CZ298292B6

CZ298292B6 - Vodný farmaceutický prostředek s obsahem růstového hormonu a jeho použití

Info

Publication number: CZ298292B6
Application number: CZ0320798A
Authority: CZ
Inventors: Bjorn@Soren; Holmegaard Sorensen@Hans; Moller Larsen@Silke; Ebbehoj@Kirsten; Lykkegaard Hansen@Birthe; Langballe@Peter
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1996-04-24
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2007-08-15
Also published as: EP0904099B1; RU2236250C2; CN1130223C; NO984951D0; HUP9902476A3; PL188222B1; DK0904099T3; JP2008231124A; NO984951L; CA2252535C; EP0904099A1; IL126463A; HUP9902476A2; JP4176834B2; DE69734653D1; ATE309819T1; JP2000508665A; HU229868B1; EP1629832A1; DE69734653T2

Abstract

Vodný farmaceutický prostředek obsahující lidský růstový hormon hGH v množství 1 mg/ml až 15 mg/ml prostředku, histidin v množství 0,05až 0,5 mg/mg hGH, poloxamer 188 v množství 0,1až 2 mg/mg hGH, mannitol v množství poskytujícím izotonii a fenol jako konzervační činidlo,má pH v rozmezí 6,0 až 6,3 a použití při výrobě léčiva pro léčbu poruchy ovlivnitelné lidským růstovým hormonem.

Description

Navrhovaný vynález se týká nového vodného farmaceutického prostředku, který obsahuje lidský růstový hormon, nebo derivát růstového hormonu. Vynález se dále týká použití tohoto prostředku pro přípravu léčiv pro léčbu nemocí ovlivněných lidským růstovým hormonem.

Dosavadní stav techniky

Lidský růstový hormon a růstové hormony běžných domestikovaných zvířat jsou přibližně 191 aminokyselin dlouhé proteiny syntetizované a sekretované předním lalokem hypoíyzy (adenohypofyzou). Lidský růstový hormon se skládá přesně ze 191 aminokyselin.

Růstový hormon je klíčovým hormonem, který reguluje nejen celkový tělesný růst, ale také metabolismus proteinů, uhlovodíků a tuků. Nejdůležitějším úkolem růstového hormonu je ovšem podpora růstu.

Mezi orgánové soustavy, ovlivněné růstovým hormonem patří soustava kosterní, dále pojivová tkáň, svaly a vnitřní orgány jako játra, střevo a ledviny.

Do té doby, než technologie rekombinantní DNA a klonování umožnily vyrábět lidský růstový hormon (hGH) a Met-hGH v průmyslovém měřítku, byl lidský růstový hormon získáván pouze extrakcí z hypofýz z lidských mrtvol. Takto velmi limitované zdroje lidského růstového hormonu omezily jeho použití pouze na podporu růstu u dětí a mladistvých, trpících manismem, ačkoliv mohl být s výhodou použit i pro léčbu nízkého vzrůstu (ať již přirozeného, nebo způsobeného nedostatkem růstového hormonu, či Turnérovým syndromem), nedostatku růstového hormonu u dospělých, neplodnosti, popálenin, pro podporu hojení ran, pro léčení dystrofie, osteoporózy, difúzního žaludečního krvácení a pseudoartrózy.

Růstový hormon by mohl být dále použit i pro urychlení hospodářských zvířat a nebo pro snížení podílu tukové tkáně.

Farmaceutické přípravky s růstovým hormonem ovšem bývají nestabilní. Zvláště je-li růstový hormon uchováván v roztoku, tvoří se degradační produkty, jako například deamidované nebo sulfoxylované produkty a dimemí či polymerní formy hormonu.

Převažujícími chemickými reakcemi, degradujícími lidský růstový hormon jsou 1) deamidace přímou hydrolýzou a nebo přes meziprodukt, kterým je cyklický sukcinimid za vzniku různých množství L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH a D-iso-asp-hGH [1-3], 2) oxidace methioninových zbytků v pozicích 14 a 125 [4-9] a 3) štěpení peptidových vazeb.

Deamidační reakce se týká především Asn v pozici 149.

hGH je, zvláště v roztocích, poměrně snadno oxidován v pozicích 14 a 125. Oxidace hGH v roztocích za vzniku sulfoxidů je totiž za normálních podmínek způsobena kyslíkem, rozpuštěným v daném roztoku.

V současnosti se nepředpokládá, že by tyto degradační produkty mohly být toxickém nebo že by mohly vykazovat změněnou biologickou aktivitu, nebo odlišné vlastnosti ve smyslu vazby na receptory. Ovšem existují jisté předpoklady, že konformační stabilita sulfoxidů je ve srovnání s nativním hGH nižší.

-1 CZ 298292 B6

Dalšími „degradačními produkty“ růstového hormonu jsou produkty agregace, např. dimery a polymery. Byla studována úloha dimemích a polymemích forem hGH při indukci imunitní odpovědi s měřitelným množstvím protilátek proti nativnímu hGH. Tyto studie prokázaly že agregáty hGH jsou primární příčinou imunogenicity u pacientů.

Jc tedy žádoucí zabránit tvorbě agregátů růstového hormonu ve farmaceutických přípravcích, neboť takové agregáty mohou být příčinou nežádoucí imunogenicity přípravku nebo změny jeho poločasu.

Kinetika degradace hGH je závislá na teplotě, pH a na adjuvans a aditivech, která jsou součástí hGH přípravku.

Vzhledem ke své nestabilitě jsou v současnosti přípravky s obsahem růstového hormonu lyofilizovány a skladovány v lyofilizované formě při teplotě 2 až 8 °C a rekonstituovány jsou těsně před použitím. Lyofilizované farmaceutické přípravky s obsahem hGH jsou rekonstituovány přímo pacientem a skladovány v roztoku po dobu užívání, maximálně však 30 dní. I během této doby však dochází k jisté degradaci.

V současnosti je upřednostňováno skladování a transport přípravku s obsahem hGH v lyofilizované formě, tak aby mohl být přípravek rekonstituován pokud možno těsně před použitím. Je-li přípravek po celou cestu od výrobce až do lékáren udržován stále při nízké teplotě, tj. 2 až 8 °C, dosahuje jeho životnost až tři roky.

Lyofilizovaný a následně rekonstituovaný přípravek by měl zůstat u konečného spotřebitele stabilní po dobu 1 měsíce v lyofilizováném stavu a ještě po dobu dalšího jednoho měsíce (přibližná doba spotřeby jedné náplně) v rekonstituovaném stavu v aplikačním peru.

Alternativou k lyofílizovaným a rekonstituovaným přípravkům je kapalný přípravek s obsahem růstového hormonu, který je distribuován v ampulích a je vhodný i pro použití při podávání pomocí aplikačního pera. Stále se zvyšující počet pacientů, využívajících aplikační pera (pomůcka, usnadňující podávání léčiva injekcí) a stále se rozšiřující možnosti použití hGH vyžadují přípravek, který by zůstával u konečného spotřebitele stabilní po dostatečně dlouhou dobu. Stabilizace přípravku s obsahem hGH má nesmírný význam pro případ, že se jeho podávání přesouvá z klinik do domácností pacientů, kde jsou jen zřídka dostupné optimální podmínky pro skladování přípravku. Přípravek určený k okamžitému použití navíc odbourává problémy, které byly spojeny s manipulací s lyofílizovaným přípravkem při jeho rekonstituci, což představuje pro pacienta větší pohodlí.

Stabilní přípravek s obsahem růstového hormonu v kapalné formě vhodné k okamžitému použití může být dodáván buď v ampulích, používaných pacientem spolu s běžnými injekčními stříkačkami, nebo jako náplň do stále oblíbenějších aplikačních per. V obou případech má pacient k dispozici hotový přípravek, který není třeba dále upravovat (rekonstituovat), a tudíž odpadá potřeba sterilně manipulovat s lyofílizovaným přípravkem a vhodným nosičem pro rekonstituci a nutnost vlastnit odpovídající sterilní vybavení pro sterilní rekonstituci přípravku. I z bezpečnostních důvodů je žádoucí zabránit nutnosti rekonstituovat lyofilizovaný přípravek těsně před použitím.

Také pro výrobce by mohlo být výhodné odstranit z procesu výroby růstového hormonu lyofilizační krok. Lyofilizace je totiž časově náročný a finančně nákladný proces a často bývá brzdou zvyšování produkce hormonu z důvodu malé kapacity lyofilizačního zařízení.

Z výše zmíněných faktů zcela zjevně vyplývá potřeba stabilnějších kapalných přípravků s obsahem růstového hormonu, s nimiž by pacienti snáze manipulovali.

-2CZ Z9KZ9Z B6

Ί ''i ,^::Í i

Dále je nezbytné zpomalit degradační procesy v roztoku hGH, aby byla zajištěna dostatečná stabilita rozpuštěných hGH přípravků během skladování a po dobu použití, která činí přibližně ^! jeden měsíc. [

Dřívější pokusy o stabilizaci hGH nebyly zcela úspěšné, neboť se nepodařilo zabránit tvorbě dimerů. Problémy spojené s tvorbou dimerů jsou zmíněny například v Becker G. W., Biotechnology and Applied Biochemistry 9,478 (1987).

Mezinárodní přihláška WO 89/09614 a australský dokument AU 30771/89 představují stabilní io farmaceutický přípravek s obsahem růstového hormonu, glycinu a manitolu. Tento přípravek vykazuje zlepšenou stabilitu během procesu výroby i během skladování v lyofilizované formě, stejně jako v období použití po rekonstituci.

V publikované evropské přihlášce EP 303 746 je uvedeno, že živočišný růstový hormon může být stabilizován různými stabilizátory, které potlačují tvorbu nerozpustných agregátů a napomáhají zachovat aktivitu rozpustné fáze ve vodném prostředí. Mezi takové stabilizační látky patří například některé polyalkoholy, aminokyseliny, polymery aminokyselin s nabitými bočními skupinami při fyziologických pH a cholinové soli. Polyalkoholy jsou vybrány ze skupiny obsahující neredukující cukry, cukerní alkoholy, cukerné kyseliny, pentaerythriol, laktózu, ve vodě roz20 pustne dextrany a Ficoll; aminokyseliny jsou vybrány ze skupiny obsahující glycin, sarkosin, lyzin nebo jeho soli, serin, arginin nebo jeho soli, betain, Ν,Ν-dimethylglycin, kyselinu asparagovou nebo její soli, kyselinu glutamovou nebo její soli; polymery aminokyselin s bočními skupinami nabitými při fyziologickém pH mohou být vybrány ze skupiny obsahující pólylyzin, polyasparagovou kyselinu, polyglutamovou kyselinu, polyarginin, polyhistidin, polyomithin a jejich soli; a cholinové deriváty jsou vybrány ze skupiny obsahující cholin chlorid, cholin dihydrogen citrát, cholin bitartarát, cholin bikarbonát, tricholin citrát, cholin askorbát, cholin borát, cholin glukonát, cholin fosfát, d i (cholin) sul fát a dicholín mukat.

V patentu US 4 917 685 je popsán přípravek s obsahem růstového hormonu, určený pro implan- taci, ze kterého se hormon postupně uvolňuje, a který je stabilizován stejnými látkami, jaké byly popsány v EP 303 746.

EP 304 120 popisuje stabilizovaný přípravek s obsahem hGH a polyalkoholu se třemi hydroxylovými skupinami. Dále jsou zmíněny ještě tris(hydroxymethyl)aminomethan a glycerol, a ještě je zmíněna přítomnost histidin hydrochloridu jako pufračního činidla a polyalkoholu.

Přihláška WO 93/12811 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu ve formě lyofilizovaného prášku nebo ve formě vodného roztoku spolu s asparaginem.

Přihláška WO 93/12811 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu ve formě lyofilizovaného prášku nebo ve formě vodného roztoku spolu s histidinem. Ve zmíněných přípravcích je deamidace snížena o 25 až 30 % ve srovnání s odpovídajícím přípravkem s obsahem růstového hormonu a fosfátového pufru.

Přihláška WO 96/11703 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a izoleucinu.

Přihláška WO 96/11702 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a valinu.

Přihláška WO 96/11704 popisuje stabilizované přípravky s obsahem růstového hormonu a leucinu.

Přihláška WO 93/19776 popisuje proteinové přípravky s obsahem růstového hormonu a citrátového pufru, které jsou stabilnější než přípravky obsahující fosfátový pufr. Přípravky mohou obsa-3CZ 298292 B6 hovat aminokyseliny jako glycin a alanin a/nebo manitol či další cukerné alkoholy a/nebo glycerol a/nebo další uhlovodíky a případně i konzervační látku jako např. benzylalkohol.

Přihláška WO 94/03198 popisuje stabilní přípravky, obsahující ve vodném roztoku růstový hormon, pufr, neiontovou povrchově aktivní látku (surfaktant), a případně ještě neutrální sůl, manitol a nebo konzervační látky. Pufrační látkou může být histidin, ačkoliv citrátový pufr je preferovaný. Preferovaný přípravek podle zmíněného vynálezu obsahuje jako stabilizační látky citrátový pufr, NaCl a Tween 20. Tato kombinace látek stabilizuje vodný roztok růstového hormonu proti tvorbě agregátů, ale umožňuje jistý stupeň deamidace růstového hormonu.

Přihláška WO 95/35116 popisuje stabilní lyofilizovaný přípravek s obsahem sacharózy a případně manitolu.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že vodná farmaceutická formulace obsahující lidský růstový hormon hGH v množství 1 mg/1 ml až 15 mg/1 ml, histidin v množství 0,05 až 0,5 mg na 1 mg hGH, poloxamer 188 v množství 0,1 až 2 mg na 1 mg hGH, manitol v množství poskytujícím izotonii a fenol jako konzervační činidlo, přičemž formulace má pH v rozmezí 6,0 až 6,3 vykazuje vysokou odolnost proti deamidaci a agregaci. Výhodné provedení tohoto prostředků podle vynálezu má pH 6 až 6,2, výhodněji 6,1. Stabilita takového produktu umožňuje jeho skladování a transport v lyofilizovaném stavu, nebo ve formě rozpuštěné či znovu rozpuštěné po předešlé lyofílizaci.

Dalším aspektem vynálezu je použití vodného farmaceutického prostředku podle vynálezu pro přípravu léčiv pro léčení nemocí ovlivnitelných lidským růstovým hormonem.

Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby vodného farmaceutického přípravku, který obsahuje lidský růstový hormon hGH v množství 1 mg/1 ml až 15 mg/1 ml, histidin v množství 0,05 až 0,5 mg na 1 mg hGH, poloxamer 188 v množství 0,1 až 2 mg na 1 mg hGH, manitol v množství poskytujícím izotonii a fenol jako konzervační činidlo, přičemž formulace má pH v rozmezí 6,0 až 6,3. Kdy jednotlivé složky jsou rozpuštěny v deionizované vodě v množství odpovídajícím množství složky v konečném produktu. Nakonec je upraveno pH vodného roztoku na 6 až 6,3.

Farmaceutický přípravek podle vynálezu může být upraven pro podávání kterýmkoliv vhodným způsobem, např, parenterálně, perorálně a nebo přes mukózní membránu, např. nosem. Zmíněný farmaceutický přípravek může být dodáván ve formě jednotlivých dávek v ampulích nebo patronách a nebo například ve formě již naplněných injekčních stříkaček nebo aplikačních per.

Lidský růstový hormon podle navrhovaného vynálezu může být přirozený růstový hormon izolovaný např. tradičním způsobem extrakcí z hypoíýzy, a nebo rekombinantní růstový hormon připravený například metodou popsanou v E. B. Jensen a S. Carlsen, Biotech. and. Bioeng. 36, 1 až 11 (1990). Růstový hormon může být buď ve formě koncentrátu získaného přímo z fermentační tekutiny a nebo v lyofilizované formě. Lyofilizovaný přípravek je pro použití rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle.

Termín „dávka“ lidského růstového hormonu označuje takové množství hGH, které po podání zajistí terapeutický účinek. Přípravky podle vynálezu obsahují hGH v koncentraci 1 až 15 mg/1 ml, nejraději potom 1 až 10 mg/1 ml. Zmíněn koncentrace jsou počítány pro formu přípravku určenou k okamžitému použití. Přípravy podle vynálezu, určené pro léčbu osob trpících například hypopituámím trpasličím vzrůstem, obsahují 0,1 až 10 mg GH na 1 ml, a to v závislosti na požadovaném dávkování a zamýšleném způsobu léčby. Použitá koncentrace růstového hormonu podle vynálezu není kritická a může být podle potřeby upravována ošetřujícím lékařem.

-4CZ 298292 B6

Vynález je detailně popsán v následujících příkladech. Vynález je přesně definován následujícími patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Inhibice agregace.

Kapalné přípravky s obsahem lidského růstového hormonu byly připraveny rozpuštěním hGH v roztoku excipientů. pH bylo upraveno HCl/NaOH. Složení přípravků bylo následující:

hGH manitol

L—histidin fenol povrchově aktivní látka mg/l ml mg/l ml

0,62 mg/l ml

2,5 mg/l ml x mg/l ml pH = y(6,l až 6,8)

Roztoky byly skladovány 1 den při 8 °C a nebo centrifugovány 19 hodin při 20 rpm a 25 °C. Poté bylý vzorky vizuálně posouzeny a výsledky jsou zaznamenány v následuj ící tabulce.

-5CZ 298292 B6

Povrchově aktivní látka	X (mg/1 ml)	_PH (y)	vzhled po 1 dnu při 8⁹C	vzhled po 19 hodinách centrifugace
-	0	6,1	Sraženina	sraženina
-	0	6,3	Sraženina	mnoho vloček
-	0	6,5	Vločky	mnoho vloček
-	0	6,8	Vločky	málo vloček
Pluronič L64	0,5	6,8	čirý, několik vloček	mnoho malých vloček
Pluronic L64	1	6,8	Čirý, několik vloček	čirý, málo vloček
Pluronic T68	2	6,1	Čirý	čirý, málo vloček
Pluronic F68	2	6,3	Čirý	čirý, několik vloček
Pluronic F68	2,	6,5^:	Čirý	čirý, několik vloček
Pluronic E68	‘2	6,8	Čirý	čirý, málo vloček
Lutrol F127	T	6,1	ΤΪΤν	čirý, málo vloček
Lutrol F127	1	6,3	Čký	Čirý; málo vloček
LutrolF127	1	6,5	Čirý	čirý, několik vloček
Lutrol F127	1	6,8	Čirý	netestováno
Tween 20	2	6,1	slabá sraženina	v podstatě čirý, málo vloček
Tween 20	2.	•6,3	Čirý' ~	čirý, málo vloček
Tween 20	2	6,5	čirý, málo vloček	čirý, několik vloček
Tween 20	2	6,8	Čký '	Čirý, málo vloček

Příklad 2: Rychlost deamidace

Osm přípravků, které jsou uvedeny v tabulce, bylo připraveno přidáním hGH k roztoku s obsahem excipientů. pH bylo upraveno na 6,1. Přípravky byly skladovány 28 dnů při teplotě 25 °C a 14 dnů při teplotě 37 °C a poté analyzovány na přítomnost deamidovaných forem hGH. Rychlostní konstanty deamidace byly spočteny na základě údajů o stabilitě přípravků. Koncent10 race hGH a excipientů jsou v následující tabulce udávané v mg/1 ml a rychlostní konstanty k₂5-c ^a l<37^oc jsou udávané ve dnech

-6CZ 298292 B6

hGH	fenol	Pluroníc F68	Lutrol F127	L? histidi n	hydrogéncitronan disodný	manitol:	NaCl.	k₂5 ^cc	ks?
5	2;5	2		0,62		45		0,00180	0,00860
6,7	2,5	Z			2,2	45		0,00221	0,0127
6,7	2,5	Z		0,62			5,8	0,00244	0,0110
6,7	2,5	2			2,2·		5,8 '	0,00263:	0,0143
5	2,5		1	0,62		45		0,00178 ’	.0,00914
6,7	2,5 :		1		2,2	45		0,00221	0,0128
6,7	,2,5		1	0,62			5,8	0,00236. '	0,01,12
6*7	2,5		1		2,2		5,8	0,00259	0,0139

Příklad 3: Vznik deamido váných forem

Přípravky uvedené v následující tabulce byly připraveny přidáním hGH k roztoku excipientů a upravením pH. V tomto stavu byly přípravky skladovány po dobu 3 měsíců při teplotách 8 °C a 25 °C a následně analyzovány na tvorbu deamidovaných forem hGH.

CZ ZV3Z9Z B6

hGH mg/ml	surfaktáňt (mg/1 ml) : Q	fenol (mg/1 ml)	L· histiijin (mg/í ml)	manitol (mg/1 ml)	pH	í Obsah ďeamidovaných forem (%)
						t=Q	3 měsíce 8°Ó	12 týdnů .25 °C	3 týdny 37 °G
6.25	2 (F68)	.2 <5	0,62:	45	.ó;3.	0,6	V	4 8,1	21J
6,25 '	2 (F68)	2,5	0,62	45	6,2	0,5	2,5	46,2	18,7
6,25	2 (F68)	2,5	0,62	45	64	0,6	2,2	14,8	17,1
T33	3 (F68)	2,5	0,68	40	6,1	1,3	3,0	15,5	neanalyzováno:
6.67	3 (F68)	2,5	0,68	40	6;L	1,0	3,2	46,6.	neanalyzováno
10;Ó	3 (F68)	2,5	1,1	^: 39	6,1.	0,6	3,8	16,7	neanályzováno
6,25	1 (L127)	2,5	0,62	45	6,1	0,6	2,5	15,4	18,2
.6,25'	2 (T20)	2,5	0,62	45	6,1	0,6	ncanalyzováno	neanalyzováno ..: :	16,6

1) Typ povrchově aktivní látky (surfaktantu) je uveden v závorkách:

F68 = Pluroníc F68 = poloxamer 188

F127 = Lutrol 127 = poloxamer 407

T20 = Tween 20 = polysorbát 20

Příklad 4

Podle následujícího předpisu bylo připraveno 24 přípravků

hGH	3,33 až 13,1 mg/1 ml
L-histidin	0,78 mg/1 ml
manitol	22 mg/1 ml
sacharóza	21 mg/1 ml
Poloxamer 188	1,33 až 5,33 mg/1 ml
konzervační látka	benzylalkohol (0 až 20 mg/1 ml) nebo fenol (0 až 5 mg/1 ml)

-8CZ 29829Z B6

Lidský růstový hormon byl přidán k roztoku excipientu a pH bylo upraveno na hodnotu 6,8.

Přípravky byly skladovány po dobu 4 týdnů při teplotě 25 °C. Poté byla změřena absorbance roztoků při 340 nm. Hodnota absorbance při 340 nm udává stupeň agregace v roztocích.

		benzylalkohol (mg/i ml)	fenol (mg/l ml).
hGH (mg/l ml)	Poloxamer 188 (mg/l ml)	0	15	18	20	2,5	5
3,33	1,33	0,009	0,Q19	0,045	0,016	0,015	0,020'
6,67	2,66	0,046	0,022	0,041	I)	0,025	0,026 ;
10·,0	4,0	0,022	0,060	T)	D	ÍQ.034	0,050
13,1	5,33	0,018	0,041	0,042	I)	0,054	0,071

1) nebylo možné hGH v roztoku rozpustit.

LITERATURA:

io

1. Y.-C. J. Wang, M. A. Hanson: Parenteral Formulations of Protein and Peptides: Stability and Stabilizers; J. Parenteral Science Technology 42 (Suppl.) (1988) 53-525.

2. M. C. Manning, K. Patel, R. T. Borchardt: Stability of Protein Pharmaceuticals. Pharmaceu- tical Research 6(11)(1989) 903-918.

3. B. A. Johnson, J. M. Shirokawa, W. S. Hancock, M. W. Spellman, L. J. Basa a D. W. Asward, J. Biol. Chem. 264, 1462-1471 (1989).

4. L. C. Teh a kol., J. Biol. Chem. 262, 785-794 (1987).

5. G. W. Becker a kol., Biotech. Appl. Biochem. 10, 326-337 (1988).

6. R. A. Houghten a kol., Arch. Biochem. Biophys. 178,350-355 (1977).

7. R, M, Riggin a kol., Anal. Biochem. 167,199-209 (1987).

8. P. Gellerfors a kol., Acta Paediatr. Scand. (sůppl.), 370, 93-100 (1990).

9. M. J. Kaufman, Pharm. Res. 7(3), 289-292 (1990).

-9CZ ZV82VZ B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodný farmaceutický prostředek sobsahem růstového hormonu, vyznačující se t í m, že obsahuje lidský růstový hormon hGH v množství l mg/1 ml až 15 mg/1 ml prostředku, histidin v množství 0,05 až 0,5 mg/1 mg hGH, poloxamer 188 v množství 0,1 až 2 mg/1 mg hGH, manitol v množství poskytujícím izotonii a fenol jako konzervační činidlo, přičemž prostředek má pH v rozmezí 6,0 až 6,3.
2. Vodný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že má pH 6,1.
3. Použití vodného farmaceutického prostředku podle nároku 1 nebo 2 při výrobě léčiva pro léčbu poruchy ovlivnitelné lidským růstovým hormonem.