JP2002524407A - 液体配合物を含んで成る剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 剤形中で自己乳化する薬剤配合物を含んで成る剤形が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願の参照） この出願は、１９９８年９月９日に出願された米国仮特許出願第６０／０９９
，６１９号の利益を請求するものである。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、薬剤を含む液体配合物を含んで成る剤形に関する。さらに詳しくは
、本発明は、自己乳化して薬剤の溶解性、溶解およびバイオアベイラビリティを
高めることができる、薬剤を含む液体配合物を含んで成る剤形に関する。本発明
は、また、本発明の剤形を用いることによって薬剤の治療効果を高める方法にも
関する。

【０００３】 （発明の背景） 投薬技術で投与される多くの薬剤は、遅い溶解速度によって引き起こされるそ
れら薬剤のバイオアベイラビリティを減じ、そしてそれに付随してそれらの治療
効果を減ずる疎水性を有している。例えば、酢酸コルチゾン、プロゲステロン、
プロピオン酸テストステロン、モノ安息香酸エストラジオールおよび同様の疎水
性薬剤を含めて不溶性ステロイド類のような疎水性薬剤を含んで成る安定な水性
配合物の製造と使用は、しばしば、所望とされない問題をもたらす。これらの問
題は、（１）薬剤の溶解性、溶解およびバイオアベイラビリティを減じ；（２）
患者に対する刺激源となり；そして（３）皮下注射針を通して、および腸や腸管
外の管を通して大きな結晶を通過させようとする際に、機械的困難を引き起こす
可能性のある大きな結晶の成長がその典型的な例である。

【０００４】 薬剤配合物を含んで成る、従来技術の難題を克服する剤形が入手できるように
なるならば、そのような剤形には投薬の技術分野で実際的な価値があるだろうこ
とは、投薬の技術分野の当業者であれば認められるだろう。同様に、本質的に処
方された用量を送達する剤形が入手できるようになるならば、そのような剤形は
ヒトを扱う医学および獣医学の分野で直ちに容認されるだろうことは、薬剤送達
技術分野の当業者には科学的に自明である。

【０００５】 （発明の目的） 従って、上記の説明に鑑み、本発明の直接的な目的は、有益薬剤の持続放出と
制御送達のための、従来技術に関連した欠点を克服する剤形を提供することであ
る。

【０００６】 本発明のもう一つの目的は、治療の必要がある患者に、前もって選択され、処
方された用量の薬剤を送達することができる、薬剤を含む液体配合物を含んで成
る剤形を提供することである。

【０００７】 本発明のもう一つの目的は、今や治療用途に知られている用量で投薬すること
ができる、水性の不溶性薬剤を含む液体配合物を提供することである。

【０００８】 本発明のもう一つの目的は、薬剤の経口バイオアベイラビリティを高めるため
に本来の場所において自己乳化性配合物への転化を受ける、液体配合物を含んで
成る剤形を提供することである。

【０００９】 本発明のもう一つの目的は、長期間後であっても結晶の成長が比較的ない状態
になっている、水性の不溶性薬剤を含んでいる安定なエマルジョンを提供するこ
とである。

【００１０】 本発明のもう一つの目的は、現場で水中油型ミクロエマルジョンに自己乳化し
、それによって貯蔵中および薬剤送達中に薬剤粒子が時間の経過につれて凝結／
凝集するのを本質的に防ぐことができる液体配合物を提供することである。

【００１１】 本発明のもう一つの目的は、薬剤が水中におけるよりも高い溶解度を有する水
中油型ミクロエマルジョンを提供することである。

【００１２】 本発明のもう一つの目的は、貧弱に吸収された薬剤の生体内バイオアベイラビ
リティを高める、浸透圧性剤形と相溶性の自己乳化性液体キャリアーを提供する
ことである。

【００１３】 本発明のもう一つの目的は、今や本発明により２４時間にわたって治療上有効
な用量で送達することができる、送達が困難な有益薬剤を生体内送達するための
剤形を提供することである。

【００１４】 本発明のもう一つの目的は、薬剤をミクロエマルジョン配合物中に含んでいる
、半透過性材料で被覆されたカプセルを含んで成る剤形を提供することである。

【００１５】 本発明のもう一つの目的は、持続放出期間にわたって既知の速度で送達するた
めの、ミクロエマルジョン中に疎水性薬剤を含んでいる射出成形された剤形を提
供することである。

【００１６】 本発明の他の目的、特長、様相および利点は、薬剤送達技術分野の当業者には
、図面および添付特許請求の範囲と共になされる次の詳細な説明からさらに明ら
かになるだろう。

【００１７】 縮尺どおりには描かれていないが、本発明の諸態様を例証するために示される
図面は、後記のとおりである。

【００１８】 図面および明細書において、関連した図面における同様の部分は同様の数字で
確認される。明細書中で先に示された用語は明細書中で後に定義される。

【００１９】 （発明および図面の詳しい説明） この明細書中で使用される用語・エマルジョンは、一方の相が他方の相に微細
に分散されている二相系を意味する。この発明で用いられる用語・乳化剤は二相
系における表面張力および界面張力を低下および／または無くすることができる
試剤を意味する。本明細書中で使用されるこの乳化剤としての試剤は、その乳化
剤試剤中に親水性と疎水性の両基を有している試剤を意味する。本明細書中で使
用される用語・ミクロエマルジョンは、色々な量の薬剤を可溶化することができ
る均質な単一相を示す多成分系を意味する。ミクロエマルジョンは、典型的には
、それがより安定で、かつ通常は実質的に透明である点で普通のエマルジョンか
ら見分けがつき、かつ識別することができる。本明細書で用いられる用語・溶液
は、２種または３種以上の物質の化学的および物理的に均質な混合物を指す。本
明細書で用いられる用語・溶解性は、ある液体と接触せしめられた固体であって
、その接触によってその固体の分子が、その液体と、その固体を去りそして固体
に戻ると言う平衡を確立しているそのような固体を意味する。本明細書で用いら
れる用語・僅かに可溶とは１部の溶質について溶媒が１００〜１，０００部であ
ること、非常に僅かに可溶とは１部の溶質について溶媒が１，０００〜１０，０
００部であることを意味し、そして実際上不溶、または不溶とは１部の溶質につ
いて溶媒が１０，０００部より多いことを意味する。用語・溶解は、固体の溶質
が溶解状態になって行く過程を意味する。用語・バイオアベイラビリティは、投
与された剤形から全身性血液循環に達する薬剤の量を指す。

【００２０】 図面は本発明によって提供される色々な剤形の例であって、それら例は限定す
るものと解されるべきではないが、ここでそれら図面に戻って詳細に説明すると
、剤形の１例が図１に見られる。図１において、剤形１０は本体部材１１を含む
密閉図に見られ、その本体部材１１は図示されない内部区画室または空間を取り
囲んでいる壁１２を含む。剤形１０はオリフィス１３を持つリード端９および下
部端８を含む。

【００２１】 図２において、剤形１０は本体部材１１を含み、その本体部材１１は内部区画
室または空間１４を形成し、取り囲んでいる壁１２を含む。壁１２は内部区画室
１４と連通しているオリフィス１３を含む。内部区画室１４中にカプセル１５が
封入されている。カプセル１５は二つの部分、即ちキャップ１６および受容体１
７から成り、それら部分は、より大きな本体部にまず薬剤エマルジョン配合物１
９が、次いで推進変位層１８（push displacement layer）が満たされた後に一
緒に嵌合される。

【００２２】 カプセル１５は、キャップセクションを本体セクションの上を滑らせるか、ま
たはその本体セクションに嵌め込むことによって一緒に嵌合され、かくしてエマ
ルジョン配合物は完全に包囲、封入される。硬質カプセルは、ステンレス鋼製金
型をカプセル層形成性材料の溶液が入っている浴中に浸漬して、その金型を上記
材料で被覆することによって造られる。次いで、その金型を取り出し、冷却し、
そして空気流中で乾燥する。その金型からカプセルを剥ぎ取り、そして内腔を有
する層部材をもたらすようにトリミングする。配合物受容体を嵌め込み式にキャ
ップする係合キャップも同様の方法で作成される。次いで、その密閉、充填カプ
セルを半透過性層で包む。半透過性層は、カプセルの部分、部分が接合されて最
終カプセルとされる前または後に、そのカプセルの部分、部分に適用することが
できる。もう一つの態様において、硬質カプセルは、各カプセル部分をそれら部
分の開放端近にある締付リングに正確に合わせて造ることができる。ここで、そ
れら締付リングは、部分的に重なり合っているキャップと本体とを、配合物によ
る充填後に接合し、締め付けることができるものである。この態様では、一対の
正確に合った締付リングがキャップ部および本体部の中に形成され、そしてこれ
らリングがカプセルを一緒にしっかり保持する締付手段となる。カプセルには配
合物を手で充填することもできるし、或いは機械で充填することもできる。最終
の製造において、硬質カプセルは、流体の通過に対しては透過性であるが、後に
述べる有用試剤の通過に対しては実質的に不透過性である半透過性層で包み込ま
れる。

【００２３】 オリフィス１３から遠いカプセル１５は、初めはカプセル１５の端と接触して
いる膨張性の組成物１８を含んでいる。膨張性組成物１８は、薬剤２０のエマル
ジョン配合物１９を剤形１０から送達するために、剤形１０およびカプセル１５
と協同して作用する推進−駆動力（push-driving force）である。組成物１８は
流体・インビビション性および／または吸収性を示す。組成物１８は、水および
水性の生物学的流体と相互作用し、次いで膨潤または膨張することができる親水
性重合体を含んで成る。親水性重合体はオスモポリマー、オスモゲルおよびヒド
ロゲルとしても知られているもので、それらは壁１２を横切ってある濃度勾配を
示し、それによって流体を剤形１０へと吸収させる。親水性重合体の代表例は、
ポリ（エチレンオキシド）を含めて重量平均分子量１，０００，０００〜１０，
０００，０００のポリ（アルキレンオキシド）、およびナトリウム・カルボキシ
メチルセルロースを含めて重量平均分子量１０，０００〜６，０００，０００の
アルカリ金属カルボキシメチルセルロースである。組成物１８は１０〜４２５ｍ
ｇのオスモポリマーを含んでいる。組成物１８は、１〜５０ｍｇの、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセルロースより成る群から選ばれる
員子であるポリ（セルロース）を含んでいることができる。組成物１８は、流体
を壁１２を通して剤形１０へと吸収する、浸透圧性溶質および浸透圧剤としても
知られる浸透圧上有効な溶質を０．５〜７５ｍｇ含んでいる。浸透圧上有効な溶
質は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、
硫酸リチウム、酸性リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、琥珀
酸マグネシウム、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、並びにラフィノース
、グルコース、ラクトースおよびソルビトールのような炭水化物より成る群から
選ばれる、塩、酸、アミン、エステルおよび炭水化物より成る群から選ばれる。
組成物１８は、所望によっては０〜３．５重量％の、酸化第二鉄のような着色剤
を含む。組成物１８中の全成分の総重量は１００重量％に等しい。

【００２４】 エマルジョン配合物は１００〜１５００ｍｇ、または０．５〜６５重量％の薬
剤２０を含む。代表的な薬剤に、プロゲスチン、或いはプロゲステロン、ノルエ
チンドロン、レボノルゲストレル、ノルゲスティメート（norgestimate）、ノル
チンドロン（northindrone）および１７−ヒドロキシプロゲステロンより成る群
から選ばれるプロゲストゲン様ステロイド；エストラジオール、吉草酸エストラ
ジオール、安息香酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストロン
、酢酸エストロン、エストリオールおよび三酢酸エストリオールより成る群から
選ばれるエストロゲン様ステロイドのようなエストロゲンがあり；本発明の剤形
により送達され得る、水に極く僅か可溶または実際上不溶である追加の薬剤の代
表的な例は、ジフェニドール、メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、ア
ニシンジオン、ジフェナジオン、四硝酸エリスリチル、ジゴキシン、イソフルロ
フェート、レセルピン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフル
メチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、フェナグリコドール、アロプリノ
ール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾ
ール、エニタバス（enitabas）、フルタミド（flutamide）、シクロスポリン、
リスペリドン（risperidone）、フルニシド（fluniside）、ブデソニド（budeso
nide）、ロバスタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、エト
プシド（etopside）、トリアムシノロン、ファモチジン、シサプリド（cisaprid
e）およびエリスロマイシンから成る。

【００２５】 本発明は、薬理活性のあるペプチド、蛋白同化ホルモン、成長促進ホルモン、
内分泌系ホルモン、ブタ成長促進ホルモン、ウシ成長促進ホルモン、ウマ成長促
進ホルモン、ヒツジ成長促進ホルモン、ヒト成長促進ホルモン、下垂体および視
床下部腺由来のホルモン、組換えDNA、ソマトロピン、ソマトトロピン、ゴナド
トロピン放出性ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、LH−RH、イン
シュリン、コルヒチン、クロルイオン性ゴナドトロピン、オキシトシン、バソプ
レシン、デスモプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、コシントロピ
ン、バイプレシン（bypressin）、甲状腺刺激ホルモン、セクレチン、パンクレ
オザイミン、エンケファリン、グルカゴンおよび同様の薬剤の送達にも実施可能
である。これらの薬剤はスエーウエス（Theeuwes）に対して発行された米国特許
第４，１１１，２０１号明細書およびウォング（Wong）、スエーウエスおよびエ
ッケンホフ（Eckenhoff）に対して発行された米国特許第４，９５７，４９４号
明細書で医学技術分野の当業者に知られている。

【００２６】 エマルジョン配合物は０．５〜９９重量％の界面活性剤を含む。界面活性剤は
凝結を防ぎ、成分間の界面張力を低下させ、成分の自由流動を増し、そして成分
の剤形中保持の発生を少なくする機能を奏する。本発明の治療用エマルジョン配
合物は乳化作用を付与する界面活性剤を含み、その界面活性剤は、９モルのエチ
レンオキシドを含むポリオキシエチレン化ひまし油、１５モルのエチレンオキシ
ドを含むポリオキシエチレン化ひまし油、２０モルのエチレンオキシドを含むポ
リオキシエチレン化ひまし油、２５モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエ
チレン化ひまし油、４０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ひ
まし油、５２モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ひまし油、２
０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノパルミテ
ート、２０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノ
ステアレート、４モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ソルビタ
ンモノステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化
ソルビタントリステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエ
チレン化ソルビタンモノステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含むポリ
オキシエチレン化ソルビタントリオレエート、８モルのエチレンオキシドを含む
ポリオキシエチレン化ステアリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、４
０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアリン酸、５０モル
のエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアリン酸、２モルのエチレ
ンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアリルアルコール、および２モルの
エチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化オレイルアルコールより成る群か
ら選ばれる員子から成る。これら界面活性剤はデラウエア州（Delaware）、ウイ
ルミントン（Wilmington）のアトラス・ケミカル・インダストリーズ社（Atlas Chemical Industries）；ニュー・ジャージー州（New Jersey）、ブーントン（B
oonton）のドリュー・ケミカル社（Drew Chemical Corp.）；およびニュー・ヨ
ーク州（New York）、ニューヨーク（New York）のGAF社（GAF Corp.）から入手
することができる。

【００２７】 本発明の薬剤乳化エマルジョンは初め油相を含む。このエマルジョンの油相は
、水により目に見えなくならない任意の製薬上許容できる油を含んで成る。油は
不飽和脂肪酸の非極性エステル、そのようなエステルの誘導体のような食用の液
体油であることもできるし、或いはそのようなエステルの混合物もこの目的に利
用することもできる。油は植物、鉱物、動物または海産物起源のものであること
ができる。無毒の油の例は、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロ
コシ油、扁桃油、鉱油、ひまし油、ヤシ油、パーム油、カカオ脂、サフラワー油
、炭素原子１６〜１８個のモノ−およびジ−グリセリドの混合物、不飽和脂肪酸
、落花生油由来の分別トリグリセリド類、炭素原子１０〜１５個の短鎖脂肪酸由
来の分別液体トリグリセリド類、アセチル化モノグリセリド類、アセチル化ジグ
リセリド類、アセチル化トリグリセリド類、グリセリルトリオレエートとしても
知られるオレイン、グリセリルトリパルミテートとして知られるパルミチン、グ
リセリルトリステアレートとしても知られるステアリン、ラウリン酸ヘキシルエ
ステル、オレイン酸オレイルエステル、天然油のグリコール化・エトキシ化グリ
セリド類、１３分子のエチレンオキシドを含む分枝脂肪酸、およびオレイン酸デ
シルエステルより成る群から選ばれる員子から成る。エマルジョン配合物中の油
、または油の誘導体の濃度は１〜４０重量％であり、その場合エマルジョン調製
物中における全成分の重量％は１００重量％に等しい。油はマーク・パブリッシ
ング社（Mark Publishing Co.）が刊行した（１９８５年）、レミントン（Remin
gton）著・ファーマシューティカル・サイエンセス（Pharmaceutical Sciences
）、第１７版、第４０３〜４０５頁；バン・ノストランド・レインホールド社（
Van Nostrand Reinhold Co.）が刊行した（１９８４年）、バン・ノストランド
・レインホールド（Van Nostrand Reinhold）著・エンサイクロペディア・オブ
・ケミストリー（Encyclopedia of Chemistry）、第４版、第６４４〜６４５頁
；およびラヌチ（Ranucci）に対して発行された米国特許第４，２５９，３２３
号明細書に開示されている。

【００２８】 カプセル１５は、図２に見られるとおり、壁１２で取り囲まれている。壁１２
は、ヒトを含めて動物中の使用環境の中に存在する水性の生物学的流体である流
体の通過に対しては透過性である組成物から成るが、壁１２は薬剤２０およびエ
マルジョン配合物１９の成分の通過に対しては実質的に不浸透性である。壁１２
は無毒であり、またそれは剤形１０の薬剤送達ディバイスを通じてその物理的、
化学的完全性を保持している。壁１２の形成用材料の代表例に、半透過性重合体
、半透過性単独重合体、半透過性共重合体および半透過性三元共重合体がある。
壁１２を構成する重合体にセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセル
ロースエステル−エーテルがある。これらのセルロース系重合体は、それらのア
ンヒドログルコース単位上に０より大で３以下の置換度・D.S.を有する。置換度
とは、置換基で置換されているか、または他の基に転化されている、アンヒドロ
グルコース単位上に本来存在しているヒドロキシル基の平均数を意味する。アン
ヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ア
ルキル、アルコキシ、ハロゲン、カーボアルキル、アルキルカルバメート、アル
キルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメートおよび半透
過性重合体形成性基により一部または完全に置換されていることができる。

【００２９】 半透過性物質には、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレ
ート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテ
ート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカ
ニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ
−アロレート等より成る群から選ばれる員子がある。典型的重合体に、１．８〜
２．３のD.S.および３２〜３９．９％のアセチル含有量を有するセルロースアセ
テート；１〜２のD.S.および２１〜３５％のアセチル含有量を有するセルロース
ジアセテート；２〜３のD.S.および３４〜４４．８％のアセチル含有量を有する
セルローストリアセテート等がある。さらに特定のセルロース系重合体に、１．
８のD.S.および３８．５％のプロピオニル含有量を有するセルロースプロピオネ
ート；１．５〜７％のアセチル含有量および３９〜４２％のアセチル含有量を有
するセルロースアセテート・プロピオネート；２．５〜３％のアセチル含有量、
３９．２〜４５％の平均プロピオニル含有量および２．８〜５．４％のヒドロキ
シル含有量を有するセルロースアセテート・プロピオネート；１．８のD.S.、１
３〜１５％のアセチル含有量および３４〜３９％のブチリル含有量を有するセル
ロースアセテート・ブチレート；２〜２９．５のアセチル含有量、１７〜５３％
のブチリル含有量および０．５〜４．７％のヒドロキシル含有量を有するセルロ
ースアセテート・ブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラウ
レート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセ
ルローストリプロピオネートのような２．９〜３のD.S.を有するセルローストリ
アシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロー
スジオクタノエート、セルロースジカプリレート等のような２．２〜２．６のD.
S.を有するセルロースジエステル；セルロースアセテート・バレレート、セルロ
ースアセテート・スクシネート、セルロースプロピオネート・スクシネート、セ
ルロースアセテート・オクタノエート、セルロースバレレート・パルミテート、
セルロースアセテート・ヘプタノエート等のような混合セルロースエステルがあ
る。半透過性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号明細書で公知であり、そ
してそれら重合体はニュー・ヨークのインターサイエンス・パブリッシャーズ社
（Interscience Publishers, Inc.）の刊行になるエンサイクロペディア・オブ
・ポリマー・サイエンス・アンド・テクノロジー（Encyclopedia of Polymer Sc
ience and Technology）、第３巻、第３２５〜３５４頁、１９６４年に記載され
る方法で製造することができる。

【００３０】 追加の半透過性重合体に、セルロースアセトアルデヒド・ジメチルアセテート
；セルロースアセテート・エチルカルバメート；セルロースアセテート・メチル
カルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半
透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３
，８７６号、同第３，２７６，５８６号、同第３，５４１，００５号、同第３，
５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号明細書に開示される、ポリア
ニオンとポリカチオンとの共沈によって形成される架橋された選択半透過性の重
合体；米国特許第３，１３３，１３２号明細書においてロエブ（Loeb）およびソ
ウリラジャン（Sourirajan）によって開示される半透過性重合体；半透過性ポリ
（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチル
）アンモニウムクロリド；半透過性の壁の両面間における１気圧の静水圧差また
は浸透圧差により表して１０対１０（ｃｃ・ミリ／ｃｍ・時・気圧）の流体透過
度を示す半透過性重合体がある。これらの重合体は米国特許第３，８４５，７７
０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０号明細書、並び
にオハイオ州（Ohio）、クリーブランド（Cleveland）のCRCプレス社（CRC Pres
s）が１９７１年に刊行した、スコット，Ｊ．Ｒ．（Scott, J. R.）およびロフ
，Ｗ．Ｊ．（Roff, W. J.）著・ハンドブック・オブ・コモン・ポリマース（Han
dbook of Common Polymers）においてこの技術分野の当業者に公知である。

【００３１】 図３は、本発明により提供されるもう一つの剤形１０を図解するものである。
図３において、剤形１０は、内部区画室１４を取り囲んでいる、オリフィス１３
を含む壁１２から成る本体１１を含んで成る。内部区画室１４は一個構成カプセ
ル１５を含む。カプセル１５は、薬剤２０および膨張性組成物１８を含む製薬エ
マルジョン配合物１９を含んでいる。カプセル１５は半透過性の壁１２で取り囲
まれているかまたは被覆されている。図２における剤形１０の説明が図３におけ
る剤形１０のこの説明において参照され、かつ含まれる。本発明で使用される一
個構成カプセルは異なる操作で造ることができる。一個構成カプセルとは、薬剤
およびエマルジョン配合物を封入している密封構造のもののことである。このカ
プセルは、プレート法（plate process）、回転ダイ法（rotary die process）
、往復動ダイ法（reciprocating die process）および連続法を含めて色々な方
法で製造される。プレート法は一組の金型を使用するものである。準備されたカ
プセル層形成性材料の温シートを下方の金型にかぶせ、その上にエマルジョン配
合物を注加する。上記層形成性材料の第二シートをその配合物の上にそれを覆っ
て配置し、続いて上方の金型を載置する。この金型の組をプレス下に置き、そし
て熱を加えまたは加えずに圧力を適用して単位カプセルを形成する。それらのカ
プセルを、過剰の試剤配合物をカプセルの外面から除去するために溶媒で洗浄し
、そして風乾されたカプセルを半透過性の壁で包み込む。

【００３２】 回転ダイ法はカプセル層形成性材料の２枚の連続フィルムを使用するもので、
それらフィルムが一対の回転ダイとインゼクター・ウエッジ（injector wedge）
との間で漸進集合せしめられる。この方法では、カプセルは複式・一致型操作（
dual and coincident operation）で充填、封止される。この方法においては、
カプセル層形成性材料の複数のシートがガイドローラーの上に送り込まれ、次い
でウエッジ・インゼクターと複数のダイロールとの間に下に向かって送り込まれ
る。カプセルに封入されるべき試剤配合物は重力で容量形ポンプに流入する。こ
のポンプはウエッジ・インゼクターを通ってダイロール間の複数のシート内に入
る試剤配合物を計量する。ウエッジの底部には、ダイロールのダイポケットと並
べられた小さい複数のオリフィスが含まれる。カプセルは、ポンプで注入された
試剤配合物の圧力がそれらシートをダイポケット内に押入させるときにほぼ半分
封止され、その際カプセルは同時に充填され、成形され、気密封止され、そして
層形成性材料のシートから切り取られる。カプセルの封止は、ダイロールにかか
る機械的圧力と層形成性材料シートのウエッジによる加熱によって達成される。
製造後、試剤配合物充填カプセルは強制空気の存在下で乾燥され、そしてそのカ
プセルに対して半透過性層が後記の方法で包まれる。

【００３３】 往復動ダイ法は、カプセル層形成性材料の２枚のフィルムを一組の垂直ダイ間
に導くことによりカプセルを製造するものである。ダイは、それらが閉じ、開き
、そして連続の垂直プレートとして直ぐに動作するとき、フィルムを横断するポ
ケットの列を次々と形成する。それらポケットには試剤配合物が充填され、そし
てそれらポケットがダイを通って移動すると、それにつれてそれらポケットは封
止され、成形され、そして移動しているフィルムから試剤配合物で満たされたカ
プセルとして切り取られる。それらの上に半透過性カプセル形成層が被覆されて
カプセルを生成させる。連続法も回転ダイを用いる製造システムであって、この
方法は軟質カプセルに封入用液体の外に乾燥粉末形態の活性剤をうまく充填する
ことができると言う追加の特長を有する。連続法の充填カプセルはそのカプセル
を生成させるために半透過性の高分子材料で包み込まれる。図３は、軟質ゼラチ
ンカプセル中の、浸透圧性機関である膨張性組成物およびエマルジョン配合物を
示す。一個構成カプセルを製造する方法は、発明者のデータース（Deters）、ス
エーウエス、ムリンズ（Mullins）およびエッケンホフに対して発行された米国
特許第４，６２７，８５０号明細書に開示されている。

【００３４】 図４は、本発明により提供されるもう一つの剤形１０を図解するものである。
図３において、剤形１０は本体１１、壁１２、オリフィス１３を含み、薬剤２０
を含む内部エマルジョン配合物１９を含んで成るカプセル１５として造られてい
る。カプセル１５は膨張性組成物１８を含む。上記の数字で確認される部分の説
明は図４の開示に組み込まれる。

【００３５】 図４において、カプセル１５のこの製造における剤形１０は、射出成形性組成
物から射出成形法で造られる。射出成形して壁１２にするために与えられる射出
成形性組成物は熱可塑性重合体を含んで成るか、または熱可塑性重合体と場合に
よって加えられる射出成形用成分との混合物を含んで成る。本発明の目的に用い
ることができる熱可塑性重合体は、低軟化点、例えば２００℃より低い、好まし
くは４０〜１８０℃の範囲内の軟化点を有する重合体から成る。熱可塑性重合体
は好ましくは合成重合体、例えば、ポリアミド、ジエポキシドと第一アルカノー
ルアミンとから得られる樹脂、グリセリンと無水フタル酸類との樹脂、ポリメタ
ン、ポリビニル樹脂、末端位置がフリーであるか、またはエステル化カルボキシ
ル基若しくはカルボキサミド基を有する、例えばアクリル酸、アクリルアミドま
たはアクリル酸エステルを有する重合体樹脂、ポリカプロラクトンおよびそのジ
ラクチド、ジグリコリド、バレロラクトンおよびデカラクトンとの共重合体、ポ
リカプロラクトンを含む樹脂組成物およびポリアルキレンオキシドのような線状
重縮合樹脂、縮合重合樹脂、付加重合樹脂、並びにポリカプロラクトン、ポリエ
チレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド、ポリ（ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）、ポリ（ヒドロキシエチルメチルセルロース）およびポリ（ヒ
ドロキシプロピルセルロース）のようなポリ（セルロース）を含む樹脂組成物で
ある。この膜形成性組成物は、ポリエチレングリコール、タルカム、ポリビニル
アルコール、ラクトースまたはポリビニルピロリドンのような、任意成分として
の膜形成性成分を含んでいることができる。射出成形用重合体組成物を形成する
ための組成物は１００％熱可塑性重合体から成ることができる。もう一つの態様
における組成物は１０〜９９％の熱可塑性重合体と１〜９０％の異なる重合体か
ら成り、その合計が１００％に等しいものである。本発明は、また、１〜９８％
の第一熱可塑性重合体、１〜９０％の異なる第二重合体および１〜９０％の異な
る第三重合体から成り、全重合体が１００％に等しい熱可塑性重合体組成物も提
供する。代表的な組成物は２０〜９０％の熱可塑性ポリカプロラクトンと１０〜
８０％のポリ（アルキレンオキシド）から成るもの；２０〜９０％のポリカプロ
ラクトンと１０〜６０％のポリ（エチレンオキシド）から成り、それら成分が１
００％に等しい組成物；１０〜９７％のポリカプロラクトン、１０〜９７％のポ
リ（アルキレンオキシド）および１〜９７％のポリ（エチレングリコール）から
成り、それら全成分が１００％に等しい組成物；２０〜９０％のポリカプロラク
トンと１０〜８０％のポリ（ヒドロキシプロピルセルロース）から成り、それら
全成分が１００％に等しい組成物；並びに１〜９０％のポリカプロラクトン、１
〜９０％のポリ（エチレンオキシド）、１〜９０％のポリ（ヒドロキシプロピル
セルロース）および１〜９０％のポリ（エチレングリコール）から成り、それら
全成分が１００％に等しい組成物である。上記のパーセントは重量パーセント・
ｗｔ％である。

【００３６】 本発明のもう一つの態様において、膜を与える射出成形用組成物は、６３ｗｔ
％のポリカプロラクトン、２７ｗｔ％のポリ（エチレンオキシド）および１０ｗ
ｔ％のポリエチレングリコールから成る組成物を、モリヤマ（登録商標）（Mori
yama（登録商標））ミキサーのような常用の混合機中で、６５〜９５℃において
ブレンドすることによって調製され、その場合それら成分はミキサーに次の添加
順序、即ちポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリ
コールの順序で加えられる。それらの全成分は１０〜２０ｒｐｍのローター速度
で２３５分間混合された。次に、そのブレンドをベーカー・パーキンス・ニーダ
ー（登録商標）（Baker Perkins Kneader（登録商標））押出機に、８０〜９０
℃において、１０ｒｐｍのポンプ速度および２２ｒｐｍのスクリュー速度で供給
し、次いで１０〜１２℃まで冷却して一様な温度に達せしめる。次に、この冷却
、押し出された組成物をアルベ・ペレタイザー（Albe Pelletizer）に供給し、
２５０℃で長さ５ｍｍのペレットに転化する。それらペレットを次に射出成形機
のアルバーグ・オールラウンダー（登録商標）（Arburg Allrounder（登録商標
））に２００〜３５０゜Ｆ（９３〜１７７℃）で供給し、溶融重合体組成物にな
るまで加熱し、そしてその液状重合体組成物を金型のキャビティに高圧、高速で
、その金型が満たされるまで押入し、そしてそれら重合体から成る組成物を前も
って選択された形状に凝固させる。この射出成形のパラメーターは、バレルのゾ
ーン１〜５を通じて１９５〜３７５゜Ｆ（９１〜１９１℃）の帯域温度、１８１
８バールの射出成形圧、５５ｃｍ³／秒の速度および７５℃の成形温度より成る
。これらの射出成形用組成物および射出成形法は、ドング（Dong）、ウォング、
ポーロック（Pollock）およびフェラッリ（Ferrari）に対して発行された米国特
許第５，６１４，５７８号明細書に開示されている。

【００３７】 本明細書で用いられている表現は、有用な活性薬剤のエマルジョン配合物を剤
形から放出するのに適した手段と方法を含む。この表現は半透過性の壁を貫通す
る通路、開口、穴、内腔、細孔等を含む。オリフィスは、機械的孔あけ、レーザ
ー孔あけによって、またはゼラチン栓、押型グルコース栓のような浸蝕性要素を
浸触することによって、或いは剤形が使用環境にあるときにオリフィスを生成さ
せるために壁をクリンプ加工することによって形成することができる。一つの態
様において、壁１２の中のオリフィスは使用環境中で剤形１０の中に発生した静
水圧に応答して形成される。もう一つの態様において、薬剤２０を剤形１０から
送達するための、狭い関係で間隔が開けられた２個または３個以上のオリフィス
を持つ剤形１０を製造することができる。オリフィス１３は、剤形１０の作用中
に壁１２を機械的的に破裂させることによって形成することもできる。オリフィ
ス、並びにオリフィスの最大および最小寸法についての詳細な説明は、両特許と
も発明者・スエーウエスおよびヒグチ（Higuchi）に対して発行された米国特許
第３，８４５，７７０号および同第３，９１６，８９９号明細書に開示されてい
る。

【００３８】 （発明の実施例） 次の実施例は本発明を例証するものであるが、これらの実施例およびそれらの
他の均等な説明は、本発明の開示および添付特許請求の範囲に照らせば当業者に
明白になるものであるので、それら実施例をいかなる意味でも本発明の範囲を限
定するものと見なすべきではない。

【００３９】 実施例１ 有益薬剤であるプロゲステロンをヒトの胃腸管に投薬するための剤形を次のよ
うにして製造する：まず膨張性組成物を流動床造粒機中で調製する。膨張性組成
物は２１メッシュの篩により篩い分けられた３０ｗｔ％の塩化ナトリウムを含み
、これを造粒機のボールに加え、続いてその造粒機のボールに５８．７５ｗｔ％
のナトリウム・カルボキシメチルセルロース、５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよび１ｗｔ％の赤色酸化第二鉄を加える。別のミキサー中で、
５ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースを精製された水に溶解することによっ
て造粒溶液を調製する。次に、その造粒溶液を上記造粒装置中の流動化粉末上に
、その溶液が全て適用され、そしてその粉末が粒状となるまで噴霧する。次に、
０．２５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム潤滑剤をその新しく調製された流体
とブレンドする。

【００４０】 次に、それら粒体を９／３２インチのパンチで圧縮して２５０ｍｇの粒体から
成る錠剤形状の層となし、これを突き固め、次いで１メートルトンの力の下で圧
縮する。

【００４１】 次に、薬剤層を次のようにして製造する：まず５０ｗｔ％のミクロ流動化プロ
ゲステロン、１２．５ｗｔ％の、Ｎ．Ｊ．州、マウント・オリーブ（Mount Oliv
e）のBASF社（BASF Corp.）からクレモフォア（Cremophor）ＥＬとして入手でき
るポリオキシル３５ひまし油、および３７．５ｗｔ％の、ＴＮ州、キングスポー
ト（Kingsport）のイーストマン・ケミカル社（Eastman Chemical Company）か
らマイバセット（Myvacet）として商業的に入手できるアセチル化モノグリセリ
ドをホモジナイザイー中で均一に混合する。

【００４２】 次いで、ゼラチンからできている、商業寸法０のカプセルを２つの部分、即ち
本体とそのキャップとに分離する。初めに、そのゼラチンカプセル本体に６００
ｍｇの上記薬剤層を充填する。次に、上記膨張性錠剤を上記薬剤配合物の上に置
き、そしてその充填カプセル本体を上記ゼラチンキャップで閉じる。

【００４３】 この集成カプセルを半透過性の壁で被覆する。その壁形成性組成物は、３９．
８％のアセチル含有量を有する８５ｗｔ％のセルロースアセテートと１５ｗｔ％
のポリエチレングリコール３３５０から成る。この壁形成性組成物をアセトン／
メタノール（８０／２０重量／重量）共溶媒に溶解して４％固形分の溶液を調製
する。この溶液をコーターで上記の閉じたカプセルの上および周囲に噴霧する。
被覆後、その半透過性の壁で被覆されたカプセルをオーブン中で５０℃および５
０％Ｒ．Ｈ．（相対湿度）において一日間乾燥して溶媒類を除去して剤形を生成
させる。その壁を通してレーザー孔あけ法で出口を形成する。この剤形はそのプ
ロゲステロンの９０％を１２時間の経過中に制御された速度で放出する。この放
出は図５Ａおよび図５Ｂにおいて実証されている。そのバーは最小と最大を表す
。

【００４４】 実施例２ 薬剤組成物が５０ｗｔ％のプロゲステロン、３７．５ｗｔ％のポリオキシル３
５ひまし油、および１２．５ｗｔ％の、ＴＮ州、キングスポートのイーストマン
・ケミカル社からマイバセットとして商業的に入手できる、蒸留されたアセチル
化モノグリセリドから成ること以外は、実施例１の手順を記載された全ての条件
を用いて続ける。

【００４５】 実施例３ 薬剤組成物が５０ｗｔ％のプロゲステロン、２５ｗｔ％のポリオキシル３５ひ
まし油および２５ｗｔ％のアセチル化モノグリセリドから成ること以外は、実施
例１の手順を記載された全ての条件を用いて続ける。

【００４６】 実施例４ 薬剤層が５０ｗｔ％のプロゲステロンおよび５０ｗｔ％のポリオキシル３５ひ
まし油から成る外は、実施例１の手順を前記の全ての条件を用いて繰り返す。

【００４７】 実施例２〜４に従って製造された剤形の剤形放出速度プロフィールが添付図面
で説明されている。添付の図６は、色々な界面活性剤／油の比を持つ剤形のプロ
ゲステロン放出速度を描いているものである。図７は、自己乳化性配合物が水と
３７℃において混合されるときの、ポリオキシル３５ひまし油であるクレモフォ
アＥＬ、蒸留・アセチル化モノグリセリドであるマイバセットおよび水の三成分
から成る相図である。この相図は、その液体配合物が、乳化の場で、相図中の成
分の比率に依存してミセル、ミクロエマルジョンおよびエマルジョンへと自己乳
化することができることを証明している。図８は、上記比率と油滴の大きさとの
間の相関関係を描いているもので、５０／５０より大きいポリオキシル３５ひま
し油−蒸留・アセチル化モノグリセリドの比によるミクロエマルジョンへの自己
乳化が証明されている。図８において、次の条件が優先して用いられた：予備混
合クレモフォアＥＬ／マイバセットが水に加えられ、そして攪拌された。粒径は
サブミクロン粒径分析器を用いて測定された。試料の力価（intensity）は所要
範囲の中にあった。

【００４８】

【表１】 クレモフォアＥＬ ／マイバセット 粒径、ｎｍ ＳＤ 実験の＃ ７５／２５ １６ １ ２ ５０／５０ ８４ ２３ ３ ２５／７５ １９８ ５ ６

【００４９】 上記の表において、ＳＤは標準偏差を示し、また＃は実験の番号を示す。図９
は、色々な重量比でのポリオキシル３５ひまし油および蒸留・アセチル化モノグ
リセリド中におけるプロゲステロンの溶解度プロフィールである。図１０は、ポ
リオキシル３５ひまし油および蒸留・アセチル化モノグリセリドから成る液体キ
ャリアーを用いることによるプロゲステロンの水中溶解度の向上を示す。

【００５０】 実施例５ 本発明により提供される剤形を用いて薬物動態研究を行った。この研究におい
て、剤形はイヌに投与された。ここで、剤形は４０ｍｇのプロゲステロンを含む
１ｇの液体エマルジョン配合物を含んで成るものであった。曲線下の面積である
AUCは、台形則により、時間ゼロから、１２時間目の最後の採血時点まで測定さ
れた。この剤形のAUCはポリオキシル３５ひまし油を含み、そして蒸留・アセチ
ル化モノグリセリドは対照の１０４ｎｇ／ｍＬ−時に比較して２２６ｎｇ／ｍＬ
−時であった。この剤形の平均 は対照の２５．６ｎｇ／ｍＬに比較して１９７ｎｇ／ｍＬであった。対照は非エ
マルジョン配合物（配合物＃１）中にプロゲステロンを含んで成る固体剤形であ
った。この研究では、ポリオキシル３５ひまし油／蒸留・アセチル化モノグリセ
リドの液体キャリアー中、プロゲステロン３００ｍｇの懸濁液が試験された。本
発明の液体キャリアーの結果は、 が対照の６３９ｎｇ／ｍＬに比較して４４６７ｎｇ／ｍＬであることを示した。
本発明の剤形のバイオアベイラビリティは対照に対して約６００％である。以前
の臨床研究では、対照配合物は市販製品のウトロゲストリン（登録商標）（Utro
gestrin（登録商標））に対して８３％のバイオアベイラビリティを示した。イ
ヌに関する本薬物動態研究は、本発明のミクロエマルジョン配合物を含み、予想
外の結果を持つ本発明の剤形は、水不溶性薬剤のバイオアベイラビリティを向上
させるのに非常に有効であることを証明した。この研究の結果は添付図面に示さ
れるが、ここで図１１において対照は非エマルジョン環境中にプロゲステロンを
含む固体剤形を意味し；Pro／CremEL／Myvaはポリオキシル３５ひまし油／蒸留
・アセチル化モノグリセリドエマルジョン中のプロゲステロンを意味し；ここで
（５０／２５／２５）はその組成物中の比率を意味し；プロゲステロン／クレモ
フォアはポリオキシル３５ひまし油と配合されたプロゲステロンを意味し；プロ
ゲステロン／マイバセットは蒸留・アセチル化モノグリセリド中のプロゲステロ
ンを意味し；そしてPro／CremEL／オリーブ油はポリオキシル３５ひまし油／オ
リーブ油と配合されたプロゲステロンを意味し；図１２は、血清中プロゲステロ
ン濃度を、固体対照配合物とエマルジョン配合物とを比較して測定するための６
匹のイヌでのイヌに関する研究を描いているもので、この場合黒塗り符号は各々
４０ｍｇのプロゲステロンを送達する固体剤形を表し、また白抜き符号は本発明
により提供される液体キャリアーを表し、ここでそのキャリアーはエマルジョン
配合物中に４０ｍｇのプロゲステロンを含むものであり；図１３は血清中濃度を
固体対照配合物とエマルジョン配合物とを比較して描いているもので、この場合
黒塗り符号は各々３００ｍｇのプロゲステロンを送達する固体剤形を表し、また
白抜き符号は本発明により提供されるエマルジョン配合物を表し、ここでそのエ
マルジョン配合物は３００ｍｇのプロゲステロンを含むものであり；図１４は本
発明により提供される経口製剤（４０ｍｇ）の薬物動態研究結果を示すものであ
り；そして図１５はさらに多い３００ｍｇでの研究の薬物動態データーを示すも
のである。

【００５１】 発明の利用法 本発明は、本発明の剤形をヒトの胃腸管に経口で導入することによる薬剤の投
与法を提供する。この方法は、（１）剤形を経口で胃腸管に導入し；ここでその
剤形は外部水性流体を壁を通して剤形に吸収するそのような壁を含み、そして薬
剤を含む乳化性の配合物と推進変位組成物とを含んでいるゼラチンカプセルを含
む空間を包囲、形成しており；（２）外部水性流体が剤形中のゼラチンカプセル
を溶解できるようにし；（３）吸収された流体の乳化性配合物との混合物が投薬
可能なエマルジョンを形成するようにし；そして（４）吸収された流体が推進変
位層をして、乳化した配合物を膨張させ、そして治療のためにオリフィスを通し
て２４時間以下の持続放出期間にわたって制御された速度で推進するようになさ
しめる工程を含んで成る。

【００５２】 以上の明細は本発明の好ましい態様から成るものであるから、本発明には、そ
の範囲から逸脱することなく、開示された発明の原理に従って諸々の変更および
修正をなし得ることが分かる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明により提供される剤形の密閉全体図である。

【図２】 剤形が本体部とキャップ部より成る二つの部分からできているカプセルを含ん
で成り、そのカプセルが薬剤エマルジョン配合物と膨張性組成物とを含んでいる
、図１の剤形の開放図である。

【図３】 剤形が一個構成物からできているカプセルを含んで成り、そのカプセルが薬剤
エマルジョン配合物および膨張性組成物を含んでいる、図１の剤形の開放図であ
る。

【図４】 射出成形により一個構成物として形成された、薬剤エマルジョン配合物と膨張
性組成物とを含んでいる、図１の剤形の開放図である。

【図５】 図５Ａおよび図５Ｂは、剤形からの放出速度とその放出累積量を時間の経過に
対して描いている。

【図６】 放出累積投与量を時間の経過に対して描いている。

【図７】 本発明により提供される剤形の相図を描いている。

【図８】 本発明により提供される配合物中における粒径を描いている。

【図９】 本発明の成分中におけるプロゲステロンの溶解度を描いている。

【図１０】 自己乳化液体キャリアー中におけるプロゲステロンの溶解度を描いている。

【図１１】 本発明の剤形を使用した薬物動態研究の結果を描いている。

【図１２】 本発明の剤形を使用した薬物動態研究の結果を描いている。

【図１３】 本発明の剤形を使用した薬物動態研究の結果を描いている。

【図１４】 本発明の剤形を使用した薬物動態研究の結果を描いている。

【図１５】 本発明の剤形を使用した薬物動態研究の結果を描いている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エスピナル、スチーブン、ディ アメリカ合衆国 カリフォルニア、マウン テンビュー、シルラ ビスタ アベニュー 330 ナンバー８ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA42 AA60 AA67 AA95 BB01 CC29 DD01 DD09 DD46 EE32 EE33 EE51 FF31 FF34 FF36 GG12 GG14

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 剤形を提供するための方法であって、次の： （ａ）浸透圧性ヒドロゲルと浸透圧上有効な溶質とをブレンドして、水性流体
   の存在下で容積が増加する組成物となし； （ｂ）ヒドロキシアルキルセルロースと水とをブレンドして造粒溶液となし； （ｃ）該造粒溶液（ｂ）を（ａ）で与えられた組成物の上に噴霧して粒体とな
   し； （ｄ）薬剤、界面活性剤、並びにモノ−およびジ−グリセリドより成る群から
   選ばれる員子をブレンドして薬剤配合物となし； （ｅ）該薬剤配合物（ｄ）をカプセルに加え； （ｆ）該カプセルに（ｃ）の噴霧された組成物を加え； （ｇ）該カプセルに半透過性組成物を被覆して、水性流体を透過する膜を与え
   ；そして （ｈ）該膜（ｇ）に、該薬剤を該剤形から持続放出性の制御された速度で長時
   間にわたって送達するための出口を設ける 工程を含んで成る上記の方法。
2. 【請求項２】 工程（ｂ）が工程（ａ）に先行して行われる、請求項１に記
   載の剤形を提供するための方法。
3. 【請求項３】 工程（ｆ）が工程（ｅ）に先行して行われる、請求項１に記
   載の剤形を提供するための方法。
4. 【請求項４】 膜（ｇ）がセルロースアセテートおよびポリエチレングリコ
   ールから成る、請求項１に記載の剤形を提供するための方法。
5. 【請求項５】 薬剤配合物がポリオキシル３５ひまし油およびアセチル化モ
   ノグリセリドを含んでいる、請求項１に記載の剤形を提供するための方法。
6. 【請求項６】 薬剤（ｄ）が、ペプチド、蛋白質、蛋白同化ホルモン、成長
   促進ホルモン、内分泌系ホルモン、ブタ成長促進ホルモン、ウシ成長促進ホルモ
   ン、ウマ成長促進ホルモン、ヒト成長促進ホルモン、下垂体由来のホルモン、視
   床下部腺由来のホルモン、組換えDNA、ソマトトロピン、ゴナドトロピン放出性
   ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、LH−RH、インシュリン、コル
   ヒチン、クロルイオン性ゴナドトロピン、オキシトシン、バソプレシン、デスモ
   プレシン、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチン、バイプレシン、甲状腺刺激ホ
   ルモン、セクレチン、パンクレオザイミン、エンケファリンおよびグルカゴンよ
   り成る群から選ばれる員子を含んで成る、請求項１に記載の剤形を提供するため
   の方法。
7. 【請求項７】 膜（ｇ）が４０〜１８０℃の軟化点を有する熱可塑性重合体
   組成物から成る、請求項１に記載の剤形を提供するための方法。
8. 【請求項８】 薬剤配合物（ｄ）がエマルジョン系薬剤配合物から成る、請
   求項１に記載の剤形を提供するための方法。
9. 【請求項９】 薬剤配合物（ｄ）が二相エマルジョンから成り、そして該薬
   剤配合物に乳化作用を付与する試剤を含んで成り、ここで該配合物は９〜５２モ
   ルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ひまし油、２０モルのエチレ
   ンオキシドを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノパルミテート、２０モル
   のエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレート、
   ４モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ソルビタンモノステアレ
   ート、２０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ソルビタントリ
   ステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ソルビ
   タンモノステアレート、２０モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレン
   化ソルビタントリオレエート、８モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチ
   レン化ステアリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、４０〜５０モルの
   エチレンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアリン酸、５０モルのエチレ
   ンオキシドを含むポリオキシエチレン化ステアリン酸、２モルのエチレンオキシ
   ドを含むポリオキシエチレン化ステアリルアルコール、および２モルのエチレン
   オキシドを含むポリオキシエチレン化オレイルアルコールより成る群から選ばれ
   る員子を含んで成る、請求項１に記載の剤形を提供するための方法。
10. 【請求項１０】 薬剤配合物が、植物、鉱物、動物および海産物の油、不飽
    和脂肪酸のエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、アセチ
    ル化グリセリド、オレイン、パルミチン、ステアリン、ラウリン酸ヘキシルエス
    テル、オレイン酸、オレイルエステル、油類のグリコール化・エトキシ化グリセ
    リド、１３分子のエチレンオキシドを含む脂肪酸およびオレイン酸デシルエステ
    ルより成る群から選ばれる員子を含んでいる乳化された配合物である、請求項１
    に記載の剤形を提供するための方法。
11. 【請求項１１】 薬剤配合物が自己乳化する、請求項１に記載の剤形を提供
    するための方法。