ES2251840T3

ES2251840T3 - Forma de dosificiacion que comprende una formulacion liquida.

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Publication number: ES2251840T3
Application number: ES99944089T
Authority: ES
Inventors: Liang C. Dong; Patrick S.- L. Wong; Steven D. Espinal
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1998-09-09
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2006-05-01
Anticipated expiration: 2019-09-03
Also published as: KR20010086394A; HUP0104034A3; DE69928815T2; CN1316897A; HK1038508B; JP2002524407A; AU5705199A; NZ510020A; KR100620292B1; HUP0104034A2; NO20011217L; CY1105465T1; CA2341297A1; NO20011217D0; RU2227021C2; ZA200101994B; HK1038508A1; ATE311858T1; AU751086B2; DK1112060T3

Abstract

Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación, en el que el procedimiento comprende las etapas siguientes: (a) mezclar un hidrogel osmótico y un soluto osmóticamente efectivo para proporcionar una composición que incremente su volumen en presencia de un fluido acuoso; (b) mezclar una hidroalquilcelulosa y agua para proporcionar una solución de granulación; (c) pulverizar la solución de granulación formada en la etapa (b) sobre la composición formada en la etapa (a) para proporcionar gránulos; (d) mezclar una mezcla que comprende un fármaco, un tensioactivo y un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por un monoglicérido y un diglicérido para proporcionar una formulación de fármaco que es líquida al administrarla y que se encuentra adaptada para autoemulsionarse en un ambiente acuoso; (e) añadir la formulación de fármaco formada en la etapa (d) a una cápsula; (f) añadir la composición pulverizada formada en la etapa (c) a la cápsula; (g) recubrir la cápsula con una composición semipermeable para proporcionar una membrana permeable a un fluido acuoso; y (h) proporcionar una salida en la membrana formada en la etapa (g) para administrar el fármaco a una tasa de liberación sostenida y a una tasa controlada a lo largo de un periodo prolongado desde la forma de dosificación.

Description

Forma de dosificación que comprende una formulación líquida.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación que comprende una formulación líquida que comprende un fármaco. Más particularmente, la invención se refiere a una forma de dosificación que comprende una formulación líquida que comprende un fármaco que puede autoemulsionarse, incrementando la solubilidad, disolución y biodisponibilidad del fármaco. La invención también se refiere a un procedimiento para incrementar el efecto terapéutico de un fármaco mediante la utilización de la forma de dosificación de la invención.

Antecedentes de la invención

Muchos fármacos administrados en la técnica de dispensación de fármacos poseen propiedades farmacológicas que reducen su biodisponibilidad debido a su lenta tasa de disolución y a que reducen simultáneamente su efecto terapéutico. Se trata de un problema grave en el caso de los fármacos hidrofóbicos. Por ejemplo, la preparación y utilización de formulaciones acuosas estables que comprenden un fármaco hidrofóbico, tales como los esteroides insolubles, incluyendo el acetato de cortisona, la progesterona, el propionato de testosterona, el monobenzoato de estradiol y fármacos hidrofóbicos similares, con frecuencia conducen a problemas no deseados. Estos problemas quedan ejemplificados por el crecimiento de cristales de gran tamaño que pueden (1) reducir la solubilidad, disolución y biodisponibilidad de un fármaco; (2) ser una fuente de irritación para el paciente; y (3) dar lugar a dificultades mecánicas al intentar pasar grandes cristales a través de agujas hipodérmicas y a través de tubos entéricos y parenterales.

Los expertos en las técnicas de dispensación de fármacos apreciarán que si llegara a estar disponible una forma de dosificación que comprenda una formulación de fármaco que resuelva las desventajas de la técnica anterior, dicha forma de dosificación presentaría un valor positivo dentro de la técnica de dispensación de fármacos. De manera similar, resultará científicamente evidente a los expertos en la técnica de la administración de fármacos, que si se alcanza la disponibilidad de una forma de dosificación que administre la dosis esencialmente prescrita, dicha forma de dosificación tendría una aceptación inmediata en los campos de la medicina humana y veterinaria.

Objetivos de la invención

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, en vista de la presentación anterior, es un objetivo inmediato de la presente invención proporcionar una forma de dosificación para la liberación sostenida y la administración controlada de un fármaco beneficioso que resuelva las desventajas asociadas con la técnica anterior.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma de dosificación que comprenda una formulación líquida que comprenda un fármaco que pueda ser administrado en una dosis preseleccionada y prescrita de fármaco a un paciente que necesite terapia.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación líquida que contenga un fármaco insoluble acuoso que ahora pueda dispensarse en una dosis conocida para una utilización terapéutica.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma de dosificación que comprenda una formulación líquida que se someta a una conversión en una formulación autoemulsionante in situ con el fin de incrementar la biodisponibilidad oral del fármaco.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una emulsión estable que comprenda un fármaco insoluble acuoso que permanezca relativamente libre del crecimiento de cristales, incluso tras periodos prolongados de tiempo.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación líquida que pueda autoemulsionarse in situ para formar una microemulsión aceite-en-agua y de esta manera evitar esencialmente que las partículas de fármaco se agreguen/se aglomeren durante el almacenamiento y administración de fármaco a lo largo del tiempo.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una microemulsión de aceite-en-agua en la que el fármaco presente una solubilidad más elevada que en agua.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un portador líquido autoemulsionante que incremente la biodisponibilidad in vivo de los fármacos mal absorbidos y sea compatible con las formas de dosificación osmótica.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma de dosificación para administrar in vivo un fármaco beneficioso que resulte difícil de administrar y que ahora puede ser administrado mediante la presente invención en una dosis terapéuticamente efectiva a lo largo de veinticuatro horas.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma de dosificación que comprenda una cápsula recubierta con una película semipermeable que comprenda un fármaco en una formulación en microemulsión.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una forma de dosificación moldeada por inyección que comprenda un fármaco hidrofóbico en una microemulsión para la administración a una tasa conocida a lo largo de un periodo de liberación prolongado.

Otros objetivos, características, aspectos y ventajas de la presente invención resultarán más evidentes a los expertos en la técnica de la administración de fármacos a partir de la siguiente especificación detallada conjuntamente con los dibujos y las reivindicaciones adjuntas.

De acuerdo con la presente invención se proporciona un procedimiento para proporcionar una forma de dosificación, en el que el procedimiento comprende las etapas siguientes:

(a): mezclar un hidrogel osmótico y un soluto osmóticamente efectivo con el fin de proporcionar una composición que incremente su volumen en presencia de un líquido acuoso;

(b): mezclar una hidroxialquilcelulosa y agua con el fin de proporcionar una solución de granulación;

(c): pulverizar la solución de granulación formada en la etapa (b) sobre la composición formada en la etapa (a) con el fin de proporcionar gránulos;

(d): mezclar uniformemente una mezcla consistente esencialmente en un fármaco, un tensioactivo, y un elemento seleccionado del grupo que consiste en un monoglicérido y un diglicérido, con el fin de proporcionar una formulación de fármaco que sea líquida en el momento de administrarla y que esté adaptada para autoemulsionarse en un ambiente acuoso;

(e): añadir la formulación de fármaco formada en la etapa (d) a una cápsula;

(f): añadir la composición pulverizada formada en la etapa (c) a la cápsula;

(g): recubrir la cápsula con una composición semipermeable con el fin de proporcionar una membrana permeable a un líquido acuoso; y

(h): proporcionar una salida en la membrana formada en la etapa (g) para administrar el fármaco a una tasa de liberación sostenida y a una tasa controlada a lo largo de un periodo prolongado de tiempo desde la forma de dosificación; con la excepción de un procedimiento tal como se ha indicado en las etapas (i)-(vii) en la reivindicación 1.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos de las figuras que no se encuentran dibujadas a escala pero que se presentan a título ilustrativo de las formas de realización de la invención, son los siguientes:

El dibujo de la figura 1 es una vista general exterior de una forma de dosificación proporcionada por la invención.

El dibujo de la figura 2 es una vista del interior de la forma de dosificación del dibujo de la figura 1, en la que la forma de dosificación comprende una cápsula constituida por dos partes que constan de una porción de cuerpo y una porción de capuchón, conteniendo dicha cápsula una formulación de fármaco en emulsión y una composición expandible.

El dibujo de la figura 3 es una vista del interior de la forma de dosificación del dibujo de la figura 1, en la que la forma de dosificación comprende una cápsula constituida por una sola pieza y que contiene una formulación de fármaco en emulsión y una composición expandible.

El dibujo de la figura 4 es una vista del interior de la forma de dosificación del dibujo de la figura 1, formada mediante moldeo por inyección como una sola pieza y que comprende una formulación de fármaco en emulsión y una composición expandible.

Los dibujos de las figuras 5A y 5B ilustran la tasa de liberación y la cantidad acumulada liberada por la forma de dosificación.

El dibujo de la figura 6 representa la dosis acumulada liberada durante un tiempo.

El dibujo de la figura 7 representa un diagrama de fases de las formas de dosificación proporcionadas por la invención.

El dibujo de la figura 8 representa el tamaño de partícula en una formulación proporcionada por la invención.

El dibujo de la figura 9 representa la solubilidad de la progesterona en componentes de la invención.

El dibujo de la figura 10 representa la solubilidad de la progesterona en portadores líquidos autoemulsionados; y

los dibujos de las figuras 11 a 15 representan los resultados de los estudios farmacocinéticos llevados a cabo con las formas de dosificación de la invención.

En los dibujos y en la especificación, en las figuras relacionadas partes similares se identifican con números similares. Los términos aparecidos anteriormente en la especificación se definen posteriormente en la misma.

Descripción detallada de la invención y de los dibujos

El término emulsión tal como se utiliza en la presente especificación se refiere a un sistema de dos fases en el que una fase se encuentra finamente dispersada en la otra. El término emulsionante, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un agente que puede reducir y/o eliminar la tensión superficial e interfacial en un sistema de dos fases. Agente emulsionante, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un agente que posee grupos tanto hidrofílicos como lipofílicos en el agente emulsionante. El término microemulsión, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema multicomponente que muestra una sola fase homogénea en la que pueden solubilizarse cantidades de un fármaco. Típicamente una microemulsión puede reconocerse y distinguirse de las emulsiones ordinarias en que la microemulsión es más estable y en que habitualmente es sustancialmente transparente. El término solución, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una mezcla química y físicamente homogénea de dos o más sustancias. El término solubilidad, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sólido que se hace entrar en contacto con un líquido, de manera que la moléculas del sólido establecen un equilibrio entre el líquido que deja el sólido y el que vuelve al mismo. El término ligeramente soluble, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a entre 100 y 1.000 partes de disolvente por 1 parte de soluto, muy ligeramente soluble se refiere a entre 1.000 y 10.000 partes de disolvente por 1 parte de soluto, y casi insoluble o insoluble se refiere a más de 10.000 partes de disolvente por 1 parte de disolvente. El término disolución se refiere a un proceso por el que un soluto sólido entra en solución. El término biodisponibilidad indica la cantidad de fármaco que alcanza la circulación general de la sangre desde una forma de dosificación administrada.

A continuación, haciendo referencia detallada a los dibujos, que son ejemplos de diversas formas de dosificación proporcionadas por la invención y cuyos ejemplos no deben interpretarse como limitativos, se observa en la figura 1 un ejemplo de una forma de dosificación. En el dibujo de la figura 1, se observa una forma de dosificación 10 en una vista exterior, que comprende un cuerpo 11, una pared 12 que envuelve un compartimiento o espacio interno, no representado. La forma de dosificación 10 comprende un extremo principal 9 con un orificio 13 y un extremo posterior 8.

En el dibujo de la figura 2, la forma de dosificación 10 comprende un cuerpo 11 que comprende una pared 12 que envuelve y forma un compartimiento o espacio interno 14. La pared 12 comprende un orificio 13 que comunica con el compartimiento interno 14. Una cápsula 15 se encuentra incluida dentro del compartimiento interno 14. La cápsula 15 está constituida por dos partes, un capuchón 16 y un cuerpo receptor 17, que encajan entre sí tras rellenar en primer lugar la porción mayor del cuerpo con una formulación de fármaco en emulsión 19 y después con una capa que se desplaza por empuje 18.

La cápsula 15 está compuesta de dos secciones que encajan entre sí mediante deslizamiento o movimiento telescópico de la sección de capuchón sobre la sección de cuerpo, rodeando por completo y encapsulando de esta manera la formulación en emulsión. Las cápsulas duras se preparan sumergiendo moldes de acero inoxidable en un baño que contiene una solución de un material formador de lámina sobre la cápsula con el fin de recubrir el molde con el material. Seguidamente, se extraen los moldes, se enfrían y se secan bajo una corriente de aire. La cápsula se extrae del molde y se recorta, dando lugar a una lámina que presenta un lumen internamente. El capuchón que encaja y que tapa telescópicamente el cuerpo receptor de la formulación se prepara de una manera similar. A continuación, la cápsula rellenada y cerrada se encapsula con una lámina semipermeable. La lámina semipermeable puede aplicarse a las partes de la cápsula antes o después de que éstas se unan para formar la cápsula final. En otra forma de realización, las cápsulas duras pueden prepararse de manera que cada parte presente anillos de cierre que encajen entre sí cerca de los extremos abiertos y que permitan la unión y cierre entre sí del capuchón y cuerpo solapantes tras rellenar con la formulación. En la presente forma de realización, se forma un par de anillos de cierre que encajan entre sí en las porciones de capuchón y cuerpo, proporcionando estos anillos el medio de cierre que mantiene firmemente unida la cápsula. La cápsula puede rellenarse manualmente o mecánicamente. En la manufacturación final, la cápsula dura se encapsula con una lámina semipermeable que es permeable al paso de líquidos y sustancialmente impermeable al paso de agente útil, tal como se describe posteriormente en la presente memoria.

La cápsula 15, distante del orificio 13, contiene una composición expandible 18 inicialmente en contacto con el extremo de la cápsula 15. La composición expandible 18 proporciona una fuerza de empuje que actúa en cooperación con la forma de dosificación 10 y la cápsula 15 en la administración de una formulación de fármaco 20 en emulsión 19 desde la forma de dosificación 10. La composición 18 muestra propiedades de embebimiento y/o absorción de líquido. La composición 18 comprende un polímero hidrofílico que puede interaccionar con agua y con líquidos biológicos acuosos y después hincharse o expandirse. Los polímeros hidrofílicos también son conocidos como osmopolímeros, osmogeles e hidrogeles y muestran un gradiente de concentraciones a través de la pared 12, de manera que embeben líquido en la forma de dosificación 10. Son representativos de los polímeros hidrofílicos el poli(óxido de alquileno) de peso molecular medio en peso comprendido entre 1.000.000 y 10.000.000, incluyendo el poli(óxido de etileno) y una carboximetilcelulosa alcalina de peso molecular medio en peso comprendido entre 10.000 y 6.000.0000, incluyendo la carboximetilcelulosa sódica. La composición 18 comprende entre 10 y 425 mg de osmopolímero. La composición 18 puede comprender entre 1 y 50 mg de una poli(celulosa) de un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilbutilcelulosa. La composición 18 comprende entre 0,5 y 75 mg de un soluto osmóticamente efectivo, también conocido como soluto osmótico y osmoagente, que embebe líquido a través de la pared 12 hacia el interior de la forma de dosificación 10. Los solutos osmóticamente efectivos se seleccionan de entre el grupo constituido por una sal, ácido, amina, éster y carbohidrato seleccionados de entre el grupo constituido por sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato sódico, sulfato de litio, fosfato ácido potásico, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, cloruro sódico, cloruro potásico y carbohidratos, tales como rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa y sorbitol. La composición 18 comprende opcionalmente entre 0% en peso y 3,5% en peso de un colorante, tal como óxido férrico. El peso total de todos los componentes en la composición 18 es igual al 100% en peso.

La formulación en emulsión comprende entre 100 mg y 1.500 mg, o entre 0,5% en peso y el 65% en peso de un fármaco 20. Entre los fármacos representativos se incluyen una progestina o un estrógeno, tal como un esteroide progestogénico seleccionado de entre el grupo constituido por progesterona, noretindrona, levonorgestrel, norgestimat, nortindrona y 17-hidroxiprogesterona; un esteroide estrogénico seleccionado de entre el grupo constituido por estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, etinil estradiol, estrona, acetato de estrona y triacetato de estrona; los fármacos adicionales representativos muy ligeramente solubles o casi insolubles en agua que pueden administrarse mediante la forma de dosificación de la presente invención comprenden difenidol, meclicina, melato de procloperacina, anisidiona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo, dizoxina, isoflurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiacida, clorpropamida, tolazamida, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminio, metolrexato, acetil sulfisoxazol, enitabas, flutamida, ciclosporina, risperidona, flunisida, budesonida, lovastatina, simvastatina, etópsido, triamcinolona, famotidina, cisaprida y eritromicina.

La invención también resulta funcional para la administración de péptidos farmacológicamente activos, hormonas anabólicas de proteínas, hormonas estimuladoras del crecimiento, hormonas del sistema endocrino, hormona porcina estimuladora del crecimiento, hormona bovina estimuladora del crecimiento, hormona equina estimuladora del crecimiento, hormona ovina estimuladora del crecimiento, hormona humana estimuladora del crecimiento, hormonas derivadas de las glándulas pituitaria e hipotalámica, ADN recombinante, somatropina, somatotropina, hormona liberadora gonadotrópica, hormona folículo-estimulante, hormona luteinizante, LH-RH, insulina, colchicina, gonadotropina coriónica, oxitocina, vasopresina, desmopresina, hormona adrenocorticotrópica, prolactina, cosintropina, bipresina, hormona estimulante del tiroides, secretina, pancreocimina, encefalina, glucagón y fármacos similares. Los fármacos son conocidos en la técnica médica a través de la patente US nº 4.111.201 concedida a Theeuwes y de la patente US nº 4.957.494 concedida a Wong, Theeuwes y Eckenhoff.

La formulación en emulsión comprende entre 0,5% en peso y 99% en peso de un tensioactivo. El tensioactivo funciona evitando la agregación, reduce la tensión interfacial entre constituyentes, incrementa el flujo libre de los constituyentes y reduce la incidencia de retención de los constituyentes dentro de la forma de dosificación. La formulación terapéutica en emulsión de la presente invención comprende un tensioactivo que confiere la propiedad de emulsificación, que comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por aceite de ricino polioxietilenado que comprende entre 9 y 52 moles de óxido de etileno, por ejemplo aceite de ricino polioxietilenado que comprende 9 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 15 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 25 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 52 moles de óxido de etileno, monopalmitato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 4 moles de óxido de etileno, triestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, trioleato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 8 moles de óxido de etileno, lauril éter polioxietilenado, ácido esteárico polioxietilenado que comprende entre 40 y 50 moles de óxido de etileno, por ejemplo ácido esteárico polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 50 moles de óxido de etileno, alcohol estearílico polioxietilenado que comprende 2 moles de óxido de etileno y alcohol oleílico polioxietilenado que comprende 2 moles de óxido de etileno. Los tensioactivos se encuentran disponibles en Atlas Chemical Industries, Wilmington, Delaware; Drew Chemical Corp., Boonton, New Jersey; y GAF Corp., New York, New York.

La formulación emulsionada de fármaco de la invención comprende inicialmente una fase aceitosa. La fase aceitosa de la emulsión comprende cualquier aceite farmacéuticamente aceptable que no sea invisible en agua. El aceite puede ser un líquido comestible, tal como un éster no polar de un ácido graso no saturado, pueden utilizarse con este fin derivados de dichos ésteres o mezclas de dichos ésteres. El aceite puede ser de origen vegetal, mineral, animal o marino. Los ejemplos de aceites no tóxicos comprenden un elemento seleccionado del grupo constituido por aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de almendra, aceite mineral, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de palma, manteca de cacao, aceite de azafrán, una mezcla de monoglicéridos y diglicéridos con 16 a 18 átomos de carbono, ácidos grasos no saturados, triglicéridos fraccionados derivados de aceite de coco, triglicéridos líquidos fraccionados derivados de ácidos grasos de cadena corta con 10 a 15 átomos de carbono, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, triglicéridos acetilados, oleína, conocida también como trioleato de gliceral, palmitina, conocida como tripalmitato de glicerilo, estearina, conocida también como triestearato de glicerilo, hexiléster de ácido láurico, oleiléster de ácido oleico, glicéridos etoxilados y glicolizados de aceites naturales, ácidos grasos ramificados con 13 moléculas de óxido de etileno y deciléster de ácido oleico. La concentración de aceite o de derivado de aceite en la formulación en emulsión es de entre el 1% en peso y el 40% en peso, siendo el % en peso de todos los constituyentes en la preparación de emulsión igual al 100% en peso. Los aceites se dan a conocer en Pharmaceutical Sciences por Remington, 17ª edición, páginas 403-405 (1985), publicada por Mark Publishing Co., en la Encyclopedia of Chemistry, por Van Nostrand Reinhold, 4ª edición, páginas 644-645 (1984), publicada por Van Nostrand Reinhold Co., y en la patente US nº 4.259.323, concedida a Ranucci.

La cápsula 15, tal como se observa en el dibujo de la figura 2, se encuentra rodeada por una pared 12. La pared 12 comprende una composición permeable al paso de líquidos, líquidos biológicos y acuosos presentes en el ambiente de utilización, en animales, incluyendo el ser humano, y la pared 12 es sustancialmente impermeable al paso de fármaco 20 y a los componentes de la formulación en emulsión 19. La pared 12 es no tóxica y mantiene su integridad física y química durante la preparación del dispositivo de administración de fármaco de la forma de dosificación 10. Entre los materiales representativos para formar la pared 12 se incluyen los polímeros semipermeables, los homopolímeros semipermeables, los copolímeros semipermeables y los terpolímeros semipermeables. Los polímeros que comprende la pared 12 incluyen ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Estos polímeros celulósicos presentan un grado de sustitución, D.S., en su unidad anhidroglucosa superior a 0 hasta 3 inclusive. Grado de sustitución significa el número medio de grupos hidroxilo originalmente presentes en la unidad anhidroglucosa que resultan sustituidos por un grupo sustituyente o convertidos en otro grupo. La unidad anhidroglucosa puede sustituirse parcial o completamente con grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato y grupos formadores de polímero semipermeable.

Los materiales semipermeables incluyen típicamente un elemento seleccionado del grupo constituido por acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de monocelulosa, de dicelulosa y de tricelulosa, monoalquenilatos, dialquenilatos y trialquenilatos, monoaroilatos, diaroilatos y triaroilatos, y similares. Entre los polímeros a título de ejemplo se incluyen el acetato de celulosa con un D.S. de 1,8 a 2,3 y un contenido de acetilos entre el 32% y el 39,9%; diacetato de celulosa con un D.S. de 1 a 2 y un contenido de acetilos entre el 21% y el 35%; triacetato de celulosa con un D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetilos de entre el 34% y el 44,8%; y similares. Entre los polímeros celulósicos más específicos se incluyen el propionato de celulosa con un D.S. de 1,8 y un contenido de propionilos del 38,5%; propionato de acetato de celulosa con un contenido de acetilos de entre el 1,5 y el 7% y un contenido de acetilos de entre el 39 y el 42%; propionato de acetato de celulosa con un contenido de acetilos de entre el 2,5 y el 3%, un contenido medio de propionilos de entre el 39,2 y el 45% y un contenido de hidroxilos de entre el 2,8 y el 5,4%; butirato de acetato de celulosa con un D.S. de 1,8, un contenido de acetilos de entre el 13% y el 15%, y un contenido de butirilos de entre el 34% y el 39%; butirato de acetato de celulosa con un contenido de acetilos de entre el 2% y el 29,5%, un contenido de butirilos de entre el 17% y el 53%, y un contenido de hidroxilos de entre el 0,5% y el 4,7%; triacilatos de celulosa con un D.S. de 2,9 a 3, tales como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa con un D.S. de 2,2 a 2,6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicarpilato de celulosa y similares; ésteres mixtos de celulosa, tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa, heptonato de acetato de celulosa y similares. Son conocidos polímeros semipermeables a partir de la patente US nº 4.077.407 y pueden prepararse mediante procedimientos descritos en la Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 3, páginas 325 a 354, 1964, publicada por Interscience Publishers, Inc., New York.

Entre los polímeros semipermeables adicionales se incluyen dimetil acetato del acetaldehído de celulosa, etilcarbamato de acetato de celulosa; metilcarbamato de acetato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamidas semipermeables; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros reticulados selectivamente semipermeables formados mediante la coprecipitación de un polianión y un policatión, tal como se da a conocer en las patentes US nº3.173.876, nº 3.276.586, nº 3.541.005, nº 3.541.006 y nº3.546.142; polímeros semipermeables, tal como dan a conocer Loeb y Sourirajan en la patente US nº 3.133.132; derivados de poliestireno semipermeable; poli(estirenosulfonato sódico) semipermeable; cloruro amónico de poli(vinilbenciltrimetilo) semipermeable; polímeros semipermeables que muestran una permeabilidad a los líquidos de 10 a 10 (cc.mil/cm.hr.atm), expresada en atmósferas de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros son conocidos en la técnica en las patentes US nº 3.845.770, nº3.916.899 y nº4.160.020 y en el Handbook of Common Polymers, por Scott, J.R. y Roff, W.J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio.

El dibujo de la figura 3 ilustra otra forma de dosificación 10 proporcionada por la invención. En la figura 3, la forma de dosificación 10 comprende un cuerpo 11, que comprende una pared 12, un orificio 13, que rodea un compartimiento interno 14. El compartimiento interno 14 comprende una cápsula de una sola pieza 15. La cápsula 15 comprende una formulación farmacéutica en emulsión 19 que comprende un fármaco 20 y una composición expandible 18. La cápsula 15 se encuentra rodeada y/o recubierta por una pared semipermeable 12. Se hace referencia y se incluye en la presentación de la forma de dosificación 10 del dibujo de la figura 3, la presentación de la forma de dosificación 10 del dibujo de la figura 2. La cápsula de una sola pieza utilizada por la invención puede prepararse mediante diferentes operaciones. La cápsula de una sola pieza es de construcción hermética y encapsula el fármaco y la formulación en emulsión en el interior de la cápsula. La cápsula se prepara mediante diversos procedimientos, incluyendo el procedimiento de laminado, el procedimiento de matriz giratoria, el procedimiento de matriz oscilante y el procedimiento en continuo. El procedimiento de laminado utiliza un juego de moldes. Se deposita dentro del molde inferior una película caliente de un material que forma una lámina sobre cápsulas preparadas y la formulación se vierte dentro del molde. Se deposita una segunda película de material formador de lámina sobre la formulación y a continuación se coloca el molde superior. El juego de moldes se sitúa bajo una prensa y se aplica una presión, con o sin calor, con el fin de formar una unidad de cápsula. Las cápsulas se lavan con un disolvente con el fin de limpiar el exceso de agente de formulación del exterior de la cápsula, y la cápsula secada con aire se encapsula con una pared semipermeable.

El procedimiento de matriz giratoria utiliza dos películas continuas del material que forma una lámina sobre las cápsulas, que se hacen converger entre un par de matrices que giran y un inyector en cuña. El procedimiento rellena y sella la cápsula en operaciones dobles y coincidentes. En este procedimiento, las películas de material formador de lámina en cápsulas se alimentan sobre rodillos guía y posteriormente se introducen entre el inyector en cuña y los rodillos-matriz. La formulación de agente a encapsular fluye por gravedad hacia el interior de una bomba de desplazamiento positivo. La bomba dosifica la formulación de agente a través del inyector en cuña y hacia el interior de las láminas entre los rodillos-matriz. El fondo de la cuña contiene pequeños orificios alineados con los bolsillos de los rodillos-matriz. La cápsula se encuentra medio cerrada aproximadamente cuando la presión de la formulación de agente bombeada obliga a las películas a introducirse en los bolsillos de la matriz, en los que las cápsulas simultáneamente se rellenan, se conforman, se sellan herméticamente y se cortan a partir de las películas de materiales formadores de lámina. El sellado de la cápsula se consigue mediante presión mecánica sobre los rodillos-matriz y mediante calentamiento de las películas de materiales formadores de lámina por parte de la cuña. Tras la manufacturación, las cápsulas rellenas de la formulación de agente se secan en presencia de ventilación forzada y se encapsulan en una lámina semipermeable, mediante procedimientos que se describen después.

El procedimiento de matriz oscilante produce cápsulas dirigiendo dos películas de material formador de lámina en cápsulas entre un juego de matrices verticales. A medida que las matrices se cierran, abren y cierran, funcionan como una placa vertical continua que forma fila tras fila de bolsillos a través de la película. Los bolsillos se rellenan con formulación de agente, y a medida que los bolsillos se desplazan a través de las matrices, resultan selladas, conformadas y cortadas, separándolas de la película en movimiento como cápsulas rellenas de formulación de agente. Se recubren con una lámina semipermeable encapsuladora, dando lugar a las cápsulas. El procedimiento en continuo es un sistema de confeccionado que también utiliza matrices giratorias, con la característica adicional de que el procedimiento puede rellenar con éxito una cápsula blanda con agente activo en forma de polvos secos, además de encapsular líquidos. La cápsula rellenada del procedimiento en continuo se encapsula con un material polimérico semipermeable, rindiendo la cápsula. El dibujo de la figura 3 muestra la composición expandible, la cual es un motor osmótico, y la formulación en emulsión en la cápsula de gelatina blanda. Los procedimientos para confeccionar cápsulas de una sola pieza se dan a conocer en la patente US nº 4.627.850, concedida a los inventores Deters, Theeuwes, Mullins y Eckenhoff.

El dibujo de la figura 4 ilustra otra forma de dosificación 10 no comprendida en la invención.

En el dibujo de la figura 3, la forma de dosificación 10 comprende un cuerpo 11, una pared 12, un orificio 13, preparados en forma de cápsula 15 que comprende una formulación interna en emulsión 19 que comprende un fármaco 20. La cápsula 15 comprende una composición expandible 18. La presentación de las partes identificadas por números tal como se ha discutido anteriormente, se incorpora en la exposición del dibujo de la figura 4.

En el dibujo de la figura 4, la forma de dosificación 10, que se encuentra en esta manufacturación de la cápsula 15, se prepara a partir de una composición moldeable por inyección mediante una técnica de moldeo por inyección. Las composiciones moldeables por inyección proporcionadas para el moldeo por inyección en la pared 12 comprenden un polímero termoplástico, o las composiciones comprenden una mezcla de polímeros termoplásticos e ingredientes opcionales de moldeo por inyección. El polímero termoplástico que puede utilizarse para el presente propósito comprende polímeros que presentan un punto de ablandamiento bajo, por ejemplo inferior a 200ºC, preferentemente en el intervalo entre 40ºC y 180ºC. Los polímeros preferentemente son resinas sintéticas, por ejemplo resinas de policondensación lineales, resinas de condensación polimerizadas, resinas de adición polimerizadas, tales como poliamidas, resinas obtenidas a partir de diepóxidos y alcanolaminas primarias, resinas de glicerina y anhídridos ftálicos, polimetano, resinas polivinílicas, resinas de polímero con extremos libres o grupos carboxilo o carboxamida esterificados, por ejemplo con ácido acrílico, amida acrílica o ésteres de ácido acrílico, policaprolactona y sus copolímeros con diláctido, diglicólido, valerolactona y decalactona, una composición de resina que comprende policaprolactona y óxido de polialquileno, y una composición de resina que comprende policaprolactona, un óxido de polialquileno, tal como óxido de polietileno, poli(celulosa), tal como poli(hidroxipropilmetilcelulosa), poli(hidroxietilmetilcelulosa) y poli(hidroxipropilcelu-losa). La composición formadora de membrana puede comprender ingredientes opcionales formadores de membrana, tales como polietilenglicol, talco, alcohol polivinílico, lactosa, o polivinilpirrolidona. Las composiciones para la formación de una composición de polímero de moldeo por inyección pueden comprender 100% de polímero termoplástico. La composición en otra forma de realización comprende entre el 10% y el 99% de un polímero termoplástico y entre el 1% y el 90% de un polímero diferente, sumando un total del 100%. También puede utilizarse una composición de polímero termoplástico que comprenda entre el 1% y el 98% de un primer polímero termoplástico, entre el 1% y el 90% de un segundo polímero diferente y entre el 1% y el 90% de un tercer polímero diferente, sumando todos los polímeros el 100%. La composición representativa comprende entre el 20% y el 90% de policaprolactona termoplástica y entre el 10% y el 80% de poli(óxido de alquileno), una composición que comprende entre el 20% y el 90% de policaprolactona y entre el 10% y el 60% de poli(óxido de etileno), sumando todos los ingredientes el 100%; una composición que comprende entre el 20% y el 90% de policaprolactona y entre el 10% y el 80% de poli(hidroxipropilcelulosa), sumando todos los ingredientes el 100%; y una composición que comprende entre el 1% y el 90% de caprolactona, entre el 1% y el 90% de poli(óxido de etileno), entre el 1% y el 90% de poli(hidroxipropilcelulosa) y entre el 1% y el 90% de poli(etilenglicol), sumando todos los ingredientes el 100%. Los porcentajes se encuentran expresados como porcentajes en peso, % en peso.

En otra forma de realización de la invención, se prepara una composición para el moldeo por inyección, con el fin de preparar una membrana mediante la mezcla de una composición que comprende el 63% en peso de policaprolactona, el 27% en peso de óxido de polietileno y el 10% en peso de polietilenglicol en una máquina de mezclado convencional, tal como el mezclador Moriyama, a una temperatura entre 65ºC y 95ºC, añadiendo los ingredientes al mezclador en la siguiente secuencia de adición: policaprolactona, óxido de polietileno y polietilenglicol. Todos los ingredientes se mezclaron durante 135 minutos a una velocidad de rotor de entre 10 y 20 r.p.m. A continuación, se alimentó la mezcla a un extrusor Baker Perkins Kneader® a una temperatura entre 80ºC y 90ºC, a una velocidad de bombeo de 10 r.p.m. y a una velocidad de husillo de 22 r.p.m. y después se enfrió hasta una temperatura entre 10ºC y 12ºC, alcanzando una temperatura uniforme. Después, la composición extrusionada y enfriada se alimentó a un peletizador Albe, se convirtió en pellets a 250ºC y de una longitud de 5 mm. Seguidamente los pellets se alimentaron a una máquina de moldeo por inyección, un Arburg Allrounder®, a una temperatura comprendida entre 200ºF y 350ºF (entre 93ºC y 177ºC), se calentaron hasta formar una composición polimérica fundida, y la composición de polímero líquida se introdujo forzadamente en una cavidad de molde a presión y velocidad elevadas hasta rellenar el molde y la composición que comprendía los polímeros se solidificó en una forma seleccionada previamente. Los parámetros para el moldeo por inyección consistían en una banda de temperaturas de la zona 1 a la zona 5 del barril de 195ºF (91ºC) a 375ºF (191ºC), una presión de moldeo por inyección de 1.818 barios, una velocidad de 55 cm^{3}/s y una temperatura de moldeo de 75ºC. Las composiciones y procedimientos de moldeo por inyección se dan a conocer en la patente US nº 5.614.578, concedida a Dong, Wong, Pollock y Ferrari.

La expresión tal como se utiliza en la presente memoria comprende medios y procedimientos adecuados para liberar la formulación en emulsión de fármaco activo útil desde la forma de dosificación. La expresión incluye paso, abertura, agujero, orificio, poro y similares, a través de la pared semipermeable. El orificio puede formarse mediante perforación mecánica, perforación con láser o erosionando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, un tapón de glucosa comprimida, engarzando las paredes con el fin de crear el orificio cuando la forma de dosificación se encuentra en el ambiente de utilización. En una forma de realización, el orificio en la pared 12 se forma en el ambiente de utilización en respuesta a la presión hidrostática generada en la forma de dosificación 10. En otra forma de realización, la forma de dosificación 10 puede confeccionarse con dos o más orificios separados por un pequeño espacio para la administración de fármaco 20 desde la forma de dosificación 10. El orificio 13 puede formarse mediante ruptura mecánica de la pared 12 durante la operación de la forma de dosificación 10. Se da a conocer una descripción detallada de los orificios y de las dimensiones máxima y mínima de un orificio en las patentes US nº 3.845.770 y nº3.916.899, ambas concedidas a los inventores Theeuwes e Higuchi.

Ejemplos de la invención

Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la presente invención y los ejemplos no deben considerarse limitativos del alcance de la presente invención en modo alguno, debido a que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos resultarán evidentes a los expertos en la materia a la luz de la presente exposición y de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Se manufacturó una forma de dosificación para dispensar un fármaco beneficioso, la progesterona, en el tracto gastrointestinal de un ser humano de la manera siguiente: en primer lugar, se preparó una composición expandible en un granulador de lecho fluido. La composición expandible comprendía el 30% en peso de cloruro sódico pasado a través de un tamiz de malla 21, añadido al recipiente del granulador, seguido de 58,75% en peso de carboximetilcelulosa sódica, 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y la adición de 1% en peso de óxido férrico al recipiente del granulador. En un mezclador separado, se preparó una solución de granulación disolviendo 5% en peso de hidroxipropilcelulosa en agua purificada. A continuación, la solución de granulación se pulverizó sobre los polvos fluidizados en la unidad de granulación hasta que se había aplicado la totalidad de la solución y los polvos presentaban una forma granular. Después, se mezcló uniformemente el 0,25% en peso del lubricante estearato de magnesio con los gránulos recién preparados.

A continuación, los gránulos se comprimieron formando una capa en forma de comprimido, comprimiendo 250 mg de los gránulos en una estampa de 9/32 pulgadas, y apisonando y después comprimiendo bajo la fuerza de 1 tonelada métrica.

Después, se preparó una capa de fármaco de la manera siguiente: en primer lugar, se mezclaron homogéneamente en un homogeneizador 50% en peso de progesterona microfluidizada, 12,5% en peso de aceite de ricino polioxil 35, disponible como CremophorEL en BASF Corp., Mount Olive, N.J., y 37,5% en peso de monoglicérido acetilado, disponible comercialmente como Myvacet en Eastman Chemical Company, Kingsport, TN.

Seguidamente, la cápsula, realizada en gelatina y de tamaño comercial 0, se separó en dos segmentos, el cuerpo y su capuchón. En primer lugar, se rellenó el cuerpo de la cápsula de gelatina con 600 mg de la capa de fármaco. Después, se introdujo el comprimido expandible en la parte superior de la formulación de fármaco, y el cuerpo relleno de la cápsula se cerró con el capuchón de gelatina.

La cápsula ensamblada se recubrió con una pared semipermeable. La composición formadora de pared comprendía 85% en peso de acetato de celulosa, comprendiendo un contenido del 39,8% de acetilo y del 15% en peso de polietilenglicol 3350. La composición formadora de pared se disolvió en acetona/codisolvente metanol (80/20 p/p), preparando una solución sólida al 4%. La solución se pulverizó sobre y alrededor de la cápsula cerrada en un recubridor. Tras el recubrimiento, las cápsulas recubiertas con pared semipermeable se secaron en un horno a 50ºC y 50% de H.R. (humedad relativa) durante 1 día, con el fin de eliminar los disolventes y proporcionar la forma de dosificación. Se perforó con un láser una salida a través de la pared. La forma de dosificación liberó el 90% de su progesterona en 12 horas a una tasa controlada, lo que queda ejemplificado en las figuras 5A y 5B. Las barras representan el mínimo y el máximo.

Ejemplo 2

Se siguió el procedimiento del ejemplo 1 con todas las condiciones tal como se han descrito, excepto en que la composición de fármaco comprendía 50% en peso de progesterona, 37,5% en peso de aceite de ricino polioxil 35 y 12,5% en peso de monoglicérido acetilado destilado, disponible comercialmente como Myvacet en Eastman Chemical Company, Kingsport, TN.

Ejemplo 3

Se siguió el procedimiento del ejemplo 1 con todas las condiciones tal como se han descrito, excepto en que la composición de fármaco comprendía 50% en peso de progesterona, 25% en peso de aceite de ricino polioxil 35 y 25% en peso de monoglicérido acetilado.

Ejemplo 4

Se repitió el procedimiento del ejemplo 1 con todas las condiciones tal como se han descrito, excepto por la capa de fármaco, que comprendía 50% en peso de progesterona y 50% en peso de aceite de ricino polioxil 35.

En el dibujo adjunto se ilustra el perfil de tasa de liberación de la forma de liberación para la forma de dosificación preparada de acuerdo con los ejemplos 2 a 4. La figura 6 adjunta representa la tasa de liberación de progesterona de formas de dosificación con diversas proporciones de tensioactivo/aceite. La figura 7 es un diagrama de fases que comprende tres componentes, aceite de ricino polioxil 35 Cremophor EL, monoglicérido acetilado destilado Myvacet y agua, cuando la formulación autoemulsionante se mezcla con agua a 37ºC. El diagrama de fases demuestra que la formulación líquida puede autoemulsionarse in situ, formando micelas, dependiendo la microemulsión y la emulsión de la proporción de los componentes en el diagrama de fases. La figura 8 representa la correlación entre la proporción y el tamaño de las gotículas de aceite, demostrada por la microemulsión formada mediante autoemulsión a proporciones de aceite de ricino polioxil 35-monoglicérido acetilado destilado superiores a 50/50. En la figura 8, predominaron las condiciones siguientes: se añadieron Cremophor EL/Myvacet mezclados previamente a agua y la mezcla se agitó. Se midió el tamaño de partícula utilizando un analizador submicro de tamaño de partícula. La intensidad de muestreo se encontraba en el intervalo requerido.

Cremophor EL/Myvacet	Tamaño de partícula (nm)	SD	nº de pruebas
75/25	16	1	2
50/50	84	23	3
25/75	198	5	6

En el gráfico, SD significa desviación estándar y nº, el número de pruebas realizadas. La figura 9 es el perfil de solubilidad de la progesterona en el aceite de ricino polioxil 35 y en los monoglicéridos acetilados destilados a diversas proporciones en peso. La figura 10 muestra el incremento de solubilidad de la progesterona en agua utilizando un portador líquido, que comprendía aceite de ricino polioxil 35 y monoglicérido acetilado destilado.

Ejemplo 5

Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos utilizando la forma de dosificación proporcionada por la invención. En el presente estudio, se administraron formas de dosificación a perros, en el que las formas de dosificación comprendían 1 g de formulación líquida en emulsión que contenía 40 mg de progesterona. El ABC, el área bajo la curva, determinada mediante la regla trapezoidal desde el tiempo cero hasta el último punto de muestreo de sangre, que se realizó en la hora 12ª. El ABC de la forma de dosificación que comprendía aceite de ricino polioxil 35 y monoglicérido acetilado destilado era de 226 ng/ml-h, comparado con 104 ng/ml-h para el control. La C_{max} media para la forma de dosificación era de 197 ng/ml, comparado con 25,6 ng/ml para el control. El control era una forma de dosificación sólida que comprendía progesterona en una formulación no emulsionada (formulación nº 1). Se sometió a prueba en el estudio una suspensión de 300 mg de progesterona en portador líquido de aceite de ricino polioxil 35/monoglicérido acetilado destilado. Los resultados para el portador líquido de la invención mostraron una C_{max} de 4.467 ng/ml, comparados con 639 ng/ml para el control. La biodisponibilidad de la forma de dosificación de la invención era aproximadamente el 600% de la del control. En un estudio clínico anterior, la formulación de control mostró una biodisponibilidad del 83% en comparación con un producto comercial, Utrogestrin®. El presente estudio farmacocinético en perros demostró que la forma de dosificación de la presente invención, con resultados inesperados, y la formulación en microemulsión de la invención, resultan muy efectivos para incrementar la biodisponibilidad de los fármacos insolubles en agua. Los resultados del estudio se presentan en las figuras adjuntas, en las que, en la figura 11, el control representa una forma de dosificación sólida que comprende progesterona en un ambiente no emulsionado; Pro/CremEL/Myva indica progesterona en una emulsión de aceite de ricino polioxil 35/monoglicérido acetilado destilado, en la que (50/25/25) son las proporciones de la composición, progesterona/Cremophor indica progesterona formulada con aceite de ricino polioxil 35; progesterona/Myvacet indica progesterona en monoglicérido acetilado destilado; y Pro/CremEL/aceite de oliva indica progesterona formulada con aceite de ricino polioxil 35/aceite de oliva; el dibujo de la figura 12 muestra estudios realizados en seis perros para determinar la concentración sérica de progesterona comparando una formulación sólida de control con la formulación en emulsión, en la que los símbolos cerrados representan las formas de dosificación sólidas, administrando cada una 40 mg de progesterona, y los símbolos abiertos representan el portador líquido proporcionado por la invención, en el que el portador comprende 40 mg de progesterona en una formulación en emulsión; el dibujo de la figura 13 muestra la concentración sérica comparando las formas de dosificación sólidas de control con la formulación en emulsión, en la que los símbolos cerrados representan las formas de dosificación sólidas, administrando cada una 300 mg de progesterona, y los símbolos abiertos representan la formulación en emulsión proporcionada por la presente invención, en la que la formulación en emulsión comprende 300 mg de progesterona; el dibujo de la figura 14 muestra los resultados farmacocinéticos para las preparaciones orales (40 mg) proporcionadas por la invención; y el dibujo de la figura 15 muestra los datos farmacocinéticos para un estudio mayor con 300 mg.

Procedimiento de utilización de la invención

La forma de dosificación puede administrarse mediante admisión oral en el tracto gastrointestinal de un ser humano de la forma de dosificación de la invención. Un procedimiento para administrar la forma de dosificación comprende las etapas de (1) la admisión oral de la forma de dosificación en el tracto gastrointestinal, forma de dosificación que comprende una pared que embebe un líquido acuoso externo a través de la pared y hacia el interior de la forma de dosificación y que rodea y forma un espacio que comprende una cápsula de gelatina que comprende una formulación emulsionable que comprende un fármaco y una composición que se desplaza por empuje; (2) permitiendo que el líquido acuoso disuelva la cápsula de gelatina en la forma de dosificación; (3) dejando que el líquido embebido se mezcle con la formulación emulsionable, formando una emulsión dispensable; y (4) dejando que el líquido embebido provoque que la capa que se desplaza por empuje se expanda y empuje la formulación emulsionada a través de un orificio a una tasa controlada a lo largo de un periodo de liberación sostenida de hasta 24 horas para la terapia.

Claims

1. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación, en el que el procedimiento comprende las etapas siguientes:

(a): mezclar un hidrogel osmótico y un soluto osmóticamente efectivo para proporcionar una composición que incremente su volumen en presencia de un fluido acuoso;

(b): mezclar una hidroalquilcelulosa y agua para proporcionar una solución de granulación;

(c): pulverizar la solución de granulación formada en la etapa (b) sobre la composición formada en la etapa (a) para proporcionar gránulos;

(d): mezclar una mezcla que comprende un fármaco, un tensioactivo y un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por un monoglicérido y un diglicérido para proporcionar una formulación de fármaco que es líquida al administrarla y que se encuentra adaptada para autoemulsionarse en un ambiente acuoso;

(g): recubrir la cápsula con una composición semipermeable para proporcionar una membrana permeable a un fluido acuoso; y

(h): proporcionar una salida en la membrana formada en la etapa (g) para administrar el fármaco a una tasa de liberación sostenida y a una tasa controlada a lo largo de un periodo prolongado desde la forma de dosificación;

: con la excepción de un procedimiento en el que:

(i): la composición que incrementa de volumen en presencia de un fluido acuoso se proporciona mezclando 58,7% en peso de carboximetilcelulosa sódica, 30% en peso de cloruro sódico, 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular 11.300 y 1% en peso de óxido férrico; y

(ii): la solución de granulación se proporciona mezclando 5,0% en peso de hidroxipropilcelulosa de peso molecular 40.000 en agua purificada; y

(iii): se mezcla 0,25% en peso de estearato de magnesio con los gránulos así formados; y

(iv): se comprimen 250 mg de los gránulos, formando un comprimido de osmogel expandible en una estampa bajo una fuerza de 1 tonelada; y

(v): la formulación de fármaco se proporciona mezclando (A) 50% en peso de progesterona, 33,4% en peso de aceite de ricino polioxil 35 y 16,5% en peso de monoglicérido acetilado, o (B) 50% en peso de progesterona, 37,5% en peso de aceite de ricino polioxil 35 y 12,5% en peso de monoglicérido acetilado, o (C) 50% en peso de progesterona, 25% en peso de aceite de ricino polioxil 35 y 25% en peso de monoglicérido acetilado; y

(vi): 600 mg de la formulación de fármaco se introducen en el cuerpo de una cápsula de tamaño 0 que comprende una pared de gelatina y seguidamente con el comprimido de osmogel, y son introducidos en una pared moldeada por inyección con el comprimido de osmogel enfrentado al fondo de la pared moldeada por inyección; y

(vii): la salida, de 155 mil (3,875 mm) de diámetro, se proporciona engarzando las paredes a aproximadamente 68ºC.

2. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación según la reivindicación 1, en el que la etapa (b) es anterior a la etapa (a).

3. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (f) es anterior a la etapa (e).

4. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la membrana formada en la etapa (g) comprende acetato de celulosa y polietilenglicol.

5. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la formulación de fármaco formada en la etapa (d) comprende un elemento seleccionado del grupo constituido por un péptido, proteína, hormona anabólica de proteínas, hormona estimuladora del crecimiento, hormona del sistema endocrino, hormona porcina estimuladora del crecimiento, hormona bovina estimuladora del crecimiento, hormona equina estimuladora del crecimiento, hormona humana estimuladora del crecimiento, hormona derivada de la glándula pituitaria, hormona derivada de la glándula del hipotálamo, ADN recombinante, somatotropina, hormona liberadora de gonadotropina, hormona folículo-estimulante, hormona luteinizante, LH-RH, insulina, colchicina, gonadotropina coriónica, oxitocina, vasopresina, desmopresina, hormona adrenocorticotrópica, prolactina, bipresina, hormona estimulante del tiroides, secretina, pancreocimina, encefalina y glucagón.

6. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la membrana (g) comprende una composición de polímero termoplástico que posee un punto de ablandamiento de 40ºC a 180ºC.

7. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la formulación de fármaco (d) se autoemulsiona para formar una emulsión en dos fases y comprende un agente que confiere la propiedad de emulsificación a la formulación de fármaco que comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por aceite de ricino polioxietilenado que comprende 9 a 52 moles de óxido de etileno, monopalmitato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 4 moles de óxido de etileno, triestearato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, trioleato de sorbitán polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polixoetilenado que comprende 8 moles de óxido de etileno, polioxietilén lauril éter, ácido esteárico polioxietilenado que comprende 40 a 50 moles de óxido de etileno, alcohol estearílico polioxietilenado que comprende 2 moles de óxido de etileno y alcohol oleílico polioxietilenado que comprende 2 moles de óxido de etileno.

8. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la formulación de fármaco comprende o comprende además un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por un aceite vegetal, mineral, animal y marino, un éster de un ácido graso insaturado, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un glicérido acetilado, oleína, palmitina, estearina, hexiléster de ácido láurico, ácido oleico, oleil éster, glicéridos etoxilados y glicolizados de aceites, ácidos grasos que comprenden 13 moléculas de óxido de etileno y deciléster de ácido oleico.

9. Procedimiento para proporcionar una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la formulación de fármaco comprende aceite de ricino polioxil 35 y monoglicérido acetilado.