní rekonstituci přípravku. I z bezpečnostních důvodů je žádoucí zabránit nutnosti rekonstituovat lyofilizovaný přípravek těsně před použitím.
• ·
Také pro výrobce by mohlo být výhodné odstranit z procesu výroby růstového hormonu lyofilizační krok. Lyofilizace je totiž časově náročný a finančně nákladný proces a často bývá brzdou zvyšování produkce hormonu z důvodu malé kapacity lyofilizačního zařízení.
Z výše zmíněných faktů zcela zjevně vyplývá potřeba stabilnějších kapalných přípravků s obsahem růstového hormonu, s nimiž by pacienti snáze manipulovali.
Dále je nezbytné zpomalit degradační procesy v roztoku hGH, aby byla zajištěna dostatečná stabilita rozpuštěných hGH přípravků během skladování a po dobu použití, která činí přibližně jeden měsíc.
Dřívější pokusy o stabilizaci hGH nebyly zcela úspěšné, neboť se nepodařilo zabránit tvorbě dimerů. Problémy spojené s tvorbou dimerů jsou zmíněny například v Becker G.W., Biotechnology and Applied Biochemistry 9, 478 (1987).
International Patent Publication WO 89/09614 a Australian patent publication 30771/89 představují stabilní farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, glycinu a manitolu. Tento přípravek vykazuje zlepšenou stabilitu během procesu výroby i během skladování v lyofilizované formě, stejně jako v období použití po rekonstituci.
V publikované European Patent Application 303 746 je uvedeno, že živočišný růstový hormon může být stabilizován různými stabilizátory, které potlačují tvorbu nerozpustných agregátů a napomáhají zachovat aktivitu rozpustné fáze ve vodném prostředí. Mezi takové stabilizační látky patří například některé polyalkoholy, aminokyseliny, polymery aminokyselin s nabitými bočními skupinami při fyziologickém pH a cholinové soli. Polyalkoholy jsou vybrány ze skupiny obsahující neredukující cukry, cukerné • · alkoholy, cukerné kyseliny, pentaerythriol, laktózu, ve vodě rozpustné dextrany a Ficoll; aminokyseliny jsou vybrány ze skupiny obsahující glycin, sarkosin, lyzin nebo jeho soli, serin, arginin nebo jeho soli, betain, Ν,Ν-dimethylglycin, kyselinu asparagovou nebo její soli, kyselinu glutamovou nebo její soli; polymery aminokyselin s bočními skupinami nabitými při fyziologickém pH mohou být vybrány ze skupiny obsahující polylyzin, polyasparagovou kyselinu, polyglutamovou kyselinu, polyarginin, polyhistidin, polyornithin a jejich soli; a cholinové deriváty jsou vybrány ze skupiny obsahující cholin chlorid, cholin dihydrogen citrát, cholin bitartarát, cholin bikarbonát, tricholin citrát, cholin askorbát, cholin borát, cholin glukonát, cholin fosfát, di(cholin)sulfát a dicholin mukát.
V US patentu 4,917,685 je popsán přípravek s obsahem růstového hormonu, určený pro implantaci, ze kterého se hormon postupně uvolňuje, a který je stabilizován stejnými látkami, jaké byly popsány v EP 303746.
EP 304,120 popisuje stabilizovaný přípravek s obsahem hGH a polyalkoholu se třemi hydroxylovými skupinami. Dále jsou zmíněny ještě tris(hydroxymethyl)aminomethan a glycerol, a ještě je zmíněna přítomnost histidin hydrochloridu jako pufračního činidla a polyalkoholu.
Mezinárodní patent WO 93/12811 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu ve formě lyofilizovaného prášku nebo ve formě vodného roztoku spolu s asparaginem.
Mezinárodní patent WO 93/1281 1 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu ve formě lyofilizovaného prášku nebo ve formě vodného roztoku spolu s histidinem. Ve zmíněných přípravcích je deamidace snížena o 25-30 % ve srovnání
Ί s odpovídajícím přípravkem s obsahem růstového hormonu a fosfátového pufru.
Mezinárodní patent WO 96/11703 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a isoleucinu.
Mezinárodní patent WO 96/11702 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a valinu.
Mezinárodní patent WO 96/11704 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a leucinu.
Mezinárodní patent WO 93/19776 popisuje proteinové přípravky s obsahem růstového hormonu a citrátového pufru, které jsou stabilnější než přípravky obsahující fosfátový pufr. Přípravky mohou obsahovat aminokyseliny jako glycin a alanin a/nebo manitol či další cukerné alkoholy a/nebo glycerol a/nebo další uhlovodíky a případně i konzervační látku jako např. benzylalkohol.
Mezinárodní patent WO 94/03198 popisuje stabilní přípravky, obsahující ve vodném roztoku růstový hormon, pufr, neiontovou povrchově aktivní látku (surfaktant), a případně ještě neutrální sůl, manitol a nebo konzervační látky. Pufrační látkou může být histidin, ačkoliv citrátový pufr je preferovaný. Preferovaný přípravek podle zmíněného vynálezu obsahuje jako stabilizační látky citrátový pufr, NaCl a Tween 20. Tato kombinace látek stabilizuje vodný roztok růstového hormonu proti tvorbě agregátů, ale umožňuje jistý stupeň deamidace růstového hormonu.
Mezinárodní patent WO 95/351 16 popisuje stabilní lyofilizovaný přípravek s obsahem sacharozy a případně manitolu.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu • * • · 4
I · · » · 4 • · · · • · • · 4 vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde množství peptidu nebo Asp, Ile, Leu, Val nebo His, nebo derivátu histidinu je v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu, vykazuje vysokou odolnost proti deamidaci a agregaci. Stabilita takového produktu umožňuje jeho skladování a transport v lyofilizovaném stavu, nebo ve formě rozpuštěné či znovu rozpuštěné po předešlé lyofilizaci.
Peptidem obsahujícím nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu podle navrhovaného vynálezu může být peptid o celkové délce až 20 aminokyselin, raději však 310 aminokyselin, nejraději pak 3-6 aminokyselin (například LysGly-Asp-Ser). Ve shodě s jedním z aspektů vynálezu jsou bazická a kyselá aminokyselina v kratších peptidech odděleny jedním až dvěma aminokyselinovými zbytky. Peptidy jsou nejraději tvořeny přirozeně se vyskytujícími alfa aminokyselinovými zbytky. Aminokyselina(y) mohou být 1- nebo d- aminokyseliny, nebo jejich směs. Mezi kyselé aminokyseliny patří například Glu nebo Asp, mezi bazické aminokyseliny patří např. Lys nebo Arg.
Deriváty histidinu pro použití podle navrhovaného vynálezu mohou být amidy nebo estery histidinu jako např. methyl ester nebo ethyl ester histidinu, dipeptidy se sekvencí His-X nebo His-His, kde X je přirozeně se vyskytující alfa aminokyselinový zbytek, a dále analogy nebo deriváty histidinu jako imidazol, des-amino-His nebo poly-His.
Jeden z preferovaných aspektů vynálezu se týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující • · ·
Asp, Ile, Val nebo Leu a neiontový detergent, kde použité množství aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu je asi 0,01 až 10 mg na mg GH.
Další z preferovaných aspektů vynálezu se týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu, který dále obsahuje histidin nebo derivát histidinu nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontový detergent, kde použité množství peptidu, histidinu nebo derivátu histidinu je asi 0,01 až 10 mg na mg GH.
Preferované množství peptidu nebo vybrané aminokyseliny nebo histidinu nebo derivátu histidinu je podle vynálezu 0,05 až 5 mg na mg GH, ještě výhodnější je pak použití 0,05 až 1 mg na mg GH, ještě výhodnější potom použití 0,05 až 0,7 mg na mg GH a nejvýhodnější je použití 0,05 až 0,5 mg na mg GH.
Neiontovým detergentem podle výše zmíněných aspektů navrhovaného vynálezu je neiontový detergent vybraný ze skupiny obsahující polysorbát nebo poloxamer, např. polysorbát 20, poloxamer 188 nebo poloxamer 407 (tj. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20). Nejpreferovanějším je poloxamer 188.
V dalším aspektu se vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde množství neiontového detergentů je v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu.
• · • · • « • · • ·
V jednom z preferovaných aspektů se vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile,
Val nebo Leu a neiontový detergent, kde je neiontový detergent použit v množství 0,01 až 10 mg na mg GH.
Další z preferovaných aspektů vynálezu se týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu, který dále obsahuje histidin nebo derivát histidinu nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontový detergent, kde použité množství neiontového detergentu je asi 0,01 až 10 mg na mg GH. Preferované použité množství neiontového detergentu v přípravcích podle vynálezu je 0,01 až 10 mg na mg GH, vhodnější je však použít jen 0,05 až 5 mg na mg GH, ještě vhodnější množství je 0,1 až 3 mg a nejvíce preferované množství detergentu je 0,1 až 2 mg na mg GH. Neiontovým detergentem podle výše zmíněných aspektů navrhovaného vynálezu je neiontový detergent vybraný ze skupiny obsahující polysorbát nebo poloxamer, např. polysorbát 20, poloxamer 188 nebo poloxamer 407 (tj. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20). Nejpreferovanějším je poloxamer 188.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde množství peptidů nebo Asp, Ile, Leu, Val nebo His, nebo derivátu histidinu je v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu a množství neiontového detergentu je v rozmezí od 0,1 do 2 mg na mg GH.
• ·
V dalším z preferovaných aspektů se vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu a neiontový detergent, kde množství Asp, Ile, Leu nebo Val je v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu a množství neiontového detergentu je v rozmezí od 0,1 do 2 mg na mg GH.
V dalším z preferovaných aspektů se navrhovaný vynález týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu, který dále obsahuje histidin nebo derivát histidinu nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontový detergent, kde použité množství peptidů, histidinu nebo derivátu histidinu je asi 0,01 až 10 mg na mg GH a množství neiontového detergentu je v rozmezí od 0,1 do 2 mg na mg GH.
Preferované množství peptidů nebo Asp, Ile, Leu, Val nebo His, nebo derivátu histidinu pro použití ve výše zmíněných přípravcích podle vynálezu je 0,05 až 5 mg na mg GH, ještě výhodnější je použít 0,05 až 1 mg na mg GH, ještě výhodnější pak 0,05 až 0,7 mg na mg GH a nejvýhodnější množství je 0,05 až 0,5 mg na mg GH. Neiontovým detergentem podle výše zmíněných aspektů navrhovaného vynálezu je neiontový detergent vybraný ze skupiny obsahující polysorbát nebo poloxamer, např. polysorbát 20, poloxamer 188 nebo poloxamer 407 (tj. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20). Nejpreferovanějším je poloxamer 188.
Další z aspektů navrhovaného vynálezu se týká farmaceutického přípravku obsahujícího růstový hormon a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho • · derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu a poloxamer. Preferovaným aspektem navrhovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu a poloxamer. Jiný preferovaný aspekt navrhovaného vynálezu se týká farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu (GH) nebo derivátu růstového hormonu, který dále obsahuje histidin nebo derivát histidinu nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a poloxamer.
Preferovanými poloxamery pro použití ve výše zmíněných přípravcích podle vynálezu jsou poloxamer 188 nebo poloxamer 407. Nejvýhodnější je použití poloxameru 188 (tj. Pluronic® F68). V dalším preferovaném případě obsahuje farmaceutický přípravek histidin nebo derivát histidinu. Preferované použité množství peptidu nebo aminokyseliny Asp, Ile, Val, Leu nebo histidinu nebo jeho derivátu je v rozmezí od 0,05 do 5 mg na mg GH, ještě výhodnější je však použít 0,05 až 1 mg na mg GH, ještě výhodnější 0,05 až 0,7 a nejvýhodnější množství je 0,05 až 0,5 mg na mg GH. Preferované množství neiontového detergentu je v rozmezí od 0,05 do 5 mg na mg GH, ještě výhodnější je však použít 0,1 až 3 mg na mg GH a nej výhodnější množství je 0,1 až 2 mg na mg GH.
Přípravek podle vynálezu může být ve formě lyofilizovaného prášku, který je určen pro pozdější rekonstituci s použitím běžných nosičů jakými jsou destilovaná voda nebo voda pro injekce, nebo může být ve formě vodného roztoku s obsahem růstového hormonu. Použitý nosič může dále obsahovat běžné konzervační přípravky jako m-cresol, fenol a benzyl alkohol. Jako objemové činidlo se pro • · • ·
lyofilizaci používá jedna nebo více látek ze skupiny obsahující cukerné alkoholy, např. manitol a disacharidy, např. sacharózu. Lyofilizované přípravky obsahující sacharózu patří mezi preferované, neboť vykazují vysokou stabilitu; zvláště preferované jsou pak přípravky obsahující sacharózu spolu s manitolem, neboť spojují velmi vysokou stabilitu s velmi dobrou zpracovatelností; výsledkem jsou pak pevné lyofilizované produkty, které jsou snadno rozpustné a v roztoku po dlouhou dobu vysoce stabilní. Dále jsou preferované přípravky podle vynálezu, obsahující jako objemové činidlo pro lyofilizaci manitol a sacharózu nebo trehalózu. Přípravky podle vynálezu, obsahující manitol a disacharid, obsahují obě tyto složky v ekvivalentních váhových množstvích.
Množství sacharózy obsažené v přípravcích podle navrhovaného vynálezu se může pohybovat v poměrně širokém rozmezí. Hmotnostní poměr růstového hormonu a sacharózy se může pohybovat od 0,005 až do 1,5. Množství použité sacharózy se tedy může pohybovat od 0,67 do 200 mg na mg GH. Preferované množství sacharózy je od 1,1 do 50 mg na mg GH.
Preferovaným přípravkem podle vynálezu je takový, kde použitý růstový hormon je lidský růstový hormon hGH. Preferovaný přípravek podle vynálezu dále obsahuje nosič ve formě vodného pufru. Takový přípravek na bázi vodného roztoku je připraven k okamžitému použití a může být v této formě skladován i transportován, aniž by docházelo k významné degradaci obsaženého GH.
Pufr, použitý pro roztok růstového hormonu, může být např. histidinový, vínanový, citrátový nebo fosfátový pufr. pKA Lhistidinu je 6,0 a tudíž je L-histidin vhodným pufrem pro interval pH od 5,0 do 7,0.
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde je odpovídající množství růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu rozpuštěno v roztoku deionizované vody obsahujícím aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu , a dále neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer, a případně ještě konzervační látky, látky pro regulaci tonicity, a případně látky upravující pH, které bývá upraveno na hodnoty od 6,0 do 8,8. Podle použitého množství růstového hormonu je regulováno i množství peptidu, Asp, Ile, Val, Leu, histidinu nebo jeho derivátu, a to v rozmezí od 0,01 do asi 10 mg na mg GH.
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde je odpovídající množství růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu rozpuštěno v roztoku deionizované vody obsahujícím aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu , a dále odpovídající množství neiontového detergentu, např. polysorbátu • ·
nebo poloxameru, a případně ještě konzervační látky, látky pro regulaci tonicity, a případně látky upravující pH, které bývá upraveno na hodnoty od 6,0 do 8,8. Podle použitého množství růstového hormonu je regulováno i množství neiontového detergentu, které se pohybuje v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg GH.
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a neiontový detergent, kde je v roztoku rozpuštěno právě takové množství růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu, které odpovídá použitému množství 0,05 až 5 mg Asp, Ile, Val nebo Leu, histidinu nebo jeho derivátu, nebo peptidů obsahujícího nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu na mg GH a kde množství použitého neiontového detergentu, např. polysorbátu nebo poloxameru odpovídá asi 0,1 až 2 mg na mg GH. Zmíněný roztok může dále obsahovat konzervační látky, látky regulující tonicitu a látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnotu v intervalu 6,0 až 8,8.
V dalším aspektu se vynález týká způsobu přípravy farmaceutického přípravku, který obsahuje růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu a aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu, a poloxamer, kde je odpovídající množství růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu rozpuštěno v roztoku deionizované vody obsahujícím aminokyselinu vybranou • · • · ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát, nebo peptid obsahující nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu a poloxamer a případně ještě konzervační látky, látky pro regulaci tonicity, a případně látky upravující pH, které bývá upraveno na hodnoty od 6,0 do 8,8.
Preferovaná koncentrace aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, histidin nebo jeho derivát; nebo peptidu obsahujícího nejméně jednu bazickou aminokyselinu a nejméně jednu kyselou aminokyselinu je 1 mM až 100 mM, ještě výhodnější je pak koncentrace 2 mM až 20 mM a vůbec nejvýhodnější je používat zmíněné látky v koncentracích od 5 mM do 15 mM.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může být upraven pro podávání kterýmkoliv vhodným způsobem, např. parenterálně, perorálně a nebo přes mukózní membránu, např. nosem. Zmíněný farmaceutický přípravek může být dodáván ve formě jednotlivých dávek v ampulích nebo patronách a nebo například ve formě již naplněných injekčních stříkaček nebo aplikačních per.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může dále obsahovat soli, běžně používané pro usnadnění lyofilizace či rekonstituce.
Z důvodu stability přípravku je pH roztoku upraveno tak, aby jeho hodnota byla v intervalu od 6,0 do 8,8. Preferované hodnoty pH jsou v intervalu od 6,0 do 7,0, raději pak 6,0 až 6,8, ještě raději 6,0 až 6,3 a nejraději v intervalu od 6,0 do 6,2 (tj. okolo 6,1). pH roztoku může být upraveno přidáním kyseliny, o které je známo, že nemá žádný nepříznivý vliv na růstový hormon. Preferované jsou fyziologicky přijatelné kyseliny, např. minerální kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná, a • · nebo organické kyseliny jako kyselina octová nebo kyselina citrónová.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může dále obsahovat soli pro úpravu tonicity roztoku a případně excipient pro usnadnění dalšího zpracování přípravku, tj. lyofilizace a následného rychlého a úplného rozpuštění lyofilizovaného přípravku během rekonstituce těsně před použitím.
Zmíněné soli mohou být vybrány ze skupiny běžně používaných aditiv jakými jsou soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin a amonné soli organických kyselin (kyseliny citrónové, kyseliny vinné nebo kyseliny octové), např. citronan sodný, vínan sodný, octan sodný; nebo minerálních kyselin (kyseliny chlorovodíkové) např. chlorid sodný.
Funkci excipientu mohou plnit disacharidy jako laktóza, trehalóza či sacharóza; cukerné alkoholy jako manitol, xylitol, erythritol, threitol, sorbitol či glycerol; polysacharidy, například komerčně dodávané dextrany (Dextran® 40, Dextran® 70, Dextran® 75) či Ficcol®; a polyvalentní alkoholy jako například polyethylen glykol nebo polyvinyl alkohol; případně může být použita kombinace dvou Í více zmíněných látek.
Výrazy “růstový hormon” nebo “GH” tak, jak jsou použitý zde označují růstový hormon libovolného původu, např. ptačí, hovězí, koňský, lidský, ovčí, prasečí, z lososa, pstruha či tuňáka. Preferovanými jsou lidský, hovězí a prasečí růstový hormon, nejraději je používán růstový hormon lidský. Růstový hormon podle navrhovaného vynálezu může být přirozený růstový hormon izolovaný z přirozeného zdroje, tj. získaný tradičním způsobem extrakcí z hypofýzy, a nebo rekombinantní růstový hormon připravený například metodou popsanou v E.B. Jensen a S. Carlsen,
9 • · * · 9 • · · · · · 9 • 9 9 • · · · · ·
Biotech. and. Bioeng. 36, 1-11 (1990). “Derivát růstového hormonu” může být zkrácená forma růstového hormonu vzniklá delecí jednoho nebo více aminokyselinových zbytků, dále to může být analog růstového hormonu vzniklý záměnou jednoho nebo i více aminokyselinových zbytků z původní sekvence jinou aminokyselinou. V preferovaném případě nemají zbytek přirozeně se vyskytující aminokyseliny, stejně jako její substituent, žádné nepříznivé účinky jako například zvýšení antigenicity nebo snížení aktivity hormonu. Derivátem růstového hormonu podle vynálezu může být dále deamidovaná nebo sulfoxidovaná forma růstového hormonu a nebo N- či C-terminálně prodloužené formy jako MethGH, Met-Glu-Ala-Glu-hGH, nebo Ala-Glu-hGH. Preferovaným růstovým hormonem je hGH. Růstový hormon může být buď ve formě koncentrátu získaného přímo z fermentační tekutiny a nebo v lyofilizované formě. Lyofilizovaný přípravek je pro použití rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle.
Termín “deriváty histidinu” tak, jak je použit podle navrhovaného vynálezu, označuje amidy a estery histidinu (např. methyl ester nebo ethyl ester), dipeptidy jako His-Gly, His-Ala, His-Leu, HisLys, His-Ser, His-Phe a nebo dipeptidy typu Ala-His, Gly-His, ValHis, Glu-His, Met-His, Arg-His, Asp-His, Leu-His, Ser-His; a analogy nebo deriváty histidinu jako imidazol, des-amino-His nebo poly-His.
Termíny “neiontový detergent” nebo “neiontový surfaktant” tak, jak jsou použity zde, označují polysorbáty, např. polysorbát 20 nebo 80; a nebo poloxamery jako poloxamer 188 nebo poloxamer 407, polyalkoholy (Pluronic®) a další ethylen/polypropylenové polymery atd. Množství detergentu, dostatečné pro stabilizaci vodného roztoku přípravku je obvykle 0,01 až 10 mg na mg růstového ·· ·· • · · · » » · · ·· * · 9 • « 9 • · ···· · v ··
9· ♦ * • · • · • · · ·· Λ A J·· ···· hormonu. V preferovaných případech je použito 0,05 až 5 mg detergentu na mg růstového hormonu, ještě raději pak 0,1 až 2 mg detergentu na mg růstového hormonu.
Použití neiontových detergentů zajistí stabilitu roztoku, ve kterém pak ani působením většího smykového či povrchového napětí nedochází k denaturaci proteinu.
Množství neiontového detergentu, použité v přípravcích podle vynálezu se pohybuje v rozmezí od 0,01 do 10 mg detergentu na mg růstového hormonu, preferované množství detergentu je pak 0,05 až 5 mg na mg růstového hormonu a nejvíce preferovaná koncentrace detergentu je od 0,1 do 2 mg na mg GH.
Termín “disacharid” podle navrhovaného vynálezu označuje přirozeně se vyskytující disacharidy jakými jsou například sacharóza, trehalóza, maltóza, laktóza, sefaróza, turanóza, laminarabinóza, izomaltóza, gentiobióza nebo melibióza.
Podle navrhovaného vynálezu se peptid, obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, skládá nejraději z přirozeně se vyskytujících α-aminokyselinových zbytků. Aminokyseliny mohou být 1 aminokyseliny, d aminokyseliny a nebo jejich směs. Preferovaným peptidem, obsahujícím nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek je Lys-Gly-Asp-Ser.
Termín “kyselý aminokyselinový zbytek” podle vynálezu označuje Glu nebo Asp, termín “bazický aminokyselinový zbytek” označuje Lys nebo Arg.
Jako rozpouštědlo může být podle vynálezu použita voda, alkoholy jako ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol nebo butylalkohol, a nebo jejich směsi.
• · ♦· » · · 4
I * · · • · · · 4
Pro zpomalení mikrobiálního růstu může rozpouštědlo obsahovat konzervační látky jako m-cresol, fenol nebo benzyl alkohol.
Termín “dávka” růstového hormonu označuje takové množství GH, které po podání zajistí terapeutický účinek. Přípravky podle vynálezu obsahují hGH v koncentraci min. 0,1 mg/ml, raději však vyšší, tj. 1 mg/ml až 40 mg/ml, ještě raději 1 až 25 mg/ml, ještě raději 1 až 15 mg/ml, nejraději potom 1 až 10 mg/ml. Zmíněné koncentrace jsou počítány pro formu přípravku určenou k okamžitému použití. Přípravky podle vynálezu, určené pro léčbu osob trpících například hypopituárním trpasličím vzrůstem, obsahují 0,1 až 10 mg GH na ml, a to v závislosti na požadovaném dávkování a zamýšleném způsobu léčby. Použitá koncentrace růstového hormonu podle vynálezu není kritická a může být podle potřeby upravována ošetřujícím lékařem.
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčby pacientů, pro které je vhodná léčba pomocí růstového hormonu. Zmíněný způsob léčby zahrnuje podání přípravku podle vynálezu v množství, které je dostatečné pro léčbu zmíněné poruchy.
Vynález je detailně popsán v následujících příkladech, které ovšem nejsou v žádném případě limitující. Vynález je přesně definován následujícími patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Inhibice agregace.
Kapalné přípravky s obsahem růstového hormonu byly připraveny rozpuštěním hGH v roztoku excipientů. pH bylo upraveno HCl/NaOH. Složení přípravků bylo následující:
mg/ml 45 mg/ml 0,62 mg/ml 2,5 mg/ml x mg/ml hGH manitol L-histidin fenol povrchově aktivní látka pH = y (6,1 až 6,8)
Roztoky byly skladovány 1 den při 8°C a nebo centrifugovány 19 hodin při 20 rpm a 25 °C. Poté byly vzorky vizuálně posouzeny a výsledky jsou zaznamenány v následující tabulce.
| Povrchově aktivní látka | X (mg/ml) | pH (y) | vzhled po 1 dnu při | vzhled po 19 hodinách centrifugace |
| 8°C | ||||
| - | 0 | 6,1 | sraženina | sraženina |
| - | 0 | 6,3 | sraženina | mnoho vloček |
| - | 0 | 6,5 | vločky | mnoho vloček |
| - | 0 | 6,8 | vločky | málo vloček |
| Piuronic L64 | 0,5 | 6,8 | čirý, několik vloček | mnoho malých vloček |
| Piuronic L64 | 1 | 6,8 | čirý, několik vloček | čirý, málo vloček |
| Piuronic F68 | 2 | 6,1 | čirý | čirý, málo vloček |
| Piuronic F68 | 2 | 6,3 | čirý | čirý, několik vloček |
| Piuronic F68 | 2 | 6,5 | čirý | čirý, několik vloček |
| Piuronic F68 | 2 | 6,8 | čirý | čirý, málo vloček |
| Lutrol F127 | 1 | 6,1 | čirý | čirý, málo vloček |
| Lutrol F127 | 1 | 6,3 | čirý | čirý, málo vloček |
| Lutrol F127 | 1 | 6,5 | čirý | čirý, několik vloček |
| Lutrol F127 | 1 | 6,8 | čirý | netestováno |
| Tween 20 | 2 | 6,1 | slabá sraženina | v podstatě čirý, málo vloček |
| Tween 20 | 2 | 6,3 | čirý | čirý, málo vloček |
| Tween 20 | 2 | 6,5 | čirý, málo vloček | čirý, několik vloček |
| Tween 20 | 2 | 6,8 | čirý | čirý, málo vloček |
• · • ·
Příklad 2: Rychlost deamidace
Osm přípravků, které jsou uvedeny v tabulce, bylo připraveno přidáním hGH k roztoku s obsahem excipientů. pH bylo upraveno na 6,1. Přípravky byly skladovány 28 dnů při teplotě 25 °C a 14 dnů při teplotě 37 °C a poté analyzovány na přítomnost deamidovaných forem hGH. Rychlostní konstanty deamidace byly spočteny na základě údajů o stabilitě přípravků. Koncentrace hGH a excipientů jsou v následující tabulce udávané v mg/ml a rychlostní konstanty k25°c a k37 oC jsou udávané ve dnech’1.
| hGH | fenol | Pluronic F68 | Lutrol F127 | L-histidin | hydrogen citronan disodný | manitol | NaCl | k25 *C | k37 ”C |
| 5 | 2,5 | 2 | 0,62 | 45 | 0,00180 | 0,00860 | |||
| 6,7 | 2,5 | 2 | 2,2 | 45 | 0,00221 | 0,0127 | |||
| 6,7 | 2,5 | 2 | 0,62 | 5,8 | 0,00244 | 0,01 10 | |||
| 6,7 | 2,5 | 2 | 2,2 | 5,8 | 0,00263 | 0,0143 | |||
| 5 | 2,5 | 1 | 0,62 | 45 | 0,00178 | 0,00914 | |||
| 6,7 | 2,5 | 1 | 2,2 | 45 | 0,00221 | 0,0128 | |||
| 6,7 | 2,5 | 1 | 0,62 | 5,8 | 0,00236 | 0,01 12 | |||
| 6,7 | 2,5 | 1 | 2,2 | 5,8 | 0,00259 | 0,0139 |
Příklad 3: Vznik deamidovaných forem
Přípravky uvedené v následující tabulce byly připraveny přidáním hGH k roztoku excipientů a upravením pH. V tomto stavu byly přípravky skladovány po dobu 3 měsíců při teplotách 8 °C a 25 °C a následně analyzovány na tvorbu deamidovaných forem hGH.
• ·
| hGH | surfaktant (mg/ml)1’ | fenol (mg/ml) | L-histidin (mg/ml) | manitol (mg/ml) | PH | Obsah deamidovaných forem (%) | |||
| t= 0 | 3 měsíce 8°C | 12 týdnů 25 °C | 3 týdny 37 C | ||||||
| 6,25 | 2 (F68) | 2,5 | 0,62 | 45 | 6,3 | 0,6 | 2,7 | 18,1 | 21,1 |
| 6,25 | 2 (F68) | 2,5 | 0,62 | 45 | 6,2 | 0,5 | 2,5 | 16,2 | 18,7 |
| 6,25 | 2 (F68) | 2,5 | 0,62 | 45 | 6,1 | 0,6 | 2,2 | 14,8 | 17,1 |
| 3,33 | 3 (F68) | 2,5 | 0,68 | 40 | 6,1 | 1,3 | 3,0 | 15,5 | neanalyzo- váno |
| 6,67 | 3 (F68) | 2,5 | 0,68 | 40 | 6,1 | 1,0 | 3,2 | 16,6 | neanalyzo- váno |
| 10,0 | 3 (F68) | 2,5 | 1,1 | 39 | 6,1 | 0,6 | 3,8 | 16,7 | neanalyzo- váno |
| 6,25 | 1 (L127) | 2,5 | 0,62 | 45 | 6,1 | 0,6 | 2,5 | 15,4 | 18,2 |
| 6,25 | 2 (T20) | 2,5 | 0,62 | 45 | 6,1 | 0,6 | neanalyzováno | neanalyzováno | 16,6 |
1) Typ povrchově aktivní látky (surfaktantu) je uveden v závorkách: F68 = Pluronic F68 = poloxamer 188 F127 = Lutrol 127 = poloxamer 407 T20 = Tween 20 = polysorbát 20
Příklad 4:
Podle následujícího předpisu bylo připraveno 24 přípravků hGH
L-histidin manitol sacharóza Poloxamer 188
3.33 až 13,1 mg/ml 0,78 mg/ml 22 mg/ml 21 mg/ml
1.33 až 5,33 mg/ml konzervační látka benzylalkohol (0-20 mg/ml) nebo fenol (0-5 mg/ml)
Lidský růstový hormon byl přidán k roztoku excipientu a pH bylo upraveno na hodnotu 6,8. Přípravky byly skladovány po dobu 4 týdnů při teplotě 25 °C. Poté byla změřena absorbance roztoků při 340 nm. Hodnota absorbance při 340 nm udává stupeň agregace v roztocích.
• ·
| benzylalkohol (mg/ml) | fenol ( | mg/ml) | |||||
| hGH (mg/ml) | Poloxamer 188 (mg/ml) | 0 | 15 | 18 | 20 | 2,5 | 5 |
| 3,33 | 1,33 | 0,009 | 0,019 | 0,045 | 0,016 | 0,015 | 0,020 |
| 6,67 | 2,66 | 0,046 | 0,022 | 0,041 | 1) | 0,025 | 0,026 |
| 10,0 | 4,0 | 0,022 | 0,060 | 1) | 1) | 0,034 | 0,050 |
| 13,1 | 5,33 | 0,018 | 0,041 | 0,042 | 1) | 0,054 | 0,071 |
1) nebylo možné hGH v roztoku rozpustit.
LITERATURA:
1. Y.-C.J. Wang, M.A. Hanson: Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers; J. Parenteral Science Technology 42 (Suppl.) (1988) 53-525.
2. M.C. Manning, K. Patel, R.T. Borchardt: Stability of Protein Pharmaceuticals. Pharmaceutical Research 6 (11) (1989) 903-918.
3. B.A. Johnson, J.M. Shirokawa, W.S. Hancock, M.W. Spellman, L.J. Basa a D.W. Asward, J. Biol. Chem. 264, 1462-1471 (1989).
4. L.C. Teh a kol., J. Biol. Chem. 262, 785-794 (1987).
5. G.W. Becker a kol., Biotech. Appl. Biochem. 10, 326-337 (1988).
6. R.A. Houghten a kol., Arch. Biochem. Biophys. 178, 350-355 (1977).
7. R.M. Riggin a kol., Anal. Biochem. 167, 199-209 (1987).
8. P. Gellerfors a kol., Acta Paediatr. Scand. (suppl.), 370, 93-100 (1990).
9. M.J. Kaufman, Pharm. Res. 7(3), 289-292 (1990).
Claims (72)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, ac) neiontový detergent, kde je množství peptidů nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivátu histidinu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, ac) neiontový detergent, kde je množství aminokyseliny vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu • ·b) histidin nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, ac) neiontový detergent, kde je množství peptidů nebo histidinu, a nebo derivátu histidinu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu,b) histidin nebo derivát histidinu, ac) neiontový detergent.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 5 mg na mg růstového hormonu.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 1 mg na mg růstového hormonu.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 0,5 mg na mg růstového hormonu.• » » · • · • ·
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je polysorbát, např. Tween20.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je poloxamer, např. poloxamer 188 nebo poloxamer 407.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 9 vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek pro úpravu tonicity roztoku, např. cukerné alkoholy a/nebo soli.
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10 vy značuj í cí se tím, že zmíněnou látkou pro úpravu tonicity roztoku je manitol, sorbitol a/nebo NaCl.
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 11 vyznačující se tím, ž e je ve formě vodného roztoku.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více konzervačních látek, například fenol nebo benzylalkohol.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že hodnota pH přípravku je upravena na 6,0 až 8,8.
- 15. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že růstový hormon je lidský růstový hormon.• · • ·I » « • · · ·
- 16. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, ac) neiontový detergent, kde je neiontový detergent použit v množství od asi 0,01 do asi 10 mg/mg růstového hormonu.
- 17. Farmaceutický přípravek podle nároku lóvyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, ac) neiontový detergent, kde je neiontový detergent použit v množství od asi 0,01 do asi 10 mg/mg růstového hormonu.
- 1 8. Farmaceutický přípravek podle nároku lóvyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) histidin nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, ac) neiontový detergent, • ·29 / · :.!♦ * ··· ··*· ·· · kde je neiontový detergent použit v množství od asi 0,01 do asi 10 mg/mg růstového hormonu.
- 19. Farmaceutický přípravek podle nároků 16 až 18 vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) histidin nebo derivát histidinu, ac) neiontový detergent.
- 20. Farmaceutický přípravek podle nároků 16 až 19 vyznačující se tím, že zmíněný neiontový detergent je použit v množství od asi 0,05 do 5 mg na mg růstového hormonu.
- 21. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20 vyznačující se tím, že zmíněný neiontový detergent je použit v množství od asi 0,1 do 2 mg na mg růstového hormonu.
- 22. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 21 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je polysorbát, např. Tween 20.
- 23. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 21 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je poloxamer, např. poloxamer 188 nebo poloxamer 407.
- 24. Farmaceutický přípravek podle nároků 16 až 23 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek pro úpravu tonicity roztoku, např. cukerné alkoholy a/nebo soli.. ί
- 25. Farmaceutický přípravek podle nároku 24 vyznačuj ící se tím, že zmíněnou látkou pro úpravu tonicity roztoku je manitol, sorbitol a/nebo NaCl.
- 26. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 25 vyznačující se tím, že je ve formě vodného roztoku.
- 27. Farmaceutický přípravek podle nároků 16 až 26 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více konzervačních látek, například fenol nebo benzylalkohol.
- 28. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 27 vyznačující se tím, že hodnota pH přípravku je upravena na 6,0 až 8,8.
- 29. Stabilní farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 16 až 28 v y z n a č u j í c í se tím, že růstový hormon je lidský růstový hormon.
- 30. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, ac) neiontový detergent, kde je množství peptidů nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivátu histidinu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu a neiontový detergent je použit v množství od 0,1 do 2 mg na mg růstového hormonu.
- 3 1. Farmaceutický přípravek podle nároku 30 v y zn ač u j i c i se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, ac) neiontový detergent, kde je množství Asp, Ile, Val nebo Leu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu a neiontový detergent je použit v množství od 0,1 do 2 mg na mg růstového hormonu.
- 32. Farmaceutický přípravek podle nároku 30 vyznačuj ící se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) histidin, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, ac) neiontový detergent, kde je množství peptidů, histidinu a nebo derivátu histidinu v rozmezí od 0,01 do 10 mg na mg růstového hormonu a neiontový detergent je použit v množství od 0,1 do 2 mg na mg růstového hormonu.
- 33. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 nebo 32 vyznačující se tím, že obsahuje:• ·a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonu,b) histidin nebo derivát histidinu, ac) neiontový detergent.
- 34. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 33 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 5 mg na mg růstového hormonu.
- 35. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 34 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 1 mg na mg růstového hormonu.
- 36. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 35 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od 0,05 do 0,5 mg na mg růstového hormonu.
- 37. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 36 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je polysorbát, např. Tween 20.
- 38. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 36 vyznačující se tím, že zmíněným detergentem je poloxamer, např. poloxamer 188 nebo poloxamer 407.
- 39. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 38 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek pro úpravu tonicity roztoku, např. cukerné alkoholy a/nebo soli.
- 40. Farmaceutický přípravek podle nároku 39 vyznačující se tím, že zmíněnou látkou pro úpravu tonicity roztoku je manitol, sorbitol a/nebo NaCl.
41. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 40 vyznačující se tím, že je ve formě vodného roztoku. 42. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 41 vyznačující se konzervačních látek, n tím, že dále obsahuje jednu apříklad fenol nebo benzylalkohol. nebo více 43. Farmaceutický přípravek podle nároků 30 v az 42 vyznačující se tím, že hodnota pH přípravku je upravena na 6,0 až 8,8. - 44. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároků 30 až 43 vyznačující se tím, že růstový hormon je lidský růstový hormon.
- 45. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a ·· • · · · » ♦ • · ♦ · · • · · · · · · * · · · • · · · ·· · ·c) poloxamer.
- 46. Farmaceutický přípravek podle nároku 45 vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val nebo Leu, ac) poloxamer
- 47. Farmaceutický přípravek podle nároku 45 vyznačuj ící se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) histidin, nebo derivát histidinu, a nebo peptid obsahující nejméně jeden bazický aminokyselinový zbytek a nejméně jeden kyselý aminokyselinový zbytek, ac) poloxamer.
- 48. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 nebo 47 vyznačující se tím, že obsahuje:a) růstový hormon (GH) nebo derivát růstového hormonub) histidin, nebo derivát histidinu, ac) poloxamer.
- 49. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 48 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu.• ·
- 50. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 49 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od asi 0,05 do asi 5 mg na mg růstového hormonu.
- 51. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 50 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od asi 0,05 do asi 1 mg na mg růstového hormonu.
- 52. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 51 vyznačující se tím, že obsahuje peptid nebo Asp, Ile, Val, Leu nebo His, a nebo derivát histidinu v množství od asi 0,05 do asi 0,5 mg na mg růstového hormonu.
- 53. Farmaceutický přípravek podle nároků 45 až 52 vyznačující se tím, že zmíněný poloxamer je poloxamer 188 nebo poloxamer 407.
- 54. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 53 vyznačující se tím, že obsahuje zmíněný poloxamer v množství od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu.
- 55. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 54 vyznačující se tím, že obsahuje zmíněný poloxamer v množství od asi 0,05 do asi 5 mg na mg růstového hormonu.• ·36 : ··:· · : .· · -: : :•·· · ······· ·· ·*
- 56. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 55 vyznačující se tím, že obsahuje zmíněný poloxamer v množství od asi 0,1 do asi 2 mg na mg růstového hormonu.
- 57. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 56 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více látek pro úpravu tonicity roztoku, např. cukerné alkoholy a/nebo soli.
- 58. Farmaceutický přípravek podle nároku 57 vyznačující se tím, že zmíněnou látkou pro úpravu tonicity roztoku je manitol, sorbitol a/nebo NaCl.
- 59. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 58 vyznačující se tím, že je ve formě vodného roztoku.
- 60. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 59 vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více konzervačních látek, například fenol nebo benzylalkohol.
- 61. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 60 vyznačující se tím, že hodnota pH přípravku je upravena na 6,0 až 8,8.
- 62. Stabilní farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 45 až 61 vyznačující se tím, že růstový hormon je lidský růstový hormon.• · · ·· ·· ·» ··· ·· · · ····37 · ···· ♦ · ····*·· 9 · · · · · · ··· · ······· ·· ··
- 63. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu vyznačující se tím, že je rozpuštěno takové množství růstového hormonu a nebo derivátu růstového hormonu, aby množství peptidu, Asp, Ile, Val, Leu nebo His, nebo derivátu histidinu bylo v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu, v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu, nebo His nebo derivátu histidinu, a nebo peptid, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 64. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu a neiontového detergentu podle nároku 63 vyznačující se tím, že je rozpuštěno takové množství růstového hormonu a nebo derivátu růstového hormonu, aby množství Asp, Ile, Val nebo bylo v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu, v roztoku deionizované vody, který obsahuje vybranou aminokyselinu a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i • · látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od6,0 do 8,8.
- 65. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidů, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu podle nároku 63 vyznačující se tím, že je rozpuštěno takové množství růstového hormonu a nebo derivátu růstového hormonu, aby množství peptidů, histidinu nebo derivátu histidinu bylo v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg na mg růstového hormonu, v roztoku deionizované vody, který obsahuje histidin nebo derivát histidinu, a nebo peptid, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 66. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu, nebo His nebo derivátu histidinu, nebo peptidů, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu vyznačující se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val, Leu, nebo His nebo derivát histidinu, a nebo peptid, obsahující alespoň jeden bazický • · aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,01 až 10 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 67. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a neiontového detergentu podle nároku 66 v y z n a č u j i c í se tím, zeje růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,01 až 10 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 68. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontového detergentu podle nároku 66 vyznačující se tím, ž e je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje histidin nebo derivát histidinu, a nebo peptid, obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový • · • · • · · · · zbytek, a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,01 až 10 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 69. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, nebo histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu vyznačující se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, nebo histidin a nebo derivát histidinu a nebo peptid obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, v množství 0,05 až 0,5 mg peptidu, nebo aminokyseliny na mg růstového hormonu a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,1 až 2 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 70. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a neiontového detergentu podle nároku 69 v y z n a č u j í c i se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn » * v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu v množství 0,05 až 0,5 mg na mg růstového hormonu a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,1 až 2 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 71. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontového detergentu podle nároku 69 vyznačující se tím, ž e je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje histidin a nebo derivát histidinu a nebo peptid obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, v množství 0,05 až 0,5 mg peptidu, nebo aminokyseliny na mg růstového hormonu a neiontový detergent, např. polysorbát nebo poloxamer v množství, které odpovídá asi 0,1 až 2 mg neiontového detergentu na mg růstového hormonu, a případně ještě konzervační látky a dále látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 72. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, nebo histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden • « · * · · bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a neiontového detergentu vyznačující se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, nebo histidin a nebo derivát histidinu a nebo peptid obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a poloxamer, například poloxamer 188 nebo poloxamer 407 a případně ještě konzervační látky, látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 73. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a aminokyseliny, vybrané ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu, a neiontového detergentu podle nároku 72 vyznačující se tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje aminokyselinu vybranou ze skupiny obsahující Asp, Ile, Val a Leu a poloxamer, například poloxamer 188 nebo poloxamer 407 a případně ještě konzervační látky, látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 74. Způsob výroby farmaceutického přípravku s obsahem růstového hormonu nebo derivátu růstového hormonu a histidinu nebo derivátu histidinu, nebo peptidu, obsahujícího alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek, a neiontového detergentu podle nároku 72 vyznačující se • ·· · · » 9 • · I tím, že je růstový hormon a nebo derivát růstového hormonu rozpuštěn v roztoku deionizované vody, který obsahuje histidin a nebo derivát histidinu a nebo peptid obsahující alespoň jeden bazický aminokyselinový zbytek a jeden kyselý aminokyselinový zbytek a poloxamer, například poloxamer 188 nebo poloxamer 407 a případně ještě konzervační látky, látky pro úpravu tonicity a případně i látky pro úpravu pH, které bývá upraveno na hodnoty v intervalu od 6,0 do 8,8.
- 75. Způsob léčby pacienta, u kterého lze ovlivnit průběh jeho onemocnění růstovým hormonem vyznačující se tím, že je pacientu podáno takové množství farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1-62, které je účinné při léčbě zmíněného onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK49096 | 1996-04-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ320798A3 true CZ320798A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ298292B6 CZ298292B6 (cs) | 2007-08-15 |
Family
ID=8094154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0320798A CZ298292B6 (cs) | 1996-04-24 | 1997-04-24 | Vodný farmaceutický prostředek s obsahem růstového hormonu a jeho použití |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020077461A1 (cs) |
| EP (2) | EP1629832A1 (cs) |
| JP (2) | JP4176834B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000010630A (cs) |
| CN (1) | CN1130223C (cs) |
| AT (1) | ATE309819T1 (cs) |
| AU (1) | AU733592B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708858A (cs) |
| CA (1) | CA2252535C (cs) |
| CZ (1) | CZ298292B6 (cs) |
| DE (1) | DE69734653T2 (cs) |
| DK (1) | DK0904099T3 (cs) |
| ES (1) | ES2253774T3 (cs) |
| HU (1) | HU229868B1 (cs) |
| IL (2) | IL126463A0 (cs) |
| NO (1) | NO323360B1 (cs) |
| PL (1) | PL188222B1 (cs) |
| RU (1) | RU2236250C2 (cs) |
| UA (1) | UA66758C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997039768A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981485A (en) * | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| KR100491282B1 (ko) | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| ES2230727T3 (es) * | 1997-11-12 | 2005-05-01 | Alza Corporation | Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos. |
| GB9803448D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| CA2418960A1 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| JP4949828B2 (ja) * | 2003-03-18 | 2012-06-13 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 溶液中での成長ホルモンの安定化 |
| JP4909071B2 (ja) * | 2003-03-24 | 2012-04-04 | プルーローメッド， インコーポレイテッド | 逆感熱性ポリマーを使用する一時的な塞栓形成 |
| DE10333317A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
| WO2005046438A2 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | Pluromed, Inc. | Internal clamp for surgical procedures |
| JP4845741B2 (ja) * | 2003-12-23 | 2011-12-28 | ファルマシア コーポレーション | 安定な成長ホルモン液体製剤 |
| MXPA06011029A (es) * | 2004-04-07 | 2007-01-25 | Ares Trading Sa | Formulacion liquida de hormona del crecimiento. |
| ZA200704928B (en) * | 2004-12-22 | 2009-04-29 | Ambrx Inc | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid |
| KR101224781B1 (ko) * | 2004-12-22 | 2013-01-21 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비천연적으로 코딩된 아미노산을 포함하는 인간 성장호르몬의 조제물 |
| KR20070090023A (ko) * | 2004-12-22 | 2007-09-04 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형 인간 성장 호르몬 |
| KR20080038391A (ko) | 2005-08-30 | 2008-05-06 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 페그화 성장 호르몬의 액체 제제 |
| WO2007033427A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Stabilisation of peptides with basic amino acids |
| CN1939534B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-12-01 | 长春金赛药业股份有限公司 | 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂 |
| CN101505789A (zh) * | 2006-07-06 | 2009-08-12 | 株式会社大熊 | 稳定的人生长激素液体制剂 |
| US9175061B2 (en) | 2006-07-07 | 2015-11-03 | Novo Nordisk Health Care Ag | Protein conjugates and methods for their preparation |
| US8071544B2 (en) * | 2006-12-18 | 2011-12-06 | Althea Technologies, Inc. | Crystallized recombinant human growth factor formulations |
| MX345736B (es) | 2010-01-22 | 2017-02-14 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Hormonas de crecimiento con eficacia in vivo prolongada. |
| CA2787895A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stable growth hormone compounds |
| KR101337797B1 (ko) * | 2010-07-14 | 2013-12-06 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제 |
| CA2811709C (en) * | 2010-09-21 | 2019-08-13 | Ferring B.V. | Improved process for production of recombinant human growth hormone |
| US9216219B2 (en) * | 2012-06-12 | 2015-12-22 | Novartis Ag | Anti-BAFFR antibody formulation |
| SG10201805807PA (en) | 2012-06-26 | 2018-08-30 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
| JP6464145B2 (ja) | 2013-04-05 | 2019-02-06 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | 成長ホルモン化合物製剤 |
| KR20160061911A (ko) | 2013-04-08 | 2016-06-01 | 데니스 엠. 브라운 | 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과 |
| KR20160099081A (ko) | 2013-07-26 | 2016-08-19 | 업데이트 파마 인코포레이트 | 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법 |
| CA2925416A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Sustained type human growth hormone preparation |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| US11932699B2 (en) | 2017-09-07 | 2024-03-19 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous pharmaceutical composition |
| CN117771250A (zh) | 2018-06-29 | 2024-03-29 | 因赛特公司 | Axl/mer抑制剂的制剂 |
| CN115634284A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-24 | 景泽生物医药(合肥)有限公司 | 一种促性腺激素冻干制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| DE69232847T2 (de) * | 1991-12-20 | 2003-09-11 | Novo Nordisk As | Stabilisierte pharmazeutische formulierung, die wachstumshormon und histidin enthält |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| AU686567C (en) * | 1992-07-31 | 2002-08-08 | Genentech Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
-
1997
- 1997-04-23 US US08/842,293 patent/US20020077461A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-24 CA CA002252535A patent/CA2252535C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 HU HU9902476A patent/HU229868B1/hu unknown
- 1997-04-24 UA UA98105593A patent/UA66758C2/xx unknown
- 1997-04-24 AU AU26343/97A patent/AU733592B2/en not_active Expired
- 1997-04-24 BR BR9708858A patent/BR9708858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-24 KR KR1019980708535A patent/KR20000010630A/ko active Search and Examination
- 1997-04-24 ES ES97918073T patent/ES2253774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 AT AT97918073T patent/ATE309819T1/de active
- 1997-04-24 DK DK97918073T patent/DK0904099T3/da active
- 1997-04-24 IL IL12646397A patent/IL126463A0/xx active IP Right Grant
- 1997-04-24 EP EP05110701A patent/EP1629832A1/en not_active Withdrawn
- 1997-04-24 EP EP97918073A patent/EP0904099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 CZ CZ0320798A patent/CZ298292B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 CN CN97194040A patent/CN1130223C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 JP JP53762297A patent/JP4176834B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 DE DE69734653T patent/DE69734653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 PL PL97329386A patent/PL188222B1/pl unknown
- 1997-04-24 WO PCT/DK1997/000184 patent/WO1997039768A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-24 RU RU98121135/15A patent/RU2236250C2/ru active
-
1998
- 1998-10-04 IL IL126463A patent/IL126463A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-23 NO NO19984951A patent/NO323360B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-03 JP JP2008145780A patent/JP2008231124A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9902476A2 (hu) | 2000-11-28 |
| CN1130223C (zh) | 2003-12-10 |
| NO323360B1 (no) | 2007-04-10 |
| AU2634397A (en) | 1997-11-12 |
| NO984951L (no) | 1998-10-23 |
| WO1997039768A1 (en) | 1997-10-30 |
| CA2252535C (en) | 2009-06-23 |
| DK0904099T3 (da) | 2006-03-06 |
| CZ298292B6 (cs) | 2007-08-15 |
| PL329386A1 (en) | 1999-03-29 |
| JP2000508665A (ja) | 2000-07-11 |
| DE69734653D1 (de) | 2005-12-22 |
| ATE309819T1 (de) | 2005-12-15 |
| KR20000010630A (ko) | 2000-02-25 |
| BR9708858A (pt) | 1999-08-03 |
| JP2008231124A (ja) | 2008-10-02 |
| CN1216472A (zh) | 1999-05-12 |
| HU229868B1 (en) | 2014-10-28 |
| EP0904099A1 (en) | 1999-03-31 |
| IL126463A0 (en) | 1999-08-17 |
| IL126463A (en) | 2007-06-17 |
| HUP9902476A3 (en) | 2000-12-28 |
| PL188222B1 (pl) | 2004-12-31 |
| EP1629832A1 (en) | 2006-03-01 |
| NO984951D0 (no) | 1998-10-23 |
| ES2253774T3 (es) | 2006-06-01 |
| JP4176834B2 (ja) | 2008-11-05 |
| AU733592B2 (en) | 2001-05-17 |
| EP0904099B1 (en) | 2005-11-16 |
| UA66758C2 (en) | 2004-06-15 |
| CA2252535A1 (en) | 1997-10-30 |
| DE69734653T2 (de) | 2006-08-10 |
| RU2236250C2 (ru) | 2004-09-20 |
| US20020077461A1 (en) | 2002-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ320798A3 (cs) | Farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, aminokyseliny a neiontového detergentu, způsob výroby zmíněného přípravku a způsob léčby s pomocí zmíněného přípravku | |
| US5851992A (en) | Treatment of growth hormone deficiency | |
| KR19990028981A (ko) | 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어진 안정화된 약학적제제 | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CZ150794A3 (en) | Pharmaceutical preparation containing growth hormone and histidine | |
| US5654278A (en) | Composition and method comprising growth hormone and leucine | |
| JP4064454B2 (ja) | 成長ホルモンおよびイソロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| JP4064453B2 (ja) | 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤 | |
| JP4064455B2 (ja) | 成長ホルモンおよびロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| US5552385A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| AU4329596A (en) | A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and x-lys | |
| KR19990028908A (ko) | 성장호르몬과 적어도 하나의 염기성 아미노산잔기 및 적어도하나의 산성 아미노산잔기로 이루어진 펩티드로 이루어진 안정화된 약학적 제제 | |
| JPH10511963A (ja) | 成長ホルモン及びＬｙｓ−Ｘを含む安定化医薬製剤 | |
| MXPA98008786A (en) | A pharmaceutical formulation containing a growth hormone, an amino acid and a non-ion detergent | |
| MXPA98000358A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a pretracted growth hormone with zincy optionally lysine or ions cal | |
| MXPA98000309A (en) | Stabilized pharmaceutical formulation comprising a hormone of growth and a peptide that comprises at least one residue of basic amino acid and at least one waste of aminoacido ac |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170424 |