KR20080038391A - 페그화 성장 호르몬의 액체 제제 - Google Patents

페그화 성장 호르몬의 액체 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080038391A
KR20080038391A KR1020087005438A KR20087005438A KR20080038391A KR 20080038391 A KR20080038391 A KR 20080038391A KR 1020087005438 A KR1020087005438 A KR 1020087005438A KR 20087005438 A KR20087005438 A KR 20087005438A KR 20080038391 A KR20080038391 A KR 20080038391A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
yloxy
mpeg
hgh
bis
prop
Prior art date
Application number
KR1020087005438A
Other languages
English (en)
Inventor
매츠 레슬로우
Original Assignee
노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 filed Critical 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20080038391A publication Critical patent/KR20080038391A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/61—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

pH 7 이하의 페그화 성장 호르몬을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
성장 호르몬, PEG, 옥심 결합, 히스티딘

Description

페그화 성장 호르몬의 액체 제제{LIQUID FORMULATIONS OF PEGYLATED GROWTH HORMONE}
본 발명은 PEG가 옥심 결합에 의해 성장 호르몬에 부착된 페그화 성장 호르몬을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 안정화된 조성물은 치료법에 유용하다.
인간 및 일반적인 가축으로부터의 성장 호르몬은 약 191개 아미노산의 단백질로서, 뇌하수체의 전엽에서 합성되어 분비된다. 인간 성장 호르몬은 191개 아미노산으로 구성되며, 그 서열은 다음과 같다:
FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF, SEQ ID No. 1.
성장 호르몬은 신체의 성장 조절에 연루될 뿐만 아니라, 단백질, 탄수화물 및 지질 대사의 조절에도 연루되는 중요한 호르몬이다. 성장 호르몬의 주요 효과는 성장을 촉진하는 것이다. 성장 호르몬에 영향을 받는 기관 시스템은 골격, 결합조직, 근육, 그리고 간, 장 및 신장과 같은 내장 기관들을 포함한다.
성장 호르몬의 대사 효과는 인슐린-유사 성장인자-I(IGF-I)에 의해 매개된 다. IGF-I는 주로 간에서 생산되어 특이적 결합 단백질에 결합되어 혈장 내를 순환하는데, 가장 중요한 결합 단백질이 인슐린-유사 단백질 결합 단백질-3(IGFBP-3)이다. 성장 호르몬은 두 가지 분리된 메커니즘을 통해 활성을 발휘하는 것으로 드러났다. 식후 시기에는 IGF-1을 통해 그 효과가 매개되며, 그 결과 글루코오스 흡수, 지방 형성 및 단백질 형성이 일어난다. 금식 중일 때, 즉 혈중 글루코오스가 낮을 때는 성장 호르몬 분비가 증가되고 지방산화(lipoxidation)가 증가한다. 따라서, 식후 시기와 금식 중일 때에 모두 성장 호르몬은 단백질을 보존하고 구축하는 작용을 한다는 것이 주목할 만하다.
성장 호르몬은 성장 호르몬 결핍, 예를 들어 여러 형태의 저신장증을 치료하는데 사용된다. 불행하게도, 성장 호르몬은 비교적 짧은 반감기를 가지는데, 이것은 성장 호르몬 치료를 받는 환자들이 전형적으로는 성장 호르몬을 매일 투여해야 한다는 것을 의미한다. 단백질인 성장 호르몬의 투여 형태는 주사로서, 환자는 매일 불편함을 느끼게 된다.
투여 빈도를 낮추기 위한 시도로서 Nutropin Depot
Figure 112008016206591-PCT00001
이란 상표명으로 서방형 제제 형태의 성장 호르몬이 시판되고 있다. 투여 빈도를 낮추기 위한 다른 접근법은 성장 호르몬 분자를 조작하여 반감기를 증가시키는 것이다. 단백질의 반감기를 증가시키기 위한 잘 알려진 방법 중에 페그화(PEG화:PEGylation)(미국특허 제4,179,337호 및 J. Biol. Chem. 271, 21969-21977 (1996))가 있는데, 이것은 대개는 성장 호르몬 분자의 분자 크기를 증가시켜 신장 청소율을 줄이고, 분자를 프로 테아제 분해에 덜 민감하게 함으로써 작용한다.
PEG 부분은 자유 아미노기의 아실화에 의해 얻어지는 아미드 결합을 비롯한 상이한 형태들의 결합 또는 연결에 의해 PEG에 부착될 수 있다. 또는 달리, 성장 호르몬에 작용기가 도입될 수도 있는데, 이 작용기가 그 다음 단계에서 작용기화된 PEG 부분과 반응된다. 이 접근법은 도입되는 작용기를 성장 호르몬에 특이적으로 선택할 수 있기 때문에 대체로 선택성이 개선된다는 이점을 가진다. 미국특허 제6,673,347호는 옥심 결합에 의해서 중합체 기가 단백질에 부착될 수 있음을 개시한다. 옥심 결합은 카르보닐 작용기화된, 예를 들어 알데히드 작용기화된 성장 호르몬과 아민옥시 작용기화된 PEG의 반응에서, 또는 반대로 아민옥시 작용기화된 성장 호르몬과 카르보닐, 예를 들어 알데히드 작용기화된 PEG의 반응에서 형성될 수 있다.
WO 97/39768는 인간 성장 호르몬이 6.0 내지 8.8의 pH로 조제될 수 있음을 개시한다.
J. Am. Chem. Soc. 117, 3893-3899(1995)는 꽤 낮은 pH, 즉 약 5.7 또는 그 이하의 pH에서 옥심 결합 형성속도가 최대값을 가짐을 개시한다.
본 발명은 PEG가 옥심 결합에 의해 성장 호르몬에 부착된 페그화 성장 호르몬의 제약 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다. 이러한 제제는 공지의 제제와 비 교하여 개선된 또는 대안적인 특성을 가진다.
발명의 개요
본 발명자는 놀랍게도 PEG 부분이 옥심 결합에 의해 성장 호르몬에 부착된 페그화된 성장 호르몬을 포함하는 조성물이 중성 또는 산성 pH에서 현저히 더 안정하다는 것을 발견했다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 페그화 성장 호르몬을 포함하는 제약 조성물에 관한 것으로서, 상기 페그화 성장 호르몬은 성장 호르몬 및 PEG 부분을 포함하고, 상기 성장 호르몬과 상기 PEG 부분은 옥심 결합과, 선택적으로 링커에 의해 연결되며, 상기 제제는 7 이하의 pH를 가진다.
한 구체예에서, 본 발명은 성장 호르몬의 혈장 수준의 증가가 유리한 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 성장 호르몬의 혈장 수준의 증가가 유리한 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.
도면의 설명
도 1은 상이한 20mM 버퍼 중에서 형성된 탈페그화된 성장 호르몬의 양을 pH의 함수로서 나타낸 것이다.
발명의 설명
본 발명은 페그화된 성장 호르몬을 포함하는 제약 조성물에 관한 것으로서, 상기 페그화된 성장 호르몬은 성장 호르몬 및 PEG를 포함하고, 상기 성장 호르몬과 상기 PEG는 옥심 결합과, 선택적으로 링커에 의해 연결되며, 상기 제제는 7 이하의 pH를 가진다.
용어 "PEG"는 약 100 내지 약 1,000,000Da 분자량의 폴리에틸렌글리콜을 나타내며, 그것의 유사체들, 예를 들어 말단 OH-기가 알콕시기, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기로 치환된 것들을 포함하는 의미이다. 특히, 말단 OH-기가 메톡시로 치환된 PEG를 mPEG라고 한다.
용어 "mPEG"(또는 더 적절한 것은 "mPEGyl")는 다분산성 또는 단분산성 라디칼을 의미하며, 하기 구조를 가진다:
Figure 112008016206591-PCT00002
상기 식에서, m은 1 이상의 정수이다. 따라서, m이 90인 mPEG는 약 4000Da, 즉 약 4kDa의 분자량을 가진다. 마찬가지로, 평균 분자량이 20kDa인 mPEG의 평균 m 값은 453이다. mPEG의 생산과정으로 인해 이들 분자는 대체로 분자량 분포를 가진다. 이 분포는 다분산 지수(polydespersity index)에 의해 설명된다.
본원에서 사용된 용어 "다분산 지수"는 중량평균 분자량과 수평균 분자량 간의 비를 의미하며, 이것은 중합체 화학 분야에 알려진 바와 같다(예를 들어, "중합체 합성 및 특성화", J. A. Nairn, 유타대학교, 2003 참조). 다분산 지수는 1 이상의 수이며, 겔 투과 크로마토그래피 데이터로부터 추정될 수 있다. 다분산 지수가 1인 경우, 그 산물은 단분산성이며, 따라서 단일 분자량을 갖는 화합물들로 구성된다. 다분산 지수가 1 이상일 때, 그것은 그 중합체의 다분산의 척도로서, 즉 상이한 분자량을 갖는 중합체들의 얼마나 넓게 분포되어 있는지를 나타낸다.
예를 들어, "mPEG20000" 또는 "mPEG(20k)"가 조제식, 화합물명 또는 분자구조에서 사용된 경우, 이것은 다분산성이며 분자량이 약 20kDa인 mPEG 잔기를 나타낸다.
다분산 지수는 전형적으로 PEG 또는 mPEG의 분자량과 함께 증가한다. 20kDa PEG, 특히 20kDa mPEG가 언급될 때, 그것은 1.06 이하, 예를 들어 1.05 이하, 예를 들어 1.04 이하, 예를 들어 1.03 이하, 예를 들어 1.02 내지 1.03의 다분산 지수를 갖는 화합물(또는 실제로 화합물들의 혼합물)을 나타낸다. 30kDa PEG, 특히 30kDa mPEG가 언급될 때, 그것은 1.06 이하, 예를 들어 1.05 이하, 예를 들어 1.04 이하, 예를 들어 1.03 이하, 예를 들어 1.02 내지 1.03의 다분산 지수를 갖는 화합물(또는 실제로 화합물들의 혼합물)을 나타낸다. 40kDa PEG, 특히 40kDa mPEG가 언급될 때, 그것은 1.06 이하, 예를 들어 1.05 이하, 예를 들어 1.04 이하, 예를 들어 1.03 이하, 예를 들어 1.02 내지 1.03의 다분산 지수를 갖는 화합물(또는 실제로 화합물들의 혼합물)을 나타낸다.
용어 "페그화 GH" 또는 "페그화 hGH"는 PEG에 공유 부착된 GH 또는 hGH, 즉 GH 또는 hGH와 PEG를 포함하는 콘쥬게이트를 나타내며, 이때 상기 GH나 hGH와 상기 PEG는 공유 부착되는데, 본 명세서에서는 옥심 결합에 의해 공유 부착된다. 상기 부착은 링커에 의해 더 이루어질 수도 있다.
용어 "콘쥬게이트"는 명사로서, 변형된 펩티드, 즉 상기 펩티드의 특성들을 변형시키는 부분이 결합된 펩티드를 나타낸다. 동사로서 이 용어는 상기 펩티드의 특성들을 변형시키기 위한 펩티드와 상기 부분의 결합과정을 나타낸다.
다음은 비-제한적 구체예들의 리스트로서, 이것들은 본원의 다른 곳에서 더 설명된다.
구체예 1: 페그화 성장 호르몬을 포함하는 제약 조성물로서, 상기 페그화 성장 호르몬은 성장 호르몬 및 PEG를 포함하고, 상기 성장 호르몬과 상기 PEG는 옥심 결합과, 선택적으로 링커에 의해 연결되며, 상기 제제는 7 이하의 pH를 갖는 제약 조성물.
구체예 2: 구체예 1에 있어서, 상기 제제는 탄산염을 어떤 실질적인 양으로 포함하지 않는 조성물.
구체예 3: 구체예 1 또는 구체예 2에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 0.001 내지 100mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
구체예 4: 구체예 3에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 0.01 내지 100mg /ml의 농도로 존재하는 조성물.
구체예 5: 구체예 4에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 1 내지 100mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
구체예 6: 구체예 5에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 5 내지 50mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
구체예 7: 구체예 6에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 30 내지 50mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
구체예 8: 구체예 7에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 약 40mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
구체예 9: 구체예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 성장 호르몬 1mg 당 0.001 내지 10mg 히스티딘의 농도로 히스티딘을 더 포함하는 조성물.
구체예 10: 구체예 9에 있어서, 성장 호르몬 1mg 당 0.01 내지 1mg 히스티딘의 농도로 히스티딘을 포함하는 조성물.
구체예 11: 구체예 10에 있어서, 성장 호르몬 1mg 당 0.02 내지 0.05mg 히스티딘의 농도로 히스티딘을 포함하는 조성물.
구체예 12: 구체예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.002 내지 0.35mg 농도로 히스티딘을 더 포함하는 조성물.
구체예 13: 구체예 12에 있어서, 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.003 내지 0.035mg 히스티딘의 농도로 히스티딘을 포함하는 조성물.
구체예 14: 구체예 13에 있어서, 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.01 내지 0.02mg 히스티딘의 농도로 히스티딘을 포함하는 조성물.
구체예 15: 구체예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 0.05 내지 100mg/ml의 농도로 히스티딘을 더 포함하는 조성물.
구체예 16: 구체예 15에 있어서, 0.05 내지 1mg/ml의 농도로 히스티딘을 포함하는 조성물.
구체예 17: 구체예 16에 있어서, 0.1 내지 0.5mg/ml의 농도로 히스티딘을 포함하는 조성물.
구체예 18: 구체예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 1 내지 20mg/ml의 농도로 글리신을 더 포함하는 조성물.
구체예 19: 구체예 18에 있어서, 2 내지 10mg/ml의 농도로 글리신을 포함하는 조성물.
구체예 20: 구체예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 1 내지 10mg/ml의 농도로 비-이온계 계면활성제를 더 포함하는 조성물.
구체예 21: 구체예 20에 있어서, 상기 비-이온계 계면활성제가 폴록사머 188인 조성물.
구체예 22: 구체예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 5 내지 10mg/ml의 농도로 당 알코올을 더 포함하는 조성물.
구체예 23: 구체예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 5 내지 100mg/ml의 농도로 당 알코올을 더 포함하는 조성물.
구체예 24: 구체예 23에 있어서, 상기 당 알코올을 15 내지 50mg/ml의 농도로 포함하는 조성물.
구체예 25: 구체예 24에 있어서, 상기 당 알코올을 약 20mg/ml의 농도로 포함하는 조성물.
구체예 26: 구체예 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 당 알코올이 만니톨인 조성물.
구체예 27: 구체예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 5 내지 50mM의 최종 인산염 농도로 인산염 버퍼를 더 포함하는 조성물.
구체예 28: 구체예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 0.1 내지 5mM의 최종 인산염 농도로 인산염 버퍼를 더 포함하는 조성물.
구체예 29: 구체예 28에 있어서, 4.5mM의 최종 인산염 농도로 인산염 버퍼를 포함하는 조성물.
구체예 30: 구체예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 5 내지 50mM의 버퍼 농도로 시트르산염 버퍼를 더 포함하는 조성물.
구체예 31: 구체예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 0.1 내지 5mM의 버퍼 농도로 시트르산염 버퍼를 더 포함하는 조성물.
구체예 32: 구체예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 5 내지 50mM의 버퍼 농도로 아세트산염 버퍼를 더 포함하는 조성물.
구체예 33: 구체예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 0.1 내지 5mM의 버퍼 농도로 아세트산염 버퍼를 더 포함하는 조성물.
구체예 34: 구체예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 페놀, m-크레졸 및/또는 벤질알코올로부터 선택된 보존제를 1 내지 10mg/mL의 농도로 더 포함하는 조성물.
구체예 35: 구체예 34에 있어서, 상기 보존제가 1 내지 5mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
구체예 36: 구체예 34 또는 구체예 35에 있어서, 상기 보존제가 페놀인 조성물.
구체예 37: 구체예 1 내지 36에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 조성물:
히스티딘: 페그화 성장 호르몬 1 mg 당 0.1 내지 1.0 mg
폴록사머 188: 2 내지 4 mg/ml
만니톨: 30 내지 50 mg/ml
페놀: 1 내지 5 mg/ml
페그화 성장 호르몬: 0.1 내지 5.0 mg/ml
pH: 5-7
구체예 38: 구체예 37에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 조성물:
히스티딘: 페그화 성장 호르몬 1 mg 당 0.54 mg
폴록사머 188: 3 mg/ml
만니톨: 40 mg/ml
페놀: 2.5 mg/ml
페그화 성장 호르몬: 0.1-5.0 mg/ml
pH: 6.1
구체예 39: 구체예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 조성물:
글리신: 3 내지 7 mg/ml
만니톨: 10 내지 30 mg/ml
총 PO4 3 -: 5 내지 20 mM
페놀: 1 내지 5 mg/ml
페그화 성장 호르몬: 0.1 내지 5 mg/ml
pH: 5-7
구체예 40: 구체예 39에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 조성물:
글리신: 4.4 mg/ml
만니톨: 22 mg/ml
총 PO4 3 -: 9 mM
페놀: 2.5 mg/ml
페그화 성장 호르몬: 0.1-5 mg/ml
pH: 6.1-7.3
구체예 41: 구체예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 조성물:
히스티딘: 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.002 내지 0.34 mg
폴록사머 188: 1 내지 4 mg/ml
만니톨: 10 내지 30 mg/ml
페놀: 1 내지 5 mg/ml
페그화 성장 호르몬: 1 내지 200 mg/ml
pH: 5-7
구체예 42: 구체예 41에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 조성물:
히스티딘: 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.0085 mg
폴록사머 188: 1.5 mg/ml
만니톨: 20 mg/ml
페놀: 5 mg/ml
페그화 성장 호르몬: 1 내지 200 mg/ml
pH: 6.1
구체예 43: 구체예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 조성물:
글리신: 2 내지 7 mg/ml
만니톨: 10 내지 30 mg/ml
총 PO4 3 -: 2 내지 20 mM
페놀: 1 내지 5 mg/ml
페그화 성장 호르몬: 1 내지 200 mg/ml
pH: 5-7
구체예 44: 구체예 43에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 조성물:
글리신: 2.2 mg/ml
만니톨: 11 mg/ml
총 PO4 3 -: 4.5 mM
페놀: 5 mg/ml
페그화 성장 호르몬: 1 내지 200 mg/ml
pH: 5-7
구체예 45: 구체예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 인간 성장 호르몬을 포함하는 조성물.
구체예 46: 구체예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, PEG 부분이 상기 성장 호르몬의 N-말단에서 성장 호르몬에 부착되는 조성물.
구체예 47: 구체예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 다음으로부터 선택되는 조성물:
Lysε141(4-((2-(1-(mPEG카르보닐)피페리딘-4-일)에톡시)이미노)펜타노일)192)hGH(1-192) 아미드, 여기서 mPEG의 분자량은 20kDa이다;
(S)-2-(hGH일아미노)-6-(4-((2-(1-(4-(mPEG일옥시)부타노일)피페리딘-4-일)에톡시)이미노)펜타노일아미노)-헥사노산 아미드, 여기서 mPEG의 분자량은 10kDa이다;
Nε141-[2-(4-(4-(mPEG(20k)일부타노일)아미노부틸옥시미노)에틸]hGH,
Nε141-[2-(1-(헥사데카노일)피페리딘-4-일)에틸옥시미노)에틸]hGH,
Nε141(2-(4-(4-(1,3-비스(mPEG(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH,
Nε141(2-(4-(2,6-비스(mPEG(20k)일옥시카르보닐아미노)헥사노일아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(30k)일옥시)부티릴아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(20k)일옥시)부티릴아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH, 및
Nε141(2-(4-(3-(mPEG(30k)일옥시)프로파노일아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH, 여기서 mPEG(20k)일 및 mPEG(30k)일은 각각 다분산 지수가 1.06 이하인 mPEG(20k)일 및 mPEG(30k)일을 나타낸다, 또는
[MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH2]2CH-O-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
[MeO-(CH2CH2O)600-750](CH2)3-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-750-(CH2)3C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
[MeO-(CH2CH2O)600-700]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-700-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
Figure 112008016206591-PCT00003
상기 식에서 mPEG의 분자량은 약 5kDa, 10kDa, 15kDa, 20kDa, 30kDa, 40kDa 또는 60kDa이다;
N δ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일)프로프-1-일옥시)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141/40-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일옥시)프로프-1-일)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ141-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N δ40-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일옥시)프로프-1-일)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH, 및
N δ40-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부틸)옥시미노)에틸 hGH.
구체예 48: 성장 호르몬 순환량의 증가가 유리한 질환을 치료하는 방법으로서, 구체예 1 내지 47 중 어느 하나에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
구체예 49: 구체예 48에 있어서, 상기 질환이 성장 호르몬 결핍(GHD); 터너증후군; 프래더-윌리 증후군(PWS); 누난증후군; 다운증후군; 만성신장질환, 소아 류마티스관절염; 낭성섬유증, HAART 치료를 받는 아동에서의 HIV-감염(HIV/HALS 아동); 미숙아(SGA); 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서의 저신장증; 골격이형성증; 연골저형성증; 연골무형성증; 특발성저신장증(ISS); 성인 GHD; 경골, 비골, 대퇴골, 상박골, 요골, 척골, 쇄골, 장골, 중족골, 및 손가락 등 긴뼈내 또는 긴뼈의 골절; 스컬, 손바닥, 및 발바닥 등 해면질뼈내 또는 해면질뼈의 골절; 건 또는 인대 수술, 예를 들어 손, 무릎 또는 어깨의 건이나 인대를 수술한 후의 환자; 골신장술; 고관절 또는 디스크 대치술, 반월판수선, 척추유합술 또는, 예를 들어 무릎, 고관절, 어깨, 팔꿈치, 손목 또는 턱 내 인공삽입물 고정으로 인한 장애; 못, 나사 및 판 등 골접합술 재료 고정으로 인한 장애; 골절불유합 또는 골절부정유합; 경골 또는 엄지발가락의 골절단술로 인한 장애; 이식편 이식으로 인한 장애; 외상이나 관절염으로 인한 무릎의 관절연골 변성; 터너증후군 환자의 골다공증; 남성 골다공증; 장기투석 중인 성인 환자(APCD); APCD에서의 영양실조 관련 심혈관질환; APCD에서의 악액질 반전; APCD에서의 암; APCD에서의 만성 추출성 폐질환; APCD에서의 HIV; 노인층의 APCD; APCD에서의 만성 간질환, APCD에서의 피로증후군; 크론병; 간기능손상; 남성 HIV 감염; 단장증후군; 중심성 비만; HIV-관련 지방이영양증 증후군(HALS); 남성불임증; 주요한 선택적 수술, 알코올/약물 해독 또는 신경계 외상 후의 환자; 노화; 노인층의 노쇠; 골관절염; 외상성 연골 손상; 발기부전; 섬유근통; 기억장애; 우울증; 외상성 뇌손상; 거미막하출혈; 극소 저출생체중; 대사증후군; 글루코코르티코이드 근병증; 및 아동의 글루코코르티코이드 치료로 인한 저신장증으로부터 선택되는 방법.
구체예 50: 구체예 48 또는 구체예 49에 있어서, 상기 질환이 성장 호르몬 결핍(GHD), 터너증후군, 미숙아(SGA), 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서의 저신장증, 골격이형성증, 연골저형성증, 연골무형성증, 특발성저신장증 (ISS), 및 성인 GHD로부터 선택되는 방법.
구체예 51: 성장 호르몬의 혈장 수준의 증가가 유리한 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 구체예 1 내지 47 중 어느 하나에 따른 조성물의 사용.
구체예 52: 구체예 51에 있어서, 상기 질환이 성장 호르몬 결핍(GHD); 터너증후군; 프래더-윌리 증후군(PWS); 누난증후군; 다운증후군; 만성신장질환, 소아 류마티스관절염; 낭성섬유증, HAART 치료를 받는 아동에서의 HIV-감염(HIV/HALS 아동); 미숙아(SGA); 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서의 저신장증; 골격이형성증; 연골저형성증; 연골무형성증; 특발성저신장증(ISS); 성인 GHD; 경골, 비골, 대퇴골, 상박골, 요골, 척골, 쇄골, 장골, 중족골, 및 손가락 등 긴뼈내 또는 긴뼈의 골절; 스컬, 손바닥, 및 발바닥 등 해면질뼈내 또는 해면질뼈의 골절; 건 또는 인대 수술, 예를 들어 손, 무릎 또는 어깨의 건이나 인대를 수술한 후의 환자; 골신장술; 고관절 또는 디스크 대치술, 반월판수선, 척추유합술 또는, 예를 들어 무릎, 고관절, 어깨, 팔꿈치, 손목 또는 턱 내 인공삽입물 고정으로 인한 장애; 못, 나사 및 판 등 골접합술 재료 고정으로 인한 장애; 골절불유합 또는 골절부정유합; 경골 또는 엄지발가락의 골절단술로 인한 장애; 이식편 이식으로 인한 장애; 외상이나 관절염으로 인한 무릎의 관절연골 변성; 터너증후군 환자의 골다공증; 남성 골다공증; 장기투석 중인 성인 환자(APCD); APCD에서의 영양실조 관련 심혈관질환; APCD에서의 악액질 반전; APCD에서의 암; APCD에서의 만성 추출성 폐질환; APCD에서의 HIV; 노인층의 APCD; APCD에서의 만성 간질환, APCD에서의 피로증후군; 크론병; 간기능손상; 남성 HIV 감염; 단장증후군; 중심성 비만; HIV-관련 지방이영양증 증후군(HALS); 남성불임증; 주요한 선택적 수술, 알코올/약물 해독 또는 신경계 외상 후의 환자; 노화; 노인층의 노쇠; 골관절염; 외상성 연골 손상; 발기부전; 섬유근통; 기억장애; 우울증; 외상성 뇌손상; 거미막하출혈; 극소 저출생체중; 대사증후군; 글루코코르티코이드 근병증; 및 아동의 글루코코르티코이드 치료로 인한 저신장증으로부터 선택되는 사용.
구체예 53: 구체예 51 또는 구체예 52에 있어서, 상기 질환이 성장 호르몬 결핍(GHD), 터너증후군, 미숙아(SGA), 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서의 저신장증, 골격이형성증, 연골저형성증, 연골무형성증, 특발성저신장증 (ISS), 및 성인 GHD로부터 선택되는 사용.
한 구체예에서, 페그화 성장 호르몬은 SEQ ID No. 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 페그화 인간 성장 호르몬(hGH)이다.
한 구체예에서, 성장 호르몬은 hGH의 변이체이며, 여기서 변이체는 hGH 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 다른 천연 또는 비-천연 아미노산으로 치환하여 얻어진 화합물; 및/또는 hGH 서열에 하나 이상의 천연 또는 비-천연 아미노산을 추가하여 얻어진 화합물; 및/또는 hGH 서열로부터 하나 이상의 아미노산 잔기를 결실시켜 얻어진 화합물로서 이해되며, 선택적으로 이들 단계 다음에 하나 이상의 아미노산 잔기를 추가로 유도체화할 수 있다. 특히, 이러한 치환은 하나의 아미노산 잔기가 동일한 그룹의 다른 아미노산 잔기로, 즉 유사한 특성을 갖는 아미노산 잔기로 치환된다는 의미에서 보존성이다. 아미노산은 그 특성에 기초하여 다음의 그룹들로 편리하게 나눠질 수 있다: 염기성 아미노산(아르기닌 및 리신 등), 산성 아미노산(글루탐산 및 아스파르트산 등), 극성 아미노산(글루타민, 히스티딘, 시스테인 및 아스파라긴 등), 소수성 아미노산(류신, 이소류신, 프롤린, 메티오닌 및 발린 등), 방향족 아미노산(페닐알라닌, 트립토판, 티로신 등) 및 작은 아미노산(글리신, 알라닌, 세린 및 트레오닌 등).
한 구체예에서, 성장 호르몬은 SEQ ID No. 1의 아미노산 서열을 갖는 hGH와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어, 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95% 동일성을 가진다. 한 구체예에서, hGH와의 동일성은 본원의 분석 I에서 측정된 것과 같은 hGH의 성장 호르몬 활성의 적어도 20%, 예를 들어 적어도 40%, 예를 들어 적어도 60%, 예를 들어 적어도 80%와 짝을 이룬다.
본 분야에 알려진 용어 "동일성"은 둘 이상의 단백질들의 서열 사이의 관계를 말하며, 서열 비교에 의해 측정된다. 본 분야에서, "동일성"은 또한 단백질들의 서열 관련성 정도를 의미하며, 둘 이상의 아미노산 잔기의 스트링에서 일치하는 수 의해 측정된다. "동일성"은 갭 얼라인먼트(존재할 경우)가 있는 둘 이상의 서열들에서 동일하게 일치하는 퍼센트로서 측정되며, 특정한 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 처리된다. 관련된 단백질들의 동일성은 공지된 방법에 의해서 쉽게 계산될 수 있다. 이러한 방법은, 제한되는 것은 아니지만, 컴퓨터 분자생물학, Lesk, A. M. 편저, 옥스포드 대학 출판부, 뉴욕, 1988; 바이오컴퓨팅: 정보과학 및 게놈 프로젝트, Smith, D. W. 편저, 아카데믹 프레스, 뉴욕, 1993; 서열 데이터의 컴퓨터 분석, 파트 1, Griffin, A. M. 및 Griffin, H. G. 편저, 휴먼 프레스, 뉴저지, 1994; 분자생물학에서의 서열 분석, von Heinje, G., 아카데믹 프레스, 1987; 서열 분석 프라이머, Gribskov, M. 및 Devereux, J. 편저, 엠. 스탁턴 프레스, 뉴욕, 1991; 및 Carillo 등, SIAM J. Applied Math. 48, 1073 (1988)에 설명된 것들을 포함한다.
동일성을 측정하는 바람직한 방법은 시험될 서열들 사이에 최대 일치를 제공하도록 설계된다. 동일성을 측정하는 방법은 공개적으로 입수가능한 컴퓨터 프로그램에서 설명된다. 두 서열 사이의 동일성을 측정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GAP를 포함하는 GCG 프로그램 패키지(Devereux 등 Nucl. Acid. Res. 12, 387 (1984); 지네틱스 컴퓨터 그룹, 위스콘신 대학, 위스콘신 매디슨), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(Altschul 등, J. Mol. Biol. 215, 403-410 (1990))을 포함한다. BLASTX 프로그램은 미 국립생물정보센터(NCBI: National Center for Biotechnology Information) 및 다른 출처들(BLAST 매뉴얼, Altschul 등, NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul 등, 상동)로부터 공개적으로 입수가능하다. 잘 알려진 스미스 워터맨 알고리즘을 사용하여 동일성을 측정할 수도 있다.
예를 들어, 컴퓨터 알고리즘 GAP(지네틱스 컴퓨터 그룹, 위스콘신 대학, 위스콘신 매디슨)을 이용하여 서열 동일성 퍼센트를 측정할 두 단백질을 각 아미노산들이 최적으로 일치하는 상태로 정렬한다(알고리즘에 의해 결정된 "매치드 스팬"). 갭 오프닝 패널티(이것은 평균 대각선의 3배로서 계산된다; "평균 대각선"은 사용된 비교 매트릭스의 대각선 평균이다; "대각선"은 특정 비교 매트릭스에 의한 각각의 완벽한 아미노산 일치에 배정된 점수 또는 숫자이다) 및 갭 익스텐젼 패널티(이것은 보통 갭 오프닝 패널티의 {분수(1/10)} 배이다), 뿐만 아니라 PAM 250 또는 BLOSUM 62와 같은 비교 매트릭스를 알고리즘과 함께 사용한다. 표준 비교 매트릭스(PAM 250 비교 매트릭스에 대해서는 Dayhoff 등, 단백질 서열 구조 도해서, 제5판, 제3차 증보판(1978); BLOSUM 62 비교 매트릭스에 대해서는 Henikoff 등, Proc. Natl. Acad. Sci USA 89, 10915-10919 (1992) 참조)가 또한 이 알고리즘에서 사용된다.
단백질 서열 비교를 위한 바람직한 파라미터들은 다음을 포함한다:
알고리즘: Needleman 등, J. Mol. Biol. 48, 443-453 (1970); 비교 매트릭스: BLOSUM 62, Henikoff 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 10915-10919 (1992); 갭 패널티: 12, 갭 랭스 패널티: 4, 유사성 역치: 0.
GAP 프로그램은 상기 파라미터를 사용하는 것이 유용하다. 전술한 파라미터들은 GAP 알고리즘을 이용한 단백질 비교에 대한 디폴트 파라미터들이다(엔드 갭에 대한 패널티는 함께하지 않음).
한 구체예에서, 성장 호르몬은 J. Clin. Endocrin. Metabol. 89, 1562-1571 (2004) 및 Endocrine J. 47, S49-S52 (2000)에 설명된 바와 같은 20k hGH이다.
한 구체예에서, 성장 호르몬은 40번 글루타민이 결실되거나 다른 아미노산으로 치환된 hGH이며, 특히 아스파라긴으로 치환된 hGH이다.
한 구체예에서, 성장 호르몬은 141번 글루타민이 결실되거나 다른 아미노산으로 치환된 hGH이며, 특히 아스파라긴으로 치환된 hGH이다.
한 구체예에서, 성장 호르몬은 성장 호르몬은 N-말단에서 10개 아미노산까지 연장된, 예를 들어 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산까지 연장된 hGH이다. Ser-X-hGH가 특별히 언급되는데, 여기서 X는 결합 또는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-펩티드를 나타내며, 구체적으로는 Ser-hGH가 있다.
hGH의 변이체는 변이체가 비교적 작을 때에는 표준 단백질 합성기술을 이용하여 단백질 합성을 통해 얻을 수 있다. 또는 달리, 변이체는 적합한 숙주의 유전조작에 의해 얻을 수도 있다. 변이체를 암호화하는 핵산 구축물을 숙주에 삽입한 다음, 상기 숙주를 발효시켜 발효육즙으로부터 변이체를 분리하거나, 배제 소체로서 변이체를 분리할 수 있다. 어떤 경우에도, 핵산 및 숙주 구축, 발효 및 분리는 당업자의 능력 범위 내이다.
PEG는 전형적으로 5 내지 100kDa, 예를 들어 10 내지 80kDa, 예를 들어 10, 20, 30, 40, 60kDa의 분자량을 갖는 mPEG이다. 페그화 성장 호르몬은 1개 이상의 PEG를 포함할 수 있으며, 전형적으로는 2개 또는 3개의 PEG를 포함한다. 실제로, 분지상 PEG로 페그화된 성장 호르몬에 해당한다. 또는 달리, 1개 이상의 PEG를 성장 호르몬에 콘쥬게이트시켜 PEG의 분자량을 증가시킬 수도 있다. 이런 방식에서, 각각 20kDa의 분자량을 갖는 2개의 PEG를 콘쥬게이트시키는 것은 40kDa의 분자량을 갖는 PEG를 콘쥬게이트시키는 것에 상응할 것이다.
PEG와 성장 호르몬 사이에는 대체로 링커가 존재한다. 실제, 페그화 성장 호르몬은 PEG-링커 1-옥심-링커 2-성장 호르몬의 정식 구조를 취할 수 있다. 링커 1 및 링커 2는 독립적으로 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있다. 링커 1 및 링커 2는 전형적으로 PEG와 성장 호르몬 사이의 거리를 조정하기 위해 사용되거나, 또는 페그화 성장 호르몬의 제조시에 사용되는 작용기화된 PEG 및 작용기화된 성장 호르몬의 제조상의 결과이다. 전형적으로, 링커는 C2 - 15알킬렌이며, 하나 이상의 메틸렌이, 예를 들어 O, NH, C(=O) 또는 아릴렌으로 선택적으로 치환된다. 또한, 링커는 작은 PEG 바이라디칼류, 즉, 예를 들어 -(CH2-CH2-O)1-15일 수 있다.
옥심 결합은 카르보닐 부분(즉, 알데히드 또는 케톤)과 옥시아민 부분의 반응, 특히 알데히드 부분과 옥시아민 부분의 반응에서 형성된다.
Figure 112008016206591-PCT00004
상기 묘사한 반응에서, 성장 호르몬은 카르보닐 또는 옥시아민을 함유한 부분일 수 있다. 동일한 방식으로, PEG 부분은 카르보닐 또는 옥시아민을 함유한 부분일 수 있다. 그러나, PEG 부분과 성장 호르몬은 상보성이어야 한다는 것이 이해되는데, 이것은 성장 호르몬이 카르보닐, 예를 들어 알데히드 작용기화될 경우에는 PEG 부분이 옥시아민 작용기화되어야 하고, 성장 호르몬이 옥시아민 작용기화될 경우에는 PEG 부분이 카르보닐, 예를 들어 알데히드 작용기화되어야 한다는 것을 의미한다.
천연 아미노산은 카르보닐 부분도 옥시아민 부분도 포함하지 않으므로 성장 호르몬에 이들 작용기를 도입하는 것이 필요하다. 한 구체예에서, 성장 호르몬은 N-말단에서 Ser-X로 연장되며, 여기서 X는 상기 정의된 대로이다. 한 구체예에서, X는 결합을 나타내고, 구체적으로 성장 호르몬은 hGH인데, 즉 N-말단 연장된 성장 호르몬은 Ser-hGH이다. 세린에 있는 알코올은, 예를 들어 과요오드산염에 의해 알데히드로 산화될 수 있다.
또는 달리, 트랜스글루타미나제를 사용하여 성장 호르몬과 아민 함유 친핵체의 반응을 촉매할 수 있다. 이 반응의 결과로서 성장 호르몬에 있는 글루타민에 친핵체가 도입된 트랜스아민화된 성장 호르몬이 생긴다. 친핵체를 적절히 선택함으로써 카르보닐 부분, 즉 알데히드 또는 케톤, 옥시아민, 또는 산화 등의 추가 반응에 의해 이들 부분 중 하나로 변형될 수 있는 기가 성장 호르몬에 도입될 수 있다. 이것은, 예를 들어 WO 05/070468 및 PCT 출원 WO2006EP063246에 개시된다.
또는 달리, 성장 호르몬-유도 알데히드, 케톤 또는 옥시아민은 측쇄 작용기로서 케톤, 알데히드 또는 옥시아민을 함유하는 비-천연 α-아미노산 아미드로 상기 성장 호르몬의 카르복시-말단에 아미드를 형성함으로써 제조될 수 있다. 또는 달리, 상기 α-아미노산 아미드는 추가 반응에 의해 상기 작용기 중 하나로 변형될 수 있는 부분을 포함할 수 있다. 이러한 비-천연 α-아미노산 아미드는 카르복시펩티다제와 같은 효소의 도움을 받아 상기 단백질과 커플링될 수 있다. 이것은 WO 05/035553에 개시된다.
또는 달리, US 2005/0170404에 개시된 대로, 발효 도중에 단백질에 비-천연 아미노산이 통합될 수도 있다.
알데히드 작용기화된 PEG는, 예를 들어 셰어워터사 및 엔오에프사로부터 입수할 수 있다. 옥시아민 작용기화된 PEG는 직접 입수할 수는 없지만, 예를 들어, 숙신이미딜 작용기화된 PEG를 간단히 화학적 조작하여 얻을 수 있다. 숙신이미딜 작용기환된 PEG를 알콕시아민 작용기화된 PEG를 전환하는 방법에 대한 상세한 내용은 실시예를 참조한다.
페그화 성장 호르몬은 작용기화된 성장 호르몬과 작용기화된 PEG를 혼합한 다음, 선택적으로 크로마토그래피 방식 정제 등에 의해 정제하여 얻어진다.
페그화 성장 호르몬의 농도는 전형적으로 0.001 내지 200mg/ml, 예를 들어 0.001 내지 100mg/ml, 예를 들어 0.01 내지 100mg/ml, 예를 들어 1 내지 100mg/ml, 예를 들어 5 내지 50mg/ml, 예를 들어 10 내지 50mg/ml, 예를 들어 30 내지 50mg/ ml, 예를 들어 약 40mg/ml이다. 한 구체예에서, 페그화 성장 호르몬 농도는 0.01 내지 10mg/ml, 예를 들어 0.1 내지 10mg/ml, 예를 들어 0.1 내지 5mg/ml이다.
하기의 페그화 성장 호르몬 리스트가 본 발명의 제약 조성물로 유리하게 조제될 수 있는 페그화 성장 호르몬의 예들을 나타낸다.
Lysε4-((2-(1-(mPEG카르보닐)피페리딘-4-일)에톡시)이미노)펜타노일)192)hGH(1-192) 아미드, 여기서 mPEG의 분자량은 20kDa이다;
(S)-2-(hGH일아미노)-6-(4-((2-(1-(4-(mPEG일옥시)부타노일)피페리딘-4-일)에톡시)이미노)펜타노일아미노)헥사노산 아미드, 여기서 mPEG의 분자량은 10kDa이다;
Nε141-[2-(4-(4-(mPEG(20k)일부타노일)아미노부틸옥시미노)에틸] hGH,
Nε141-[2-(1-(헥사데카노일)피페리딘-4-일)에틸옥시미노)에틸] hGH,
Nε141(2-(4-(4-(1,3-비스(mPEG(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)부틸옥시이미노)에틸) hGH,
Nε141(2-(4-(2,6-비스(mPEG(20k)일옥시카르보닐아미노)헥사노일아미노)부틸옥시미노)에틸) hGH,
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(30k)일옥시)부티릴아미노)부틸옥시미노)에틸) hGH,
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(20k)일옥시)부티릴아미노)부틸옥시미노)에틸) hGH, 및
Nε141(2-(4-(3-(mPEG(30k)일옥시)프로파노일아미노)부틸옥시미노)에틸) hGH;
[MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH2]2CH-O-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
[MeO-(CH2CH2O)600-750](CH2)3-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-750-(CH2)3C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
[MeO-(CH2CH2O)600-700]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-700-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
[MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
Figure 112008016206591-PCT00005
상기 식에서 mPEG의 분자량은 약 5kDa, 10kDa, 15kDa, 20kDa, 30kDa, 40kDa 또는 60kDa이다;
N ε141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일)프로프-1-일옥시)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141/40-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일옥시)프로프-1-일)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε141-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
N ε40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
N ε40-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일옥시)프로프-1-일)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH; 및
N ε40-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부틸)옥시미노)에틸 hGH.
본 발명의 제약 조성물은 7 이하의 pH를 가진다. 한 구체예에서, pH는 1 내지 7, 예를 들어 2 내지 6, 예를 들어 3 내지 5이다. 한 구체예에서, pH는 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 7, 예를 들어 6 내지 7이다. 한 구체예에서, pH는 4.5 내지 7, 예를 들어 5.5 내지 7, 예를 들어 6.5 내지 7이다. 한 구체예에서, pH는 5.5 내지 6.5, 예를 들어 약 6.1이다.
본 발명의 제약 조성물은 탄산염을 어떤 실질적인 양으로 포함하지 않는다. "실질적인 양"은 페그화 성장 호르몬의 안정성에 영향을 주는 양을 의미한다. 한 구체예에서, 탄산염은 10-3M 이하, 예를 들어 10-4M 이하, 예를 들어 10-5M 이하의 양으로 존재한다. 탄산염은 H2CO3 → HCO3 - → CO3 2 -의 산-염기 평형상태로 존재하며, 이때 "탄산염"은 상기 모든 탄산염 형태의 합으로 이해된다는 것을 유의해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 분야에 공지된 부형제들, 예를 들어 버퍼, 보존제, 등장제, 킬레이트화제, 안정제, 아미노산 또는 아미노산 유도체, 계면활성제, 습윤제, 유화제, 항산화제, 벌크화제, 금속이온, 유성 비히클, 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민, 젤라틴 또는 단백질) 및 양쪽성 이온을 더 포함한다. 이들 부형제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 레밍턴: 제약과학실습, 제20판(2000)에 설명된다.
한 구체예에서, 부형제로서 사용된 아미노산 또는 아미노산 유도체는 히스티딘; Y-His(여기서, Y는 아미노산 잔기를 나타낸다); 폴리-His; 또는 데스-아미노-His이다. 히스티딘이 특별히 언급된다.
한 구체예에서, 히스티딘은 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.001 내지 10mg, 예를 들어 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.1 내지 10mg, 예를 들어 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.1 내지 5mg, 예를 들어 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.1 내지 1mg, 예를 들어 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.3 내지 0.7mg의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 히스티딘은 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.002 내지 0.35mg, 예를 들어 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.0025 내지 0.17mg, 예를 들어 페그화 성장 호르몬 1mg당 0.003 내지 0.035, 예를 들어 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.005 내지 0.025mg, 예를 들어 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.01 내지 0.02mg의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 히스티딘은 성장 호르몬 1mg 당 0.001 내지 10mg, 예를 들어 성장 호르몬 1mg 당 0.1 내지 10mg, 예를 들어 성장 호르몬 1mg 당 0.1 내지 5mg, 예를 들어 성장 호르몬 1mg 당 0.1 내지 1mg, 예를 들어 성장 호르몬 1mg 당 0.3 내지 0.7mg의 양으로 존재할 것이다.
한 구체예에서, 히스티딘은 성장 호르몬 1mg 당 0.001 내지 10mg, 예를 들어 성장 호르몬 1mg당 0.005 내지 1mg, 예를 들어 성장 호르몬 1mg 당 0.01 내지 1mg, 예를 들어 성장 호르몬 1mg 당 0.02 내지 0.05mg의 양으로 존재할 것이며, 이때 성장 호르몬의 중량은 PEG 부분의 존재를 고려하지 않고 계산된다.
한 구체예에서, 제약 조성물은 0.05 내지 100mg/ml, 예를 들어 0.05 내지 50 mg/ml, 예를 들어 0.05 내지 10mg/ml, 예를 들어 0.05 내지 1mg/ml, 예를 들어 0.1 내지 0.5mg/ml, 예를 들어 0.2 내지 0.4mg/ml, 예를 들어 약 0.34mg/ml의 양으로 히스티딘을 포함한다.
한 구체예에서, 부형제로서 사용된 아미노산 또는 아미노산 유도체는 글리신이다. 전형적으로, 글리신은 1 내지 20mg/ml, 예를 들어 2 내지 20mg/ml 또는 1 내지 10mg/ml, 예를 들어 2 내지 10mg/ml, 예를 들어 3 내지 7mg/ml 또는 2 내지 7 mg/ml, 예를 들어 약 2.2mg/ml 또는 약 4.5mg/ml의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 부형제로서 사용된 계면활성제는 비-이온계 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 또는 폴록사머이다. 특정한 예로서는 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188 또는 폴록사머 407이 있다. 폴록사머 188이 특별히 언급된다. 비-이온계 계면활성제는 전형적으로 1 내지 10mg/ml, 예를 들어 1 내지 5mg/ml, 예를 들어 1 내지 4mg/ml 또는 2 내지 4mg/ml, 예를 들어 약 1.5mg/ml 또는 약 3mg/ml의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약 조성물은 당 알코올, 예를 들어 만니톨, 크실리톨, 트레이톨, 소르비톨 또는 글리세롤을 포함한다. 한 구체예에서, 당 알코올은 만니톨이다. 만니톨은 5 내지 100mg/ml, 예를 들어 5 내지 80mg/ml, 예를 들어 10 내지 80mg/ml, 예를 들어 10 내지 60mg/ml, 예를 들어 30 내지 60mg/ml 또는 15 내지 50mg/ml, 예를 들어 30 내지 50mg/ml, 예를 들어 약 20mg/ml 또는 약 40mg /ml의 양으로 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 만니톨은 5 내지 50mg/ml, 예를 들어 10 내지 50mg/ml 또는 5 내지 30mg/ml, 예를 들어 10 내지 30mg/ml, 예를 들어 20 내지 25mg/ml(예를 들어, 약 22mg/ml) 또는 10 내지 15mg/ml(예를 들어, 약 11 mg/ml)의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약 조성물은 pH를 안정화하기 위해 인산염 버퍼를 포함한다. 전형적으로, 일-수소 인산염 염과 이-수소 인산염 염의 혼합물이 사용되며, 이에 이어서 예를 들어 pH가 조정된다. 나트륨염이나 칼륨염 등 많은 인산염 염들이 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 인산염의 총량은 2 내지 50mM, 예를 들어 5 내지 50mM(예를 들어, 5 내지 20mM) 또는 2 내지 20mM, 예를 들어 5mM(예를 들어, 4.5mM) 또는 약 10mM이다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 5 내지 7에서 5 내지 50mM, 예를 들어 10mM의 농도로 인산염 버퍼를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 5 내지 7에서 5 내지 50mM, 예를 들어 10mM의 농도로 아세트산염 버퍼를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 pH 5 내지 7에서 5 내지 50mM, 예를 들어 10mM의 농도로 시트르산염 버퍼를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약 조성물은 m-크레졸, 페놀 또는 벤질알코올과 같은 보존제를 포함하며, 특히 페놀을 포함한다. 보존제는 1 내지 10mg/ml, 예를 들어 1 내지 5mg/ml, 예를 들어 약 2.5mg/ml 또는 약 5mg/ml의 양으로 존재할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 제약 조성물은 하기 성분들을 포함한다:
A) 페그화 성장 호르몬
히스티딘: 0.3 내지 0.7mg/mg
폴록사머 188: 1-5mg/ml
만니톨: 30-50mg/ml
pH: 5.5-6.5;
또는
B) 페그화 성장 호르몬
히스티딘: 0.54mg/mg
폴록사머 188: 3mg/ml
만니톨: 40mg/ml
pH: 6.1;
또는
C) 페그화 성장 호르몬
글리신: 2-10mg/ml
만니톨: 10-30mg/ml
NaH2PO4 + Na2HPO4: 5-20mM
pH: 5-7;
또는
D) 페그화 성장 호르몬
글리신: 4.4mg/ml
만니톨: 22mg/ml
NaH2PO4 + Na2HPO4: 9.2mM
pH: 5-7;
또는
E) 페그화 성장 호르몬
히스티딘: 0.002 내지 0.34mg/mg 페그화 성장 호르몬
폴록사머 188: 1-5mg/ml
만니톨: 30-50mg/ml
pH: 5.5-6.5;
또는
F) 페그화 성장 호르몬
히스티딘: 0.0085mg/mg 페그화 성장 호르몬
폴록사머 188: 3mg/ml
만니톨: 40mg/ml
pH: 6.1;
또는
G) 페그화 성장 호르몬
글리신: 2-10mg/ml
만니톨: 10-30mg/ml
NaH2PO4 + Na2HPO4: 4-20mM
pH: 5-7;
또는
H) 페그화 성장 호르몬
글리신: 2.2mg/ml
만니톨: 11mg/ml
NaH2PO4 + Na2HPO4: 4.5mM
pH: 5-7.
조성물 A), B), C) 또는 D), 특히 B) 또는 D) 중 어느 것에 따라 조제된 상기 열거된 페그화 성장 호르몬 중 어느 것이 특별히 언급된다.
한 구체예에서, 상기 언급된 페그화 성장 호르몬은 pH 5-7에서 5 내지 50mM, 예를 들어 10mM의 버퍼 농도로 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염 버퍼를 포함하는 조성물로 조제된다.
본 발명의 조성물은 성장 호르몬 순환량의 증가가 유리한 질환 또는 상태의 치료에서 유용하다. 특히, 본 발명은 성장 호르몬 결핍(GHD); 터너증후군; 프래더-윌리 증후군(PWS); 누난증후군; 다운증후군; 만성신장질환, 소아 류마티스관절염; 낭성섬유증, HAART 치료를 받는 아동에서 HIV-감염(HIV/HALS 아동); 미숙아(SGA); 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서 저신장증; 골격이형성증; 연골저형성증; 연골무형성증; 특발성저신장증(ISS); 성인 GHD; 경골, 비골, 대퇴골, 상박골, 요골, 척골, 쇄골, 장골, 중족골, 및 손가락 등 긴뼈내 또는 긴뼈의 골절; 스컬, 손바닥, 및 발바닥 등 해면질뼈내 또는 해면질뼈의 골절; 건 또는 인대 수술, 예를 들어 손, 무릎 또는 어깨의 건이나 인대를 수술한 후의 환자; 골신장술을 받고 있는 환자; 고관절 또는 디스크 대치술, 반월판 수선, 척추유합술 또는, 예를 들어 무릎, 고관절, 어깨, 팔꿈치, 손목 또는 턱 내 인공삽입물을 고정한 후의 환자; 못, 나사 및 판 등 골접합술 재료가 고정된 환자; 골절불유합 또는 골절부정유합 환자; 경골 또는 엄지발가락 등의 골절단술 후의 환자; 이식편 이식 후의 환자; 외상이나 관절염으로 인한 무릎의 관절연골 변성; 터너증후군 환자의 골다공증; 남성 골다공증; 장기투석 중인 성인 환자(APCD); APCD에서의 영양실조 관련 심혈관질환; APCD에서의 악액질 반전; APCD에서의 암; APCD에서의 만성 추출성폐질환; APCD에서의 HIV; 노인층의 APCD; APCD에서의 만성 간질환, APCD에서의 피로증후군; 크론병; 간기능손상; 남성 HIV 감염; 단장증후군; 중심성 비만; HIV-관련 지방이영양증 증후군(HALS); 남성불임증; 주요한 선택적 수술, 알코올/약물 해독 또는 신경계 외상 후의 환자; 노화; 노인층의 노쇠; 골관절염; 외상성 연골 손상; 발기부전; 섬유근통; 기억장애; 우울증; 외상성 뇌손상; 거미막하출혈; 극소 저출생체중; 대사증후군; 글루코코르티코이드 근병증; 또는 아동의 글루코코르티코이드 치료로 인한 저신장증의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 제약 조성물의 치료학적 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 근육조직, 신경조직 또는 상처의 치유를 가속화하거나; 손상된 조직으로의 혈액 흐름을 가속화 또는 개선하거나; 또는 손상된 조직의 감염률을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 제약 조성물의 치료학적 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 화합물의 "치료학적 유효량"은 주어진 질환 및 그 합병증의 임상 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 이것을 달성하기에 충분한 양이 "치료학적 유효량"으로서 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은, 예를 들어 질환 또는 손상의 심각도 뿐만 아니라 피험자의 체중, 성별, 나이 및 일반적인 상태에 의존할 것이다. 값들의 행렬을 구성하고 행렬 내 상이한 지점들을 시험하는 일상적인 실험을 사용하여 접합한 용량을 결정할 수 있음이 이해될 것이며, 이것은 모두 훈련된 의사나 수의사의 일반적인 기술 범위 내이다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질환이나 장애와 같은 상태에 저항할 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 이 용어는 환자가 앓고 있는 주어진 상태에 대한 치료의 전 범위를 포함하도록 의도되며, 예를 들어 증상 또는 합병증의 완화; 질환, 장애 또는 상태의 진행 지연; 증상 및 합병증의 완화 또는 경감; 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 치유 또는 제거; 뿐만 아니라 상태의 예방을 위해 활성 화합물을 투여하는 것이 있으며, 여기서 예방은 질환, 상태 또는 장애에 저항할 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것으로서 이해되어야 하며, 증상이나 합병증의 개시를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이지만, 개, 고양이, 소, 양 및 돼지와 같은 동물들을 포함할 수 있다. 그렇지만, 치료학적 섭생 및 예방학적(예방적인) 섭생이 본 발명의 별도의 양태들을 나타내는 것으로 인식되어야 한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 언급된 질환과 같은 성장 호르몬 혈장 수준의 증가가 유리한 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.
전형적인 비경구 투약량은 1회 투여 당 10-9mg/kg 내지 약 100mg/kg 체중 성장 호르몬 범위이다. 전형적인 투여 투약량은 1회 투여 당 약 0.0000001 내지 약 10mg/kg 체중이다. 정확한 투약량은, 예를 들어 투여처방, 투여의약, 투여빈도 및 투여방식, 치료될 피험자의 성별, 나이 및 일반적인 상태, 치료될 질환 또는 상태의 성질 및 심각도, 당업자에게 자명한 바람직한 치료 효과 및 다른 요인들에 의존할 것이다.
전형적인 투약 빈도는 하루 2회, 하루 1회, 격일, 주 2회, 주 1회 또는 더 긴 투약 간격을 가진다. 페그화 성장 호르몬의 연장된 반감기로 인해, 본 발명의 특정 구체예에서는 주 2회, 주 1회 또는 더 긴 투약 간격 등 투약 간격이 긴 투약 섭생이 제시된다.
본원에서 인용된 간행물, 특허출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌들은 그 전문이 참고자료로서 본원에 포함되며, 본원의 다른 곳에서 특정 서류가 개별적으로 제공되어 참고자료로 포함되는 것에 무관하게, 본원에는 참고자료로 포함되어야 한다고 각 참고문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 나타내고 있는 것과 그 전문에 제시된 것과 동일한 정도(법에 의해 허용되는 최대 범위)로 참고된다.
본 발명을 설명하는 문맥에서 용어 "하나" 및 "한" 및 "그" 및 유사한 대상물들은 본원에서 다르게 지시되거나 또는 문맥상 명백히 부정되지 않는다면 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "그 화합물"이란 문구는 다르게 지시되지 않는다면 본 발명의 또는 특별히 설명된 양태의 여러 "화합물"을 말하는 것으로서 이해되어야 한다.
다르게 지시되지 않는다면, 본원에 제공된 모든 정확한 값들은 상응하는 대략적인 값들을 대표하는 것이다(예를 들어, 특정 인수나 측정값에 관련하여 제공된 모든 정확한 전형적인 값들은 또한 상응하는 대략적인 측정값들을 제공하는 것으로서 생각될 수 있으며, 이것은 적합한 경우 "약"으로 한정된다).
요소 또는 요소들과 관련하여 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는"과 같은 용어들을 사용하여 본 발명의 어떤 양태 또는 양태를 설명한 것은 다르게 언급되거나 문맥상 명백히 부정되지 않는다면 특정 요소 또는 요소들로 "구성되는", "필수적으로 구성되는" 또는 특정 요소 또는 요소들을 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 유사한 양태 또는 양태에 대한 뒷받침을 제공하도록 의도된다(예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 설명된 조성물은 다르게 언급되거나 문맥상 명백히 부정되지 않는다면 그 요소로 구성된 조성물을 설명하는 것으로도 이해되어야 한다).
실시예 1
옥시아민 작용기화된 PEG
a) 2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미녹시)부틸)이소인돌-1,3-디온
Figure 112008016206591-PCT00006
상업적으로 입수한 N-(4-브로모부틸)프탈이미드(2.82g, 10mmol)와 N-Boc-히드록실아민(2.08g, 15.6mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(2ml)과 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(2.25ml, 15mmol)을 차례로 가했다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 다음, 2일간 50℃에서 교반했다. 이것을 물(30ml)과 1N 염산(20ml)의 혼합물로 희석했다. 이것을 에틸아세테이트(2 x 100ml)로 추출했다. 유기상을 염수(50ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 헵탄/에틸아세테이트 1:0 내지 0:1의 구배를 사용하여 실리카(60g) 크로마토그래피로 정제하여, 2.08g의 2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미녹시)부틸)이소인돌-1,3-디온을 수득했다.
b) N-(4-아미노부톡시)카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008016206591-PCT00007
히드라진 수소화물(1.0ml, 20mmol)을 에탄올(8.0ml)에 용해한 2-(4-(tert-부톡시카르보닐아미녹시)부틸)이소인돌-1,3-디온(2.08g, 6.22mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 65시간 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 톨루엔(10ml)에 용해하고 진공에서 용매를 제거했다. 잔류물을 1N 염산(10ml)에 현탁했다. 여과하여 침전물을 제거하고 물(2ml)로 세척했다. 여과물과 세척액을 합하고, 이것을 탄산칼륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 이 용액을 디클로로메탄(4 x 20ml)으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 0.39g의 N-(4-아미노부톡시)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. 탄산칼륨(3g)을 수성상에 가하고, 이것을 디클로로메탄(3 x 20ml)으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 또 다른 0.39g의 N-(4-아미노부톡시)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
c) N-(4-(4-(mPEG20000일)부타노일아미노)부톡시)카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008016206591-PCT00008
상업적으로 입수한 mPEG2000일 부타노산의 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (Nektar "mPEG-SBA", # 2M450P01, 3g, 0.15mmol)을 디클로로메탄(25ml)에 용해하였다. N-(4-아미노부톡시)카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.12g, 0.59mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 흔들었다. 침전물이 생길 때까지 디에틸에테르를 가했다. 침전물을 여과하여 분리했다. 이 물질을 진공에서 건조시켜, 2.39g의 N-(4-(4-(mPEG20000일)부타노일아미노)부톡시)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
d) N-(4-아미녹시부틸)-4-(mPEG20000일)부타노일아미드
Figure 112008016206591-PCT00009
트리플루오로아세트산(20ml)을 디클로로메탄(20ml)에 용해한 N-(4-(4-(mPEG 20000일)부타노일아미노)부톡시)카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.39g, 0.12mmol) 용액에 가했다. 반응 혼합물을 30분간 흔들었다. 디에틸에테르(100ml)를 가했다. 형성된 침전물을 여과하여 분리했다. 이것을 디에틸에테르(2 x 100ml)로 세척하고 진공에서 건조시켜, 1.96g의 N-(4-아미녹시부틸)-4-(mPEG20000일)부타노일아미드를 수득했다.
실시예 2
알데히드 작용기화된 hGH
a) Ser-hGH
Ser-hGH 유사체 발현 플라스미드를 pNNC13(Zbasic2mt-D4K-hGH)에 기반하여 만들었는데, 이것은 Zbasic 도메인
(MVDNKFNKERRRARREIRHLPNLNREQRRAPIRSLRDDPSQSANLLAEAKKLNRAQAPKYRGGSDDDDKSFPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF, SEQ ID No. 2)과의 융합체로서 야생형 hGH를 발현한다. 스트라타진의 QuikChange
Figure 112008016206591-PCT00010
XL 부위-지정 돌연변이 키트에 의해 성숙 hGH의 첫 번째 아미노산인 Phe의 앞에 추가의 Ser을 삽입했는데, 여기서는 다음의 프라이머 쌍을 사용했다:
5' 단부: pNNC13 Ser-F:
5'-GGATCAGACGACGACGACAAAagcTTCCCAACCATTCCCTTATCC-3', 및
3' 단부: pNNC13 Ser-R:
5'-GGATAAGGGAATGGTTGGGAAgctTTTGTCGTCGTCGTCTGATCC-3'.
E. coli BL21(DE3)를 pET11a-Zbasic2mt-D4K-Ser-hGH로 형질전환시켰다. 단일 콜로니를 100㎍/ml Amp를 첨가한 100ml LB 배지에 접종하고 37℃에서 성장시켰다. OD600이 0.6에 도달했을 때, 세포배양 온도를 30℃까지 감소시키고, 1mM IPTG를 사용하여 30℃에서 4시간 동안 세포를 유도했다. 3000g에서 15분간 원심분리하여 박테리아 세포를 수거했다(에펜드로프 원심분리기 5810R). 세포 펠릿을 세포용해 버퍼(25mM Na2HPO4 25mM NaH2PO4 pH 7, 5mM EDTA, 0.1% 트리톤-엑스-100)에 다시 현탁하고, 30kpsi(일정 세포파쇄기)에서 세포파쇄하여 세포를 파쇄하였다. 10000g에서 30분간 원심분리하여 용해액을 맑게 하였다. 펠릿은 버리고 상청액을 저장하여 정제에 사용하였다.
Zbasic2mt-D4K-Ser-hGH을 단계 구배 용출(버퍼 A: 25mM Na2HPO4 25mM NaH2PO4 pH 7; 버퍼 B: 25mM Na2HPO4 25mM NaH2PO4 pH 7, 1M NaCl)을 사용하여 에스피-세파로스 상에서 정제했다. 이어서, 엔테로펩티다제로 단백질을 절단하여 Ser-hGH를 유 리시켰다. Ser-hGH을 부틸 세파로스 4FF 칼럼 상에서 정제하여 Zbasic2mt-D4K 도메인과 엔테로펩티다제로부터 그 산물을 분리하였다(버퍼 A: 100mM Hepes pH 7.5; 버퍼 B: 100mM Hepes pH 7.5, 2M NaCl, 선형 구배 사용). Ser-hGH의 최종 산물을 50mM NH4HCO3, pH 7.8로 버퍼 교환하여 동결건조시켰다.
b) Ser-hGH의 산화
Figure 112008016206591-PCT00011
다음 용액들을 제조하였다:
버퍼: 물(10ml)에 용해한 25㎕(188μmol) 트리에탄올아민(Mwt: 149.21, d: 1.12)
메티오닌(Mwt: 149.21): 물(1.0ml)에 용해한 20mg(134μmol)
NaIO4(Mwt: 213.89): 물(1.0ml)에 용해한 5mg(23.3μmol)
AcOH(Mwt: 60, d: 1): 물(1.0ml)에 용해한 17㎕(283μmol)
Ser-hGH(Mwt: 22211; 약 1mg, 45nmol)를 버퍼(110㎕)에 용해하였다. 이 용액에 메티오닌 용액(10㎕, 약 30당량)과 NaIO4 용액(10㎕, 약 5당량)을 차례로 가했다. 투명한 용액을 실온에서 15분 방치했다. 히드록실아민(10㎕; 약 10당량) 용액을 가하고, 결과의 약간 탁한 혼합물을 실온에서 15분 방치했다.
다음에, AcOH(10㎕, 약 60당량) 용액을 가하고, 약 1분 후에 물과 상기 트 리에탄올아민 버퍼(0.5ml)를 가했다. HPLC 및 말디(Maldi) 분석은 적어도 80%가 원하는 옥심으로 전환된 것을 나타냈다.
실시예 3
알데히드 작용기화된 hGH
a) N ε141-(2-히드록시-3-아미노-프로필) hGH을 얻기 위한 hGH의 트랜스-아민화
hGH(200mg)를 인산염 버퍼(50mM, pH 8.0, 14ml)에 용해하였다.
이 용액을 인산염 버퍼(50mM, 1ml, pH 8.0, 1,3-디아미노-프로판-2-올을 용해한 후 묽은 염산으로 pH 8.0으로 조정한다)에 용해한 1,3-디아미노-프로판-2-올 (378mg) 용액과 혼합하였다.
마지막으로, 인산염 버퍼(50mM, pH 8.0, 1ml)에 용해한 트랜스글루타미나제 용액을 가하고, 부피가 10ml가 되도록 인산염 버퍼(50mM, pH 8)를 가하여 1,3-디아미노-프로판-2-올의 농도를 0.2M로 만들었다. 혼합물을 합쳐서 37℃에서 4시간 인큐베이션했다.
온도를 실온까지 낮춘 다음, N-에틸말레이미드를 최종 농도 1mM로 가했다.
1시간 후에 혼합물을 10부피의 트리스 버퍼(50mM, pH 8.5)로 희석했다.
b) N ε141-(2-히드록시-3-아미노-프로필) hGH의 이온교환 크로마토그래피
a)의 용액을 버퍼 A(50mM 트리스, pH 8.5)로 예비-평형화시킨 MonoQ 10/100 GL 칼럼(아머샴 바이오사이언시스 cat. No. 17-5167-01)에 적용하였다. 다음에, 버퍼 A 중 3% 내지 6%의 버퍼 B(50mM 트리스, 2M NaCl, pH 8.5)의 구배로 2ml/분의 유속으로 40분에 걸쳐서 용출하였다. 280nm에서의 UV 흡광도에 기초하여 분획들을 수집하고, 선별된 분획들에 대해 말디-Tof 분석을 수행하였다. 말디-Tof 질량분광기에 따라 예상 mw를 제공하는 최대 피크에 해당하는 분획들을 모집했다.
c) N ε141-(2-히드록시-3-아미노프로필) hGH의 특성화
b)에서 수집한 풀의 펩티드 맵핑은 Asp-N 단편 AA 130-146이 글루타민 잔기의 측쇄에 아미노 알코올이 부가된 것에 상응하는 73amu의 질량 증가를 나타낸 것으로 나타났다. 이것은 천연 hGH의 체류시간과 비교하여 HPLC 맵에서 체류시간이 변화된 유일한 펩티드였다. 이 단편은 2개의 글루타민 잔기를 함유한다. 이 펩티드를 에드먼 서열화했는데, Gln-137은 예상 수율로 발견되었고, Gln-141은 블랭크 에드먼 사이클을 나타냈다. 이것은 Gln-141에서 선별적으로 유도체화가 일어난 결과였다.
d) N ε141-(2-히드록시-3-아미노프로필) hGH의 N ε141-(2-옥소에틸) hGH로의 산화
b)에서 모집한 분획들을 48.7mg 함유하는 버퍼를 아미콘 울트라-15 한외여과 장치(밀리포어)를 사용하여 15mM 트리에탄올아민 pH 8.5(1N 염산으로 조정한다)로 4번 교환했다. 마지막으로, 이 용액을 1ml로 농축했다. 이것에 15mM 트리에탄올아민 pH 8.5 버퍼에 용해한 100mM 메티오닌 용액 2ml를 가했다. 마지막으로, 물에 용해한 25mM 과요오드산나트륨 0.4ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 인큐 베이션했다. 다음에, 이것을 얼음 위에서 냉각시키고, 얼음으로 냉각한 N,N-디메틸포름아미드 1.6ml를 가했다.
실시예 4
N ε141 -(2- 옥소에틸 ) hGH 의 N-(4- 아미노옥시부틸 )-4- mPEG일부티라미드로의 옥심화에 의한 N ε141 -[2-(4-(4-( mPEG 일) 부타노일 ) 아미노부틸옥시미노 )에틸] hGH 의 수득, 여기서 mPEG 일은 다분산성이며 , 약 20 kDa 의 분자량을 가진다
380mg의 N-(4-아미노옥시부틸)-4-mPEG일부티라미드를 물 4ml에 용해하고 1N 염산으로 pH 6.0으로 조정했다. 다음에, 실시예 3에서의 혼합물을 부드럽게 혼합하면서 서서히 가하고, 실온에서 72시간 동안 반응을 진행시켰다.
이온교환 크로마토그래피
a)의 용액을 버퍼 A(50mM 트리스, pH 8.5)로 예비-평형화시킨 MonoQ 10/100 GL 칼럼(아머샴 바이오사이언시스 cat. No. 17-5167-01)에 적용하였다. 다음에, 버퍼 A 중 0% 내지 7%의 버퍼 B(50mM 트리스, 2M NaCl, pH 8.5)의 구배로 0.5ml/분의 유속으로 1120분에 걸쳐 용출하였다. 280nm에서의 UV 흡광도에 기초하여 분획들을 수집하고, 선별된 분획들에 대해 말디-Tof 분석을 수행하였다. 말디-Tof 질량분광기에 따라 예상 mw를 제공하는 최대 피크에 해당하는 분획들을 모집했다. 말디-Tof 분석은 약 43130Da 근처에 집중된 브로드한 피크를 제공했고, 이것은 mPEG의 단분산성과 일치한다. SDS 파지는 60kDa 겉보기 분자량의 단일 밴드를 나타냈다. 밴드를 은과 요오드화 바륨 모두로 염색하여 이것이 PEG 유도체화된 단백질임 을 확인한다. 이들 분석 결과는 분리된 산물이 hGH의 일 페그화 유도체임을 확인시켜 주었다.
실시예 5
PEG 링커 안정성
[1-(PEG-30000)-O-CH2CH2CH2CONH-(CH2)4-O-N=CH-CO]-hGH의 안정성을 다음 조성물들 중에서 1mg/ml 농도에서 pH 함수로서 시험하였다. 화합물은 Ser-hGH의 세린 알코올을 알데히드로 산화시킨 다음 PEG-30K-히드록실아민과 커플링시켜 제조하였다.
버퍼를 2배 농도로 제조하여 동량의 성장 호르몬 용액과 혼합하였다.
버퍼 - 2배 농도
히스티딘 버퍼 탄산염 버퍼 인산염 버퍼
0.68 mg/ml 히스티딘 3 mg/ml 폴록사머 188 40 mg/ml 만니톨 pH 6.1 20 mg/ml 글리신 2.5 mg/ml NaHCO3 2 mg/ml 만니톨 pH 8.2 글리신 4.4 mg/ml, 만니톨 22 mg/ml, NaH2PO4 0.55 mg/ml Na2HPO4 0.65 mg/ml pH 7.3
최종 버퍼 농도:
히스티딘 버퍼 탄산염 버퍼 인산염 버퍼
0.34 mg/ml 히스티딘 1.5 mg/ml 폴록사머 188 20 mg/ml 만니톨 pH 6.1 10 mg/ml 글리신 1.2 mg/ml NaHCO3 1 mg/ml 만니톨 pH 8.2 글리신 2.2 mg/ml, 만니톨 11 mg/ml, NaH2PO4 0,27 mg/ml Na2HPO4 0.32 mg/ml pH 7.3
조성물들을 40℃에서 2주간 인큐베이션하고, 1주 및 2주 후에 SEC-HPLC 분석용 샘플을 취하였다. 순도 %로서 표시한낸 결과를 표 1에 나타낸다.
버퍼 1 주 2 주
pH 6.1 pH 7.3 pH 6.1 pH 7.3
히스티딘 96 96
탄산염 74 74 63 63
인산염 95 95
실시예 6
화학적 안정성
실시예 5와 동일한 페그화 화합물의 안정성을 다음 버퍼들 중에서 1.25mg/ml 농도에서 pH의 함수로서 시험하였다. 인산나트륨, 탄산나트륨 및 히스티딘 버퍼는 10mM이었다. 샘플을 40℃에서 1주간 인큐베이션하고, SEC-HPLC 분석용 샘플을 취하였다. 주 분해 산물은 22kDa 종들이며, 이것은 탈페그화된 성장 호르몬의 크기에 해당한다. 표 2에 형성된 22kDa 종들의 퍼센트를 나타낸다.
pH
버퍼 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0
인산염 1 1 1 1 5 9
실시예 5와 동일한 인산염 버퍼 4
히스티딘 1 1 1
실시예 5와 동일한 히스티딘 버퍼 1 1 2
탄산염 46 46 48
실시예 7
1-[(mPEG(20k)NHC(=O)OCH2)2CH-O-CH2CH2CH2CONH-(CH2)4-O-N=CH-CO]-hGH의 안정성을 여러 버퍼들 중에서 1.3mg/ml의 농도에서 pH의 함수로 연구하였다. 화합물은 Ser-hGH의 세린 알코올을 알데히드로 산화시킨 다음, 분지상 PEG-40K-히드록실아민에 커플링시켜 제조하였다. 인산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 히스티딘, 트리스 및 글리신 버퍼는 10mM였다. 샘플을 40℃에서 4주간 인큐베이션하고, SEC-HPLC 분석용 샘플을 취하였다. 표 3에 40℃에서 4주 후 페그화 성장 호르몬의 순도(%)를 나타낸다.
도 1은 상이한 버퍼들 중에서 형성된 탈페그화된 성장 호르몬의 양을 pH의 함수로서 나타낸다.
pH
3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5
시트르산염 73,7 85,6 84,7 83,2 96,7 97,3 96,3
아세트산염 35,3 39,9 72,1 96,4 97,4
인산염 99,2 95,7 96,3
히스티딘 78,2 81,6 93
트리스
글리신
pH
7 7,5 8 8,5 9 9,5 10
시트르산염
아세트산염
인산염 94,8 91,2 86,7
히스티딘
트리스 95,2 91 89,9 89 84,8
글리신 79,5 63 27,2
약물학적 방법
성장 호르몬 활성을 측정하기 위한 분석 (I) BAF -3 GHR 분석
BAF-3 세포(골수에서 유래된 뮤린 프로-B 림프양 세포)는 본래 성장 및 생존에 있어서 IL-3 의존성이었다. IL-3는 JAK-2과 STAT를 활성화하는데, 이들은 자극에 의해서 GH를 활성화시키는 동일한 매개인자이다. 인간 성장 호르몬 수용체의 트랜스펙션 후에, 셀라인은 성장 호르몬-의존성 셀라인으로 변화되었다. 이 클론을 사용하여 BAF-3GHR의 생존에 대한 상이한 성장 호르몬 샘플들의 효과를 평가할 수 있다.
BAF-3GHR 세포를 37℃, 5% 이산화탄소 하에 24시간 동안 아사배지(성장 호르몬이 없는 배양배지)에서 성장시킨다.
세포를 세척하고 아사배지로 다시 현탁한 다음, 플레이트에 파종한다. 상이한 농도의 성장 호르몬 화합물 또는 인간 성장 호르몬 및 대조군을 10㎕씩 세포에 가하고, 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소 하에 68시간 동안 인큐베이션한다.
각 웰에 AlamarBlue
Figure 112008016206591-PCT00012
를 가하고 4시간 더 인큐베이션한다. AlamarBlue
Figure 112008016206591-PCT00013
는 산화환원 지시약으로서, 세포대사에 따르는 반응에 의해 환원되므로, 생육성 세포 수를 간접적으로 측정할 수 있다.
마지막으로, 세포의 대사활성을 형광 플레이트 리더에서 측정한다. 샘플의 흡광도를 성장 호르몬 화합물로 자극되지 않은 세포 또는 대조군 세포에 대한 %로 표시하며, 농도-반응 곡선으로부터 활성(50%의 세포를 자극하는 화합물의 양)을 계산할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Novo Nordisk A/S <120> LIQUID FORMULATIONS OF PEGYLATED GROWTH HORMONE <130> 7202.204-WO <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 191 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg 1 5 10 15 Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu 20 25 30 Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro 35 40 45 Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg 50 55 60 Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu 65 70 75 80 Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val 85 90 95 Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp 100 105 110 Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu 115 120 125 Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser 130 135 140 Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe 165 170 175 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 180 185 190 <210> 2 <211> 261 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Arg Arg Arg Ala Arg Arg Glu 1 5 10 15 Ile Arg His Leu Pro Asn Leu Asn Arg Glu Gln Arg Arg Ala Pro Ile 20 25 30 Arg Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu 35 40 45 Ala Lys Lys Leu Asn Arg Ala Gln Ala Pro Lys Tyr Arg Gly Gly Ser 50 55 60 Asp Asp Asp Asp Lys Ser Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe 65 70 75 80 Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp 85 90 95 Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr 100 105 110 Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile 115 120 125 Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu 130 135 140 Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val 145 150 155 160 Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser 165 170 175 Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln 180 185 190 Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile 195 200 205 Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp 210 215 220 Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met 225 230 235 240 Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu 245 250 255 Gly Ser Cys Gly Phe 260

Claims (37)

  1. 페그화 성장 호르몬을 포함하는 제약 조성물로서, 상기 페그화 성장 호르몬은 성장 호르몬 및 PEG를 포함하고, 상기 성장 호르몬과 상기 PEG는 옥심 결합과, 선택적으로 링커에 의해 연결되며, 상기 제제는 7 이하의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 탄산염을 어떤 실질적인 양으로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 0.001 내지 100mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 1 내지 100mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 약 40mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 성장 호르몬 1mg 당 0.001 내지 10mg 히스티딘의 농도로 히스티딘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.002 내지 0.35mg 농도로 히스티딘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.05 내지 100mg/ml의 농도로 히스티딘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 20mg/ml의 농도로 글리신을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 10mg/ml의 농도로 비-이온계 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 비-이온계 계면활성제가 폴록사머 188인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 100mg/ml의 농도로 당 알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 당 알코올을 약 20mg/ml의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당 알코올이 만니톨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 50mM의 최종 인산염 농도로 인산염 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 5mM의 최종 인산염 농도로 인산염 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 4.5mM의 최종 인산염 농도로 인산염 버퍼를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 50mM의 버퍼 농도로 시트르산염 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 5mM의 버퍼 농도로 시트르산염 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 50mM의 버퍼 농도로 아세트산염 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 5mM의 버퍼 농도로 아세트산염 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 페놀, m-크레졸 및/또는 벤질알코올로부터 선택된 보존제를 1 내지 10mg/mL의 농도로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 보존제가 1 내지 5mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 보존제가 페놀인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    히스티딘: 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.002 내지 0.34 mg 폴록사머 188: 1 내지 4 mg/ml 만니톨: 10 내지 30 mg/ml 페놀: 1 내지 5 mg/ml 페그화 성장 호르몬: 1 내지 200 mg/ml pH: 5-7
  26. 제 25 항에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    히스티딘: 페그화 성장 호르몬 1mg 당 0.0085 mg 폴록사머 188: 1.5 mg/ml 만니톨: 20 mg/ml 페놀: 5 mg/ml 페그화 성장 호르몬: 1 내지 200 mg/ml pH: 6.1
  27. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    글리신: 2 내지 7 mg/ml 만니톨: 10 내지 30 mg/ml 총 PO4 3 -: 2 내지 20 mM 페놀: 1 내지 5 mg/ml 페그화 성장 호르몬: 1 내지 200 mg/ml pH: 5-7
  28. 제 27 항에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    글리신: 2.2 mg/ml 만니톨: 11 mg/ml 총 PO4 3 -: 4.5 mM 페놀: 5 mg/ml 페그화 성장 호르몬: 1 내지 200 mg/ml pH: 5-7
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 인간 성장 호르몬을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, PEG 부분이 상기 성장 호르몬의 N-말단에서 성장 호르몬에 부착되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페그화 성장 호르몬이 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
    Lysε141(4-((2-(1-(mPEG카르보닐)피페리딘-4-일)에톡시)이미노)펜타노일)192)hGH(1-192) 아미드, 여기서 mPEG의 분자량은 20kDa이다;
    (S)-2-(hGH일아미노)-6-(4-((2-(1-(4-(mPEG일옥시)부타노일)피페리딘-4-일)에톡시)이미노)펜타노일아미노)-헥사노산 아미드, 여기서 mPEG의 분자량은 10kDa이다;
    Nε141-[2-(4-(4-(mPEG(20k)일부타노일)아미노부틸옥시미노)에틸]hGH,
    Nε141-[2-(1-(헥사데카노일)피페리딘-4-일)에틸옥시미노)에틸]hGH,
    Nε141(2-(4-(4-(1,3-비스(mPEG(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH,
    Nε141(2-(4-(2,6-비스(mPEG(20k)일옥시카르보닐아미노)헥사노일아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH,
    Nε141(2-(4-(4-(mPEG(30k)일옥시)부티릴아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH,
    Nε141(2-(4-(4-(mPEG(20k)일옥시)부티릴아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH, 및
    Nε141(2-(4-(3-(mPEG(30k)일옥시)프로파노일아미노)부틸옥시미노)에틸)hGH, 여기서 mPEG(20k)일 및 mPEG(30k)일은 각각 다분산 지수가 1.06 이하인 mPEG(20k)일 및 mPEG(30k)일을 나타낸다, 또는
    [MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH2]2CH-O-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
    [MeO-(CH2CH2O)600-750](CH2)3-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-750-(CH2)3C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
    MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
    MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
    MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
    [MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
    [MeO-(CH2CH2O)600-700]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)600-700-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-C(=O)-GH,
    MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
    MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
    MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
    [MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)4-GH,
    MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
    MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
    MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
    [MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)5-GH,
    MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
    MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
    MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
    [MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(CH2)6-GH,
    MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
    MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
    MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
    [MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,4-C6H4)CH2-GH,
    MeO-(CH2CH2O)400-500-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
    MeO-(CH2CH2O)600-700-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
    MeO-(CH2CH2O)850-950-CH2CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
    [MeO-(CH2CH2O)400-500]-C(=O)NH-(CH2)4CH[MeO-(CH2CH2O)400-500-C(=O)NH]-C(=O)NH-(CH2)4-O-N=CH-CH2-O-(1,3-C6H4)CH2-GH,
    Figure 112008016206591-PCT00014
    상기 식에서 mPEG의 분자량은 약 5kDa, 10kDa, 15kDa, 20kDa, 30kDa, 40kDa 또는 60kDa이다,
    N δ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2- 옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141/40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일)프로프-1-일옥시)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141/40-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부 틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로 프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ141-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일옥시)프로프-1-일)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ141-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(10k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(10k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(10k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로 프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(10k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(mPeg(10k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({3-(mPeg(10k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(10k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(20k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(20k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(20k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(mPeg(20k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({3-(mPeg(20k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(20k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹 시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{4-(mPeg(30k)일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{3-(mPeg(30k)일옥시)프로피오닐}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부티릴}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-2-(O-(4-{5-(mPeg(30k)일옥시-5-옥소펜타노일}아미노부틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-3-({4-(2-(2-(2-(2-(4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부티릴아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)부틸리덴}아미녹시)프로프-1-일옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(1,3-비스(mPeg(30k)일아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(mPeg(30k)일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({3-(mPeg(30k)일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-2-(O-(2-(3-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로필옥시)프로필아미노)-2-옥소에틸)옥시미노)에틸 hGH,
    N δ40-3-({4-(2,3-비스(mPeg(30k)일옥시)프로프-1-일옥시)프로필리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH,
    N δ40-3-({4-{(2,3-비스(mPEG(20k)일옥시)프로프-1-일)PEG일옥시}부틸리덴}아미녹시)프로필옥시 hGH, 및
    N δ40-2-((4-(4-((2,3-비스(mPEG(20k)일)프로필)PEG일옥시)부티릴아미노)부틸)옥시미노)에틸 hGH.
  32. 성장 호르몬 순환량의 증가가 유리한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 질환이 성장 호르몬 결핍(GHD); 터너증후군; 프래 더-윌리 증후군(PWS); 누난증후군; 다운증후군; 만성신장질환, 소아 류마티스 관절염; 낭성섬유증, HAART 치료를 받는 아동에서의 HIV-감염(HIV/HALS 아동); 미숙아 (SGA); 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서의 저신장증; 골격이형성증; 연골저형성증; 연골무형성증; 특발성저신장증(ISS); 성인 GHD; 경골, 비골, 대퇴골, 상박골, 요골, 척골, 쇄골, 장골, 중족골, 및 손가락 등 긴뼈내 또는 긴뼈의 골절; 스컬, 손바닥, 및 발바닥 등 해면질뼈내 또는 해면질뼈의 골절; 건 또는 인대 수술, 예를 들어 손, 무릎 또는 어깨의 건이나 인대를 수술한 후의 환자; 골신장술; 고관절 또는 디스크 대치술, 반월판 수선, 척추유합술 또는, 예를 들어 무릎, 고관절, 어깨, 팔꿈치, 손목 또는 턱 내 인공삽입물 고정으로 인한 장애; 못, 나사 및 판 등 골접합술 재료 고정으로 인한 장애; 골절불유합 또는 골절부정유합; 경골 또는 엄지발가락의 골절단술로 인한 장애; 이식편 이식으로 인한 장애; 외상이나 관절염으로 인한 무릎의 관절연골 변성; 터너증후군 환자의 골다공증; 남성 골다공증; 장기투석 중인 성인 환자(APCD); APCD에서의 영양실조 관련 심혈관질환; APCD에서의 악액질 반전; APCD에서의 암; APCD에서의 만성 추출성 폐질환; APCD에서의 HIV; 노인층의 APCD; APCD에서의 만성 간질환, APCD에서의 피로증후군; 크론병; 간기능손상; 남성 HIV 감염; 단장증후군; 중심성 비만; HIV-관련 지방이영양증 증후군(HALS); 남성불임증; 주요한 선택적 수술, 알코올/약물 해독 또는 신경계 외상 후의 환자; 노화; 노인층의 노쇠; 골관절염; 외상성 연골 손상; 발기부전; 섬유근통; 기억장애; 우울증; 외상성 뇌손상; 거미막하출혈; 극소 저출생체중; 대사증후군; 글루코코르티코이드 근병증; 및 아동의 글루코코르티코이드 치료로 인한 저 신장증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 상기 질환이 성장 호르몬 결핍(GHD), 터너증후군, 미숙아(SGA), 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서의 저신장증, 골격이형성증, 연골저형성증, 연골무형성증, 특발성저신장증(ISS), 및 성인 GHD로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 성장 호르몬의 혈장 수준의 증가가 유리한 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 사용.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 질환이 성장 호르몬 결핍(GHD); 터너증후군; 프래더-윌리 증후군(PWS); 누난증후군; 다운증후군; 만성신장질환, 소아 류마티스 관절염; 낭성섬유증, HAART 치료를 받는 아동에서의 HIV-감염(HIV/HALS 아동); 미숙아 (SGA); 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서의 저신장증; 골격이형성증; 연골저형성증; 연골무형성증; 특발성저신장증(ISS); 성인 GHD; 경골, 비골, 대퇴골, 상박골, 요골, 척골, 쇄골, 장골, 중족골, 및 손가락 등 긴뼈내 또는 긴뼈의 골절; 스컬, 손바닥, 및 발바닥 등 해면질뼈내 또는 해면질뼈의 골절; 건 또는 인대 수술, 예를 들어 손, 무릎 또는 어깨의 건이나 인대를 수술한 후의 환자; 골신장술; 고관절 또는 디스크 대치술, 반월판 수선, 척추유합술 또는, 예를 들어 무릎, 고관절, 어깨, 팔꿈치, 손목 또는 턱 내 인공삽입물 고정으로 인한 장애; 못, 나사 및 판 등 골접합술 재료 고정으로 인한 장애; 골절불유합 또는 골절부정유합; 경골 또는 엄지발가락의 골절단술로 인한 장애; 이식편 이식으로 인한 장애; 외상이나 관절염으로 인한 무릎의 관절연골 변성; 터너증후군 환자의 골다공증; 남성 골다공증; 장기투석 중인 성인 환자(APCD); APCD에서의 영양실조 관련 심혈관질환; APCD에서의 악액질 반전; APCD에서의 암; APCD에서의 만성 추출성 폐질환; APCD에서의 HIV; 노인층의 APCD; APCD에서의 만성 간질환, APCD에서의 피로증후군; 크론병; 간기능손상; 남성 HIV 감염; 단장증후군; 중심성 비만; HIV-관련 지방이영양증 증후군(HALS); 남성불임증; 주요한 선택적 수술, 알코올/약물 해독 또는 신경계 외상 후의 환자; 노화; 노인층의 노쇠; 골관절염; 외상성 연골 손상; 발기부전; 섬유근통; 기억장애; 우울증; 외상성 뇌손상; 거미막하출혈; 극소 저출생체중; 대사증후군; 글루코코르티코이드 근병증; 및 아동의 글루코코르티코이드 치료로 인한 저신장증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, 상기 질환이 성장 호르몬 결핍(GHD), 터너증후군, 미숙아(SGA), 극소 저출생체중아(VLBW)이며 SGA로 출생한 아동에서의 저신장증, 골격이형성증, 연골저형성증, 연골무형성증, 특발성저신장증(ISS), 및 성인 GHD로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
KR1020087005438A 2005-08-30 2006-08-30 페그화 성장 호르몬의 액체 제제 KR20080038391A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107917.6 2005-08-30
EP05107917 2005-08-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080038391A true KR20080038391A (ko) 2008-05-06

Family

ID=37401030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087005438A KR20080038391A (ko) 2005-08-30 2006-08-30 페그화 성장 호르몬의 액체 제제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8293708B2 (ko)
EP (1) EP1928906A2 (ko)
JP (1) JP2009506096A (ko)
KR (1) KR20080038391A (ko)
CN (1) CN101268098A (ko)
AU (1) AU2006286486A1 (ko)
BR (1) BRPI0615351A2 (ko)
CA (1) CA2620638A1 (ko)
RU (1) RU2008105545A (ko)
WO (1) WO2007025988A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190132552A (ko) * 2011-12-09 2019-11-27 메타볼릭 파마슈티칼즈 피티와이 엘티디 성장 호르몬 단편들의 사용

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070105770A1 (en) * 2004-01-21 2007-05-10 Novo Nordisk A/S Transglutaminase mediated conjugation of peptides
EP1893239A2 (en) * 2005-06-15 2008-03-05 Novo Nordisk Health Care AG Transglutaminase mediated conjugation of growth hormone
BRPI0615351A2 (pt) 2005-08-30 2011-05-17 Novo Nordisk Healthcare Ag formulações lìquidas de hormÈnio do crescimento peguilado
US9175061B2 (en) * 2006-07-07 2015-11-03 Novo Nordisk Health Care Ag Protein conjugates and methods for their preparation
EP2157432A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-24 Qiagen GmbH Method for analysing a complex sample by mass spectrometry
JP5775820B2 (ja) * 2008-10-21 2015-09-09 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 遊離可能ｐｅｇ試薬を有するプロドラッグｐｅｇタンパク質結合体において活性成分（インビトロ脱ペグ化）を決定する方法
WO2010128141A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Novo Nordisk Health Care Ag Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker
WO2011011073A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Ipsen Pharma S.A.S. Site-specific pegylated or site-specific lipidated igf-1 and analogues of igf-1
WO2011073234A2 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Ascendis Pharma As Growth hormone composition
JP5980689B2 (ja) 2010-01-22 2016-08-31 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 安定な成長ホルモン化合物
RS59459B1 (sr) 2010-01-22 2019-11-29 Novo Nordisk Healthcare Ag Hormoni rasta sa produženom in-vivo efikasnošću
US8945897B2 (en) * 2010-07-26 2015-02-03 Baxter International Inc. Materials and methods for conjugating a water soluble fatty acid derivative to a protein
WO2014166836A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-16 Novo Nordisk A/S Growth hormone compound formulation
CN109153712B (zh) * 2016-04-19 2022-09-16 格里芬制药国际公司 Peg化生物活性肽及其用途

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
GB8610551D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Hoffmann La Roche Polypeptide & protein derivatives
US6673347B1 (en) 1986-04-30 2004-01-06 Gryphon Therapeutics Polypeptide and protein derivatives and process for their preparation
DE68924783T2 (de) 1988-09-30 1996-03-28 Neorx Corp Wässrige additivsysteme, verfahren und polymerteilchen.
US6552170B1 (en) 1990-04-06 2003-04-22 Amgen Inc. PEGylation reagents and compounds formed therewith
ATE227583T1 (de) * 1991-12-20 2002-11-15 Novo Nordisk As Stabilisierte pharmazeutische formulierung, die wachstumshormon und histidin enthält
NZ250375A (en) 1992-12-09 1995-07-26 Ortho Pharma Corp Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
AU2601895A (en) 1994-05-24 1995-12-18 Amgen Boulder Inc. Modified insulin-like growth factors
WO1996010089A1 (fr) 1994-09-29 1996-04-04 Ajinomoto Co., Inc. Modification d'un peptide et d'une proteine
US5795560A (en) 1994-11-01 1998-08-18 Neorx Corporation Targeting protein-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages
JPH10509208A (ja) * 1994-11-09 1998-09-08 イー． オフォード，ロビン 部位特異的結合のための官能化されたポリマー
CA2204726A1 (en) * 1994-11-09 1996-12-27 Robin E. Offord Functionalized polymers for site-specific attachment
EP0796324A1 (en) 1994-12-07 1997-09-24 Novo Nordisk A/S Polypeptide with reduced allergenicity
US20020077461A1 (en) 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
AU3908597A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polypeptides having a single covalently bound n-terminal water-soluble polymer
EP0950665A4 (en) 1996-09-26 2004-05-06 Ajinomoto Kk PHYSIOLOGICALLY ACTIVE MODIFIED PROTEINS AND DRUG COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US6340461B1 (en) 1996-12-17 2002-01-22 David Stephen Terman Superantigen based methods and compositions for treatment of diseases
WO2001070685A2 (en) 2000-03-22 2001-09-27 Solulink, Incorporated Hydrazine-based and carbonyl-based bifunctional crosslinking reagents
PL365694A1 (en) 2000-06-28 2005-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
WO2002055532A2 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Maxygen Aps Variant growth hormone molecules conjugated with macromolecular compounds
RS53104A (en) * 2001-11-20 2006-10-27 Pharmacia Corporation Chemically-modified human growth hormone conjugates
RU2362807C2 (ru) 2002-06-21 2009-07-27 Ново Нордиск Хелт Кэр Аг Конъюгат полипептида фактора vii, способ его получения, его применение и содержащая его фармацевтическая композиция
WO2004007687A2 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Stuart Bussell Methods to construct multimeric dna and polymeric protein sequences as direct fusions or with linkers
JP4430344B2 (ja) 2002-09-09 2010-03-10 独立行政法人科学技術振興機構 多岐用途型リンカー化合物及びリガンド、並びにそれらの製造方法
PA8588901A1 (es) 2002-11-20 2005-02-04 Pharmacia Corp Conjugados de hormona de crecimiento humana pegilados n-terminales y proceso para su preparacion
CA2527665A1 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Centocor, Inc. Formation of novel erythropoietin conjugates using transglutaminase
EP1653991A2 (en) * 2003-08-08 2006-05-10 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of a polymer and a protein linked by an oxime linking group
WO2005034988A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Novo Nordisk A/S Long-acting molecules in sustained release formulations
WO2005035565A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Novo Nordisk A/S Il-21 derivatives
US7524813B2 (en) 2003-10-10 2009-04-28 Novo Nordisk Health Care Ag Selectively conjugated peptides and methods of making the same
CN1243022C (zh) 2003-10-17 2006-02-22 华东师范大学 生物修饰重组人生长激素复合物及其制备方法
DK2842576T3 (en) 2004-01-21 2017-10-16 Novo Nordisk Healthcare Ag Transglutaminase-mediated peptide conjugation
US20070105770A1 (en) 2004-01-21 2007-05-10 Novo Nordisk A/S Transglutaminase mediated conjugation of peptides
AU2005211385B2 (en) 2004-02-02 2008-12-11 Ambrx, Inc. Modified human growth hormone polypeptides and their uses
JP2008516621A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 成長ホルモン結合体
US20080076700A1 (en) 2004-10-18 2008-03-27 Novo Nordisk A/S Method for the Preparation of Oxime, Thiazolidine, Dithiane, Dithiolane, or Hydrazone Linked Analogues of Growth Hormone
US7816320B2 (en) 2004-12-22 2010-10-19 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35
SG160437A1 (en) 2004-12-22 2010-04-29 Ambrx Inc Modified human growth hormone
EP1893239A2 (en) 2005-06-15 2008-03-05 Novo Nordisk Health Care AG Transglutaminase mediated conjugation of growth hormone
BRPI0615351A2 (pt) 2005-08-30 2011-05-17 Novo Nordisk Healthcare Ag formulações lìquidas de hormÈnio do crescimento peguilado
AU2006201635A1 (en) 2005-10-20 2007-05-10 Ludwig Institute For Cancer Research Novel inhibitors and methods for their preparation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190132552A (ko) * 2011-12-09 2019-11-27 메타볼릭 파마슈티칼즈 피티와이 엘티디 성장 호르몬 단편들의 사용

Also Published As

Publication number Publication date
CA2620638A1 (en) 2007-03-08
US20090325865A1 (en) 2009-12-31
BRPI0615351A2 (pt) 2011-05-17
WO2007025988A3 (en) 2007-05-03
CN101268098A (zh) 2008-09-17
WO2007025988A2 (en) 2007-03-08
RU2008105545A (ru) 2009-10-10
JP2009506096A (ja) 2009-02-12
AU2006286486A1 (en) 2007-03-08
US8293708B2 (en) 2012-10-23
EP1928906A2 (en) 2008-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080038391A (ko) 페그화 성장 호르몬의 액체 제제
ES2286787T3 (es) Conjugados de la hormona del crecimiento humana monopegilados en el extremo n, proceso para su preparacion y uso de los mismos.
NL1029828C2 (nl) Conjugaten van glycerol-vertakt polyethyleenglycol en menselijk groeihormoon, werkwijzen voor de bereiding daarvan en werkwijzen voor gebruik daarvan.
EP2279007B1 (en) Pegylated recombinant human growth hormone compounds
KR20080016674A (ko) 트랜스글루타미나제 매개 성장 호르몬 컨쥬게이션
KR101813595B1 (ko) 장기적 생체 내 효능을 갖는 성장 호르몬
KR20050044858A (ko) 화학적으로 개질된 인간 성장 호르몬 콘쥬게이트
JPH08506095A (ja) 改変インシュリン様成長因子
US20110118183A1 (en) N-glycosylated human growth hormone with prolonged circulatory half-life
ES2542202T3 (es) Compuestos de hormonas de crecimiento estables
EP2981282B1 (en) Growth hormone compound formulation
US20110263501A1 (en) Growth Hormone Conjugate with Increased Stability
JP2008531482A (ja) Ｃ末端がｐｅｇ化された成長ホルモン
KR20080041661A (ko) 생체적합성 폴리머와 컨쥬게이트된 인간 성장 호르몬
KR101104574B1 (ko) 폴리에틸렌글리콜로 화학적으로 수식된 인간 성장 호르몬, 이의 제조방법 및 용도
US20120108512A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of peptide derivatized using an oxime linker
MXPA06008888A (en) N-terminally monopegylated human growth hormone conjugates, process for their preparation, and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application