ES2249915T3 - Forma galenica que comprende una formulacion terapeutica. - Google Patents

Abstract

Forma galénica de liberación lenta, que comprende: a) una cápsula con una o dos secciones que rodea un espacio interno, conteniendo dicha cápsula (i) una formulación farmacéutica que comprende un fármaco, un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo que comunica emulsificación a la formulación farmacéutica y (ii) una composición expandible que se expande en presencia de fluidos acuosos y biológicos absorbidos; b) una pared semipermeable que rodea la cápsula; y c) una salida en la pared que conecta con la formulación farmacéutica para la liberación de la formulación farmacéutica durante un periodo prolongado.

Description

Forma galénica que comprende una formulación terapéutica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una forma galénica útil. Más particularmente, la invención se refiere a una forma galénica que comprende una pared que rodea un compartimento interno que comprende una formulación terapéutica, un pistón, un elemento propulsor y un conducto para la administración de la formulación terapéutica procedente de la forma galénica.

Antecedentes de la invención

En los campos de la farmacia y de la medicina, muchos fármacos se mezclan con un excipiente farmacéuticamente aceptable para su administración a los pacientes. Por ejemplo, muchos fármacos se administran a los pacientes disolviendo el fármaco en un excipiente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, poniendo en suspensión el fármaco en un disolvente farmacéuticamente aceptable o incorporando el fármaco en una de las dos fases de un sistema aceptable de aceite y agua.

Estas preparaciones farmacéuticas son útiles ya que pueden formularse por diferentes vías de administración, incluyendo la utilización oral, la administración en los orificios del cuerpo tales como la vagina y el ano o pueden aplicarse por vía tópica. Su dosis puede ajustarse y pueden administrarse a niños y a adultos.

La preparación de estas preparaciones farmacéuticas comporta consideraciones por parte del farmacéutico, incluyendo la finalidad del fármaco, la utilización interna o externa, la concentración del fármaco, el excipiente farmacéutico y otras características que conducen a la preparación farmacéutica final. Sin embargo, existen importantes anomalías asociadas a estas preparaciones farmacéuticas; principalmente, la ausencia de una forma galénica para la administración de las preparaciones farmacéuticas a una velocidad controlada durante un periodo de liberación lenta para la administración del fármaco destinado a una prestación terapéutica.

El documento WO 96/13248 da a conocer una forma galénica que comprende un elemento con alojamiento moldeado para inyectables exento de disolventes orgánicos, que puede utilizarse para administrar una formulación farmacéutica líquida.

Considerando la presentación anterior, los expertos en la técnica de administración de fármacos apreciarán que si se dispone de una forma galénica para la administración de formulaciones farmacéuticas que superan las dificultades de la técnica anterior, dicha forma galénica tendría un valor práctico en la técnica de administración de fármacos. Asimismo, será científicamente evidente por sí misma para los expertos en la técnica de administración de fármacos, que si se dispone de una forma galénica que pueda administrar las formulaciones farmacéuticas que comprenden la dosis prescrita a una velocidad de liberación mantenida y controlada, dicha forma galénica inesperada tendría una aceptación inmediata para la terapia positiva tanto en medicina humana como veterinaria.

Objetivos de la invención

Por consiguiente, a la luz de la presentación anterior, un objetivo inmediato de la invención consiste en proporcionar una forma galénica que pueda administrar una formulación farmacéutica y de este modo superar las dificultades de la técnica anterior.

Todavía otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una forma galénica que pueda administrar una formulación farmacéutica a una velocidad de liberación lenta y controlada durante un periodo prolongado.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma galénica que comprende una cápsula interna que comprende una formulación líquida que contiene un fármaco y una capa separada que presenta propiedades de expansión.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma galénica que comprende una formulación líquida no acuosa que comprende un fármaco administrable oralmente que puede suministrar una dosis prescrita de fármaco a un paciente que necesita tratamiento.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma galénica que comprende una formulación líquida que contiene un fármaco líquido soluble que se puede administrar en una dosis conocida para una prestación farmacéutica.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una cápsula que contiene un líquido no acuoso en el que se disuelve o dispersa una proteína o un fármaco proteináceo para la administración de liberación sostenida a una velocidad controlada en el tiempo.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma galénica que comprende una cápsula que contiene una composición de emulsión de fármaco que puede administrarse a una velocidad controlada durante un periodo de administración de hasta 30 horas.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma galénica que comprende una cápsula que comprende una capa expandible, un pistón y una formulación líquida.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma galénica que comprende una cápsula recubierta de composición semipermeable que comprende una composición de emulsión de fármaco.

Según la presente invención, se proporciona un forma galénica de liberación sostenida ... (como en la reivindicación 1).

Otros objetivos, características, aspectos y ventajas de la presente invención se harán más patentes para los expertos en la técnica de administración de fármacos a partir de la memoria adjunta considerada juntamente con los dibujos y las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

En las figuras de los dibujos, que no están dibujadas a escala, pero se incluyen para ilustrar las formas de realización operativas de la invención, se proporcionan las siguientes figuras:

La Figura 1 es una vista general cerrada de una forma galénica proporcionada por la invención;

la Figura 2 es una vista en sección de la forma galénica de la Figura 1, en la que en la Figura 2 la forma galénica está vista conteniendo y almacenando una cápsula de dos piezas que comprende una sección del cuerpo y una sección de la tapa destinada a contener una formulación farmacéutica líquida;

la Figura 3 es una vista en sección de la forma galénica por la Figura 1, en la que en la Figura 3 la forma galénica se aprecia que contiene una cápsula construida como una pieza unitaria, cápsula que contiene una formulación farmacéutica líquida;

la Figura 4 es una vista en sección de la forma galénica de la Figura 1 que comprende una cápsula que comprende una sección del cuerpo y una sección de la tapa que comprende una formulación farmacéutica y una composición osmótica, con la cápsula rodeada por una pared semipermeable con un conducto de salida; y

la Figura 5 representa un diagrama de flujo para la preparación de una forma galénica de la invención.

En las Figuras de los dibujos y en la especificación, las partes similares en las Figuras relacionadas están identificadas por números similares. Los términos que aparecen al principio de la memoria y en la descripción de las figuras de los dibujos, así como en las formas de realización de las mismas, se describen más en la exposición.

Descripción detallada de la invención

Volviendo ahora los dibujos con detalle, cuyos dibujos son ejemplos de formas de dosificación proporcionadas por la invención y cuyos ejemplos no se consideran limitativos, en la Figura 1 se observa una forma galénica. En la Figura 1, se observa una forma galénica 10, en una vista completa, que comprende un cuerpo 11, una pared 12 y un conducto 13. La pared 12 rodea y forma un espacio interno, no apreciado en la Figura 1. La forma galénica 10 tiene un extremo delantero 9 con un conducto 13 y un extremo trasero 8.

En el dibujo de la Figura 2, la forma galénica 10 se observa que comprende el cuerpo 11, la pared 12 que rodea y forma el espacio 14. La pared 12 comprende el orificio 13 que conecta el espacio 14 con el medio exterior de la forma galénica 10. El espacio interno 14 contiene y almacena una cápsula que comprende una sección de cuerpo 16 y una sección de la cápsula 17. La sección del cuerpo 16 es una sección que recibe un componente que se rellena con una composición que comprende el fármaco 19 y un excipiente 18 farmacéuticamente aceptable. El excipiente farmacéutico 18 es un líquido. Una composición 21 que comprende un polímero hidrófilo expandible está presente en el extremo abierto del cuerpo 16 y se cierra mediante la tapa deslizante 17 sobre la sección del cuerpo 16.

La cápsula se compone de dos secciones ajustadas conjuntamente por deslizamiento o plegamiento telescópico de la sección de la tapa sobre la sección del cuerpo. Esto proporciona una cápsula cerrada cuya pared de la cápsula rodea y encapsula una formulación farmacéutica líquida útil. La cápsula compuesta de dos secciones define una cápsula dura. Las cápsulas duras se preparan sumergiendo un molde de acero inoxidable en un baño que contiene una solución de un material formador de la pared capsular para recubrir el molde con el material formador de la pared de la cápsula. La cápsula cerrada y rellena se recubre a continuación con una composición que comprende un polímero semipermeable. La composición semipermeable puede aplicarse a las secciones de la cápsula antes o aplicarse una vez que las secciones se acoplan con la cápsula final. En otra preparación, la cápsula dura de dos secciones puede prepararse teniendo cada sección, anillos de cierre emparejados cerca de su extremo abierto que permite el acoplamiento y el cierre de los anillos conjuntamente cerca de la tapa de solapamiento y del cuerpo después de rellenar la cápsula. En esta preparación, se forman un par de anillos de cierre emparejados en la cápsula y en las secciones del cuerpo, y estos anillos proporcionan los medios de cierre para mantener con seguridad junta la cápsula. La cápsula puede rellenarse manualmente con la formulación o la cápsula puede rellenarse a máquina con la formulación. En la preparación final, la cápsula dura está encapsulada con una pared semipermeable en la superficie exterior de la cápsula. La pared semipermeable es permeable al paso del fluido y sustancialmente impermeable al paso del fármaco.

La forma galénica 10, en el cuerpo de la cápsula 16 comprende una formulación inicialmente líquida. Ejemplos de fármacos comprenden las progestinas y los estrógenos. Las progestinas están representadas por un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por progesterona, noretindrona, levonorgestrel, norgestimato, notindrona y 17-hidroxiprogesterona. Los esteroides estrógenos están representados por un elemento de entre el grupo constituido por estrógeno, estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, etinil estradiol, estrona, acetato de estrona, estriol y triacetato de estriol. Los fármacos representativos comprenden además difenedol, meclizina, anisidiona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo, dizoxina, reserpina, acetazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, fenaglicodol, alopurinol, aspirina, aluminio aspirina, metotrexato, acetil sulfisoxazol, enitabas y eritromicina.

La forma galénica de la invención también suministra péptidos, proteínas, hormonas de proteínas anabólicas, hormonas estimulantes del crecimiento, hormonas del sistema endocrino, hormonas estimulantes del crecimiento porcino, hormonas estimulantes del crecimiento bovino, hormonas estimulantes del crecimiento equino, hormonas estimulantes del crecimiento bovino, hormonas estimulantes del crecimiento humano, hormonas procedentes de las glándulas pituitaria y del hipotálamo, ADN recombinante, somatropina, hormona de liberación gonadótropa, hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante, LH-RH, insulina, colchicina, gonadotropina coriónica, oxitocina, hormona adenocorticotrópica vasopresora, prolactina, cosintropina, bipresina, hormona estimulante del tiroides, secretina, pancroezimina, encefalina, glucagón y fármacos similares. Los fármacos se dan a conocer en la patente U.S. nº 4.111.201 publicada por Theeuwes y en la patente U.S. nº 4.951.494 publicada por Wong, Theeuwes y Eckenhoff.

La forma galénica 10 puede comprender del 0,5% en peso al 60% en peso de un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable. El líquido farmacéuticamente aceptable puede comprender un solo componente o puede comprender más de un componente. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender un tensioactivo, que sirve para reducir la acumulación, reducir la tensión interfacial entre los componentes, aumentar el flujo libre de los componentes y disminuir la repercusión de la retención de componentes en la forma galénica. La formulación farmacéutica de la presente invención, en una forma de realización comprende un tensioactivo que comunica propiedades de emulsificación a la formulación farmacéutica. El tensioactivo puede ser un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por aceite de ricino polioxietilenado que comprende 9 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 15 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 25 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 52 moles de óxido de etileno, monopalmitato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 4 moles de óxido de etileno, triestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 8 moles de óxido de etileno, éter polioxietilenlaurílico, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 30 moles de óxido de etileno, alcohol estearílico polioxietilenado que comprende 2 moles de óxido de etileno y alcohol oleílico polioxietilenado que comprende 2 moles de óxido de polietileno. Los tensioactivos están disponibles en Atlas Chemical Industries, Wilmington, Delaware; Drew Chemical Corp., Boonton, Nueva Jersey; y GAF Corp., Nueva York, Nueva York.

La formulación farmacéutica puede comprender una fase oleosa, mezclada con el fármaco y el tensioactivo. La fase oleosa comprende un aceite farmacéuticamente aceptable que es no polar en la naturaleza o no polar después de la síntesis. El aceite puede ser un líquido comestible tal como un éster no polar de un ácido graso insaturado o pueden utilizarse mezclas de dichos ésteres con esta finalidad. El aceite puede ser de origen vegetal, mineral, animal o marino. Ejemplos de aceites no tóxicos comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de almendras, aceite mineral, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de palma, aceite de manteca de cacao, aceite de cártamo, una mezcla de mono y diglicéridos de 16 a 18 átomos de carbono, ácidos grasos insaturados, triglicéridos fraccionados derivados del aceite de coco y triglicéridos líquidos fraccionados derivados de ácidos grasos de cadena corta de 10 a 15 átomos de carbono, monoglicéridos acetilados, triglicéridos acetilados, oleína conocida también como trioleato de glicerol, palmitina, conocida también como tripalmitato de glicerol, estearina, conocida también como triestearato de glicerol, hexiléster del ácido láurico, éster oleílico ácido de oleina, glicéridos glicolizados y etoxilados de aceites naturales, ácidos grasos ramificados con 13 moléculas de óxido de etileno, éster decílico ácido de oleina y ácidos grasos líquidos ramificados.

La forma galénica 10 en el cuerpo 16 de la cápsula que comprende la composición 21 expandible que se expande en presencia de los fluidos acuoso y biológico absorbidos. El cuerpo 16 que comprende la composición 21 expandible está cerrado por la tapa 17, para proporcionar una cápsula cerrada en la forma galénica 10. La composición 21 es una fuerza propulsora de empuje expandible que actúa en cooperación con la forma galénica 10 para administrar el fármaco 19 procedente de la forma galénica 10. La composición 21 presenta propiedades inhibidoras y/o absorbentes del fluido. La composición 21 comprende un polímero hidrófilo que puede interactuar con agua y fluidos biológicos acuosos y a continuación hincharse o expandirse. Los polímeros hidrófilos son conocidos también como osmopolímeros, osmogeles e hidrogeles, y presentan un gradiente de concentración a través de la pared 12, mediante el cual se impregnan de fluido en la forma galénica 10. Polímeros representativos hidrófilos son poli(óxido de alquileno) de peso molecular medio ponderado de 1.000.000 a 10.000.000 que incluyen el poli(óxido de etileno) y una carboximetilcelulosa alcalina de peso molecular medio ponderado de 10.000 a 6.000.000 que incluye la carboximetilcelulosa de sodio. La composición 21 comprende de 10 mg a 425 mg de osmopolímero. La composición 21 puede comprender 1 mg a 50 mg de una poli(celulosa) de un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa e hidroxipropilcelulosa. La composición 21 comprende de 0,5 mg a 175 mg de un soluto osmóticamente eficaz, conocido también como soluto osmótico y osmagente, que impregna el fluido a través de la pared 12 en la forma galénica 10. Los solutos osmóticamente eficaces se seleccionan de entre el grupo constituido por una sal, ácido, amina, éster y carbohidrato. Los osmagentes representativos se seleccionan de entre el grupo constituido por sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magenesio, ácido tartárico, cloruro de sodio, cloruro de potasio y carbohidratos tales como rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa y sorbitol. La composición 21 comprende opcionalmente 0% en peso a 3,5% en peso de un colorante, tal como óxido férrico. El peso total de todos los componentes en la composición 21 es igual a 100% en peso.

La forma galénica 10 comprende una pared 12 que rodea la cápsula interna. La pared 12 comprende una composición permeable al paso del fluido acuoso y del fluido biológico, presente en el medio de utilización, en animales incluyendo el hombre, y la pared 12 es sustancialmente impermeable al paso del fármaco 19 y a los componentes de la formulación de la emulsión 19. La pared 12 no es tóxica, y mantiene su integridad física y química durante la administración del fármaco por el dispositivo de la forma galénica 10. Los materiales representativos para la formación de la pared 12, incluyen polímeros semipermeables, homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables y terpolímeros semipermeables. Los polímeros comprenden polímeros que incluyen ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-ésteres de celulosa. Estos polímeros celulósicos presentan un grado de sustitución, D.S., en su unidad de anhidroglucosa desde más de 0 hasta 3 inclusive. Grado de sustitución significa el número medio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la unidad de anhidroglucosa que están sustituidos por un grupo sustituyente, o se transforman en otro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede estar parcial o totalmente sustituida con grupos tales como acilo, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato y grupos formadores de polímeros semipermeables.

Los materiales semipermeables comprenden típicamente un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alcanilatos de celulosa, mono-, di- y tri-alquenilatos, mono-, di- y tri-aroilatos y similares. A título de ejemplo son los polímeros que incluyen acetato de celulosa con un D.S. de 1,8 a 2,3 y un contenido en acetilo del 32 al 39,9%; diacetato de celulosa con un D.S. de 1 a 2 y un contenido en acetilo del 21 al 35%; triacetato de celulosa con un D.S. de 2 a 3 y un contenido en acetilo del 34 al 44,8%; y similares. Polímeros celulósicos más específicos comprenden el propionato de celulosa con un D.S. de 1,8 y un contenido de propionilo del 38,5%; acetato propionato de celulosa con un contenido en acetilo del 1,5 al 7% y un contenido en acetilo del 39 al 42%; acetato propionato de celulosa con un contenido en acetilo del 2,5 al 3%, un contenido medio en propionilo del 39,2 a 45% y un contenido en hidroxilo del 2,8 al 5,4%; acetato butirato de celulosa con un D.S. de 1,8, un contenido en acetilo del 13 al 15% y un contenido en butirilo del 34 al 39%; acetato butirato de celulosa con un contenido en acetilo del 2 al 29,5%, un contenido en butirilo del 17 al 53% y un contenido en hidroxilo del 0,5 al 4,7%; los triacilatos de celulosa con un D.S. de 2,9 a 3, tales como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; los diésteres de celulosa con un D.S. de 2,2 a 2,6 tales como el disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicarpilato de celulosa y similares; los ésteres mixtos de celulosa tales como el acetato valerato de celulosa, acetato succinato de celulosa, propionato succinato de celulosa, acetato octanoato de celulosa, valerato palmitato de celulosa, acetato heptanoato de celulosa, valerato palmitato de celulosa, acetato heptanoato de celulosa y similares. Los polímeros semipermeables son conocidos en la patente U.S. nº 4.077.407 y pueden prepararse por los procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 3, páginas 325 a 354, 1965, publicado por Interscience Publishers, Inc., Nueva York.

Los polímeros semipermeables adicionales comprenden acetaldehído dimetil acetato de celulosa; acetato etilcarbonato de celulosa; acetato metilcarbamato de celulosa, dimetilaminoacetato de celulosa; poliamidas semipermeables, poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros semipermeables reticulados selectivamente formados por coprecipitación de un polianión y un policatión tal como se da a conocer en las patentes U.S. nº 3.173.876; nº 3.276.586; nº 3.541.005; nº 3.541.006 y nº 3.546.142; polímeros semipermeables tales como los dados a conocer por Loeb y Sourirajan en la patente U.S. nº 3.133.132; derivados de poliestireno semipermeable; poli(estirenosulfonato de sodio) semipermeable; poli(vinilbenciltrimetil) cloruro de amonio semipermeable; polímeros semipermeables que presentan una permeabilidad al fluido de 10 a 10 (cc. milésima de pulgada/cm.h.atm) expresada en atmósferas de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros son conocidos en la técnica en las patentes U.S. nº 3.845.770; nº 3.916.899 y nº 4.160.020 y en Handbook of Common Polymers, por Scott, J.R. y Ross, W.J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio.

El dibujo de la Figura 3 ilustra otra forma galénica 10 proporcionada por esta invención. En la Figura 3, la forma galénica 10 comprende un cuerpo 11 que comprende la pared 12 con un conducto 13. La pared 12 rodea y define el compartimento interno 14 que aloja la cápsula interna 20. La cápsula interna 20 en su preparación final comprende una cápsula de una pieza que distingue la cápsula 20 de la cápsula de dos piezas presentada anteriormente. La cápsula 20 comprende una composición que comprende el fármaco 19 y un excipiente 18 farmacéuticamente aceptable como el presentado anteriormente. La cápsula 20 comprende también la composición 20, la composición expandible presentada anteriormente. La cápsula 20 en el dibujo de la Figura 3 comprende un pistón 22 desplazable. El pistón 22 desplazable, se desplaza o desliza en respuesta a la presión generada dentro de la cápsula 20. El pistón está colocado en relación de contacto con la formulación líquida y la composición 21 expandible. El pistón sirve para reducir la difusión y/o la migración entre la formulación líquida del fármaco y la composición expandible, manteniendo de este modo la concentración de la formulación del líquido y el pistón también evita la interacción entre la formulación líquida y la composición expandible, manteniendo de este modo la estabilidad de la formulación líquida.

La forma galénica 10 en operación absorbe fluido a través de la pared 12 dando lugar a que la composición 19 se expanda y aplique presión contra el pistón 22. Esta presión aplicada desplaza el pistón 22 hacia el conducto 13 por lo cual la formulación farmacéutica líquida es propulsada a través del conducto al medio de utilización. Los materiales representativos para la fabricación del pistón 22 desplazable comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por una cera, vaselina, un éster de un ácido graso de alto peso molecular con un alcohol de alto peso molecular, un pistón formado por un polímero de olefinas, un polímero de condensación, caucho, organosilicio, polietileno de alta densidad, polipropileno de alta densidad y materiales formadores del pistón impermeables al fluido.

En la Figura 3, la cápsula 20 está rodeada y/o recubierta por la pared 12 semipermeable presentada anteriormente. La cápsula 20 en la Figura 3 comprende una construcción sellada que encapsula la formulación farmacéutica, el pistón y la composición expandible. La cápsula se construye por varios procedimientos que incluyen el procedimiento de la placa, el procedimiento del troquel rotativo, el procedimiento del troquel alternativo y el procedimiento continuo. El procedimiento de la placa utiliza una serie de moldes. Una lámina caliente de un material formador de láminas en la cápsula preparada se deja sobre el molde inferior y se vierte la formulación sobre él. Una segunda lámina del material formador de láminas se coloca sobre la formulación seguido del molde superior. El cuerpo del molde se coloca a presión y se aplica una presión, con o sin calor para formar la cápsula. Se lavan las cápsulas con un disolvente para eliminar el exceso de formulación del agente del exterior de la cápsula y la cápsula secada con aire se encapsula con una pared semipermeable.

El proceso del troquel rotativo utiliza dos películas continuas de material formador de láminas de la cápsula que son introducidas en convergencia entre un par de troqueles giratorios y una cuña del inyector. El proceso rellena y sella la cápsula en operaciones dobles y coincidentes. En este proceso, las láminas del material formador de láminas de la cápsula se alimentan sobre rodillos guía y a continuación descienden entre el inyector en cuña y los rodillos del troquel. La formulación del agente que debe encapsularse fluye por gravedad en una bomba de desplazamiento positivo. La bomba dosifica la formulación del agente a través del inyector en cuña y en las láminas entre los rodillos del troquel. El fondo de la cuña contiene pequeños orificios alineados con las cavidades del troquel de los rodillos del troquel. La cápsula está aproximadamente sellada a la mitad cuando la presión de la formulación del agente bombeado fuerza a las hojas al interior de las cavidades del troquel, en donde las cápsulas se rellenan, moldean, se sellan herméticamente y se cortan simultáneamente en hojas de materiales formadores de lámina. El sellado de la cápsula se consigue mediante presión mecánica sobre los rodillos del troquel y calentando las láminas de los materiales formadores de lámina mediante la cuña. Tras la elaboración, las cápsulas rellenas con la formulación del agente se secan en presencia de aire forzado y a éstas se encapsula una lámina semipermeable, mediante los procedimientos descritos más adelante.

El procedimiento del troquel alternativo produce cápsulas conduciendo dos películas de material formador de lámina de cápsulas entre una serie de troqueles verticales. A medida que se cierran, se abren y se cierran los troqueles realizan como una placa vertical continua que forma hilera tras hilera de cavidades a través de la película. Las cavidades se rellenan con la formulación del agente y a medida que las cavidades se desplazan a través de los troqueles, se sellan, se moldean y se cortan en la película que se desplaza a medida que las cápsulas se rellenan con la formulación del agente. Se recubre sobre esto una lámina encapsuladora semipermeable para proporcionar la cápsula. El procedimiento continuo es un sistema de elaboración que también utiliza troqueles rotativos con la particularidad añadida de que el procedimiento puede rellenar el agente activo satisfactoriamente en forma de polvo anhidro en una cápsula blanda, además de encapsular líquidos. La cápsula rellena del procedimiento continuo se encapsula con un material polimérico semipermeable para producir la cápsula. Los procedimientos de elaboración de cápsulas unitarias se dan a conocer en la patente U.S. nº 4.627.850 publicada por los inventores Deters, Theeuwes, Mullins y Eckenhoff.

El dibujo de la Figura 4 ilustra otra forma galénica 10 proporcionada por la invención. En el dibujo de la Figura 4 la forma galénica 10 comprende el extremo delantero 9, el extremo trasero 8, la tapa de la cápsula 17, el fármaco 19 y el excipiente 18 en el cuerpo de la cápsula 16, la composición 21 expandible en el cuerpo de la cápsula 16 confinada por la tapa de la cápsula 17. Los componentes que comprenden la Figura 4 se presentaron anteriormente y esta presentación se incorpora en la presente memoria.

En el dibujo de la Figura 4, la forma galénica 10 comprende la pared 12 de una composición moldeable por inyección mediante técnicas de moldeo por inyección. Las composiciones moldeables por inyección proporcionadas para el moldeo por inyección en la pared 12 comprenden un polímero termoplástico, o las composiciones comprenden una mezcla de polímeros termoplásticos y de ingredientes opcionales de moldeo por inyección. El polímero termoplástico que puede utilizarse para el presente objetivo comprende polímeros que tienen un punto de ablandamiento bajo, por ejemplo, por debajo de 200ºC, preferentemente comprendido en el intervalo entre 40ºC y 180ºC. Los polímeros, son preferentemente resinas sintéticas, por ejemplo, resinas de policondensación lineal, resinas polimerizadas por condensación, resinas polimerizadas por adición, tales como las poliamidas, las resinas obtenidas a partir de diepóxidos y alcanolaminas primarias, las resinas de glicerinas y anhídridos ftálicos, polimetano, resinas de polivinilo, resinas de polímeros con posiciones finales libres o con grupos carboxilo o carboxamida esterificados, por ejemplo con ácido acrílico, amida acrílica o ésteres de ácidos acrílicos, policaprolactona y sus copolímeros con dilactida, diglicolida, valerolactona y decalactona, una composición de resina que comprende policaprolactona y óxido de polialquileno y una composición de resina que comprende policaprolactona, un óxido de polialquileno tal como el óxido de polietileno, poli(celulosa) tales como poli(hidroxipropilmetilcelulosa), poli(hidroxietilmetilcelulosa), poli(hidroxietilcelulosa) y poli(hidroxipropilcelulosa). La composición que forma la membrana puede comprender ingredientes formadores de membrana óptica tales como polietilenglicol, talco, alcohol polivinílico, lactosa o polivinilpirrolidona. Las composiciones para la formación de una composición de polímero de moldeo por inyección pueden comprender polímero termoplástico al 100%. La composición en otra forma de realización comprende del 10% al 99% de un polímero termoplástico y del 1% al 70% de un polímero diferente con el total igual al 100%. La invención proporciona también una composición de polímero termoplástico que comprende del 1% al 98% de un primer polímero termoplástico, del 1% al 90% de un segundo polímero diferente y del 1% al 90% de un tercer polímero diferente completando todos los polímeros hasta el 100%. La composición de la representación comprende del 20 al 90% de policaprolactona termoplástica y del 10% al 80% de poli(óxido de alquileno); una composición que comprende del 20% al 90% de poli(óxido de alquileno); una composición que comprende del 20% al 90% de policaprolactona y del 10% al 60% de poli(óxido de etileno) con los ingredientes iguales al 100%; una composición que comprende del 10% al 97% de policaprolactona, del 10% al 97% de poli(óxido de alquileno) y del 1% al 97% de poli(etilenglicol) con todos los ingredientes iguales al 100%; una composición que comprende del 20% al 90% de policaprolactona y del 10% al 80% de estearato de polietilenglicol 40 (Mirj 525) con todos los ingredientes iguales al 100%; y una composición que comprende del 1% al 90% de policaprolactona, del 1% al 90% de poli(óxido de etileno), del 1% al 90% de poli(hidroxipropilcelulosa) y del 1% al 90% de poli(etilenglicol) con todos los ingredientes iguales al 100%. El porcentaje, se expresa en porcentaje en peso, % en peso.

En otra forma de realización de la invención, se prepara una composición para moldeo por inyección destinada a suministrar una membrana mezclando una composición que comprende 63% en peso de policaprolactona, 27% en peso de óxido de polietileno y 10% en peso de polietilenglicol en una máquina de mezclado convencional, como por ejemplo un mezclador Moriyama® entre 65ºC y 95ºC, añadiendo los ingredientes al mezclador en la secuencia de adición siguiente, policaprolactona, óxido de polietileno y polietilenglicol. Se mezclaron todos los ingredientes durante 135 minutos a una velocidad del rotor de 10 a 20 rpm. A continuación, se alimenta la mezcla a un extrusor Baker Perkins Kneader® entre 80ºC y 90ºC, a una velocidad de bombeo de 10 rpm y una velocidad de giro de 22 rpm y a continuación se enfría entre 10ºC y 12ºC hasta alcanzar una temperatura uniforme. A continuación, se alimenta la composición extruida enfriada a un Albe Pelletizer, se transforma en píldoras a 250ºC y una longitud de 5 mm. Las píldoras se alimentan a continuación a una máquina de moldeo por inyección, Arburg Allrounder® entre 93ºC y 177ºC (200ºF a 350ºF), se calienta hasta que se funde la composición polimérica y se fuerza la composición líquida del polímero al interior de una cavidad de moldeo a alta presión y velocidad hasta que se rellena el moldeado y se solidifica la composición que comprende los polímeros en una forma preseleccionada. Los parámetros para el moldeo por inyección consisten en una banda de temperaturas dentro de la zona 1 a la zona 5 del intervalo desde 91ºC (195ºF) hasta 191ºC (375ºF), una presión de moldeo por inyección de 1.818 bares, una velocidad de 55 cm^{3}/s y una temperatura de moldeo de 75ºC. Las composiciones de moldeo por inyección y los procedimientos de moldeo por inyección se dan a conocer en la patente U.S. nº 5.614.578 publicada por Dong, Wong, Pollock y Ferrari.

Tal como se utiliza en la presente memoria conducto de expresión significa los medios y métodos adecuados para la liberación de la formulación de la emulsión del fármaco útil y activa de la forma galénica. La expresión incluye vía de paso, abertura, orificio, perforación, poro y similares a través de las paredes semipermeables. El orificio puede formarse por perforación mecánica, perforación con láser o erosionando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, un tapón de glucosa prensada, para producir el orificio, cuando la forma galénica está en el medio de utilización. En una forma de realización, el orificio en la pared 12 se forma en el medio de utilización en respuesta a la presión hidrostática generada en la forma galénica 10. En otra forma de realización, la forma galénica 10 puede elaborarse con dos o más orificios espaciados para administrar el fármaco 20 desde la forma galénica 10. El orificio 13, puede formarse por rotura mecánica de la pared 12 durante la operación de la forma galénica 10. Una descripción detallada de los orificios y de las dimensiones máxima y mínima de un orificio se dan a conocer en las patentes U.S. nº 3.845.770 y nº 3.916.899 ambas publicadas por los inventores Theeuwes e Higuchi.

Ejemplos de la invención

Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la presente invención y no deberían considerarse, de ninguna manera, limitativos del alcance de la invención, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos resultarán evidentes para los expertos en la materia a la luz de la presente exposición y de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Se prepara una forma galénica para administrar un fármaco beneficioso por vía oral al aparato digestivo de la forma siguiente: en primer lugar, se prepara una composición que comprende propiedades expandibles añadiendo carboximetilcelulosa de sodio al 58,7% en peso a la vasija de un granulador de lecho fluido. A continuación, se añaden al granulador de lecho fluido 30% en peso de cloruro de sodio, 50% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular 11.300 y 1% en peso de óxido férrico rojo. En un recipiente aparte, se prepara una solución de granulación disolviendo 50% en peso de hidroxipropilcelulosa de peso molecular 40.000 en agua purificada. A continuación se atomiza la solución de granulación sobre los polvos fluidizados hasta que se aplica toda la solución y los polvos son granulares. A continuación, se mezcla 0,25% en peso de estearato de magnesio con el granulado. Se comprime la composición en un comprimido con una prensa de comprimidos convencional, tal como la siguiente: se añaden doscientos cincuenta mg de la composición a un troquel de 9/32 pulgadas, se aplasta y a continuación se comprime bajo una fuerza de aproximadamente 1 tonelada métrica en un comprimido de osmogel expandible.

A continuación se prepara una formulación farmacéutica de la forma siguiente: 50% en peso de progesterona, 33,4% en peso de aceite de ricino de polioxil 35 disponible como Cremophor EI de BASF Corp., Mount Olive, Nueva Jersey y 16,5% en peso de monoglicérido acetilado disponible como Myvacet de Eastman Corp., Kingsport, TN., se mezclan de manera homogénea utilizando un homogeneizador
normal.

A continuación, una cápsula que comprime una pared de gelatina, tamaño 0, se separa en dos segmentos, su cuerpo y su tapa. A continuación, se rellenan 600 mg de la formulación farmacéutica en el cuerpo de la cápsula seguido de un comprimido osmótico insertado en una pared moldeada por inyección con el comprimido osmótico de cara al fondo del alojamiento con la pared moldeada por inyección. Por último, se rizan las paredes a aproximadamente 68ºC para producir una salida del conducto de 155 milésimas de pulgada (3,875 mm).

Ejemplo 2

Se repite en el ejemplo el procedimiento del Ejemplo 1 para producir la forma galénica excepto que se coloca un pistón en contacto con la formulación farmacéutica seguido del comprimido de osmogel expandible antes de formar el conducto de salida en la pared moldeada por inyección.

Ejemplo 3

Se repite en el ejemplo el procedimiento del Ejemplo 1 para producir la forma galénica excepto que en este ejemplo se coloca un pistón en contacto con la formulación farmacéutica seguido del comprimido de osmogel expandible antes de formar el conducto de salida en la pared moldeada por inyección.

Ejemplo 4

Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1 para producir la forma galénica, excepto que en este ejemplo la formulación farmacéutica comprende 50% en peso de progesterona, 37,5% en peso de aceite de ricino de polioxil 34 y 12,5% en peso de monoglicérido acetilado.

Ejemplo 5

En este ejemplo se repite el procedimiento del Ejemplo 1 para producir una forma galénica en la que la formulación farmacéutica comprende 50% en peso de progesterona, 25% en peso de aceite de ricino de polioxil 35 y 25% en peso de monoglicérido acetilado.

Ejemplo 6

En este ejemplo se repite el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que en éste la formulación farmacéutica comprende 50% en peso de progesterona y 50% en peso de aceite de ricino de polioxil 35.

Ejemplo 7

Se sigue el procedimiento del Ejemplo 2 en este ejemplo para producir la forma galénica, excepto que en este ejemplo la formulación farmacéutica comprende la formulación farmacéutica y el comprimido de osmogel expandible, el cuerpo de la cápsula se confina con la tapa de la cápsula, antes de ser colocado en la pared moldeada por inyección provista de un conducto de salida.

Ejemplo 8

Se prepara una forma galénica para administrar un fármaco beneficioso por vía oral al aparato digestivo de un ser humano de la forma siguiente: en primer lugar, se prepara una composición expandible en un granulador de lecho fluido. La composición expandible comprende 30% en peso de cloruro de sodio, se tamiza a través de un tamiz de 20 mesh, se añade a la vasija del granulador, seguido del 58,75% en peso de óxido de polietileno de peso molecular 2.000.000. A continuación, se añade a la vasija del granulador 5% de hidroxipropilmetilcelulosa que posee un peso molecular de 9.200 y 1% en peso de óxido férrico rojo. En un mezclador aparte, se prepara una solución de granulación disolviendo 5% en peso de hidroxipropilcelulosa en agua purificada. A continuación se atomiza la solución de granulación sobre los polvos fluidizados hasta que se aplica toda la solución y los polvos son granulares. A continuación, se mezcla 0,25% en peso de estearato de magnesio con los gránulos recién preparados. Se comprimen los gránulos en una capa en forma de comprimido que comprende 250 mg de gránulos a un troquel de 9/32 pulgadas, se aplasta y a continuación se comprime bajo una fuerza de 1 tonelada métrica para producir el comprimido de propulsión del osmogel.

A continuación, se prepara una formulación farmacéutica de la forma siguiente: en primer lugar se mezclan en un homogeneizador 50% en peso de aciclovir microfluidizado, 12,5% en peso de estearato de polioxietileno 20, 25% en peso de aceite de ricino de polioxil 35 disponible como Cremophor EI® de BASF Corp., Mount Olive, Nueva Jersey, y 12,5% en peso de estearato de polioxil 40 disponible como Myrj®52 de ICI Inc., Wilmington, Delaware para proporcionar una mezcla homogénea.

A continuación, una cápsula de gelatina farmacéuticamente aceptable se separa en su cuerpo y tapa. El cuerpo se carga en primer lugar con la formulación farmacéutica, seguido de un pistón moldeado de polietileno de alta densidad al cual sigue la composición expandible. El cuerpo relleno de la cápsula se cierra con la tapa de gelatina.

A continuación, el conjunto de la cápsula se recubre con una pared semipermeable que se aplica a partir de una composición formadora de pared. La composición formadora de pared comprende el 85% en peso de acetato de celulosa que comprende un contenido en acetilo del 39,8% y 15% en peso de polietilenglicol 3.350. La composición formadora de pared se disuelve en el codisolvente acetona/metanol (80/20 p/p) para preparar una solución con 4% en sólidos. La solución se atomiza en la cápsula con una máquina de aplicación con aire en suspensión. Las cápsulas recubiertas de una pared semipermeable se secan en una estufa a 50ºC y 50% de humedad relativa durante 1 día para eliminar todos los disolventes. A continuación, se perfora un conducto en la pared semipermeable para producir la forma galénica de administración del fármaco. La Figura 5 adjunta representa un diagrama de flujo de un procedimiento para la preparación de la forma galénica de la invención.

Método de utilización de la forma galénica

La invención está destinada a ser utilizada en la administración de un fármaco a un paciente humano, mediante la administración por vía oral al aparato digestivo del ser humano de la forma galénica proporcionada por la invención. La forma galénica puede utilizarse en un método que comprende las etapas de (1) administrar por vía oral la forma galénica en el aparato digestivo; (2) dejar que el fluido acuoso absorbido disuelva la cápsula de gelatina; (3) dejar que la mezcla de fluido absorbido en la composición farmacéutica forme una composición que se pueda administrar; (4) dejar que el fluido absorbido sea absorbido por la composición osmótica propulsora dando lugar a este modo a que la composición se hinche, se expanda e impulse la composición farmacéutica a través del conducto a una velocidad controlada durante un periodo de liberación lenta hasta de veinticuatro horas.

Claims (10)

1. Forma galénica de liberación lenta, que comprende:

a)

una cápsula con una o dos secciones que rodea un espacio interno, conteniendo dicha cápsula (i) una formulación farmacéutica que comprende un fármaco, un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo que comunica emulsificación a la formulación farmacéutica y (ii) una composición expandible que se expande en presencia de fluidos acuosos y biológicos absorbidos;

b)

una pared semipermeable que rodea la cápsula; y

c)

una salida en la pared que conecta con la formulación farmacéutica para la liberación de la formulación farmacéutica durante un periodo prolongado.

2. Forma galénica según la reivindicación 1, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aceite vegetal, mineral, animal o marino.

3. Forma galénica según la reivindicación 2, en la que el excipiente comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de almendras, aceite mineral, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de palma, aceite de manteca de cacao, aceite de cártamo, una mezcla de mono y diglicéridos de 16 a 18 átomos de carbono, ácidos grasos insaturados, triglicéridos fraccionados derivados del aceite de coco y triglicéridos líquidos fraccionados derivados de ácidos grasos de cadena corta de 10 a 15 átomos de carbono, monoglicéridos acetilados, triglicéridos acetilados, oleína, palmitina, estearina, hexiléster del ácido láurico, éster oleílico ácido de oleina, glicéridos glicolizados y etoxilados de aceites naturales, ácidos grasos ramificados con 13 moléculas de óxido de etileno, éster decílico ácido de oleina y ácidos grasos líquidos ramificados.

4. Forma galénica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo se selecciona de entre el grupo constituido por aceite de ricino polioxietilenado que comprende 9 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 15 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 25 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 52 moles de óxido de etileno, monopalmitato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 4 moles de óxido de etileno, triestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 8 moles de óxido de etileno, éter polioxietilenlaurílico, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 30 moles de óxido de etileno, alcohol estearílico polioxietilenado que comprende 2 moles de óxido de etileno y alcohol oleílico polioxietilenado que comprende 2 moles de óxido de polietileno.

5. Forma galénica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco comprende un elemento seleccionado de entre un péptido, proteína, hormona de proteína anabólica, hormona estimulante del crecimiento, hormona del sistema endocrino, hormona estimulante del crecimiento porcino, hormona estimulante del crecimiento bovino, hormona estimulante del crecimiento equino, hormona estimulante del crecimiento bovino, hormona estimulante del crecimiento humano, hormonas procedentes de la glándula pituitaria, hormonas procedentes de la glándula del hipotálamo, ADN recombinante, somatropina, hormona de liberación gonadótropa, hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante, LH-RH, insulina, colchicina, hormona gonadotropina coriónica, oxitocina, bipresina, hormona estimulante del tiroides, secretina, pancroezimina, encefalina, progestina y glucagón.

6. Forma galénica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cápsula es una cápsula de dos secciones que comprende un cuerpo y una tapa.

7. Forma galénica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que se coloca un pistón entre la formulación farmacéutica y la composición expandible.

8. Forma galénica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la pared semipermeable comprende una composición moldeable por inyección.

9. Forma galénica según la reivindicación 8, en la que la composición moldeable por inyección comprende un polímero termoplástico.

10. Forma galénica según la reivindicación 9, en la que el polímero termoplástico presenta un punto de ablandamiento comprendido en el intervalo entre 40ºC y 180ºC.