PL188222B1 - Wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzki hormon wzrostu oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzki hormon wzrostu oraz sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL188222B1
PL188222B1 PL97329386A PL32938697A PL188222B1 PL 188222 B1 PL188222 B1 PL 188222B1 PL 97329386 A PL97329386 A PL 97329386A PL 32938697 A PL32938697 A PL 32938697A PL 188222 B1 PL188222 B1 PL 188222B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
growth hormone
amino acid
amount
hgh
histidine
Prior art date
Application number
PL97329386A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329386A1 (en
Inventor
Soren Bjorn
Hans Sorensen
Peter Langballe
Silke Moller Larsen
Kirsten Ebbehoj
Brithe Lykkegaard Hansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PL329386A1 publication Critical patent/PL329386A1/xx
Publication of PL188222B1 publication Critical patent/PL188222B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Wodny preparat farmaceutyczny, znamienny tym, ze obejmuje: - ludzki hormon wzrostu (GH) w ilosci od 1 mg/ml do 15 mg/ml; - histydyne w ilosci od 0,05 do 0,5 mg/mg hGH; - poloksamer 188 w ilosci od 0,1 do 2 mg/mg hGH; - mannitol w ilosci nadajacej izotonicznosc, oraz - fenol jako konserwant; przy czym preparat ma pH od 6,0 do 6,3. 3. Sposób wytwarzania preparatu okreslonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze obej- muje rozpuszczanie takiej ilosci ludzkiego hormonu wzrostu, by jego ilosc w koncowym preparacie wodnym siegala od 1 do 15 mg w roztworze wodnym zawierajacym wode dejo- nizowana, histydyne w ilosci od 0,05 do 0,5 mg/mg hGH; poloksamer 188 w ilosci od 0,1 do 2 mg/mg hGH; mannitol w ilosci nadajacej izotonicznosc, oraz fenol; przy czym pH preparatu doprowadza sie do wartosci H od 6,0 do 6,3. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego preparatu farmaceutycznego zawierającego hormon wzrostu, lub pochodną hormonu wzrostu, i aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, His, lub pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jeden zasadowy aminokwas i co najmniej jeden kwasowy aminokwas, i niejonowy detergent, np. polisorbat lub poloksamer. Wynalazek ponadto dotyczy sposobu wytwarzania takiego preparatu.
Tło wynalazku
Hormony wzrostu u człowieka i u pospolitych zwierząt domowych są proteinami o około 191 aminokwasach, zsyntetyzowanymi i wydzielanymi w przednim płacie gruczołu przysadki. Ludzki hormon wzrostu składa się ze 191 aminokwasów. Hormon wzrostu stanowi kluczowy hormon związany z regulacją nie tylko wzrostu somatycznego, lecz także z regulacją metabolizmu protein, węglowodanów i lipidów. Główne działanie hormonu wzrostu polega na sprzyjaniu wzrostowi.
Układy narządów, na które wpływa hormon wzrostu obejmują szkielet, tkankę łączną, mięśnie i narządy wewnętrzne, takie jak wątroba, jelita, nerki.
Do czasu rozwoju techniki rekombinacyjnej i klonowania genu hormonu wzrostu, co zapoczątkowało wytwarzanie- przykładowo ludzkiego hormonu wzrostu (hGH) i Met-hGH na skalę przemysłową, ludzki hormon wzrostu można było jedynie otrzymać przez wyciąg z gruczołu przysadki zmarłych ludzi. Bardzo ograniczone ilości hormonu wzrostu ograniczyły jego stosowanie do wspomagania wzrostu wzdłużnego w dzieciństwie i okresie dojrzewania dla leczenia karłowatości, chociaż proponowano jego użycie m.in. w leczeniu niskiego wzrostu (wskutek niedoboru hormonu wzrostu, normalny niski wzrost i syndrom Turnera), niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych, bezpłodności, oparzeń, ran, dystrofii, zrost fragmentów kości, osteoporozy, rozproszonego krwawienia żołądka i pseudochoroby zwyrodnieniowej stawów.
Ponadto zaproponowano stosowanie hormonu wzrostu w celu zwiększenia szybkości wzrostu zwierząt domowych lub dla obniżenia ilości tłuszczu.
188 222
Preparaty farmaceutyczne hormonu wzrostu są nietrwale. Tworzą się produkty degradacji, takie jak deamidowane lub sulfotlenkowane produkty oraz formy dimerowe lub polimerowe - zwłaszcza w roztworach hormonu wzrostu.
Dominującymi reakcjami chemicznymi degradacji hGH są
1) deamidowanie przez bezpośrednią hydrolizę lub przez pośredni cykliczny sukcynimid z utworzeniem różnych ilości L-asphGH, L-izo-asp-hGH, D-asp-hGH, i D-izo-asp-hGH (ref 1-3),
2) utlenianie reszt metioniny w pozycjach 14 i 125 (ods. 4-9), i
3) rozszczepienie wiązań peptydowych.
Deamidowanie ma miejsce zwłaszcza w Asn w pozycji 149.
hGH dość łatwo ulega utlenieniu w pozycjach 14 i 125, zwłaszcza w roztworze (4-8), ponieważ utlenianie hGH w roztworze, gdzie tworzą się sulfotlenki, odbywa się zwykle wskutek tlenu rozpuszczonego w preparacie.
Obecnie nie uważa się, że te produkty degradacji powinny mieć toksyczną lub zmienioną aktywność biologiczną lub własności wiązania do receptora, lecz wskazuje się na taki efekt, że trwałość konformacji sulfotlenków jest obniżona w porównaniu z rodzimym hGH.
Innymi „produktami degradacji” hormonu wzrostu są produkty agregacji takie jak dimery i polimery Wykonano badania w celu wyjaśnienia roli tych form w indukowaniu reakcji immunologicznej przy użyciu mierzalnych ilości przeciwciał względem rodzimego hGH. Badania te wykazały, że agregaty hGH stanowią pierwotną przyczynę immunogenności u pacjentów.
Zatem jest pożądane, by w formulacji farmaceutycznej uniknąć tworzenia agregatów hormonu wzrostu, ponieważ takie agregaty są zdolne do spowodowania niepożądanej immunogenności lub zmiany okresu półtrwania.
Kinetyka degradacji zalezy od temperatury, pH i różnych dodatków lub adjuwantów w formulacji hGH.
Wskutek nietrwałości, preparat hormonu wzrostu jest obecnie - w celu zminimalizowania degradacji - w normalnym przypadku liofilizowany i przechowywany w liofilizowanej formie w 2-8°C do momentu rekonstytuowania (przywrócenia pierwotnej postaci) przed użyciem. Liofilizowane preparaty farmaceutyczne obejmujące hGH są rekonstytuowane przez pacjenta, a następnie przechowywane jako roztwór podczas stosowania przez okres do 30 dni, w którym to czasie zachodzi pewna degradacja.
Obecnie uważa się, że korzystne jest przywracanie hormonu wzrostu do pierwotnej postaci możliwie najpóźniej przed użyciem i przechowywanie oraz przesyłanie preparatu w stanie liofilizowanym. Począwszy od wytwórcy aż do apteki, można operować preparatami przy kontrolowanej niskiej temperaturze np. 2-8°C, co pozwala na okres przechowywania do trzech lat.
Korzystnie, liofilizowany, a następnie rekonstytuowany preparat powinien być trwały u końcowego odbiorcy w stanie liofilizowanym przez około jeden miesiąc i dodatkowo jeden miesiąc w stanie rekonstytuowanym w „piórze” przez zamierzony czas stosowania „naboju”.
Alternatywnie do preparatów liofilizowanych i rekonstytuowanych, hormon wzrostu może być sformułowany jako preparat ciekły odpowiedni do stosowania w fiolkach lub w systemie „pióra” dla „samoleczenia”. Zwiększone stosowanie systemów z „piórem” dla samoleczenia i zwiększony obszar stosowania wymaga preparatu, który jest trwały przez wystarczająco długi okres czasu u końcowego odbiorcy. Taka stabilizacja ma bardzo duże znaczenie przy przeniesieniu podawania hormonu wzrostu z klinik do domów poszczególnych osób poddawanych leczeniu, gdzie może nie być optymalnych warunków przechowywania. Formulacja „gotowa do użycia” ponadto zmniejsza jakiekolwiek problemy z posługiwaniem się w związku z rekonstytuowaniem, a zatem jest wygodą dla pacjenta.
Trwały rozpuszczony preparat obejmujący hormon wzrostu można wytwarzać w postaci gotowej do użycia jako fiolki stosowane przez pacjenta w połączeniu z typowymi strzykawkami lub jako „naboje” pasujące do „pióra” stosowanego przez pacjenta. W obydwu przypadkach, pacjent może uniknąć rekonstytuowania preparatu i tym samym nie będzie musiał dysponować liofilizowanym preparatem, odpowiednią zaróbką do rekonstytuowania oraz niezbędnymi umiejętnościami i sterylnym wyposażeniem dla sterylnego rekonstytuowania preparatu. Racje
188 222 bezpieczeństwa także przemawiają za tym, że pożądane jest uniknięcie rekonstytuowania liofilizowanego preparatu bezpośrednio przed użyciem preparatu.
Z punktu widzenia wytwórcy, może być korzystne uniknięcie etapu liofilizacji w wytwarzaniu preparatów hormonu wzrostu. Liofilizacja jest procesem czasochłonnym i kosztownym i jest także często wąskim gardłem przy wytwarzaniu wskutek ograniczonej przepustowości liofilizatora.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na trwalsze rozpuszczone preparaty hormonu wzrostu, tak by ułatwić pacjentowi posługiwanie się lekiem.
Istnieje także potrzeba zmniejszenia szybkości procesów degradacji, tak by preparaty rozpuszczonego hGH były trwałe podczas okresu przechowywania i podczas okresu stosowania do około jednego miesiąca.
Stan techniki
Dotychczasowe próby stabilizowania hGH nie były w pełni udane pod względem zapobiegania tworzeniu dimeru. Problemy związane z tworzeniem dimerów m.in. podano w: Becker, G.W., Biotechnology and Applied Biochemistry and Applied Biochemistry 9, 478 (1987).
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr Wo 89/09614 i Australijskie zgłoszenie patentowe nr 30771/89 ujawniają trwały preparat farmaceutyczny zawierający ludzki hormon wzrostu, glicynę, i mannitol. Taki preparat wykazuje zwiększoną trwałość podczas normalnego przetwarzania i przechowywania w stanie liofilizowanym oraz w okresie stosowania po rekonstytuowaniu.
Opublikowane Europejskie zgłoszenie patentowe nr 303 746 ujawnia, że zwierzęcy hormon wzrostu może być stabilizowany różnymi stabilizatorami dając zmniejszone tworzenie substancji nierozpuszczalnych oraz zachowanie aktywności rozpuszczalnej w środowiskach wodnych, przy czym takie stabilizatory zawierają pewne alkohole wielowodoro tlenowe, aminokwasy, polimery aminokwasów o naładowanej grupie bocznej przy fizjologicznym pH, i sole choliny. Alkohole wielo wodorotlenowe są wybrane z grupy obejmującej: nieredukujące cukry, alkohole cukrowe, kwasy cukrowe, pentaerytrytol, laktozę, rozpuszczalne w wodzie dekstrany i Ficoll; amino kwasy są wybrane z grupy obejmującej: glicynę, sarkozynę, lizynę lub ich sole, serynę, argininę lub ich sole, betainę, N,N-dimetyloglicynę, kwas asparaginowy lub jego sole, kwas glutaminowy lub ich sole; polimery aminokwasów o naładowanej grupie bocznej przy fizjologicznym pH mogą być wybrane z grupy obejmującej: polilizynę, kwas poliasparaginowy, kwas poliglutaminowy, poliargininę, polihistydynę, poliomitynę i ich sole; a pochodne choliny są wybrane z grupy obejmującej: chlorek choliny, diwodorocytrynian choliny, diwinian choliny, wodorowęglan choliny, cytrynian tricholiny, askorbinian choliny, boran choliny, glukonian choliny, fosforan choliny, di(cholino)siarczan i śluzan dicholiny.
Opis patentowy USA nr 4,917,685 ujawnia urządzenie do podawania służące do implantowania obejmujące hormon wzrostu stabilizowany przy użyciu tych samych stabilizatorów jak wspomniano w EP 303746.
Opublikowane Europejskie zgłoszenie patentowe nr 374,120 ujawnia stabilizowany preparat obejmujący hGH i alkohol wielowodorotlenowy o trzech grupach hydroksylowych. Wspomniano glicerynę i tris(hydroksymetylo)aminometan. Ponadto ujawniono obecność chlorowodorku histydyny jako bufora wraz z alkoholem wielowodorotlenowym.
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 93/12811 ujawnia stabilizowane preparaty hormonu wzrostu w formie liofilizowanego proszku lub wodnego roztworu obejmującego asparaginę.
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 93/12812 ujawnia stabilizowane preparaty hormonu wzrostu w formie liofilizowanego proszku lub wodnego roztworu obejmującego histydynę. W takich preparatach deamidowanie jest zmniejszone o 25-30% w porównaniu do odpowiedniego preparatu hormonu wzrostu obejmującej bufor fosforanowy.
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/11703 ujawnia stabilizowane preparaty hormonu wzrostu obejmujące izoleucynę.
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/11702 ujawnia stabilizowane preparaty hormonu wzrostu obejmujące walinę.
188 222
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/11704 ujawnia stabilizowane preparaty hormonu wzrostu obejmujące leucynę.
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 93/19776 ujawnia preparaty proteinowe zawierające hormon wzrostu z cytrynianem jako substancją buforującą. bardziej trwałe niż preparaty obejmujące bufor fosforanowy. Preparaty mogą także obejmować aminokwasy, takie jak glicyna i alanina i/lub mannitol lub inne alkohole cukrowe i/lub glicerynę i/lub inne węglowodany i ewentualnie środek konserwujący taki jak alkohol benzylowy.
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/03198 ujawnia trwały wodny preparat zawierający ludzki hormon wzrostu, bufor, niejonowy środek powierzchniowo czynny, i ewentualnie, sól obojętną, mannitol, lub, środek konserwujący. Buforem może być histydyna, chociaż korzystny jest cytrynian. Zgłoszenie ujawnia korzystny preparat zawierający cytrynian jako bufor, i chlorek sodu i polisorbat 20 (Tween 20) dla stabilizacji. To połączenie stabilizuje wspomniany wodny preparat przeciwko agregacji, lecz nie przyczynia się do znaczących ilości deamidowanego hormonu wzrostu.
Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 95/35116 ujawnia trwały liofilizowany preparat zawierający sacharozę i, ewentualnie, mannitol.
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest wodny preparat farmaceutyczny, który obejmuje:
- ludzki hormon wzrostu (GH) w ilości od 1 mg/ml do 15 mg/ml;
- histydynę w ilości od 0,05 do 0,5 mg/mg hGH;
- poloksamer 188 w ilości od 0,1 do 2 mg/mg hGH;
- mannitol w ilości nadającej izotoniczność, oraz
- fenol jako konserwant;
przy czym preparat ma pH od 6.0 do 6.3, korzystnie w przybliżeniu 6.1.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania preparatu określoneoo wyżej który obejmuje rozpuszczanie takiej ilości ludzkiego hormonu wzrostu, byrego iiość w końcowym. preparacie wodnym sięgała od 1 do 15 mg w roztworze wodnym zawierającym wodę dejonizowaną/histydynę w ilości od 0,05 do 0,5 mg/mg hGH; poloksamer 188 w ilości od 0,1 do 2 mg/mg hGH; mannitol w ilości nadającej izotoniczność, oraz fenol; przy czym pH preparatu doprowadza się do wartości H od 6,0 do 6,3, korzystnie w przybliżeniu 6,1.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że preparat farmaceutyczny obejmujący hormon wzrostu, lub pochodną hormonu wzrostu, i aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, -histydynę, lub pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową. i niejonowy detergent, w której ilość peptydu lub Asp, Ile, Val, Leu lub His, lub pochodnej histydyny wynosi od około 0,01 do około 10 mg na mg Gh, wykazuje wysoką trwałość względem deamidowania i agregacji. Trwałość produktu pozwala na jego przechowywanie i przesyłanie w stanie liofilizowanym lub w formie rozpuszczonej lub powtórnie rozpuszczonego preparatu.
Peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową stosowany zgodnie z niniejszym wynalazkiem może być peptydem obejmującym do 20 reszt aminokwasowych, korzystnie od 3 do 10 reszt aminokwasowych, zwłaszcza od 3 do 6 reszt aminokwasowych, takich jak 3 lub 4 reszty aminokwasowe (np. Lys-Gly-Asp-Ser). Zgodnie z jednym aspektem wynalazku, zasadowe i kwasowe reszty aminokwasowe krótszych peptydów są rozdzielone przez 1 lub 2 reszty aminokwasowe. Peptydy korzystnie obejmują naturalnie występujące reszty aminokwasowe alfa. Aminokwasfy) może (mogą) być aminokwasem (aminokwasami) 1 lub d lub ich mieszaniną. „Kwasowymi resztami aminokwasowymi” są np. Glu lub Asp, a „zasadowymi resztami aminokwasowymi” są np. Lys lub Arg.
Pochodnymi histydyny stosowanymi zgodnie z niniejszym wynalazkiem mogą być amidy i estry histydyny, takie jak ester metylowy lub etylowy, dipeptydy o sekwencji His-X lub XHis, gdzie X oznacza naturalnie występującą resztę aa-aminokwasową, i analogi lub pochodne His, takie jak imidazol, des-amino-His lub poli-His.
W korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznej obejmującej hormon wzrostu (Gh) lub pochodną hormonu wzrostu i aminokwas wybrany z grupy obejmu6
188 222 jącej: Asp, Ile, Val lub Leu, i niejonowy detergent, w którym ilość aminokwasu wybranego z grupy Asp, Ile, Val lub Leu wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH.
W innym korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu (GH) lub pochodną hormonu wzrostu i histydynę, lub pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i niejonowy detergent, w której ilość peptydu lub histydyny lub pochodnej histydyny wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH.
W korzystnym wykonaniu powyższego aspektu, ilość peptydu lub wybranego aminokwasu lub histydyny lub pochodnej histydyny, wynosi od 0,05 do 5 mg na mg GH, korzystniej od 0,05 do 1 mg na mg GH, zwłaszcza od 0,05 do 0,7 mg na mg GH, a w szczególności od około 0,05 do 0,5 mg na mg GH.
W korzystnym wykonaniu powyższego aspektu, niejonowy detergent jest wybrany spośród polisorbatu lub poloksameru, np. polisorbatu 20, poloksameru 188 lub poloksameru 407 (np. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20), korzystniej poloksameru 188.
W innym aspekcie, wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego hormonu wzrostu, lub pochodnej hormonu wzrostu, obejmującego aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, His, pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i niejonowy de tergent, w którym ilość niejonowego detergentu wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH.
W korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu (GH) lub pochodną hormonu wzrostu; i aminokwas wybrany z grupy obejmującej : Asp, Ile, Val i Leu, i niejonowy detergent, w którym ilość niejonowego detergentu wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH. W innym korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu (GH), lub pochodną hormonu wzrostu i histydynę, lub pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i niejonowy detergent, w którym ilość niejonowego detergentu wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH.
W korzystnym wykonaniu powyższego aspektu, ilość nie jonowego detergentu wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH, korzystniej od 0,05 do 5 mg na mg GH, zwłaszcza od 0,1 do 3 mg na mg GH, w szczególności od 0,1 do 2 mg na mg GH. W korzystnym wykonaniu powyższego aspektu, niejonowy detergent jest wybrany spośród polisorbatu lub poloksameru, np. polisorbatu 20, poloksameru 188, lub poloksameru 407 (np. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20), korzystniej poloksameru 188.
Innym aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny obejmujący hormon wzrostu, lub pochodną hormonu wzrostu i aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu i His, i pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jeden zasadowy aminokwas i co najmniej jeden kwasowy aminokwas, i niejonowy detergent, w której ilość peptydu, lub Asp, Ile, Val, Leu lub His, lub pochodnej histydyny, wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH, a ilość niejonowego detergentu wynosi od 0,1 do 2 mg na mg GH.
W korzystnym aspekcie, wynalazek odnosi się do preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu lub po chodną hormonu wzrostu, i aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val i Leu, i niejonowy detergent, w której ilość Asp, Ile, Val lub Leu wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH, a ilość niejonowego detergentu wynosi od 0,1 do 2 mg na mg GH.
W innym korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego obejmującej hormon wzrostu, lub po chodną hormonu wzrostu, i histydynę, lub pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i niejonowy detergent, w której ilość peptydu lub histydyny lub pochodnej histydyny wynosi od 0,01 do 10 mg na mg GH, a ilość niejonowego detergentu wynosi od 0,1 do 2 mg na mg GH.
W korzystnym wykonaniu powyższego aspektu, ilość peptydu, lub Asp, Ile, Val, Leu lub His, lub pochodnej histydyny, wynosi od 0,05 do 5 mg na mg GH, korzystniej od 0,05 do 1 mg na mg GH, jeszcze korzystniej od 0,05 do 0,7 mg na mg GH, a zwłaszcza od 0,05 do 0,5 mg na mg GH.
188 222
W korzystnym wykonaniu powyższego aspektu, niejonowy detergent jest wybrany spośród polisorbatu lub poloksameru, np. polisorbatu 20, poloksameru 188, lub poloksamer 407 (np. Pluronic® F68, Lutrol 127, Tween 20), korzystniej poloksameru 188.
Inny aspekt wynalazku dotyczy preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu, lub aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, His lub pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i poloksamer.
W korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu (GH) lub pochodną hormonu wzrostu, i aminokwas wybrany z grupy obejmującej : Asp, Ile, Val i Leu, i poloksamer.
W innym korzystnym aspekcie, wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu, lub pochodną hormonu wzrostu, i histydynę, lub pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i poloksamer.
W korzystnym wykonaniu powyższego aspektu, poloksamer jest wybrany spośród poloksameru 188, lub poloksameru 407, korzystniej poloksameru 188 (np. Pluronic® F68).
W innym korzystnym wykonaniu, preparat obejmuje histydynę, lub pochodną histydyny.
W korzystnym wykonaniu, ilość peptydu, lub Asp, Ile, Val, Leu lub His, lub pochodnej histydyny wynosi od około 0,05 do około 5 mg na mg GH, korzystniej od 0,05 do 1 mg na mg GH, zwłaszcza od 0,05 do 0,7 mg na mg GH, a w szczególności od 0,05 do 0,5 mg na mg GH.
W korzystnym wykonaniu, ilość niejonowego detergentu wynosi od 0,05 do 5 mg na mg GH, korzystniej od 0,1 mg do 3 mg na mg GH, a najkorzystniej od 0,1 do 2 mg na mg GH.
Preparat według wynalazku może być w formie liofilizowanego proszku do rekonstytuowania później przy zastosowaniu typowych zarobek takich jak woda destylowana, lub woda do iniekcji, lub może być w formie roztworu wodnego obejmującego hormon wzrostu. Takie zarobki mogą obejmować typowe środki konserwujące, takie jak m-krezol, fenol, i alkohol benzylowy. Jako środek pęczniejący (środki pęczniejące) dla liofilizacji, można wybrać jeden lub więcej składników z grupy obejmującej: alkohole cukrowe, np. mannitol, i disacharydy, np. sacharozę.
Korzystne są liofilizowane preparaty obejmujące sacharozę wskutek bardzo wysokiej trwałości, a preparaty obejmujące sacharozę oraz mannitol są szczególnie korzystne łącząc bardzo wysoką trwałość z bardzo dobrą przetwarzalnością dając zwarte liofilizowane produkty łatwo rozpuszczalne i bardzo trwałe w roztworze przez dłuższy okres czasu po rozpuszczeniu.
Ponadto korzystnymi preparatami według wynalazku są preparaty obejmujące mannitol i sacharozę lub trehalozę jako środek pęczniejący dla liofilizacji. Preparaty według wynalazku obejmujące mannitol i disacharyd w normalnym przypadku obejmują w przybliżeniu równą ilość dwóch składników w kategoriach wagowych.
Ilość sacharozy obecna w preparatach według wynalazku może się zmieniać w szerokich granicach. Stosunek ilościowy hormonu wzrostu do sacharozy może się zmieniać od 0,005 do 1,5 w kategoriach wagowych. Zatem ilość sacharozy może wynosić od 0,67 do 200 mg na mg hormonu wzrostu, przy czym korzystna jest ilość od 1,1 do 50 mg na mg hormonu wzrostu. W korzystnym wykonaniu wynalazku, hormon wzrostu jest ludzkim hormonem wzrostu (hGH) i kompozycja farmaceutyczna ponadto obejmuje nośnik w formie buforu wodnego. Taki preparat wodny jest w postaci gotowej do użycia i może być przechowywany i przesyłany jako taki bez jakiejkolwiek znaczącej degradacji.
Bufor stosowany w roztworze hormonu wzrostu może być np. buforem histydynowym, cytrynianowym, winianowym lub fosforanowym. L-histydyna ma pKa 6,0 i jest, stosownie do tego, odpowiednia sama jako bufor w zakresie pH od 5 do 7.
W dalszym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu, lub pochodną hormonu wzrostu i aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu i His, i pochodną histydyny lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i niejonowy detergent, w którym odpowiednia ilość hormonu wzrostu, lub pochodnej hormonu wzrostu, jest rozpuszczana w roztworze obejmującym aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu i His, i pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co
188 222 najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową w wodzie demineralizowanej, i niejonowy detergent, np. polisorbat lub poloksamer, ewentualnie zawierający środek konserwujący, i ewentualnie zawierający środek dla dobrania toniczności, i ewentualnie dobrania pH do wartości od 6,0 do 8,8; przy czym odpowiednią ilością GH jest taka, która daje ilość peptydu, Asp, Ile, Val, Leu lub His, lub pochodnej histydyny sięgającą od 0,01 do 10 mg na mg GH.
W dalszym aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu, lub pochodną hormonu wzrostu, i, aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu i His, i pochodną histydyny lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i niejonowy detergent, w której hormon wzrostu, lub pochodna hormonu wzrostu, jest rozpuszczana w roztworze obejmującym aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu i His, i pochodną histydyny lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową w wodzie demineralizowanej, i odpowiednią ilość niejonowego detergentu, np. polisorbatu lub poloksameru, ewentualnie zawierając środek konserwujący, i ewentualnie zawierającej środek dla dobrania toniczności, i ewentualnie dobrania pH do wartości od 6,0 do 8,8; przy czym odpowiednią ilością niejonowego detergentu jest taka, która daje ilość niejonowego detergentu sięgającą od 0,01 do 10 mg na mg GH.
W dalszym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu, lub pochodną hormonu wzrostu, i aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, His i pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasową, i niejonowy detergent, obejmującego rozpuszczanie takiej ilości hormonu wzrostu, lub pochodnej hormonu wzrostu, że ilość peptydu, lub Asp, Ile, Val, Leu lub His, lub pochodnej histydyny sięga od 0,05 do 0,5 mg na mg Gh, w roztworze obejmującym aminokwas wybrany z gnipy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, His i pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedna kwasową resztę aminokwasowa,, i takiej ilości niejonowego detergentu, np. polisorbatu lub poloksameru, że ilość niejonowego detergentu wynosi od 0,1 do 2 mg na mg GH, w wodzie demineralizowanej, ewentualnie zawierającej środek konserwujący, i ewentualnie zawierającej środek dla dobrania toniczności, i ewentualnie dobrania pH do wartości od 6,0 do 8,8.
W dalszym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania preparatu farmaceutycznego obejmującego hormon wzrostu, lub pochodną hormonu wzrostu, i aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, His i pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwasową resztę aminokwasowa. i poloksamer, w której hormon wzrostu, lub pochodna hormonu wzrostu, jest rozpuszczona w roztworze obejmującym aminokwas wybrany z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, His i pochodną histydyny, lub peptyd obejmujący co najmniej jedną zasadową resztę aminokwasową i co najmniej jedną kwa sową resztę aminokwasową w wodzie demineralizowanej i poloksamer, ewentualnie zawierający środek konserwujący i ewentualnie zawierający środek dla dobrania toniczności i ewentualnie dobrania pH do wartości od 6,0 do 8,8.
Stężenie aminokwasu wybranego z grupy obejmującej: Asp, Ile, Val, Leu, His i pochodną histydyny, lub peptydu obejmującego co najmniej jeden zasadowy aminokwas i co najmniej jeden kwasowy aminokwas wynosi korzystnie od około 1 mM do około 100 mM. Korzystniej, stężenie Asp, He, Val, Leu lub His, lub pochodnej histydyny, lub peptydu obejmującego co najmniej jeden zasadowy aminokwas i co najmniej jeden kwasowy aminokwas wynosi od 2 mM do 20 mM, korzystniej od 5 mM do 15 mM.
Preparaty farmaceutyczne wynalazku mogą być sformułowane do podawania jakimkolwiek dogodnym sposobem, np. przez podawanie pozajelitowe lub doustne lub podawanie do błony śluzowej, np. podawanie donosowe. Preparat farmaceutyczny można wykonać w formie dawki zawartej w fiolce lub „naboju” lub jakiegokolwiek innego odpowiedniego pojemnika takiego jak uprzednio napełniona strzykawka lub urządzenie typu pióra.
188 222
Farmaceutyczny preparat według wynalazku może ponadto obejmować sole stosowane w typowym przypadku, aby ułatwić jego przetwarzanie, np. liofilizację lub rekonstytuowanie.
Z punktu widzenia trwałości, pH roztworu korzystnie jest doprowadzone do wartości w przedziale od 6,0 do 8,8, w szczególności od 6,0 do 7,0, korzystniej od 6,0 do 6,8, jeszcze korzystniej od 6,0 to 6,3, a najkorzystniej od 6,0 do 6, 2 (np. 6, 1).
pH może być dobrane przez dodanie kwasu, który nie wywiera ujemnego wpływu na hormon wzrostu, korzystnie fizjologicznie dopuszczalnego kwasu np. kwasu nieorganicznego takiego jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas azotowy lub kwasu organicznego takiego jak kwas octowy lub kwas cytrynowy.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku może ponadto obejmować sole dla dobrania toniczności i ewentualnie zaróbkę, aby ułatwić jej przetwarzanie, np. liofilizację oraz szybkie i zupełne rozpuszczenie liofilizowanej formulacji przy rekonstytuowaniu formulacji przed użyciem.
Takie sole mogą być wybrane spośród typowych dodatków, takich jak sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub soli amonowych kwasów organicznych, takich jak kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas octowy, np. cytrynian sodu, winian sodu lub octan sodu, lub kwasów nieorganicznych takich jak kwas solny, np. chlorek sodu.
Zaróbka może być wybrana spośród disacharydów, takich jak laktoza, trehaloza i sacharoza, alkoholi cukrowych, takich jak mannitol, ksylitol, erytrytol, treitol, sorbitol lub gliceryna, polisacharydów, takich jak polimery dostępne handlowo jako produkty Dextran®, takie jak Dextran® 40, Dextran© 70 lub Dextran® 75, i Ficoll® i wielowartościowe alkohole, takie jak glikol polietylenowy lub alkohol poliwinylowy łub kombinacja dwóch lub więcej spośród nich.
W niniejszym kontekście „hormon wzrostu” lub „GH” może być hormonem wzrostu jakiegokolwiek pochodzenia, takiego jak ptasiego, bydlęcego, końskiego, ludzkiego, owczego, wieprzowego, łososiowego hormonu wzrostu, hormonu wzrostu z pstrąga lub tuńczyka, korzystnie bydlęcego, ludzkiego lub wieprzowego hormonu wzrostu, zwłaszcza ludzkiego hormonu wzrostu. Hormon wzrostu użyty zgodnie z wynalazkiem może być rodzimym hormonem wzrostu wyizolowanym z naturalnego źródła, np. przez wyekstrahowanie gruczołów przysadki w typowy sposób, lub hormonem wzrostu wytwarzanym przez techniki rekombinacyjne, np. jak opisano w: E.B. Jensen i S. Carlsen, Biotech and Bioeng., 36 1-11 (1990). „Pochodna hormonu wzrostu” może być okrojoną formą hormonu wzrostu, w której jedną lub więcej reszt aminokwasowych usunięto; jej analog, w której jedna lub więcej reszt aminokwasowych w rodzimej cząsteczce podstawiono przez inną resztę aminokwasową, korzystnie resztę naturalnie występującego amino kwasu, dopóki podstawienie nie wywiera niekorzystnego wpływu, takiego jak antygenowość lub obniżone działanie; lub jej pochodna, np. deamidowane lub sulfoksydowane formy hormonu wzrostu lub formy o rozszerzeniu N- lub C-końcowym, takim jak Met-hGH, Met-Glu-AIa-Glu-hGH lub Ala-Glu-hGH. Korzystnym hormonem wzrostu jest hGH. Hormon wzrostu może być koncentratem otrzymanym bezpośrednio z pożywki fermentacyjnej lub typowym preparatem liofilizowanym, który jest rozpuszczony w odpowiednim rozpuszczalniku.
Termin „pochodne histydyny” stosuje się, w obecnym przypadku, do oznaczenia amidów i estrów histydyny, takich jak ester metylowy lub etylowy, dipeptydy, takie jak His-Gly, His-Ala, His-Leu, His-Lys, His-Ser, His-Phe, i dipeptydy, takie jak Ala-His, Gly-His, Val-His, Glu-His, Met-His, Arg-His, Asp-His, Leu-His, Ser-His i analogi lub pochodne His, takie jak imidazole, des-amino-His lub poli-His.
W niniejszym kontekście „niejonowy detergent” lub „niejonowy środek powierzchniowo czynny” może oznaczać polisorbaty, takie jak polisorbat 20 lub 80, itp. i poloksamery, takie jak poloksamer 188 lub 407, alkohole wielowodorotlenowe Pluronic®, i inne polimery etylen/polipropylen itp. Będą stosowane ilości skuteczne dla zapewnienia trwałego, wodnego preparatu, zwykle w zakresie od 0,01 do 10 mg detergentu na mg hormonu wzrostu, korzystnie od 0,05 do 5 mg detergentu na mg hormonu wzrostu, a zwłaszcza od 0,1 do 2 mg detergentu na mg hormonu wzrostu. .....
Użycie niejonowych detergentów umożliwia poddawanie preparatu napięciu ścinającemu i powierzchniowemu bez wywołania denaturacji proteiny.
188 222
Ilość niejonowego detergentu w preparatach może być w zakresie od 0,01 do 10 mg detergentu na mg hormonu wzrostu, korzystnie od 0,05 do 5 mg detergentu na mg hormonu wzrostu, a zwłaszcza od 0,1 do 2 mg detergentu na mg hormonu wzrostu.
W niniejszym kontekście „disacharyd” stosuje się do oznaczenia naturalnie występujących disacharydów, takich przy zamierzonym leczeniu. Zakres stężenia nie jest krytyczny dla wynalazku i może być zmieniany przez lekarza nadzorującego podawanie.
Inny aspekt wynalazku dotyczy sposobu leczenia pacjenta, na którego działa hormon wzrostu obejmującego działanie na pacjenta ilością preparatu farmaceutycznego według wynalazku skutecznego do leczenia wspomnianych zaburzeń.
Wynalazek objaśniono bardziej szczegółowo poprzez poniższe przykłady ilustrujące wynalazek. Nie są one zamierzone jako ograniczenie zakresu wynalazku określonego przez załączone zastrzeżenia.
Część eksperymentalna
Przykład 1: Inhibit^rwa^^^· agregacji
Ciekłe preparaty hGH wytworzono przez rozpuszczenie hGH w roztworze zarobek i dobranie pH przy użyciu HCl/NaOH.
Skład preparatu był następujący: hGH 5,0 mg/ml
Mannitol 45 mglml
L-histydyna 0,62 mg/mł
Fenol 2,5 mg/ml
Środek powierzchniowo czynny x mg/ml pH = y (od 6,1 do 6,8)
Wygląd roztworów zbadano wizualnie po przechowywaniu roztworów przez 1 dzień w 8°C i rotacji przez 19 h (20 obr./min) w 25°Ć, odpowiednio:
Środek powierzchniowo czynny X (mg/ ml) PH (y) Wygląd po 1 dniu w 8°C Wygląd po 19h rotacji
- 0 6,1 Wytrącanie Wytrącanie
- 0 6,3 Wytrącanie Dużo płatków
- 0 6,5 Płatki Dużo płatków
- 0 6,8 Płatki Pewna liczba płatków
Pluronic L64 0,5 6,8 Klarowny, mało płatków Dużo małych płatków
Pluronic L64 1 6,8 Klarowny, mało płatków Klarowny, pewna liczba płatków
Pluronic F68 2 6,1 Klarowny Klarowny, pewna liczba płatków
Pluronic F68 2 6,3 Klarowny Klarowny, mała liczba płatków
Pluronic F68 2 6,5 Klarowny Klarowny, mała liczba płatków
Pluronic F68 2 6,8 Klarowny Klarowny, pewna liczba płatków
Lutrol F127 1 6,1 Klarowny Klarowny, pewna liczba płatków
Lutrol FI27 1 6,3 Klarowny Klarowny, pewna liczba płatków
Lutrol FI27 1 6,5 Klarowny Klarowny, mała liczba płatków
Lutrol FI27 1 13,8 Klarowny Nie analizowano
Tween 20 2 6,1 Nieznaczne wytrącanie Dość klarowny, pewna liczba płatków
Tween 20 2 6,3 Klarowny Klarowny, pewna liczba płatków
Tween 20 2 6,5 Klarowny, pewna liczba płatków Klarowny, mała liczba płatków
Tween 20 2 6,8 Klarowny Klarowny, pewna liczba płatków
188 222
Przykład2:
Szybkość deamidowania
Osiem podanych niżej preparatów wytworzono przez doda nie hGH do roztworu zawierającego zarobki. pH doprowadzono do 6,1. Preparaty następnie umieszczono na 28 dni w 25°C i na 14 dni w 37°C i poddano analizie na tworzenie deamidowanych form hGH. Stale szybkości deamidowania obliczono na podstawie danych trwałości. W tabeli poniżej zawartość hGH i zarobki podano w mg/ml a szybkości reakcji k25°c i k37»c podano w dniach' .
HGh Fenol Pluronic F68 Lutrom F127 L-histy- dyna Wodoro- cytrynian disodowy Mannitol Na-Cl k25°C k^37°C
5 2,5 2 0,62 45 0,00180 0,00860
6,7 2,5 2 2,2 45 0,00221 0,0127
6,7 2,5 2 0,62 5,8 0,00244 0,0110
6,7 2,5 2 2,2 5,8 0,00263 0,0143
5 2,5 1 0,62 45 0,00178 0,00914
6,7 2,5 1 2,2 45 0,00221 0,0128
6,7 2,5 1 0,62 5,8 0,00236 0,0112
6,7 2,5 1 2,2 5,8 0,00259 0,0139
Przykład 3:
Tworzenie form deamidowanych
Podane niżej preparaty wytworzono przez dodanie hGH do roztworu zawierającego zarobki i dobranie pH. Następnie preparaty umieszczono na 3 miesiące w 8°C i 25°C i poddano analizie na tworzenie deamidowanych form hGH.
HGH (mg/ml) Środek powierzchniowo czynny (mg/ml) Fenol (mg/ml) L-histydyna (mg/ml) Mannitol (mg/ml) PH Zawartość form deamidowanych
t=0 3 mieś. w 8°C 12 tyg. w 25°C 3 tyg. w 37°C
6,5 2(F68) 2,5 0,62 45 6,3' 0,6 2,7 18.1 21,1
6,25 2(F68) 2,5 0,62 45 6,2 0,5 2,5 16,2 18,7
6,25 2(F68) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 2,2 14,8 17,1
3,33 3(F68) 3,0 0,68 40 6,1 1,3 3,0 15,5 b.d.
6,67 3(F68) 3,0 0,68 40 6,1 1,0 3,2 16,6 b.d.
10,0 3(F68) 3,0 1,1 39 6,1 0,6 3,8 16,7 b.d.
6,25 1(L127) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 2,5 15,4 18,2
6,25 2(T20) 2,5 0,62 45 6,1 0,6 b.d. b.d. 16,6
1) W nawiasach podano typ użytego środka powierzchniowo czynnego: F68 = Pluronic F68 = poloksamer 188 F127 = Lutrol 127 = poloksamer 407
T20 = Tween20 = polisorbat 20
Przykład 4:
Z poniższej receptury wytworzono 24 preparaty: hGH = 3,33 do 13,1 mg/ml
L-histydyna = 0,78 mg/ml
Mannitol = 22 mg/ml
188 222
Sacharoza = 21 mg/ml
Poloksamer 188 1,33-5,33 mg/ml
Środek konserwujący: Benzyloalkohol (0-20 mg/ml) lub Fenol (0-5 mg/ml)
Preparaty wytworzono przez dodanie hGH do roztworu zarobek. pH doprowadzono do 6,8.
Preparaty utrzymywano w 25°C przez 4 tygodnie, a następnie zmierzono klarowność roztworów jako absorbancję przy 340 nm. Absorbancja przy 340 nm wskazuje stopień agregacji w roztworach.
Alkohol benzylowy (mg/ml) Fenol (mg/ml)
HGH (mg/ml) Poloksamer 188 (mg/ml) 0 15 18 20 2,5 5
3,33 1,33 0,009 0,019 0,045 0,016 0,015 0,020
6,67 2,66 0,046 0,022 0,041 1) 0,025 0,026
10,0 4,0 0,022 0,060 1) 1) 0,034 0,050
13,1 5,33 0,018 0,041 0,042 1) 0,054 0,071
1): Rozpuszczenie hGH niemożliwe.
Odsyłacze literaturowe:
1. Y.-C.J. Wang i M.A. Hanson. Pozajelitowe Formulacje Protein i Peptydy: Trwałość i Stabilizatory.. J. Parenteral Science and Technology 42 (Suppl.) (1988) 53-525.
2. M.C. Manning, K. Patel, R.T. Borchardt. Trwałość Proteinowych Środków Farmaceutycznych. Pharmaceutical Research 6 (11) (1989) 903-918.
3. B.A.Johnson, J.M.Shirokawa, W.S.Hancock, M.W.Spellman, L.J. Basa i D.W. Asward. J.Biol.Chem. 264,1462-71 (1989).
4. L.C. Teh et al„ J.Biol.Chem., 262, 785-794 (1987).
5. GW.Becker et al.,Biotech.Appl.Biochem. 10,326-337 (1988).
6. R.A.Houghten et al.,Arch.Biochem.Biophys. 178, 350-355 (1977).
7. R.M. Riggin et al., Anal. Biochem., 167,199-209 (1987).
8. P. Gellerfors et al., Acta Paediatr. Scand (suppl), 370, 93-100 (1990).
9. M.J. Kaufman, Pharm.Res., 7 (3) 289-292 (1990).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Wodny preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że obejmuje:
    - ludzki hormon wzrostu (GH) w ilości od 1 mg/ml do 15 mg/ml;
    - histydynę w ilości od 0,05 do 0,5 mg/mg hGH;
    - poloksamer 188 w ilości od 0,1 do 2 mg/mg hGH;
    - mannitol w ilości nadającej izotoniczność, oraz
    - fenol jako konserwant;
    przy czym preparat ma pH od 6,0 do 6,3.
  2. 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma pH w przybliżeniu 6,1.
  3. 3. Sposób wytwarzania preparatu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje rozpuszczanie takiej ilości ludzkiego hormonu wzrostu, by jego ilość w końcowym preparacie wodnym sięgała od 1 do 15 mg w roztworze wodnym zawierającym wodę dejonizowaną, histydynę w ilości od 0,05 do 0,5 mg/mg hGH; poloksamer 188 w ilości od 0,1 do 2 mg/mg hGH; mannitol w ilości nadającej izotoniczność, oraz fenol; przy czym pH preparatu doprowadza się do wartości H od 6,0 do 6,3.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że pH uzyskanego preparatu doprowadza się do wartości w przybliżeniu 6,1.
PL97329386A 1996-04-24 1997-04-24 Wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzki hormon wzrostu oraz sposób jego wytwarzania PL188222B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK49096 1996-04-24
PCT/DK1997/000184 WO1997039768A1 (en) 1996-04-24 1997-04-24 A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329386A1 PL329386A1 (en) 1999-03-29
PL188222B1 true PL188222B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=8094154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329386A PL188222B1 (pl) 1996-04-24 1997-04-24 Wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzki hormon wzrostu oraz sposób jego wytwarzania

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20020077461A1 (pl)
EP (2) EP0904099B1 (pl)
JP (2) JP4176834B2 (pl)
KR (1) KR20000010630A (pl)
CN (1) CN1130223C (pl)
AT (1) ATE309819T1 (pl)
AU (1) AU733592B2 (pl)
BR (1) BR9708858A (pl)
CA (1) CA2252535C (pl)
CZ (1) CZ298292B6 (pl)
DE (1) DE69734653T2 (pl)
DK (1) DK0904099T3 (pl)
ES (1) ES2253774T3 (pl)
HU (1) HU229868B1 (pl)
IL (2) IL126463A0 (pl)
NO (1) NO323360B1 (pl)
PL (1) PL188222B1 (pl)
RU (1) RU2236250C2 (pl)
UA (1) UA66758C2 (pl)
WO (1) WO1997039768A1 (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
IL126999A (en) 1996-07-24 2002-03-10 Warner Lambert Co Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain
ES2230727T3 (es) * 1997-11-12 2005-05-01 Alza Corporation Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos.
GB9803448D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
TWI283182B (en) 2000-08-07 2007-07-01 Nektar Therapeutics Inhalable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
WO2004082707A2 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Ares Trading Sa Stabilisation of growth hormones in solution
CA2519946C (en) * 2003-03-24 2011-09-06 Biosphere Medical, Inc. Temporary embolization using inverse thermosensitive polymers
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
WO2005046438A2 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Pluromed, Inc. Internal clamp for surgical procedures
WO2005063298A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Pharmacia Corporation Stable growth hormone liquid formulation
UA89781C2 (uk) * 2004-04-07 2010-03-10 Арес Трейдінг С.А. Рідкий склад гормона росту
CN101374536B (zh) * 2004-12-22 2013-09-25 Ambrx公司 包含非天然编码的氨基酸的人生长激素配方
KR101224781B1 (ko) * 2004-12-22 2013-01-21 암브룩스, 인코포레이티드 비천연적으로 코딩된 아미노산을 포함하는 인간 성장호르몬의 조제물
MX2007007580A (es) * 2004-12-22 2007-12-11 Ambrx Inc Hormona del crecimiento humana modificada.
JP2009506096A (ja) 2005-08-30 2009-02-12 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー ペグ化成長ホルモンの液状調製物
WO2007033427A1 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Metabolic Pharmaceuticals Limited Stabilisation of peptides with basic amino acids
CN1939534B (zh) * 2005-09-27 2010-12-01 长春金赛药业股份有限公司 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂
EP2049148B1 (en) * 2006-07-06 2016-09-28 Daewoong Co., Ltd. A stable liquid formulation of human growth hormone
CN101495155A (zh) 2006-07-07 2009-07-29 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 新的蛋白结合物及其制备方法
EP2486916B1 (en) * 2006-12-18 2015-04-01 Ajinomoto Althea, Inc. Human growth hormone formulations
AU2011208620B2 (en) 2010-01-22 2015-04-16 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
AU2011208625C1 (en) 2010-01-22 2022-08-18 Novo Nordisk Health Care Ag Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
KR101337797B1 (ko) * 2010-07-14 2013-12-06 한미사이언스 주식회사 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제
WO2012038822A1 (en) * 2010-09-21 2012-03-29 Ferring B.V. Improved process for production of recombinant human growth hormone
US9216219B2 (en) * 2012-06-12 2015-12-22 Novartis Ag Anti-BAFFR antibody formulation
SG11201408679XA (en) 2012-06-26 2015-01-29 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
CN105120887A (zh) 2013-04-05 2015-12-02 诺和诺德保健股份有限公司 生长激素化合物制剂
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
EP3024457A4 (en) 2013-07-26 2017-06-28 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015046974A1 (ko) 2013-09-27 2015-04-02 한미약품 주식회사 지속형 인간 성장 호르몬 제제
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CN111278453A (zh) 2017-09-07 2020-06-12 Jcr制药股份有限公司 水性药物组合物
PE20211805A1 (es) 2018-06-29 2021-09-14 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl/mer
CN115634284A (zh) * 2022-10-31 2023-01-24 景泽生物医药(合肥)有限公司 一种促性腺激素冻干制剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5096885A (en) * 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
DK204791D0 (da) * 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat
WO1993012812A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Novo Nordisk A/S A stabilized pharmaceutical formulation comprising growth hormone and histidine
ATE359824T1 (de) * 1992-07-31 2007-05-15 Genentech Inc Wässrige formulierung enthaltend menschliches wachstumshormon

Also Published As

Publication number Publication date
NO323360B1 (no) 2007-04-10
NO984951D0 (no) 1998-10-23
EP0904099A1 (en) 1999-03-31
HU229868B1 (en) 2014-10-28
US20020077461A1 (en) 2002-06-20
ES2253774T3 (es) 2006-06-01
BR9708858A (pt) 1999-08-03
CZ298292B6 (cs) 2007-08-15
EP0904099B1 (en) 2005-11-16
HUP9902476A2 (hu) 2000-11-28
EP1629832A1 (en) 2006-03-01
NO984951L (no) 1998-10-23
CA2252535C (en) 2009-06-23
DE69734653T2 (de) 2006-08-10
CN1130223C (zh) 2003-12-10
CZ320798A3 (cs) 1999-03-17
AU733592B2 (en) 2001-05-17
UA66758C2 (en) 2004-06-15
IL126463A (en) 2007-06-17
ATE309819T1 (de) 2005-12-15
CA2252535A1 (en) 1997-10-30
JP2008231124A (ja) 2008-10-02
AU2634397A (en) 1997-11-12
CN1216472A (zh) 1999-05-12
DE69734653D1 (de) 2005-12-22
JP2000508665A (ja) 2000-07-11
PL329386A1 (en) 1999-03-29
RU2236250C2 (ru) 2004-09-20
WO1997039768A1 (en) 1997-10-30
DK0904099T3 (da) 2006-03-06
JP4176834B2 (ja) 2008-11-05
IL126463A0 (en) 1999-08-17
KR20000010630A (ko) 2000-02-25
HUP9902476A3 (en) 2000-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188222B1 (pl) Wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzki hormon wzrostu oraz sposób jego wytwarzania
US5705482A (en) Pharmaceutical formulation
US5851992A (en) Treatment of growth hormone deficiency
US8841252B2 (en) Pharmaceutical formulation
KR19990028981A (ko) 아연 및 선택적으로 리신 또는 칼슘이온으로 전처리된 성장호르몬으로 이루어진 안정화된 약학적제제
US5654278A (en) Composition and method comprising growth hormone and leucine
JP4064454B2 (ja) 成長ホルモンおよびイソロイシンを含んでなる医薬製剤
JP4064453B2 (ja) 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤
JP4064455B2 (ja) 成長ホルモンおよびロイシンを含んでなる医薬製剤
US6022858A (en) Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt
US5552385A (en) Pharmaceutical formulation
US20030162711A1 (en) Pharmaceutical formulation
AU4329596A (en) A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and x-lys
KR19990028908A (ko) 성장호르몬과 적어도 하나의 염기성 아미노산잔기 및 적어도하나의 산성 아미노산잔기로 이루어진 펩티드로 이루어진 안정화된 약학적 제제
MXPA98008786A (en) A pharmaceutical formulation containing a growth hormone, an amino acid and a non-ion detergent
MXPA98000358A (en) Stabilized pharmaceutical formulation comprising a pretracted growth hormone with zincy optionally lysine or ions cal
MXPA98000309A (en) Stabilized pharmaceutical formulation comprising a hormone of growth and a peptide that comprises at least one residue of basic amino acid and at least one waste of aminoacido ac
KR19980701352A (ko) 성장호르몬 및 Ｌｅｕ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ을 함유하는 안정화된 약제조제물(A STABILIZED PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A GROWTH HORMONE AND LEU-HIS-LEU)