JP2000508665A - 成長ホルモン、アミノ酸及び非イオン洗浄剤を含有する医薬配合物 - Google Patents
成長ホルモン、アミノ酸及び非イオン洗浄剤を含有する医薬配合物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、成長ホルモン、Asp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸、またはヒスチジンの誘導体、または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含む医薬配合物に関する。この配合物は脱アミド化及び集合に対して安定化されている。この配合物は水性配合物でもよい。成長ホルモンはヒト成長ホルモンでもよい。
Description
【発明の詳細な説明】
成長ホルモン、アミノ酸及び非イオン洗浄剤を含有する医薬配合物
発明の属する分野
本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，Val，Leu
もしくはHisまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸
及び少なくとも１個の酸性アミノ酸を含むペプチドの群から選択されるアミノ酸
及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマー(poloxamer
)を含む医薬配合物に関する。さらに、この発明は上記配合物を製造する方法及
び上記配合物を用いる治療法に関する。
発明の背景
ヒト及び一般的な家畜からの成長ホルモンは下垂体の前葉(anterior lope)で
合成され、分泌される約191アミノ酸のタンパク質である。ヒト成長ホルモンは1
91アミノ酸から成る。
成長ホルモンは身体の成長の調節のみならず、タンパク質、炭水化物及び脂質
の代謝の調節に関係する鍵ホルモンである。成長ホルモンの主要な効果は成長を
促進することである。
成長ホルモンの影響を受ける組織系は、骨格、結合組織、筋肉及び内臓、たと
えば、肝臓、腸及び腎臓を包含する。
いまや、工業規模での、たとえばヒト成長ホルモン(hGH)及びMet-hGHの生産の
原因となっている、組換え技術及び成長ホルモンのクローン化の進展までは、ヒ
ト成長ホルモンはヒトの死体の下垂体からの抽出によってのみ得ることができた
。成長ホルモンの非常に限定された供給は、なかんずく、低身長（成長ホルモン
の欠損、通
常の低身長及びターナー症候群による）、成人における成長ホルモン欠損、不妊
症、やけどの治療、傷の治癒、ジストロフィー、骨の癒合、骨粗しょう症、びま
ん性胃出血及び偽関節の治療のために提案されていたとしても、小人症の治療の
ための子供時代及び思春期における縦の成長促進のためにそれらを用いることに
制限した。
さらに、成長ホルモンは家畜の成長速度の増加及び脂肪の割合の減少のために
提案されてきた。
成長ホルモンの医薬製剤は不安定な傾向がある。分解生成物、たとえば、脱ア
ミド化生成物またはスルホキシド化生成物及び２量体型またはポリマー型が特に
成長ホルモンの溶液中で生じる。
hGHの主な化学的分解反応は、１）直接的な加水分解によりまたは環式スクシ
ンイミド中間体を経て、種々な量のＬ−asp-hGH、Ｌ−イソ−asp-hGH、Ｄ−asp-
hGH及びＤ−イソ−asp-hGHを生成する脱アミド化（参考文献１〜３）、２）位置
14及び125におけるメチオニン残基の酸化（参考文献４〜９）及び３）ペプチド
結合の開裂である。
脱アミド化は特に位置149におけるAsnで起こる。
スルホキシドを生成する溶液におけるhGHの酸化は通常製剤中に溶解した酸素
によるから、hGHは特に溶液中では（４〜８）、むしろ、位置14及び125で容易に
酸化される。
現在では、これらの分解生成物は毒のもしくは変更された生物活性または受容
体結合特性を有するはずであるとは信じられないが、スルホキシドのコンフォメ
ーション安定性は未変性のhGHに比べて低下するという影響の徴候がある。
成長ホルモンの他の「分解生成物」は、集合体生成物、たとえば、２量体およ
びポリマーである。未変性のhGHに対する測定可能な量の抗体を伴う免疫応答を
引き起こすことにおける、これらの形の
役割を明らかにする研究が行なわれてきた。これらの研究はhGHの集合体は患者
における免疫原性の主要な原因であることを示した。
したがって、上記集合体は所望しない免疫原性または半減期の変更を引き起こ
す能力があるから、医薬配合物中においては、成長ホルモンの集合体の形成を回
避することが望ましい。
分解の動力学はhGH製剤中の温度、pH及び種々の添加剤またはアジュバントに
依存する。
不安定性のため、成長ホルモン配合物は現在では通常凍結乾燥され、分解を最
小限にするために、使用のために再構成するまで、凍結乾燥した形で２〜８℃で
貯蔵される。hGHを含む凍結乾燥された医薬配合物は、患者により再構成され、
次いで30日までの使用期間（その間、いくらかの分解が起こるだろう）の間、溶
液として貯蔵される。
現在では、使用の前にできるだけ、おそく成長ホルモンを再構成し、凍結乾燥
状態で製剤を貯蔵し、出荷することが好ましい。製造者から薬局への鎖は、３年
までの有効期間を可能にする、たとえば、約２〜８℃の制御された低温で製剤を
取り扱うのに適切である。
好ましくは、凍結乾燥され、次いで再構成された製剤は、凍結乾燥された状態
で約１ケ月、カートリッジの意図した期間の使用のためにペン装置中で再構成さ
れた状態でさらに１ケ月、最終使用者のところで安定であるべきである。
凍結乾燥され、再構成された製剤の代わりに、成長ホルモンをガラスびんまた
は自己治療のためのペンシステム中で用いるのに適切な液体配合物として配合す
ることもできる。自己治療のためのペンシステムの広範囲の使用及び拡大した使
用分野は、最終使用者のもとで十分に長期間安定である製剤を必要とする。この
ような安定化は、成長ホルモンの投与が、診療所から、最適な貯蔵状態が得られ
ない、治療される個人の家庭に移動した時に非常に重要である。さらに、「すぐ
に使える」配合物は、再構成に関係するすべての取り扱いの問題を減らし、した
がって患者に便利さを再び提供する。
成長ホルモンを含む安定な溶解した製剤は、慣用の注射器と組み合わせて患者
が用いるガラスびんの形で、または患者が用いるペン装置へのカートリッジ付属
品としてすぐに用いられるように製造できる。どちらの場合も、それで、患者は
製剤の再構成を避けられ、したがって、凍結乾燥された製剤、再構成のための適
切な賦形剤、並びに製剤の殺菌した再構成のために必要な技術と殺菌装置を所有
する必要がないだろう。安全性の理由も、製剤の使用直前の凍結乾燥された製剤
の再構成を避けることを望ましいものとしている。
製造者の観点からは、成長ホルモン製剤の製造における凍結乾燥工程を回避す
ることは有利である。凍結乾燥は時間と金のかかる過程であり、凍結乾燥機の限
られた能力のため、しばしば製造における「ネック」でもある。
このように、患者により行なわれる操作を容易にするために成長ホルモンのも
っと安定な溶解した製剤に対するニーズがある。
このように、溶解したhGH製剤が有効期間及び約１ケ月までの使用期間の間安
定であることを可能にするために、分解過程の速度を減ずる必要もある。
従来技術
hGHを安定化する従来の試みは２量体の生成を防止するのに完全には成功しな
かった。２量体の生成に伴う問題は、たとえば、Becker，G．W.の「Biotechnolo
gy and Applied Biochemistry」９，p.478（1987年）に記載されている。
国際特許公開WO89／09614号及びオーストラリア特許出願第307
71／89号は、ヒト成長ホルモン、グリシン及びマンニトールを含有する安定な医
薬配合物を開示している。このような配合物は通常の加工及び凍結状態における
貯蔵の間並びに再構成後の使用期間に改良された安定性を示す。
公開された欧州特許出願第303746号は、動物成長ホルモンは種々の安定剤で安
定化され、不溶解物の生成を減少させ、水性環境における溶解性活性の保持を示
すことができ、上記安定剤は特定のポリオール、アミノ酸、生理的pHで荷電した
側基を有するアミノ酸のポリマー及びコリン塩を包含することを開示している。
ポリオールは、非還元糖、糖アルコール、糖酸、ペンタエリスリトール、ラクト
ース、水溶性デキストラン及びフィコール（Ficoll）からなる群から選択される
。アミノ酸は、グリシン、サルコシン、リシンまたはそれらの塩、セリン、アル
ギニンまたはそれらの塩、ベタイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アスパラギン
酸またはそれらの塩、グルタミン酸またはその塩からなる群から選択される。生
理的pHで荷電した側基を有するアミノ酸のポリマーはポリリシン、ポリアスパラ
ギン酸、ポリグルタミン酸、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン
及びそれらの塩から選択でき、コリン誘導体は塩化コリン、二水素クエン酸コリ
ン、重酒石酸コリン、重炭酸コリン、クエン酸三コリン、アスコルビン酸コリン
、ホウ酸コリン、グルコン酸コリン、リン酸コリン、硫酸二コリン及びムチン酸
二コリンからなる群から選択される。
米国特許第4,917,685号は、欧州特許第303746号に言及されたのと同じ安定剤
を用いて安定化された成長ホルモンを含む埋め込まれるように設計されたデリバ
リー装置を開示している。
公開された欧州特許出願第374,120号はhGH及び３個の水酸基を有するポリオー
ルを含む安定化された配合物を開示する。グリセロ
ール及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが言及されている。さらに、
ポリオールといっしょに緩衝剤としてヒスチジン塩酸塩の存在が開示されている
。
国際特許公開WO93／12811号は、アスパラギンを含む凍結乾燥された粉末また
は水溶液の形の成長ホルモンの安定化された配合物を開示している。
国際特許公開WO93／12812号は、ヒスチジンを含む凍結乾燥された粉末または
水溶液の形の成長ホルモンの安定化された配合物を開示する。このような配合物
においては脱アミド化は、リン酸塩緩衝剤を含む相当する成長ホルモンの製剤に
比較して25〜30％減少する。
国際特許公開WO96／11703号はイソロイシンを含む、安定化された成長ホルモ
ンの配合物を開示する。
国際特許公開W096／11702号はバリンを含む安定化された成長ホルモンの配合
物を開示する。
国際特許公開WO96／11704号はロイシンを含む安定化された成長ホルモンの配
合物を開示する。
国際特許公開WO93／19776号は、緩衝物質としてクエン酸塩を含む成長ホルモ
ンを含むタンパク質配合物はリン酸塩緩衝剤を含む配合物よりも安定であること
を開示する。その配合物は、アミノ酸、たとえば、グリシン及びアラニン及び／
またはマンニトールまたは他の糖アルコール及び／またはグリセロール及び／ま
たは他の炭水化物並びに任意に防腐剤、たとえばベンジルアルコールも含むこと
ができる。
国際特許公開WO94／03198号は、ヒト成長ホルモン、緩衝剤、非イオン界面活
性剤及び任意に中性塩、マンニトールまたは防腐剤を含有する安定な水性配合物
を開示する。緩衝剤はクエン酸塩が好ま
しいけれどもヒスチジンでよい。この出願は緩衝剤としてクエン酸塩、そして安
定化のために塩化ナトリウム及びポリソルベート20（Tween20）を含有する好ま
しい配合物を開示している。この組み合わせは前記水性配合物を集合体に対して
安定化するが、相当な量の脱アミド化成長ホルモンを生ずる。
国際特許公開WO95／35116号は、サッカロース及び任意にマンニトールを含有
する安定な凍結乾燥された配合物を開示している。
発明の詳細な説明
さて、驚いたことに、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体、及びAsp，I
le，Val，Leuまたはヒスチジンから選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導
体、または少なくとも１種の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１種の酸性アミ
ノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む医薬配合物であって、ペプチ
ドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導体の量が、GH
１mg当り約0.01〜約10mgであるものは、脱アミド化及び集合に対して高度な安定
性を示すことを発見した。その生成物の安定性は、凍結乾燥された状態または溶
解されたもしくは再溶解された配合物の形でのそれらを貯蔵または出荷を可能に
する。
本発明で用いられる少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個
の酸性アミノ酸残基を含むペプチドは、20アミノ酸残基まで、好ましくは3〜10
アミノ酸残基、より好ましくは３〜６アミノ酸残基、たとえば３または４アミノ
酸残基(たとえば、Lys-Gly-Asp-Ser)を含むペプチドであり得る。本発明の一面
では、より短いペプチドの塩基性及び酸性アミノ酸残基は、１または２アミノ酸
残基により分離されている。ペプチドは好ましくは天然のαアミノ酸残基を含む
。アミノ酸はＬアミノ酸またはＤアミノ酸またはそれ
らの混合物であってよい。「酸性アミノ酸残基」は、たとえば、GluまたはAspで
、「塩基性アミノ酸残基」は、たとえば、LysまたはArgである。
本発明で用いられるヒスチジンの誘導体は、ヒスチジンのアミドまたはエステ
ル、たとえば、メチルエステルまたはエチルエステル、配列His−ＸまたはＸ−H
isを有するジペプチド（式中、Ｘは天然のα−アミノ酸残基である）、及びHis
の類似体または誘導体、たとえば、イミダゾール、脱アミノ−Hisまたはポリ−H
isであり得る。
好ましい面では、本発明は、成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体
及びAsp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を
含み、Asp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸の量がGH１mg当り約
0.01〜約10mgである、医薬配合物に関する。他の好ましい面では、本発明は、成
長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジン
の誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性
アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、ペプチドまたはヒスチ
ジンまたはヒスチジンの誘導体の量はGH１mg当り約0.01〜約10mgである、医薬配
合物に関する。
上記面の好ましい態様では、ペプチドまたは選択されたアミノ酸またはヒスチ
ジンまたはヒスチジンの誘導体の量はGH１mg当り約0.05〜約５mg、より好ましく
はGH１mg当り約0.05〜約１mg、さらにより好ましくはGH１mg当り約0.05〜約0.7m
g、さらにより好ましくはGH１mg当り約0.05〜約0.5mgである。
上記面の好ましい態様では、非イオン洗浄剤は、ポリソルベートまたはポロキ
サマー、たとえばポリソルベート20、ポロキサマー188またはポロキサマー407〔
たとえば、Pluronic（登録商標、Ｆ68
、Lutrol 127、Tween 20〕から選択され、最も好ましくはポロキサマー188であ
る。
他の面では、本発明はAsp，Ile，Val，LeuまたはHisから選択されるアミノ酸
またはヒスチジンの誘導体、または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少
なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む、成
長ホルモンまたは成長ホルモン誘導体の医薬配合物であって、非イオン洗浄剤の
量がGH１mg当り約0.01〜約10mgである前記医薬配合物に関する。
好ましい面では、本発明は、成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体
、及びAsp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸、及び非イオン洗浄
剤を含む医薬配合物であって、非イオン洗浄剤の量がGHの１mg当り約0.01〜約10
mgである前記配合物に関する。他の好ましい面では、本発明は、成長ホルモン（
GH）または成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体また
は少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基
を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤を含む医薬配合物であって、非イオン洗浄
剤の量がGH１mg当り約0.01〜約10mgである前記配合物に関する。
上記面の好ましい態様では、非イオン洗浄剤の量はGH１mg当り約0.01〜約10mg
、より好ましくはGH１mg当り約0.05〜約５mg、さらにより好ましくはGH１mg当り
約0.1〜約３mg、さらにより好ましくはGH１mg当り約0.1〜約２mgである。
上記面の好ましい態様では、非イオン洗浄剤はポリソルベートまたはポロキサ
マー、たとえば、ポリソルベート20、ポロキサマー188またはポロキサマー407〔
たとえば、Pluronic（登録商標）Ｆ68、Lutrol 127、Tween 20〕から選択され、
最も好ましくはポロキサマー188である。
本発明の他の面は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，
Val，LeuまたはHiｓからなる群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導
体または、少なくとも１個の塩基性アミノ酸及び少なくとも１個の酸性アミノ酸
を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、ペプチドまたはAsp，Ile，Val，Leu
もしくはHisまたはヒスチジンの誘導体の量はGH１mg当り約0.01〜約10mgで、非
イオン洗浄剤の量はGH１mg当り約0.1〜約２mgである、医薬配合物である。
好ましい面では、本発明は成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp
，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含み、G
H１mg当りのAsp，Ile，ValまたはLeuの量が約0.01〜約10mgで、GH１mg当りの非
イオン洗浄剤の量が約0.1〜約２mgである医薬配合物に関する。
他の好ましい面では、本発明は成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及び
ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残
基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を
含み、GH１mg当りのペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量は
約0.01〜約10mgで、GH１mg当りの非イオン洗浄剤の量は約0.１〜約２mgである医
薬配合物に関する。
上記面の好ましい態様では、ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHis
またはヒスチジンの誘導体の量はGH１mg当り約0.05〜約５mg、より好ましくはGH
１mg当り約0.05〜約１mg、さらに好ましくはGH１mg当り約0.05〜約0.7mgで、さ
らにより好ましくはGH１mg当り約0.05〜約0.5mgである。
上記面の好ましい態様では、非イオン洗浄剤はポリソルベートまたはポロキサ
マー、たとえばポリソルベート20、ポロキサマー188
、またはポロキサマー407〔たとえば、Pluronic（登録商標）Ｆ68、Lutrol 127
、Tween 20〕から選択され、最も好ましくはポロキサマー188である。
本発明の別の面は、成長ホルモンまたはAsp，Ile，Val，LeuまたはHisの群か
ら選択されるアミノ酸、またはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基
性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及びポロ
キサマーを含む医薬配合物に関する。
好ましい面では、本発明は成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、
及びAsp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸、及びポロキサマーを
含む医薬配合物に関する。他の好ましい面では、本発明は成長ホルモンまたは成
長ホルモンの誘導体、及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくと
も１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプ
チド、及びポロキサマーを含む医薬配合物に関する。
上記面の好ましい態様では、ポロキサマーはポロキサマー188またはポロキサ
マー407から選択され、ポロキサマー188〔たとえば、Pluronic（登録商標）Ｆ68
〕が最も好ましい。他の好ましい態様では、前記配合物はヒスチジンまたはヒス
チジンの誘導体を含む。好ましい態様では、ペプチドまたはAsp，Ile，Val，Leu
もしくはHis、またはヒスチジンの誘導体の量はGH１mg当り約0.05〜約５mgで、
より好ましくはGH１mg当り約0.05〜約１mg、さらにより好ましくはGH１mg当り約
0.05〜約0.7mgで、さらにより好ましくはGH１mg当り約0.05〜約0.5mgである。好
ましい態様では、非イオン洗浄剤の量はGH１mg当り約0.05〜約５mg、より好まし
くはGH１mg当り約0.1mg〜約３mg、より好ましくはGH１mg当り約0.1〜約２mgであ
る。
本発明の配合物は、後で慣用の賦形剤、たとえば、蒸留水または注射用の水を
用いて再構成される凍結乾燥された粉末の形であるか、または成長ホルモンを含
む水溶液の形であることができる。上記賦形剤は、慣用の防腐剤、たとえば、ｍ
−クレゾール、フェノール及びベンジルアルコールを含んでもよい。凍結乾燥の
ための増量剤として、糖アルコール、たとえばマンニトール及び二糖類、たとえ
ばスクロースからなる群から、１または２以上の要素を選択し得る。
スクロースを含む凍結乾燥された製剤は、非常に高安定性であるため好ましく
、スクロース及びマンニトールを含む製剤は、容易に溶解でき、溶解後長期間溶
液中で非常に安定である、硬い凍結乾燥された製品を与える、非常に高い安定性
と非常に良好な加工性を併せ持ち、特に好ましい。さらに本発明による好ましい
製剤は凍結乾燥の増量剤としてマンニトール及びスクロースまたはトレハロース
を含む製剤である。マンニトール及び二糖類を含む本発明の製剤は通常２つの構
成成分を重量基準で約等量含む。
本発明の製剤中に存在するスクロースの量は広範囲に変化し得る。成長ホルモ
ン対スクロースの比は重量基準で0.005〜1.5に変化し得る。したがって、スクロ
ースの量は、成長ホルモン１mg当り0.67〜200mgでよく、成長ホルモン１mg当り1
.1〜50mgの量が好ましい。
本発明の好ましい態様では、成長ホルモンはヒト成長ホルモン(hGH)で医薬組
成物はさらに水性緩衝液の形で担体を含んでいる。このような水性製剤はすぐに
使える形にあり、いかなる考慮に入れるべき分野もないものとして貯蔵及び出荷
できる。
成長ホルモンの溶液に用いられる緩衝液は、たとえば、ヒスチジン、クエン酸
塩、酒石酸塩またはリン酸塩緩衝液であり得る。Ｌ−
ヒスチジンは6.0のpKAを有し、したがって、自体緩衝剤としてpH約５〜約７の間
において適切である。
さらなる面では、本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体、及び
Asp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの
誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性ア
ミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、適当な量の成長ホルモン
または成長ホルモンの誘導体が、脱イオン水中のAsp，Ile，Val，LeuまたはHis
の群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の
塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及
び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意
に防腐剤を含有し、任意に張性を調整するための試薬を含有する溶液に溶解し、
そして任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを含み、前記適当な量のGHが、ペ
プチド、Asp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導体の量を、GH
１mg当り約0.01〜約10mgの範囲にさせるものである、医薬配合物を調製する方法
に関する。
さらなる面では、本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモン誘導体及びAsp
，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸、またはヒスチジンの誘
導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミ
ノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、そこで、前記成長ホルモン
または成長ホルモンの誘導体は、脱イオン水中のAsp，Ile，Val，LeuまたはHis
の群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の
塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び
適当な量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含
み、任意に防腐剤を含有し
、そして任意に張性を調整するための試薬を含有する溶液に溶解し、任意にpHを
約6.0〜約8.8に調整することを含み、前記適当な量の非イオン洗浄剤が非イオン
洗浄剤の量をGH１mg当り約0.01〜約10mgの範囲にさせるものである医薬配合物を
調製する方法に関する。
さらなる面では、本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体、及び
Asp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの
誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性ア
ミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む医薬配合物の調製方法であ
って、脱イオン水中に、Asp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミ
ノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸の残基及
び少なくとも１個の酸性アミノ酸を含むペプチドを含み、非イオン洗浄剤の量が
GH１mg当り約0.1〜約２mgであるような量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソ
ルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、任意に張性を調整
するための試薬を含有する溶液に、Asp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒス
チジンの誘導体を約0.05〜約0.5mgにする量の成長ホルモンまたは成長ホルモン
の誘導体を溶解させ、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを含む前記方法に
関する。
さらなる面では、本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAs
p，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘
導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミ
ノ酸残基を含むペプチド及びポロキサマーを含む医薬配合物の調製方法であって
、そこで、前記成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAs
p，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸、または
ヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも
１個の酸性アミノ酸残基、及びポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、任
意に張性を調整するための試薬を含有する、溶液中に溶解し、そして任意にpHを
約6.0〜約8.8に調整することを含む前記方法に関する。
Asp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジン
の誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸及び少なくとも１個の酸性アミ
ノ酸を含むペプチドの濃度は好ましくは約１mM〜約100mMである。より好ましく
は、Asp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導体または少なくと
も１個の塩基性アミノ酸及び少なくとも１個の酸性アミノ酸を含むペプチドの濃
度は約２mM〜約20mMで、最も好ましくは約５mM〜約15mMである。
本発明の医薬配合物は、あらゆる適切な方法での投与、たとえば、非経口もし
くは経口投与または粘膜への投与、たとえば、経鼻投与のために配合することが
できる。前記医薬配合物は、ガラスびんまたはカートリッジまたは、あらゆる他
の適切な容器、たとえば、前もって充てんした注射器またはペン装置に含まれた
１回分の薬の形で提供することができる。
本発明の医薬製剤はさらにその加工、たとえば凍結乾燥または再構成を容易に
するために慣用される塩を含むことができる。
安定性の理由のため、溶液のpHは好ましくは約6.0〜約8.8、好ましくは約6.0
〜約7.0、より好ましくは約6.0〜約6.8、さらにより好ましくは約6.0〜6.3、そ
して最も好ましくは約6.0〜6.2(たとえば、約6.1)の間の値に調整される。
pHは成長ホルモンに悪影響をもたない酸、好ましくは生理的に許容し得る酸、
たとえば、鉱酸、たとえば、塩酸、硫酸もしくは硝酸または有機酸、たとえば、
酢酸もしくはクエン酸を加えることによ
り調整し得る。
本発明の医薬配合物はさらに張性を調整するための塩及びその加工、たとえば
、凍結乾燥及び使用前に前記配合物を再構成する時に凍結乾燥された配合物の速
くて完全な溶解を容易にするために任意に補形剤を含むことができる。
上記塩は慣用の添加物、たとえば、有機酸、たとえば、クエン酸、酒石酸もし
くは酢酸のアルカリ金属、アルカリ土金属もしくはアンモニウム塩、たとえば、
クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムもしくは酢酸ナトリウム、または無機酸
、たとえば塩酸のアルカリ金属、アルカリ土金属もしくはアンモニウム塩、たと
えば、塩化ナトリウムから選択することができる。
補形剤は二糖類、たとえば、ラクトース、トレハロース及びスクロース、糖ア
ルコール、たとえば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、スレイト
ール、ソルビトールもしくはグリセロール、多糖類、たとえば、Dextran（登録
商標）製品、たとえばDextran（登録商標）40、Dextran（登録商標）70もしくは
Dextran（登録商標）75、及びFicoll（登録商標）として商品化されているポリ
マー並びに多価アルコールたとえば、ポリエチレングリコールもしくはポリビニ
ルアルコールまたはこれらの２または３以上の組み合せから選択し得る。
本明細書の文脈においては、「成長ホルモン」または「GH」は、あらゆる起原
からの成長ホルモン、たとえば、トリ、ウシ、ウマ、ヒト、ヒツジ、ブタ、サケ
、マスまたはマグロの成長ホルモン、好ましくは、ウシ、ヒトまたはブタ成長ホ
ルモンでよく、ヒト成長ホルモンが最も好ましい。本発明に従って用いられる成
長ホルモンは天然源から、たとえば、慣用の方法で脳下垂体から抽出により単離
された未変性の成長ホルモンまたは組換え技術、たとえば、イー・
ビー・ジェンセン及びエス・カールソン「Biotech and Bioeng.」第36巻第１〜
11頁（1990年）に記載されているような技術により産生された成長ホルモンであ
り得る。「成長ホルモン誘導体」は、１または２以上のアミノ酸残基が欠失して
いる、端を切り取られた形の成長ホルモン、未変性の分子中の１または２以上の
アミノ酸が他のアミノ酸残基、好ましくは天然のアミノ酸残基により置換されて
いるそれらの類似体であって、その置換がいかなる悪影響、たとえば、抗原性ま
たは低下した作用を有しないもの、またはそれらの誘導体、たとえば成長ホルモ
ンの脱アミド化形もしくはスルホキシド化形またはＮ−もしくはＣ−末端延長、
たとえば、Met-hGH、Met-Glu-Ala-Glu-hGHもしくはAla-Glu-hGHを有する形であ
り得る。好ましい成長ホルモンはhGHである。成長ホルモンは、直接に発酵ブロ
スから得られた濃縮物または適当な溶媒に溶解されている慣用の凍結乾燥された
製剤であり得る。
用語「ヒスチジンの誘導体」は、この目的のためには、ヒスチジンのアミド及
びエステル、たとえばメチルまたはエチルエステル、ジペプチド、たとえば、Hi
s-Gly、His-Ala、His-Leu、His-Lys、His-Ser、His-Phe及びジペプチド、たとえ
ば、Ala-His、Gly-His、Val-His、Glu-His、Met-His、Arg-His、Asp-His、Leu-H
is、Ser-Hiｓ並びにHisの類似体または誘導体、たとえば、イミダゾール、脱アミ
ノ−Hisまたはポリ−Hisを呼ぶのに用いられる。
この明細書の文脈では、「非イオン洗浄剤」または「非イオン界面活性剤」は
、ポリソルベート、たとえば、ポリソルベート20または80等、及びポロキサマー
、たとえば、ポロキサマー188または407、Pluronic（登録商標）、ポリオール及
び他のエチレン／ポリプロピレンポリマー等であり得る。安定で水性の配合物を
与えるのに
有効な量は、通常、成長ホルモン１mg当り約0.01〜約10mgの洗浄剤、好ましくは
成長ホルモン１mg当り約0.05〜約５mgの洗浄剤、より好ましくは成長ホルモン１
mg当り約0.1〜約２mgの洗浄剤の範囲で用いられるだろう。
非イオン洗浄剤を用いると、タンパク質の変性を引き起こさずに、剪断応力及
び表面応力にさらすことができる。
配合物中の非イオン洗浄剤の量は成長ホルモン１mg当り0.01〜約10mgの洗浄剤
、好ましくは成長ホルモン１mg当り0.05〜約５mgの洗浄剤、最も好ましくは成長
ホルモン１mg当り0.1〜約２mgの洗浄剤の範囲で用いることができる。
本明細書の文脈では、「二糖類」は、天然の二糖類、たとえば、スクロース、
トレハロース、マルトース、ラクトース、セファロース、ツラノース、ラミナリ
ビオース、イソマルトース、ゲンチオビオースまたはメリビオースを称するのに
用いる。
本発明で用いられる少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個
の酸性アミノ酸残基を含むペプチドは好ましくは天然のα−アミノ酸残基を含ん
でいる。このアミノ酸はＬ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸またはそれらの混合
物でよい。少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミ
ノ酸残基を含む好ましくペプチドはLys-Gly-Asp-Serである。
本明細書の文脈では、「酸性アミノ酸残基」は、たとえば、GluまたはAspで、
「塩基性アミノ酸残基」は、たとえば、LysまたはArgである。
本発明の方法で用いられる溶媒は、水、アルコール、たとえば、エチルアルコ
ール、ｎ−プロピルアルコールもしくはイソプロピルアルコール、ブチルアルコ
ールまたはそれらの混合物であり得る。微生物の増殖を遅延するために、溶媒は
、防腐剤、たとえば、ｍ−
クレゾール、フェノールまたはベンジルアルコールを含むことができる。
成長ホルモンの「１回分の服用量」という用語は、投与養生法において治療効
果を与える量をいう。この配合物は、すぐに使える配合物で計算して、少なくと
も約0.1mg／ml、好ましくは約1mg／mlを超え、好ましくは約1mg／ml〜約40mg／m
l、より好ましくは約１mg／ml〜約25mg／ml、より好ましくは約１mg／ml〜約15m
g／ml、たとえば１mg／ml〜約10mg／mlの量のhGHを含有するように調製される。
下垂体性小人症にかかっているヒトに投与するのにこれらの組成物を用いるため
には、たとえば、これらの配合物は、意図された治療のために最近期待された投
与量養生法に相当する、約0.1mg／ml〜約10mg／mlを含有する。濃度範囲はこの
発明には重要ではなく、投与を監督する医者により変化させることができる。
本発明の別の面は、前記疾患を治療するのに有効な量の本発明の医薬配合物を
用いて患者を治療することを含む、成長ホルモンにより影響を受けることができ
る患者を治療する方法に関する。
本発明を説明する下記の例において、本発明をもっと詳細に説明する。それら
は、添付の請求の範囲により定義される本発明の範囲を制限するものと考えるべ
きではない。
実験の部
例 １凝集の抑制
hGHの液体配合物をhGHを補形剤の溶液に溶解させ、HCl／NaOHを用いてpHを
調整することにより調製した。配合物の組成は、
hGH ５mg／ml
マンニトール 45mg／ml
Ｌ−ヒスチジン 0.62mg／ml
フェノール 2.5mg／ml
界面活性剤 ｘmg／ml
pH＝ｙ(6.1〜6.8)
であった。
溶液の外観を、それぞれ、溶液を８℃で１日貯蔵させた後及び25℃で19時間(2
0rpm)で回転させた後に視覚で調べた。例 ２脱アミド化の速度
下記の表にした８つの配合物を補形剤を含有する溶液にhGHを加
えることにより調製した。pHを6.1に調整した。次にその製剤を25℃で28日間及
び37℃で14日間置き、hGHの脱アミド化形の生成について分析した。脱アミド化
の速度定数を安定性のデータに基づいて計算した。下表において、hGH及び補形
剤の量はmg／mlで示され、速度定数ｋ25 ℃及びｋ37 ℃は１日当りで示されている
。例 ３脱アミド化形の生成
下表の配合物を補形剤を含有する溶液にhGHを加え、pHを調整することにより
調製した。次に製剤を８℃及び25℃で３ケ月置き、ｈGHの脱アミド化形の生成に
ついて分析した。
例 ４
下記処方から24の配合物を調製した。
hGH 3.33〜13.1mg／ml
Ｌ−ヒスチジン 0.78mg／ml
マンニトール 22mg／ml
スクロース 21mg／ml
ポロキサマー188 1.33〜5.33mg／ml
防腐剤 ベンジルアルコール（0〜20mg／ml）
またはフェノール（０〜５mg／ml）
補形剤の溶液にhGHを加えることにより配合物を調製した。pHを6.8に調整した
。配合物を25℃に４週間保ち、次いで溶液の透明性を340nmでの吸収として測定
した。340nmでの吸収は溶液中の集合体の程度を示す。
1)：hGHの溶解不可能。
参考文献
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─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９Ｅ
19/02 ６１９Ａ
21/04 ６２１Ｄ
Ａ６１Ｋ 38/00 47/10
47/10 47/26
47/26 47/34
47/34 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ランバーレ，ペーター
デンマーク国，デーコー―2920 シャーロ
ッテンルンド，エフテロルスバイ ６
(72)発明者 ラーセン，シルケ メレア
デンマーク国，デーコー―2920 シャーロ
ッテンルンド，ヨルスバイ 10
(72)発明者 エボイ，キルステン
デンマーク国，デーコー―2850 ネール
ム，スキュッテベア 65
(72)発明者 ハンセン，ベルセ リュッケガルド
デンマーク国，デーコー―3500 ベルレー
セ，ローディルバイ ５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）Asp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒ スチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１ 個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導体の量 が、GH１mg当り約0.01〜約10mgである医薬配合物。 ２．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）Asp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 Asp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸の量がGH１mg当り約0.01〜 約10mgである請求項１に記載の医薬配合物。 ３．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性 アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量がGH１mg当り約0.01〜 約10mgである請求項１に記載の医薬配合物。 ４．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含む請求項１または３に記載の医薬配合物。 ５．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量がGH１mg当り約0.05〜約５mgである請求項１〜４のいずれか１項に記載の 医薬配合物。 ６．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量がGH１mg当り約0.05〜約１mgである請求項１〜５のいずれか１項に記載の 医薬配合物。 ７．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量がGH１mg当り約0.05〜約0.5mgである請求項１〜６のいずれか１項に記載 の医薬配合物。 ８．前記洗浄剤がポリソルベート、たとえば、Tween 20である請求項１〜７の いずれか１項に記載の配合物。 ９．前記洗浄剤がポロキサマー、たとえば、ポロキサマー188またはポロキサ マー407である請求項１〜７のいずれか１項に記載の配合物。 10．さらに１または２以上の等張性を与える薬品、たとえば、糖アルコール及 び／または塩を含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の配合物。 11．前記等張性を与える薬品をマンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウ ムから選択する請求項10に記載の配合物。 12．水性配合物である請求項１〜11のいずれか１項に記載の配合物。 13．さら１または２以上の防腐剤、たとえば、フェノール、ベンジルアルコー ルを含む請求項１〜12のいずれか１項に記載の配合物。 14．前記pH値を6.0〜8.0の間にあるように調整するものである請求項１〜13の いずれか１項に記載の配合物。 15．前記成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項１〜14の いずれか１項に記載の安定な医薬配合物。 16．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）Asp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒ スチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１ 個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 非イオン洗浄剤の量がGH１mg当り約0.01〜約10mgである医薬配合物。 17．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）Asp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 非イオン洗浄剤の量がGH１mg当り約0.01〜約10mgである請求項16に記載の医薬配 合物。 18．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性 アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 非イオン洗浄剤の量がGH１mg当り約0.01〜約10mgである請求項16に記載の医薬配 合物。 19．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含む請求項16または18に記載の医薬配合物。 20．非イオン洗浄剤の量がGH１mg当り約0.05〜約５mgである請 求項16〜19のいずれか１項に記載の医薬配合物。 21．非イオン洗浄剤の量がGH１mg当り約0.1〜約２mgである請求項16〜20のい ずれか１項に記載の医薬配合物。 22．前記洗浄剤がポリソルベート、たとえば、Tween 20である請求項16〜21の いずれか１項に記載の配合物。 23．前記洗浄剤がポロキサマー、たとえば、ポロキサマー188またはポロキサ マー407である請求項16〜21のいずれか１項に記載の配合物。 24．さらに１または２以上の等張性を与える薬品、たとえば、糖アルコール及 び／または塩を含む請求項16〜23のいずれか１項に記載の配合物。 25．前記等張性を与える薬品をマンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウ ムから選択する請求項24に記載の配合物。 26．水性配合物である請求項16〜25のいずれか１項に記載の配合物。 27．さら１または２以上の防腐剤、たとえば、フェノール、ベンジルアルコー ルを含む請求項16〜26のいずれか１項に記載の配合物。 28．前記pH値を6.0〜8.0の間にあるように調整するものである請求項16〜27の いずれか１項に記載の配合物。 29．前記成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項16〜28のいずれか１項 に記載の安定な医薬配合物。 30．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）Asp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒ スチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１ 個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導体の量 が、GH１mg当り約0.01〜約10mgであって、非イオン洗浄剤の量が、GH１mg当り約 0.１〜約２mgである医薬配合物。 31．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）Asp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 Asp，Ile，ValまたはLeuの量がGH１mg当り約0.01〜約10mgであって、非イオン洗 浄剤の量がGH１mg当り約0.1〜約２mgである請求項30に記載の医薬配合物。 32．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性 アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含み、 ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量がGH１mg当り約0.01〜 約10mgであって、非イオン洗浄剤の量がGH１mg当り約0.１〜約２mgである請求項 30に記載の医薬配合物。 33．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体、及び ｃ）非イオン洗浄剤を含む請求項30または32に記載の医薬配合物。 34．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量がhGH１mg当り約0.05〜約５mgである請求項30〜33のいずれか１項に記載 の医薬配合物。 35．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒス チジンの誘導体の量がhGH１mg当り約0.05〜約１mgである請求項30〜34のいずれ か１項に記載の医薬配合物。 36．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量がhGH１mg当り約0.05〜約0.5mgである請求項30〜35のいずれか１項に記載 の医薬配合物。 37．前記洗浄剤がポリソルベート、たとえば、Tween 20である請求項30〜36の いずれか１項に記載の配合物。 38．前記洗浄剤がポロキサマー、たとえば、ポロキサマー188またはポロキサ マー407である請求項30〜36のいずれか１項に記載の配合物。 39．さらに１または２以上の等張性を与える薬品、たとえば、糖アルコール及 び／または塩を含む請求項30〜38のいずれか１項に記載の配合物。 40．前記等張性を与える薬品をマンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウ ムから選択する請求項39に記載の配合物。 41．水性配合物である請求項30〜40のいずれか１項に記載の配合物。 42．さら１または２以上の防腐剤、たとえば、フェノール、ベンジルアルコー ルを含む請求項30〜41のいずれか１項に記載の配合物。 43．前記pH値を6.0〜8.0の間にあるように調整するものである請求項30〜42の いずれか１項に記載の配合物。 44．前記成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項30〜43のいずれか１項 に記載の安定な医薬配合物。 45．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）Asp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒ スチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミ ノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び ｃ）ポロキサマーを含む医薬配合物。 46．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）Asp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸、及び ｃ）ポロキサマーを含む請求項45に記載の医薬配合物。 47．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性 アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び ｃ）ポロキサマーを含む請求項45に記載の医薬配合物。 48．ａ）成長ホルモン（GH）または成長ホルモンの誘導体、 ｂ）ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体、及び ｃ）ポロキサマーを含む請求項45または47に記載の医薬配合物。 49．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量が、GH１mg当り約0.01〜約10mgである請求項45〜48のいずれか１項に記載 の医薬配合物。 50．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量がGH１mg当り約0.05〜約５mgである請求項45〜49のいずれか１項に記載の 医薬配合物。 51．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量がGH１mg当り約0.05〜約１mgである請求項45〜50のいずれか１項に記載の 医薬配合物。 52．ペプチドまたはAsp，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導 体の量がGH１mg当り約0.05〜約0.5mgである請求項 45〜51のいずれか１項に記載の医薬配合物。 53．前記ポロキサマーがポロキサマー188またはポロキサマ−407である請求項 45〜52のいずれか１項に記載の配合物。 54．ポロキサマーの量がGH１mg当り約0.01〜約10mgである請求項45〜53のいず れか１項に記載の配合物。 55．ポロキサマーの量がGH１mg当り約0.05〜約５mgである請求項45〜54のいず れか１項に記載の配合物。 56．ポロキサマーの量がGH１mg当り約0.1〜約２mgである請求項45〜55のいず れか１項に記載の配合物。 57．さらに１または２以上の等張性を与える薬品、たとえば、糖アルコール及 び／または塩を含む請求項45〜56のいずれか１項に記載の配合物。 58．前記等張性を与える薬品をマンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウ ムから選択する請求項57に記載の配合物。 59．水性配合物である請求項45〜58のいずれか１項に記載の配合物。 60．さら１または２以上の防腐剤、たとえば、フェノール、ベンジルアルコー ルを含む請求項45〜59のいずれか１項に記載の配合物。 61．前記pH値を6.0〜8.0の間にあるように調整するものである請求項45〜60の いずれか１項に記載の配合物。 62．前記成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項45〜61のいずれか１項 に記載の安定な医薬配合物。 63．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，Val，Leuもしく はHisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも １個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチ ド及び非イオン洗浄剤を含 む配合物を調製する方法であって、ペプチドまたはAsp，Ile，Val，Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量をGH１mg当り約0.01〜約10mgの範囲にする量 の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAsp，Ile，Val ，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少 なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含 むペプチド、及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマ ーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有 する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを含む前記方法。 64．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，ValまたはLeuの 群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項63 に記載の方法であって、Asp，Ile，ValまたはLeuの量をGH１mg当り約0.01〜約10 mgの範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中 の前記選択されたアミノ酸及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまた はポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するため の薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを含む 前記方法。 65．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジ ンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸 性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求 項63に記載の方法であって、ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導 体の量をGH１mg当り約0.01〜約10mgの範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホ ルモンの誘導体を、脱イオン水中のヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または 少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくと も１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリ ソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性 を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整 することを含む前記方法。 66．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，Val，Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも１ 個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド 及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法であって、成長ホルモンまたは 成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAsp，Ile，Val，LeuまたはHisの群か ら選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性 アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオ ン洗浄剤の量がGH１mg当り約0.01〜約10mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば 、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意 に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8 に調整することを含む前記方法。 67．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，ValまたはLeuの 群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項66 に記載の方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン 水中のAsp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤 の量がGH１mg当り約0.01〜約10mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソ ルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を 調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整す ることを含む前記方法。 68．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジ ンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸 性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法 であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のヒスチ ジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び 少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤の量がGH １mg当り約0.01〜約10mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベート またはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整する ための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを 含む前記方法。 69．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，Val，Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも１ 個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド 及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法であって、ペプチドまたはAsp ，Ile，Val，LeuもしくはHisまたはヒスチジンの誘導体の量をGH１mg当り約0.05 〜約0.5mgの範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イ オン水中のAsp，Ile，Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒ スチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１ 個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤の量がGH１mg当り約 0.1〜約２mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロ キサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品 を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを含む前記方 法。 70．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，ValまたはLeuの 群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項69 に記載の方法であって、Asp，Ile，ValまたはLeuの量をGH１mg当り約0.05〜約0. 5mgの範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水 中のAsp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤の 量がGH１mg当り約0.1〜約２mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソル ベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調 整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整する ことを含む前記方法。 71．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジ ンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸 性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求 項69に記載の方法であって、ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導 体の量をGH１mg当り約0.05〜約0.5mgの範囲にする量の成長ホルモンまたは成長 ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体また は少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基 を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤の量がGH１mg当り約0.1〜約２mgである量 の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意 に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解 し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを含む前記方法。 72．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，Val，Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの 誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性ア ミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法であ って、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAsp，Ile， Val，LeuまたはHisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体また は少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基 を含むペプチド、及びポロキサマー、たとえば、ポロキサマー188または407を含 み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶 液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを含む前記方法。 73．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp，Ile，ValまたはLeuの 群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項72 に記載の方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン 水中のAsp，Ile，ValまたはLeuの群から選択されるアミノ酸及びポロキサマー、 たとえば、ポロキサマー188または407を含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意 に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8 に調整することを含む前記方法。 74．成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジ ンの誘導体または少なくとも１個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸 性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求 項72に記載の方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イ オン水中のヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも１個の塩基性 アミノ酸残基及び少なくとも１個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びポロ キサマー、たとえば、ポロキサマー188または407を含み、任意に防腐剤を含有し 、及び任意に張性を調整するための薬 品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8に調整することを含む前記 方法。 75．成長ホルモンにより影響を及ぼし得る患者の疾患を治療する方法であって 、前記疾患を治療するのに有効な量の請求項１〜62のいずれか１項の医薬配合物 で患者を治療することを含む方法。
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