JP2009506096A - ペグ化成長ホルモンの液状調製物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、PEGがオキシム結合を介して成長ホルモンに結合したペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物に関する。安定化された組成物は治療に有用である。
ヒト由来及び一般的な家畜由来の成長ホルモンは、合成され、下垂体前葉から分泌される約191のアミノ酸のタンパク質である。ヒト成長ホルモンは、配列FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF、配列番号1を有する191のアミノ酸からなる。
成長ホルモンの代謝効果は、インスリン様成長因子-1(IGF-1)により媒介される。IGF-1は主として肝臓で産生され、その最も重要なものがインスリン様タンパク質結合タンパク質-3(IGFBP-3)である特定の結合タンパク質に結合して血漿中において循環する。成長ホルモンは、2つの別個のメカニズムを介して、その活性を奏していると思われる。食後の期間において、効果はIGF-1を介して媒介され、結果は、グルコース取込み、脂質合成及びタンパク質合成である。空腹時、すなわち血糖が低いとき、成長ホルモンの分泌が高められ、そこでは脂質酸化が促進される。よって、食後の期間と空腹時の期間の双方において、成長ホルモンは、タンパク質を保存し、構築する作用をなすことは特筆すべきである。
J. Am. Chem. Soc. 117, 3893-3899(1995)には、オキシム結合形成速度が、かなり低いpH、すなわち約5.7又はそれ以下のpHで最大であることが開示されている。
本発明は、PEGがオキシム結合を介して成長ホルモンに結合しているペグ化成長ホルモンのための薬学的組成物を提供することを目的としている。このような製剤は、既知の製剤と比較して、改善された又は代替となる性質を有している。
本発明者は、驚くべきことに、PEG部分がオキシム結合を介して成長ホルモンに結合しているペグ化成長ホルモンを含有する組成物が、中性又は酸性のpHで、際だってより安定していることを見出した。従って、一実施態様では、本発明は、ペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物に関し、該ペグ化成長ホルモンは成長ホルモンとPEG部分を含み、該成長ホルモンと該PEG部分はオキシム結合と、場合によってはリンカーを介して結合しており、該製剤は7以下のpHを有している。
一実施態様では、本発明は、成長ホルモンの血漿中濃度を増加させることにより恩恵を受ける疾患を治療するための医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。
本発明は、ペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物に関し、該ペグ化成長ホルモンは成長ホルモンとPEGを含み、該成長ホルモンと該PEGはオキシム結合と、場合によってはリンカーを介して結合しており、該製剤は7以下のpHを有している。
「mPEG」(より適切には「mPEGイル」)なる用語は、次の構造
の多分散又は単分散基を意味する。よって、mが90であるmPEGは、約4000Da、すなわち約4kDaの分子量を有する。同様に、20kDaの平均分子量を有するmPEGは、453の平均mを有する。mPEGを生成するプロセスのために、これらの分子は多くの場合、所定の分子量分布を有している。この分布は多分散度(polydispersity index)により記述される。
実施態様1:ペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物において、前記ペグ化成長ホルモンが成長ホルモンとPEGを含み、前記成長ホルモンと前記PEGがオキシム結合と、場合によってはリンカーを介して結合しており、7以下のpHを有する製剤である組成物。
実施態様2: 実質的な量の炭酸塩を含有していない実施態様1に記載の組成物。
実施態様3:前記ペグ化成長ホルモンが0.001〜100mg/mlの濃度で存在している実施態様1又は実施態様2に記載の組成物。
実施態様4:前記ペグ化成長ホルモンが0.01〜100mg/mlの濃度で存在している実施態様3に記載の組成物。
実施態様5:前記ペグ化成長ホルモンが1〜100mg/mlの濃度で存在している実施態様4に記載の組成物。
実施態様6:前記ペグ化成長ホルモンが5〜50mg/mlの濃度で存在している実施態様5に記載の組成物。
実施態様7:前記ペグ化成長ホルモンが30〜50mg/mlの濃度で存在している実施態様6に記載の組成物。
実施態様8:前記ペグ化成長ホルモンが約40mg/mlの濃度で存在している実施態様7に記載の組成物。
実施態様10:成長ホルモン1mg当たり0.01〜1mgのヒスチジン濃度でヒスチジンを含有している実施態様9に記載の組成物。
実施態様11:成長ホルモン1mg当たり0.02〜0.05mgのヒスチジン濃度でヒスチジンを含有している実施態様10に記載の組成物。
実施態様13:ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.003〜0.035mgのヒスチジン濃度でヒスチジンを含有している実施態様12に記載の組成物。
実施態様14:ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.01〜0.02mgのヒスチジン濃度でヒスチジンを含有している実施態様13に記載の組成物。
実施態様16:0.05〜1mg/mlの濃度でヒスチジンを含有している実施態様15に記載の組成物。
実施態様17:0.1〜0.5mg/mlの濃度でヒスチジンを含有している、実施態様16の組成物。
実施態様19:2〜10mg/mlの濃度でグリシンを含有している実施態様18に記載の組成物。
実施態様21:前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー(poloxamer)188である実施態様20に記載の組成物。
実施態様23:5〜100mg/mlの濃度で糖アルコールをさらに含有している実施態様1から21のいずれかに記載の組成物。
実施態様24:15〜50mg/mlの濃度で糖アルコールを含有している実施態様23に記載の組成物。
実施態様25:約20mg/mlの濃度で糖アルコールを含有している実施態様24に記載の組成物。
実施態様26:前記糖アルコールがマンニトールである実施態様23から25のいずれかに記載の組成物。
実施態様28:0.1〜5mMの最終リン酸塩濃度でリン酸塩バッファーをさらに含有している実施態様1から26のいずれかに記載の組成物。
実施態様29:4.5mMの最終リン酸塩濃度でリン酸塩バッファーを含有している実施態様28に記載の組成物。
実施態様31:0.1〜5mMのバッファー濃度でクエン酸塩バッファーをさらに含有している実施態様1から26のいずれかに記載の組成物。
実施態様32:5〜50mMのバッファー濃度で酢酸塩バッファーをさらに含有している実施態様1から26のいずれかに記載の組成物。
実施態様33:0.1〜5mMのバッファー濃度で酢酸塩バッファーをさらに含有している実施態様1から26のいずれかに記載の組成物。
実施態様35:前記保存料が1〜5mg/mlの濃度で存在している実施態様34に記載の組成物。
実施態様36:前記保存料がフェノールである実施態様34又は実施態様35に記載の組成物。
ヒスチジン: ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.1〜1.0mg
ポロキサマー188: 2〜4mg/ml
マンニトール: 30〜50mg/ml
フェノール: 1〜5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 0.1〜5.0mg/ml
pH: 5−7
ヒスチジン: ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.54mg
ポロキサマー188: 3mg/ml
マンニトール: 40mg/ml
フェノール: 2.5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 0.1〜5.0mg/ml
pH: 6.1
グリシン: 3〜7mg/ml
マンニトール: 10〜30mg/ml
全PO4 3−: 5〜20mM
フェノール: 1〜5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 0.1〜5mg/ml
pH: 5−7
グリシン: 4.4mg/ml
マンニトール: 22mg/ml
全PO4 3−: 9mM
フェノール: 2.5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 0.1〜5mg/ml
pH: 6.1−7.3
ヒスチジン: ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.002〜0.34mg
ポロキサマー188: 1〜4mg/ml
マンニトール: 10〜30mg/ml
フェノール: 1〜5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 1〜200mg/ml
pH: 5−7
ヒスチジン: ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.0085mg
ポロキサマー188: 1.5mg/ml
マンニトール: 20mg/ml
フェノール: 5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 1〜200mg/ml
pH: 6.1
グリシン: 2〜7mg/ml
マンニトール: 10〜30mg/ml
全PO4 3−: 2〜20mM
フェノール: 1〜5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 1〜200mg/ml
pH: 5−7
グリシン: 2.2mg/ml
マンニトール: 11mg/ml
全PO4 3−: 4.5mM
フェノール: 5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 1〜200mg/ml
pH: 5−7
実施態様46:PEG部分が、前記成長ホルモンのN末端において成長ホルモンに結合している実施態様1から45のいずれかに記載の組成物。
mPEGが20kDaの分子量を有するLysε(4-((2-(1-(mPEGカルボニル)ピペリジン-4イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイル)192)hGH(1-192)アミド、
mPEGが10kDaの分子量を有する(S)-2-(hGHイルアミノ)-6-(4-((2-(1-(4-(mPEGイルオキシ)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイルアミノ)ヘキサン酸アミド、
Nε141-[2-(4-(4-(mPEG(20k)イルブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]hGH、
Nε141-[2-(1-(ヘキサデカノイル)ピペリジン-4-イル)エチルオキシイミノ)-エチル]hGH、
Nε141(2-(4-(4-(1,3-ビス(mPEG(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(2,6-ビス(mPEG(20k)イルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(30k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(20k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、及び
Nε141(2-(4-(3-(mPEG(30k)イルオキシ)プロパノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
ここで、mPEG(20k)イル及びmPEG(30k)イルは、それぞれ多分散度が1.06以下であるmPEG(20k)イル及びmPEG(30k)イルを表すことを意図しており、又は
[MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH2]2CH-O-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)600-750](CH2)3-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-750-(CH2)3C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)600-700]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-700-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
mPEGが、約5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、30kDa、40kDa又は60kDaの分子量を有する次の式:
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(20k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-{(2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロパ-1-イルオキシ)PEGイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-((4-(4-((2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロピル)PEGイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-ミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(mPeg(20k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-{(2,3-ビス(mPEG(20k)イルオキシ)プロパ-1-イル)PEGイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-((4-(4-((2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロピル)PEGイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(20k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-{(2,3-ビス(mPEG(20k)イルオキシ)プロパ-1-イル)PEGイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、及び
Nδ40-2-((4-(4-((2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロピル)PEGイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
から選択される実施態様1から46のいずれかに記載の組成物。
一実施態様では、成長ホルモンはhGHの変異体であり、ここで変異体とは、他の天然又は非天然アミノ酸でhGH配列中の一又は複数のアミノ酸残基を置換することにより;及び/又はhGH配列に一又は複数の天然又は非天然アミノ酸を付加することにより;及び/又はhGH配列から一又は複数のアミノ酸残基を欠失させることにより、得られる化合物であると理解され、ここでこれらの任意の工程には、場合によっては、一又は複数のアミノ酸残基のさらなる誘導化が続きうる。特に、このような置換は、一つのアミノ酸残基が同じグループの他のアミノ酸残基によって、すなわち同様の性質を有する他のアミノ酸残基によって置換されるという意味で保存的である。アミノ酸は、簡便には、それらの性質に基づき次のグループに分けることができる:塩基性アミノ酸(例えばアルギニン及びリジン)、酸性アミノ酸(例えばグルタミン酸及びアスパラギン酸)、極性アミノ酸(例えばグルタミン、ヒスチジン、システイン、及びアスパラギン)、疎水性アミノ酸(例えばロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン及びバリン)、芳香族アミノ酸(例えばフェニルアラニン、トリプトファン、チロシン)及び小アミノ酸(例えばグリシン、アラニン、セリン及びスレオニン)。
アルゴリズム:Needlemanら, J. Mol. Biol, 48:443-453(1970);比較マトリックス:Henikoffら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:10915-10919(1992)のBLOSUM62;GAPペナルティ:12、GAP長ペナルティ:4、類似性閾値:0
一実施態様では、成長ホルモンは、グルタミン40が欠失しているか、又は他のアミノ酸で置換、特にアスパラギンで置換されているhGHである。
一実施態様では、成長ホルモンは、グルタミン141が欠失しているか、又は他のアミノ酸で置換、特にアスパラギンで置換されているhGHである。
一実施態様では、成長ホルモンは、10までのアミノ酸、例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10のアミノ酸がN末端で伸長しているhGHである。特に、Xが結合又はモノ-、ジ-、トリ-、テトラ又はペンタ-ペプチドを表すSer-X-hGH、中でもSer-hGHを挙げることができる。
あるいは、非天然アミノ酸は、米国特許出願第2005/0170404号に開示されているように、発酵中にタンパク質に導入されてもよい。
ペグ化成長ホルモンは、官能化PEGと官能化成長ホルモンを混合し、場合によっては例えばクロマトグラフィー精製により精製することで得られる。
mPEGが20kDaの分子量を有するLysε(4-((2-(1-(mPEGカルボニル)ピペリジン-4イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイル)192)hGH(1-192)アミド、
mPEGが10kDaの分子量を有する(S)-2-(hGHイルアミノ)-6-(4-((2-(1-(4-(mPEGイルオキシ)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイルアミノ)ヘキサン酸アミド、
Nε141-[2-(4-(4-(mPEG(20k)イルブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]hGH、
Nε141-[2-(1-(ヘキサデカノイル)ピペリジン-4-イル)エチルオキシイミノ)-エチル]hGH、
Nε141(2-(4-(4-(1,3-ビス(mPEG(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(2,6-ビス(mPEG(20k)イルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(30k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(20k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、及び
Nε141(2-(4-(3-(mPEG(30k)イルオキシ)プロパノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH;
[MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH2]2CH-O-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)600-750](CH2)3-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-750-(CH2)3C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)600-700]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-700-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
mPEGが、約5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、30kDa、40kDa又は60kDaの分子量を有する式:
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(20k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-{(2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロパ-1-イルオキシ)PEGイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-((4-(4-((2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロピル)PEGイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-ミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(mPeg(20k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-{(2,3-ビス(mPEG(20k)イルオキシ)プロパ-1-イル)PEGイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-((4-(4-((2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロピル)PEGイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(20k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-{(2,3-ビス(mPEG(20k)イルオキシ)プロパ-1-イル)PEGイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、及び
Nδ40-2-((4-(4-((2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロピル)PEGイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルhGH。
H2CO3⇔HCO3 −⇔CO3 2−
で存在し、「炭酸塩」は、上述の炭酸塩形態の全ての合計であるとみなされることに留意されるべきである。
一実施態様では、ヒスチジンは、ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.001〜10mg、例えばペグ化成長ホルモン1mg当たり0.1〜10mg、例えばペグ化成長ホルモン1mg当たり0.1〜5mg、例えばペグ化成長ホルモン1mg当たり0.1〜1mg、例えばペグ化成長ホルモン1mg当たり0.3〜0.7mgの量で存在している。
一実施態様では、ヒスチジンは、ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.002〜0.35mg、例えばペグ化成長ホルモン1mg当たり0.0025〜0.17mg、例えばペグ化成長ホルモン1mg当たり0.003〜0.035mg、例えばペグ化成長ホルモン1mg当たり0.005〜0.025mg、例えばペグ化成長ホルモン1mg当たり0.01〜0.02mgの量で存在している。
一実施態様では、ヒスチジンは、成長ホルモン1mg当たり0.001〜10mg、例えば成長ホルモン1mg当たり0.005〜1mg、例えば成長ホルモン1mg当たり0.01〜1mg、例えば成長ホルモン1mg当たり0.02〜0.05mgの量で存在し、ここで、成長ホルモンの重量は、PEG部分の存在を考慮しないで算出される。
一実施態様では、本発明の組成物は、5〜7のpHで、5〜50mM、例えば10mMの濃度の酢酸塩バッファーを含有する。
一実施態様では、本発明の組成物は、5〜7のpHで、5〜50mM、例えば10mMの濃度のクエン酸塩バッファーを含有する。
保存料は、1〜10mg/ml、例えば1〜5mg/ml、例えば約2.5mg/ml又は約5mg/mlの量で存在しうる。
A)ペグ化成長ホルモン
ヒスチジン: 0.3〜0.7mg/ml
ポロキサマー188: 1−5mg/ml
マンニトール: 30−50mg/ml
pH: 5.5−6.5;
又は
B)ペグ化成長ホルモン
ヒスチジン: 0.54mg/ml
ポロキサマー188: 3mg/ml
マンニトール: 40mg/ml
pH: 6.1;
又は
C)ペグ化成長ホルモン
グリシン: 2−10mg/ml
マンニトール: 10−30mg/ml
NaH2PO4+Na2HPO4 5−20mM
pH: 5−7;
又は
D)ペグ化成長ホルモン
グリシン: 4.4mg/ml
マンニトール: 22mg/ml
NaH2PO4+Na2HPO4 9.2mM
pH: 5−7;
又は
E)ペグ化成長ホルモン
ヒスチジン: 0.002〜0.34mg/mlペグ化成長ホルモン
ポロキサマー188: 1−5mg/ml
マンニトール: 30−50mg/ml
pH: 5.5−6.5;
又は
F)ペグ化成長ホルモン
ヒスチジン: 0.0085mg/mlペグ化成長ホルモン
ポロキサマー188: 3mg/ml
マンニトール: 40mg/ml
pH: 6.1;
又は
G)ペグ化成長ホルモン
グリシン: 2−10mg/ml
マンニトール: 10−30mg/ml
NaH2PO4+Na2HPO4 4−20mM
pH: 5−7;
又は
H)ペグ化成長ホルモン
グリシン: 2.2mg/ml
マンニトール: 11mg/ml
NaH2PO4+Na2HPO4 4.5mM
pH: 5−7;
を含む。
組成物A)、B)、C)又はD)、特にB)又はD)のいずれかに処方された上に列挙のペグ化成長ホルモンのいずれかを特に挙げることができる。
オキシアミン官能化PEG
a)2-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノキシ)ブチル)イソインドール-1,3-ジオン
アルデヒド官能化hGH
a)Ser-hGH
Ser-hGH類似体発現プラスミドを、Zbasicドメイン(MVDNKFNKERRRARREIRHLPNLNREQRRAPIRSLRDDPSQSANLLAEAKKLNRAQAPKYRGGSDDDDKSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF、配列番号2)と融合した野生型hGHを発現する、pNNC13(Zbasic2mt-D4K-hGH)に基づいて作製した。付加的なSerを、プライマー対:
5'末端:pNNC13 Ser-F:
5'-GGATCAGACGACGACGACAAAagcTTCCCAACCATTCCCTTATCC-3'及び
3'末端:pNNC13 Ser-R:
5'-GGATAAGGGAATGGTTGGGAAgctTTTGTCGTCGTCGTCTGATCC-3'
を用い、ストラタジーン社(Stratagene)のクイックチェンジ(登録商標)XL-部位特異的突然変異生成キット(QuikChange(登録商標)XL Site-Directed Mutagenesis Kit)により、成熟hGHの第1アミノ酸、Pheの前に挿入した。
バッファー:水(10ml)に25μl(188μmol)のトリエタノールアミン(分子量:149.21、d:1.12)が入ったもの
メチオニン(分子量:149.21):水(1.0ml)に20mg(134μmol)入ったもの
NaIO4(分子量:213.89):水(1.0ml)に5mg(23.3μmol)入ったもの
AcOH(分子量60、d:1):水(1.0ml)に17μl(283μmol)入ったもの
ついで、AcOH(10μl、約60当量)の溶液を添加し、約1分後、水(0.5ml)と上のトリエタノールアミンバッファー(0.5ml)を添加した。HPLC及びMaldiによる分析で、少なくとも80%が、所望のオキシムに転換されたことが示された。
アルデヒド官能化hGH
a)Nε141-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル)hGHを得るためのhGHのアミノ基転移
hGH(200mg)をリン酸塩バッファー(50mM、pH8.0、14ml)に溶解させた。
この溶液を、リン酸塩バッファーに1,3-ジアミノ-プロパン-2-オール(378mg)を溶解させた溶液(50mM、1ml、pH8.0、1,3-ジアミノ-プロパン-2-オールの溶解後、希塩酸でpH8.0に調節)と混合した。
最後に、リン酸塩バッファー(50mM、pH8.0、1ml)にトランスグルタミナーゼ(18mg〜40U)を溶解させた溶液を添加し、リン酸塩バッファー(50mM、pH8)を添加して、容量を10mlに調節し、1,3-ジアミノ-プロパン-2-オールの濃度を0.2Mにした。組合せた混合物を、37℃で4時間インキュベートした。
温度を室温まで低下させ、1mMの最終濃度になるまで、N-エチル-マレイミドを添加した。
さらに1時間後、10容量のトリスバッファー(50mM、pH8.5)を用い、混合物を希釈した。
a)で得られた溶液を、バッファーA(50mMのトリス、pH8.5)で予め平衡にされたMonoQ10/100GLカラム(アマシャム・バイオサイエンス社(Amersham Biosciences)のカタログ番号17-5167-01)に適用した。ついで、40分以上かけて、バッファーAにバッファーB(50mMのトリス、2MのNaCl、pH8.5)が入った3%〜6%勾配のものを用い、2ml/分の流量で溶出させた。280nmでのUV吸光度に基づき、フラクションを収集し、選択されたフラクションについてMaldi-Tof分析を実施した。Maldi-Tof質量分析法に従い、予想される分子量を与える最も大きなピークに相当するフラクションをプールした。
b)で収集されたプールのペプチドマッピングにより、Asp-NフラグメントAA130-146が、グルタミン残基の側鎖中のアミノアルコールの付加に相当する73amuの質量増加を示すことが示された。これは、天然hGHと比較した場合、HPLCマップにおける保持時間を変化させた唯一のペプチドであった。このフラグメントは、2つのグルタミン残基を含む。ペプチドをエドマン配列決定にかけ、Gln-137が予想された収率で見出される一方、Gln-141は、ブランクのエドマンサイクルを示した。誘導体化はGln-141で選択的に生じていると結論付けられた。
48.7mgを含むb)のプールされたフラクションのバッファーを、アミコン・ウルトラ(Amicon Ultra)-15限外濾過装置(ミリポア社(Millipore))を使用し、15mMのトリエタノールアミンpH8.5(1Nの塩酸で調節)バッファーに、4回交換した。最後に、溶液を2mlまで濃縮した。15mMのトリエタノールアミンバッファーpH8.5の100mMメチオニン溶液2mlをこれに添加した。最後に、25mMの過ヨウ素酸ナトリウム0.4mlの水溶液を添加し、混合物を室温で30分インキュベートした。ついで、氷で冷却し、1.6mlの氷冷N,N-ジメチルホルムアミドを添加した。
mPEGイルが多分散性で、約20kDaの分子量を有するNε141-[2-(4-(4-(mPEGイル)ブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]hGHを得るためのN-(4-アミノオキシ-ブチル)-4-mPEGイル-ブチラミドでのNε141-(2-オキソ-エチル)hGHの酸化
380mgのN-(4-アミノオキシ-ブチル)-4-mPEGイル-ブチラミドを、4mlの水に溶解させ、1Nの塩酸でpHを6.0に調節した。ついで、実施例3から得られた混合物を、穏やかに混合しつつ、ゆっくりと添加し、室温で72時間、反応を進行させた。
a)で得られた溶液を、バッファーA(50mMのトリス、pH8.5)で予め平衡にされたMonoQ10/100GLカラム(アマシャム・バイオサイエンス社のカタログ番号17-5167-01)に適用した。ついで、1120分以上かけて、バッファーAにバッファーB(50mMのトリス、2MのNaCl、pH8.5)が入った0%〜7%勾配のものを用い、0.5ml/分の流量で溶出させた。280nmでのUV吸光度に基づき、フラクションを収集し、選択されたフラクションについてMaldi-Tof分析を実施した。Maldi-Tof質量分析法に従い、予想される分子量を与える最も大きなピークに相当するフラクションをプールした。Maldi-Tof分析により、mPEGの多分散性に一致した約43130Daを中心とした広範囲のピークが得られた。SDSページでは、60kDaの見かけ分子量を有する単一バンドが示された。銀とヨウ化バリウムの双方でバンドを染色し、それがPEG誘導体化タンパク質であることを確認した。これらの分析結果より、単離された生成化合物が、hGHのモノペグ化誘導体であることが確認された。
PEGリンカーの安定性
[1-(PEG-30000)-O-CH2CH2CH2CONH-(CH2)4-O-N=CH-CO]-hGHの安定性を、pHの関数として、1mg/mlの次の組成物で試験した。Ser-hGH中のセリンアルコールをアルデヒドに酸化させ、ついでPEG-30K-ヒドロキシルアミンにカップリングさせることにより、化合物を調製した。
化学的安定性
実施例5と同じペグ化化合物の安定性を、pHの関数として、1.254mg/mlの次のバッファーで試験した。リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びヒスチジンバッファーは10mMであった。サンプルを40℃で1週間インキュベートし、サンプルをSEC-HPLC分析用に取り出した。主要な分解生成物は、脱ペグ化成長ホルモンの大きさに対応する22kDa種である。表2には、形成された22kDa種のパーセントを示している。
1-[(mPEG(20k)NHC(=O)OCH2)2CH-O-CH2CH2CH2CONH-(CH2)4-O-N=CH-CO]-hGHの安定性を、1.3mg/mlの濃度で、pHの関数として、様々なバッファーにおいて調査した。Ser-hGH中においてセリンアルコールをアルデヒドに酸化させ、分枝状PEG-40K-ヒドロキシルアミンにカップリングさせることにより、化合物を調製した。リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヒスチジン、トリス及びグリシンバッファーは10mMであった。サンプルを40℃で4週間インキュベートし、サンプルをSEC-HPLC分析用に取り出した。表3には、40℃で4週間後のペグ化成長ホルモンの純度(%)が示されている。
アッセイ(I)成長ホルモン活性を決定するBAF-3GHRアッセイ
BAF-3細胞(骨髄由来のマウスプロBリンパ球様細胞株)は、元々は成長及び生存についてIL-3依存性であった。Il-3は、GHが刺激時に活性化する同じメディエータであるJAK-2とSTATを活性化させる。ヒト成長ホルモンレセプターの形質移入後、細胞系は、成長ホルモン-依存性細胞系に変化した。このクローンを使用し、BAF-3GHRの生存に対する様々な成長ホルモンサンプルの効果を評価することができる。
BAF-3GHR細胞を、5%のCO2、37℃で24時間、飢餓培地(成長ホルモンを含まない培養培地)中で増殖させる。
細胞を洗浄し、飢餓培地に再懸濁させ、プレートに播種した。10μlの成長ホルモン化合物又は異なる濃度のヒト成長ホルモン又はコントロールを細胞に添加し、プレートを5%のCO2、37℃で68時間インキュベートした。
アラマーブルー(登録商標)を各ウェルに添加した後、細胞をさらに4時間インキュベートする。アラマーブルー(登録商標)はレドックス指示薬であり、細胞代謝固有の反応により還元され、よって生存細胞数を間接的に測定することができる。
最後に、細胞の代謝活性は、蛍光プレートリーダーで測定される。サンプルの吸光度は、成長ホルモン化合物又はコントロールで刺激されていない細胞のパーセントで表され、濃度-応答曲線から、活性(細胞を50%刺激する化合物の量)を算出することができる。
Claims (37)
- ペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物において、前記ペグ化成長ホルモンが成長ホルモンとPEGを含み、前記成長ホルモンと前記PEGがオキシム結合と、場合によってはリンカーを介して結合しており、7以下のpHを有する製剤である組成物。
- 実質的な量の炭酸塩を含有していない請求項1に記載の組成物。
- 前記ペグ化成長ホルモンが0.001〜100mg/mlの濃度で存在している請求項1又2に記載の組成物。
- 前記ペグ化成長ホルモンが1〜100mg/mlの濃度で存在している請求項3に記載の組成物。
- 前記ペグ化成長ホルモンが40mg/mlの濃度で存在している請求項4に記載の組成物。
- 成長ホルモン1mg当たり0.001〜10mgのヒスチジン濃度でヒスチジンをさらに含有している請求項1から5の何れか一項に記載の組成物。
- ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.002〜0.35mgの濃度でヒスチジンをさらに含有している請求項1から5の何れか一項に記載の組成物。
- 0.05〜100mg/mlの濃度でヒスチジンをさらに含有している請求項1から5の何れか一項に記載の組成物。
- 1〜20mg/mlの濃度でグリシンをさらに含有している請求項1から8の何れか一項に記載の組成物。
- 1〜10mg/mlの濃度で非イオン性界面活性剤をさらに含有している請求項1から9の何れか一項に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー188である請求項10に記載の組成物。
- 5〜100mg/mlの濃度で糖アルコールをさらに含有している請求項1から11の何れか一項に記載の組成物。
- 約20mg/mlの濃度で前記糖アルコールを含有している請求項12の組成物。
- 前記糖アルコールがマンニトールである請求項12又は13に記載の組成物。
- 5〜50mMの最終リン酸塩濃度でリン酸塩バッファーをさらに含有している請求項1から14の何れか一項に記載の組成物。
- 0.1〜5mMの最終リン酸塩濃度でリン酸塩バッファーをさらに含有している請求項1から14の何れか一項に記載の組成物。
- 4.5mMの最終リン酸塩濃度でリン酸塩バッファーを含有している請求項16に記載の組成物。
- 5〜50mMのバッファー濃度でクエン酸塩バッファーをさらに含有している請求項1から14の何れか一項に記載の組成物。
- 0.1〜5mMのバッファー濃度でクエン酸塩バッファーをさらに含有している請求項1から14の何れか一項に記載の組成物。
- 5〜50mMのバッファー濃度で酢酸塩バッファーをさらに含有している請求項1から14の何れか一項に記載の組成物。
- 0.1〜5mMのバッファー濃度で酢酸塩バッファーをさらに含有している請求項1から14の何れか一項に記載の組成物。
- 1〜10mg/mlの濃度で、フェノール、m-クレゾール及び/又はベンジルアルコールから選択される保存料をさらに含有している請求項1から21の何れか一項に記載の組成物。
- 前記保存料が1〜5mg/mlの濃度で存在している請求項22に記載の組成物。
- 前記保存料がフェノールである請求項22又は23に記載の組成物。
- ヒスチジン: ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.002〜0.34mg
ポロキサマー188: 1〜4mg/ml
マンニトール: 10〜30mg/ml
フェノール: 1〜5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 1〜200mg/ml
pH: 5−7
を含有する請求項1から24の何れか一項に記載の組成物。 - ヒスチジン: ペグ化成長ホルモン1mg当たり0.0085mg
ポロキサマー188: 1.5mg/ml
マンニトール: 20mg/ml
フェノール: 5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 1〜200mg/ml
pH: 6.1
を含有する請求項25に記載の組成物。 - グリシン: 2〜7mg/ml
マンニトール: 10〜30mg/ml
全PO4 3−: 2〜20mM
フェノール: 1〜5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 1〜200mg/ml
pH: 5−7
を含有する請求項1から24の何れか一項に記載の組成物。 - グリシン: 2.2mg/ml
マンニトール: 11mg/ml
全PO4 3−: 4.5mM
フェノール: 5mg/ml
ペグ化成長ホルモン: 1〜200mg/ml
pH: 5−7
を含有する請求項27に記載の組成物。 - 前記ペグ化成長ホルモンがヒト成長ホルモンを含む請求項1から28の何れか一項に記載の組成物。
- PEG部分が、前記成長ホルモンのN末端において成長ホルモンに結合している請求項1から29の何れか一項に記載の組成物。
- 前記ペグ化成長ホルモンが、
mPEGが20kDaの分子量を有するLysε(4-((2-(1-(mPEGカルボニル)ピペリジン-4イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイル)192)hGH(1-192)アミド、
mPEGが10kDaの分子量を有する(S)-2-(hGHイルアミノ)-6-(4-((2-(1-(4-(mPEGイルオキシ)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイルアミノ)ヘキサン酸アミド、
Nε141-[2-(4-(4-(mPEG(20k)イルブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]hGH、
Nε141-[2-(1-(ヘキサデカノイル)ピペリジン-4-イル)エチルオキシイミノ)-エチル]hGH、
Nε141(2-(4-(4-(1,3-ビス(mPEG(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(2,6-ビス(mPEG(20k)イルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(30k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(20k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、及び
Nε141(2-(4-(3-(mPEG(30k)イルオキシ)プロパノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH、
ここで、mPEG(20k)イル及びmPEG(30k)イルは、それぞれ多分散度が1.06以下であるmPEG(20k)イル及びmPEG(30k)イルを表すことを意図しており、又は
[MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH2]2CH-O-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)600-750](CH2)3-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-750-(CH2)3C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
[MeO-(CH2CH2O)600-700]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-700-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH、
mPEGが、約5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、30kDa、40kDa又は60kDaの分子量を有する次の式
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(20k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141/40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-3-({4-{(2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロパ-1-イルオキシ)PEGイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141/40-2-((4-(4-((2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロピル)PEGイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
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Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
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Nδ141-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-ミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
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Nδ141-3-({3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ141-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ141-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
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Nδ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(10k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(10k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
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Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(10k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
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Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(20k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
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Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(20k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)イルオキシ-5-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-1-イルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(1,3-ビス(mPeg(30k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(mPeg(30k)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({3-(mPeg(30k)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-2-(O-(2-(3-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-2-オキソエチル)オキシイミノ)エチルhGH、
Nδ40-3-({4-(2,3-ビス(mPeg(30k)イルオキシ)プロパ-1-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、
Nδ40-3-({4-{(2,3-ビス(mPEG(20k)イルオキシ)プロパ-1-イル)PEGイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシhGH、及び
Nδ40-2-((4-(4-((2,3-ビス(mPEG(20k)イル)プロピル)PEGイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルhGH、
から選択される請求項1から30の何れか一項に記載の組成物。 - 循環成長ホルモン量の増加により恩恵を受ける疾患の治療方法において、それを必要としている患者に請求項1から31の何れか一項に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む方法。
- 前記疾患が、成長ホルモン欠損症(GHD);ターナー症候群;プラダーウィリ症候群(PWS);ヌーナン症候群;ダウン症候群;慢性腎臓病、若年性関節リウマチ;嚢胞性線維症、HAART治療を受けた小児のHIV感染(HIV/HALS小児);妊娠期間に比べて小さい児(SGA);SGA以外の極低出生体重(VLBW)で生まれた小児の低身長症;骨格形成異常;軟骨低形成症;軟骨無形成症;突発性短身症(ISS);成人おけるGHD;脛骨、腓骨、大腿、上腕、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨、及び指等の長骨内又は長骨の骨折;頭蓋骨、手の基部、及び足の基部等の海綿様骨内部又は海綿様骨の骨折;手、膝又は肩等における腱又は靱帯手術後の患者;仮骨延長術;人工股関節又は円板置換術、半月板修復、脊椎固定術又は膝、臀部、肩、肘、手首又は顎等のプロテーゼ固定術から生じる疾患;骨接合術材料、例えば爪、ネジ及びプレートの固定から生じる疾患;骨折の癒着不能又は変形癒合;脛骨又は第1つま先等からの骨切除術から生じる疾患;移植片植え込みから生じる疾患;外傷又は関節炎に起因する膝の関節軟骨変性;ターナー症候群を患っている患者の骨粗鬆症;男性における骨粗鬆症、慢性透析の成人患者(APCD);APCDにおける栄養不良関連循環器疾患;APCDにおける悪液質の逆流;APCDにおける癌;APCDにおける慢性閉塞性肺疾患;APCDにおけるHIV;APCDの高齢者;APCDにおける慢性的な肝臓病、APCDにおける疲労症候群;クローン病;肝機能障害;HIV感染の男性;短腸症候群;中心性肥満;HIV関連リポジストロフィ症候群(HALS):男性不妊;主要な待機手術、アルコール/薬物解毒又は神経性トラウマ後の患者;加齢;虚弱な高齢者;骨関節炎;外傷性損傷を受けた軟骨;勃起障害;線維筋痛;記憶障害;鬱病;外傷性脳損傷;くも膜下出血;極小未熟児;メタボリックシンドローム;グルココルチコイドミオパシー;及び小児のグルココルチコイド処置による低身長症から選択される請求項32に記載の方法。
- 前記疾患が、成長ホルモン欠損症(GHD)、ターナー症候群、妊娠期間に比べて小さい児(SGA)、SGA以外の極低出生体重(VLBW)で生まれた小児の低身長症、骨格形成異常、軟骨低形成症、軟骨無形成症、突発性短身症(ISS)、及び成人おけるGHDから選択される請求項32又は33に記載の方法。
- 成長ホルモンの血漿中濃度の増加により恩恵を受ける疾患の治療のための医薬の製造における請求項1から31の何れか一項に記載の組成物の使用。
- 前記疾患が、成長ホルモン欠損症(GHD);ターナー症候群;プラダーウィリ症候群(PWS);ヌーナン症候群;ダウン症候群;慢性腎臓病、若年性関節リウマチ;嚢胞性線維症、HAART治療を受けた小児のHIV感染(HIV/HALS小児);妊娠期間に比べて小さい児(SGA);SGA以外の極低出生体重(VLBW)で生まれた小児の低身長症;骨格形成異常;軟骨低形成症;軟骨無形成症;突発性短身症(ISS);成人おけるGHD;脛骨、腓骨、大腿、上腕、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨、及び指等の長骨内又は長骨の骨折;頭蓋骨、手の基部、及び足の基部等の海綿様骨内部又は海綿様骨の骨折;手、膝又は肩等における腱又は靱帯手術後の患者;仮骨延長術;人工股関節又は円板置換術、半月板修復、脊椎固定術又は膝、臀部、肩、肘、手首又は顎等のプロテーゼ固定術から生じる疾患;骨接合術材料、例えば爪、ネジ及びプレートの固定から生じる疾患;骨折の癒着不能又は変形癒合;脛骨又は第1つま先等からの骨切除術から生じる疾患;移植片植え込みから生じる疾患;外傷又は関節炎に起因する膝の関節軟骨変性;ターナー症候群を患っている患者の骨粗鬆症;男性における骨粗鬆症、慢性透析の成人患者(APCD);APCDにおける栄養不良関連循環器疾患;APCDにおける悪液質の逆流;APCDにおける癌;APCDにおける慢性閉塞性肺疾患;APCDにおけるHIV;APCDの高齢者;APCDにおける慢性的な肝臓病、APCDにおける疲労症候群;クローン病;肝機能障害;HIV感染の男性;短腸症候群;中心性肥満;HIV関連リポジストロフィ症候群(HALS):男性不妊;主要な待機手術、アルコール/薬物解毒又は神経性トラウマ後の患者;加齢;虚弱な高齢者;骨関節炎;外傷性損傷を受けた軟骨;勃起障害;線維筋痛;記憶障害;鬱病;外傷性脳損傷;くも膜下出血;極小未熟児;メタボリックシンドローム;グルココルチコイドミオパシー;及び小児のグルココルチコイド処置による低身長症から選択される請求項35に記載の使用。
- 前記疾患が、成長ホルモン欠損症(GHD)、ターナー症候群、妊娠期間に比べて小さい児(SGA)、SGA以外の極低出生体重(VLBW)で生まれた小児の低身長症、骨格形成異常、軟骨低形成症、軟骨無形成症、突発性短身症(ISS)、及び成人おけるGHDから選択される請求項35又は36に記載の方法。
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