CN1316897A - 包括液体制剂的剂型 - Google Patents
包括液体制剂的剂型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1316897A CN1316897A CN99810754A CN99810754A CN1316897A CN 1316897 A CN1316897 A CN 1316897A CN 99810754 A CN99810754 A CN 99810754A CN 99810754 A CN99810754 A CN 99810754A CN 1316897 A CN1316897 A CN 1316897A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dosage form
- moles
- ethylene oxide
- polyoxyethylene
- capsule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
Abstract
本发明公开了一种包括药物制剂的剂型,在所述的剂型中该药物制剂可自乳化。
Description
相关申请的参考
本申请要求1998年9月9日提交的临时申请顺序号60/099,619的优先权。
发明领域
本发明涉及一种包括含有药物的液体制剂的剂型。更具体地说,本发明涉及一种包括含有可自乳化以便提高所述药物的溶解度、溶出度和生物利用度的药物的液体制剂的剂型。本发明还涉及一种通过使用本发明所述剂型提高药物治疗作用的方法。
发明背景
用药物调配技术给予的许多药物都具有由溶解速率缓慢而导致的降低其生物利用度并伴随降低其治疗作用的疏水特性。这对疏水药物来说是一个严重问题。例如,这类制剂和含有诸如包括醋酸可的松、黄体酮、睾丸素、丙酸酯、单苯甲酸雌二醇酯在内的这样的不溶性类固醇的疏水药物以及类似的疏水药物的稳定含水制剂的应用通常产生不需要的难题。这些难题的典型实例是较大晶体的生成,它们可以(1)降低药物的溶解度、溶出度和生物利用度;(2)是对患者刺激作用的来源;和(3)在使较大晶体通过皮下针头和通过经肠管和非经肠道管中产生机械困难。
如果可以制成可克服现有技术难题的含有药物制剂的剂型,那么这类剂型在配药领域中是有正面价值的,这对配药领域的技术人员来说是显而易见的。同样,如果制成可递送主要处方剂量的剂型,那么这类剂型在人药和兽药领域中具有立即的可接受性,这对于药物递送领域的技术人员来说在科学上也是不言自喻的。
发明目的
因此,根据上述描述,本发明的直接目的是提供一种可克服与现有技术相关的缺陷的缓释和可控递送有益药物的剂型。
本发明的另一个目的是提供一种包括含有药物的液体制剂的剂型,其中可以根据治疗的需要以预先选择和指定剂量的药物对患者输送剂型中所含的药物。
本发明的另一个目的是提供一种含有目前可以以用于治疗用途的公知剂量调配的不溶于水的药物的液体制剂。
本发明的另一个目的提供一种包括进行转化成在原位、自乳化制剂以便提高药物的口服生物利用度的液体制剂的剂型。
本发明的另一个目的是提供一种含有甚至在延长时间期限后仍相对无结晶生长的不溶于水药物的稳定乳剂。
本发明的另一个目的是提供一种可以在原位自乳化成水包油型微乳浊剂且由此基本上防止药物颗粒在储存和在一段时间内药物递送过程中发生聚集/团聚的液体制剂。
本发明的另一个目的是提供一种水包油型微乳浊剂,其中药物具有比在水中高的溶解度。
本发明的另一个目的是提供一种可提高在体内难吸收药物的生物利用度并与渗透剂型相容的自乳化液体载体。
本发明的另一个目的是提供一种可在体内递送难以递送且目前可以通过本发明在24小时内以治疗有效剂量递送的有益药物的剂型。
本发明的另一个目的是提供一种包括含有微乳浊剂形式药物的半透性物质包裹的胶囊的剂型。
本发明的另一个目的是提供一种包括在缓释期限内以已知速率递送的微乳浊剂中疏水药物的注模剂型。
对于药物递送领域技术人员来说,显然可以根据下列采用的具体技术方案并结合附图和所附权利要求来更好地理解本发明的其它目的、特征、方面和优点。
附图简述
未按照比例尺绘制而仅用来解释本发明实施方案的附图如下:
附图1是本发明提供的剂型的封闭式全图;
附图2是附图1剂型的剖开式图,其中所述的剂型包括由两部分构成的胶囊,所述的两部分由主体部分和帽部组成,该胶囊含有药物乳剂和可膨胀的组合物;
附图3是附图1剂型的剖开式图,其中所述的剂型包括由单部分构成的胶囊并含有药物乳剂和可膨胀的组合物;
附图4是附图1剂型的剖开式图,所述的剂型通过注模为单部分形成并含有药物乳剂和可膨胀的组合物;
附图5A和5B描绘了从剂型中释放的释放速率和累积量;
附图6描绘了在一段时间内释放的累积剂量;
附图7描绘了由本发明提供的剂型的相图;
附图8描绘了由本发明提供的制剂的颗粒大小;
附图9描绘了本发明成分中黄体酮的溶解度;
附图10描绘了黄体酮在自乳化液体载体中的溶解度;且
附图11-15描绘了使用本发明剂型进行的药代动力学研究结果。
在附图中并且在本说明书中,用类似的数字来标注与附图相关的类似部分。将本说明书前部分中出现的术语在本说明书的后部分加以定义。
发明详述和附图
本说明书中所用的术语乳剂指的是一种两相系统,其中一相被精细地分散在另一相中。本发明中所用的术语乳化剂指的是可以减少和/或消除两相系统中表面和界面张力的试剂。本文所用的乳化剂试剂指的是在乳化剂试剂中带有亲水和亲脂基团的试剂。本文所用的术语微乳浊剂指的是表现出药物的量可以在其中被溶解的均匀单相的多成分系统。一般来说,可以识别出微乳浊剂并与普通的乳剂区别开来,即微乳浊剂更为稳定且通常基本上是透明的。本文所用的术语溶液指的是化学上和物理上均匀的两种或多种物质的混合物。本文所用的术语溶解性指的是使固体与液体接触、由此建立固体分子与脱离该固体并使之恢复原状的液体之间的平衡。本文所用的术语微溶指的是l份溶质需要100-1,000份溶剂;极微溶指的是1份溶质需要1,000-10,000份溶剂;而几乎不溶或不溶指的是1份溶质(solvent)需要10,000份以上的溶剂。术语溶出指的是一种固体溶质进入溶液的过程。术语生物利用度指的是药物从所给予的剂型中进入一般血液循环的量。
现在转到对附图的具体描述,这些附图是由本发明提供的各种剂型的实例,而这些实例不能理解为起限定作用,一个剂型的实例可以在附图1中观察到。在附图1中,在包括主体11、包括围绕内部隔室或空间的壁12(未显示)的封闭式全图中观察到剂型10。剂型10包括带有小孔13的顶端9和底端8。
在附图2中,剂型10包括主体11,主体11包括围绕并形成内部隔室或空间14的壁12。壁12包括与内部隔室14连通的小孔13。胶囊15被封闭在内部隔室14中。胶囊15由帽16和接受体17这两部分组成,它们在药物乳剂19首先充满较大主体部分且然后是推移层18后彼此配合。
胶囊15由通过滑动或嵌进主体部分上的帽部分而彼此配合的两部分组成,由此完全围绕和包封乳剂。通过将不锈钢铸模浸入含有成胶囊层物质溶液的浴槽中以便用该物质来覆盖所述铸模来制成硬胶囊。然后,取出铸模、冷却并在空气流中干燥。从铸模中剥离胶囊并修整成带有内部间隙的片层。用类似方式构成套叠盖顶该制剂接受体的啮合帽。接着,用半透过性片层包裹封闭和充满的胶囊。可以将半透过性层在部分之前或之后施用在胶囊部分且彼此接合成最终的胶囊。在另一个实施方案中,硬胶囊可以由在接近开口端带有匹配的锁定环的各部分构成,其中所述的锁定环在充满制剂后可彼此接合和锁定覆盖帽和主体。在本实施方案中,使一对匹配锁定环形成帽部分和主体部分且这些环可提供彼此稳固固定胶囊的锁定方式。可以用手工方式使胶囊充满制剂或以机械方式使它们充满制剂。在最终的制备过程中,用可透过液体且基本上不能透过下文所述有用试剂的半透过层包封硬胶囊。
远离小孔13,胶囊15含有开始与胶囊15顶端接触的可膨胀的组合物18。可膨胀的组合物18是用于为了从剂型10中递送药物20的乳剂19而与剂型10和胶囊15共同起作用的一种驱动力。组合物18表现出吸取和/或吸收液体特性。组合物18包括可以与水和含水生物液体发生相互作用且然后是溶胀或膨胀的亲水聚合物。还将这些亲水聚合物称作渗透聚合物(osmopolymers)、渗透凝胶(osmogels)和水凝胶且它们表现出通过壁12的浓度梯度,由此它们将液体吸入剂型10。亲水聚合物的代表是重均分子量为1,000,000-10,000,000的包括聚(环氧乙烷)在内的聚(氧化烯)和重均分子量为10,000-6,000,000的包括羧甲基纤维素钠在内的碱金属羧甲基纤维素。组合物18包括10mg-425mg的渗透聚合物。组合物18可以包括1mg-50mg的选自下列物质组成的组的单元的聚(纤维素):羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基丁基纤维素。组合物18包括0.5mg-75mg的可通过壁12将液体吸入剂型10中的渗透有效溶质、也称作渗透溶质和渗透剂(osmagent)。所述的渗透有效溶质选自选自下列的盐、酸、胺、酯和碳水化合物组成的组:硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、氯化钠、氯化钾和诸如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖和山梨醇这样的碳水化合物。组合物18可以含有0wt%-3.5wt%的着色剂诸如氧化铁或可以不含着色剂。所有成分在组合物18中的总重等于100wt%。
乳剂包括100mg-1500mg或0.5wt%-65wt%的药物20。有代表性的药物包括黄体酮或雌激素,诸如选自黄体酮、炔诺酮、左旋甲炔诺酮、肟炔诺酯、northindrone和17-羟基黄体酮组成的组的孕激素类固醇;选自雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、醋酸雌酮、雌三醇和三乙酸雌三醇组成的组的雌激素类固醇。极微溶或实际上不溶于水的可通过本发明剂型递送的有代表性的另外的药物包括地芬尼多、氯苯苄嗪、马来酸甲哌氯丙嗪、茴茚二酮(anisidione)、二苯茚酮、丁四硝酯、dizoxin、异氟磷、利血平、乙酰唑胺、甲醋唑胺、苄氟噻嗪、clorpropamide、甲磺氮脲、非那二醇(phenaglycodol)、别嘌醇、阿司匹林铝、metholrexate、醋磺胺甲噁唑、enitabas、氟利坦、环孢菌素、利哌利酮、fluniside、布地缩松、洛伐他丁、西伐司丁、依托伯苷(etopside)、去炎松、法莫丁、西沙比利和红霉素。
本发明也能够可操作地递送药理活性肽类、蛋白质合成代谢激素、生长激素、内分泌系统激素、猪生长激素、牛生长激素、马生长激素、绵羊生长激素、人生长激素、来源于垂体和下丘脑腺的激素、重组DNA、somatropin、促生长素、促性腺素释放激素、促卵泡激素、黄体生成素、LH-RH、胰岛素、秋水仙素、绒毛膜(chlorionic)促性腺激素、催产素、血管升压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素、促乳素、二十四肽促皮质素、bypressin、促甲状腺素、促胰液素、促胰酶素、脑啡肽和胰高血糖素等药物。对于药物领域来说公知这些药物公开在颁发给Theeuwes的美国专利4,111,201和颁发给Wong,Theeuwes和Eckenhoff的美国专利4,957,494中。
所述的乳剂包括0.5wt%-99wt%的表面活性剂。表面活性剂起防止聚集、减少组分之间界面张力、增加组分的自由流动性和降低组分在剂型中滞留的发生率的作用。本发明的治疗用乳剂包括赋予乳化作用的表面活性剂,包括选自下列物质组成的组的单元:含有9摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油、含有15摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯蓖麻油、含有25摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油、含有40摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油、含有52摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇单棕榈酸酯、含20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含有4摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇三硬脂酸酯、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇三油酸酯、含有8摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂酸、聚氧乙烯月桂基醚、含有40摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂酸、含有50摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂酸、含有2摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化十八烷醇和含有2摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化油醇。这些表面活性剂商购自Atlas ChemicalIndustries,Wilmington,Delaware;Drew Chemical Corp.,Boonton,New Jersey;和GAF Corp.,New York,New York。
本发明药物乳化的制剂最初包括油相。该乳剂的油相包括任何的药物上可接受的在水中不可见的油。这种油可以是可食用的液体诸如不饱和脂肪酸的非极性酯、这类酯类的衍生物或可以将这类酯类的混合物用于本目的。该油可以是来源于植物、矿物、动物或海洋(marine)的油。无毒性油类的实例包括选自下列物质组成的组的油:花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油、玉米油、杏仁油、矿物油、蓖麻油、椰子油、棕榈油、可可油、红花油(safflower)、16-18个碳原子的单酸和二酸甘油酯类的混合物、不饱和脂肪酸类、来源于椰子油的分馏的甘油三酯类、来源于10-15个碳原子的短链脂肪酸类的分馏的液体甘油三酯类、乙酰化的单酸甘油酯类、乙酰化的甘油二酯类、乙酰化甘油三酯、也称作三油酸甘油酯的油精、称作三棕榈酸甘油酯的棕榈精、也称作三硬脂酸甘油酯的硬脂精、月桂酸己酯、油酸油酯、天然油类的糖解的(glycolyzed)乙氧基化甘油酯类、带有13个分子环氧乙烷的支链脂肪酸类和油酸癸酯。在乳剂中油或油的衍生物的浓度是1wt%-40wt%,在该乳剂中所有组分的wt%之和等于100wt%。这些油类公开在下列文献中:由Mark Publishing Co.出版的《Remington氏药物科学》(Pharmaceutical Sciences byRemington)第17版第403-405页(1985);由Van Nostrand ReinholdCo.出版的Van Nostrand Reinhold的《化学百科全书》(Encyclopediaof Chemistry)第4版第644-645页(1984)和颁发给Ranucci的美国专利4,259,323。
正如附图2中所观察到的,胶囊15由壁12所包围。壁12包括可透过传递存在于应用于包括人在内的动物的环境中的液体、水性和生物液体的组合物(composition)且壁12基本上不能透过药物20和乳剂19中的成分。壁12是无毒性的且它在剂型10的药物递送装置中可维持其物理和化学完整性。形成壁12的有代表性的物质包括半透性聚合物、半透性均聚物、半透性共聚物和半透性三元共聚物。构成壁12的聚合物包括纤维素酯类、纤维素醚类和纤维素酯-醚类。这些纤维素性聚合物在其葡糖酐单位上具有0以上至3的取代度(D.S.)。所谓取代度指的是原始存在于葡糖酐单位上的被取代基所取代或转化成另一种基团的羟基的平均数。葡糖酐单位可以部分或完全被诸如酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰烷基、烷基氨基甲酰酯、碳酸烷基酯、磺酸烷基酯、氨基磺酸烷基酯和形成半透性聚合物的基团这样的基团所取代。
所述的半透性物质一般包括选自下列物质组成的组的单元:纤维素酰化产物;纤维素二酰化产物;三乙酸纤维素;乙酸纤维素;二乙酸纤维素;三乙酸纤维素;单、二和三纤维素链烷基化产物;单、二和三链烯化物;单、二和三芳酰化产物等。典型的聚合物包括具有1.8-2.3的D.S.和32-39.9%乙酰基含量的乙酸纤维素;具有1-2的D.S.和21-35%乙酰基含量的二乙酸纤维素;具有2-3的D.S.和34-44.8%乙酰基含量的三乙酸纤维素等。更具体的纤维素性聚合物包括具有1.8的D.S.和38.5%丙酰基含量的丙酸纤维素;具有1.5-7%乙酰基含量和39-42%乙酰基含量的乙酸丙酸纤维素;具有2.5-3%乙酰基含量、平均为39.2-45%丙酰基含量和2.8-5.4%羟基含量的乙酸丙酸纤维素;具有1.8的D.S.、13-15%乙酰基含量和34-39%丁酰基含量的乙酸丁酸纤维素;具有2-29.5%乙酰基含量、17-53%丁酰基含量和0.5-4.7%羟基含量的乙酸(acette)丁酸纤维素;具有2.9-3的D.S.的纤维素三酰化产物诸如三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素和三丙酸纤维素;有2.2-2.6的D.S.的纤维素二酯类诸如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸(dicarlylate)纤维素等;混合的纤维素酯类诸如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素等。已知半透性聚合物公开在美国专利4.077,407中且可以通过由Interscience Publishers,Inc.,New York出版的《聚合物科学和技术百科全书》(Encyclopedia of Polymer Science andTechnology)第3卷第325-354页(1964)中所述的步骤来制备它们。
另外的半透性聚合物包括乙醛二甲基乙酸纤维素;乙酸乙基氨基甲酸纤维素;乙酸甲基氨基甲酸纤维素;乙酸甲基氨基甲酸纤维素;二甲基氨基乙酸纤维素;半透性聚酰胺类;半透性聚氨基甲酸乙酯类;半透性磺化聚苯乙烯类;如美国专利3.173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,142中公开的由聚阴离子和聚阳离子共沉淀而形成的交联选择性半透性聚合物;如Loeb和Sourirajan在美国专利3.133,132中公开的半透性聚合物;半透性聚苯乙烯衍生物;半透性聚(苯乙烯磺酸钠);半透性聚(乙烯基苄基三甲基)氯化铵;具有表示为每个大气压的通过半透性壁的流体静压或渗透压差异的10/10(cc.mil/cm.hr.atm)液体渗透性的半透性聚合物。这些聚合物在本领域中已知公开在美国专利3,845,770、3,916,899和4,160,020以及由CRC Press,Cleveland,Ohio出版的Scott,J.R.和Roff,W.J.1971著的《常用聚合物手册》(Handbook of CommonPolymers)中。
附图3说明了由本发明提供的剂型10的另一种情况。在附图3中,剂型10包括包括围绕内部隔室14的壁12、小孔13在内的主体11。内部隔室14包括单体胶囊15。胶囊15包括含有药物20的药物乳剂19和可膨胀的组合物18。胶囊15被半透性壁12包围和/或覆盖。附图2中提供的剂型10指的是并包括在附图3中提供的这种剂型10中。本发明所用的单体胶囊可以通过不同的操作来制备。该单体胶囊属于包封药物和其中的乳剂的密封的构造。该胶囊由包括平板法、旋转式冲压法、往复式冲压法以及连续方法在内的各种方法来制备。平板法使用一套模具。所制备的胶囊的成层物质温热片层位于下部模具上并将制剂倾在其上。将第二片成层物质置于制剂上接着是上模具。在压力下放置该套模具并施压,使用或不用加热来形成一种单元即胶囊。用溶剂洗涤该胶囊以便从胶囊的外部除去过量的试剂制剂并用半透性壁包裹风干的胶囊。
旋转式冲压法使用进入一对旋转冲模与楔形注射器之间接合处的形成胶囊层物质的两种连续的薄膜。该方法以双向和同时进行的操作充满和密封胶囊。在本方法中,多片胶囊成层物质在导辊上进料且然后向下流至楔形注射器和冲模辊之间。所包裹的试剂制剂通过重力流入正位移泵。该泵可通过楔形注射器计量试剂并使它们进入冲模辊之间的片层。楔形注射器的底部上装有用冲模辊的冲模袋调节的小孔。当泵送的活性剂制剂的压力使片层进入冲模袋中时,胶囊是约半密封的,其中该胶囊同时被填充、成形、密封并与成层物质片层切断。通过在冲模辊上的机械压力并通过加热经楔形的成层物质片层来实现胶囊的密封。在加工后,在有加压空气存在的情况下干燥充满活性剂制剂的胶囊并通过下文所述的方法将其用半透性层包裹。
往复式冲压法通过引导一套立式冲模之间的形成胶囊层的物质的两层薄膜来生产胶囊。所述的冲模在它们封闭、开放和封闭时作为形成穿过该膜的各列袋的连续立式板起作用。袋充满活性剂制剂,且当袋通过冲模时,它们被密封、成形且在胶囊充满活性剂制剂时与运动的薄膜切离。将半透性包裹层包封在其上以便形成胶囊。这种连续方法是一种也使用回旋冲模的生产系统,其中附加的特征是除包裹液体外还成功地将干粉形式的活性剂填入软胶囊。用半透性聚合物包裹连续方法的填充的胶囊以便产生胶囊。附图3表示是渗透发动机的可膨胀组合物和软胶囊中的乳剂。用于制备单体胶囊的方法公开在颁发给发明人Deters、Theeuwes、Mullins和Eckenhoff的美国专利4,627,850中。
附图4说明了由本发明提供的剂型10的另一种情况。在附图3中,剂型10包括主体11、壁12、小孔13、制成胶囊的15,它包括含有药物20的内部的乳剂19。胶囊15包括可膨胀的组合物18。将如上所述的数字标注部分的描述引入附图4中的说明中。
在附图4中,剂型10(是在此制备胶囊15的过程中)由可注模的组合物、通过注模技术制成。进入壁12中的注模用的可注模组合物包括热塑性聚合物且所示的组合物包括热塑性聚合物与任选的注模组分的混合物。可以用于本目的的热塑性聚合物包括具有例如低于200℃、优选在40℃-180℃范围内的低软化点的聚合物。该聚合物优选是合成树脂,例如:线性缩聚树脂;缩聚树脂;加聚合树脂诸如聚酰胺类;获自双环氧化合物和伯链烷醇胺类的树脂;甘油和邻苯二甲酸酐的树脂;聚甲烷;聚乙烯树脂;带有末位游离或酯化羧基或甲酰胺基团的聚合物树脂例如带有丙烯酸、丙烯酸酰胺或丙烯酸酯类的聚合物树脂;聚己酸内酯及其与双丙交酯、二己交酯、戊内酯和癸内酯形成的共聚物;含有聚己酸内酯和聚氧化烯的树脂组合物;以及含有聚己酸内酯、诸如聚环氧乙烷这样的聚氧化烯、诸如聚(羟丙基甲基纤维素)、聚(羟乙基甲基纤维素)和聚(羟丙基纤维素)这样的聚(纤维素)的树脂组合物。成膜组合物可以含有任选的成膜组分诸如聚乙二醇、滑石、聚乙烯醇、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。用于形成注模聚合物组合物的组合物可以包括100%的热塑性聚合物。在另一个实施方案中,该组合物包括10%-99%的热塑性聚合物和1%-90%的不同聚合物,组合物各组分的总和等于100%。本发明还提供了一种热塑性聚合物组合物,它包括1%-98%的第一种热塑性聚合物、1%-99%的不同的第二种聚合物和1%-90%的不同的第三种聚合物,所有聚合物的总和等于100%。有代表性的组合物包括:含有20%-90%的热塑性聚己酸内酯和10%-80%的聚(氧化烯)的组合物;以及含有20%-90%聚己酸内酯和10%-60%的聚(环氧乙烷)的组合物,所有组合物中各组分的总和均等于100%;含有10%-97%聚己酸内酯、10%-97%聚(氧化烯)和1%-97%的聚(乙二醇)的组合物,所有组分的总和等于100%;含有20%-90%聚己酸内酯和10%-80%的聚(羟丙基纤维素)的组合物,所有组分的总和等于100%;以及含有1%-90%聚己酸内酯、1%-90%的聚(环氧乙烷),1%-90%聚(羟丙基纤维素)和1%-90%的聚(乙二醇)的组合物,所有组分的总和等于100%。所表示的百分比为重量百分比wt%。
在本发明的另一个实施方案中,在65℃-95℃下,通过在一种常用混合机诸如MoriyamaMixer中掺合含有63wt%聚己酸内酯、27wt%聚环氧乙烷和10wt%的聚乙二醇的组合物来制备提供膜的注模用组合物,其中将所述的组分按照下列添加顺序进行添加:聚己酸内酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。以10-20rpm的转子速度将所有组分混合135分钟。接下来,在80℃-90℃下,以10rpm的泵速和22rpm的螺旋速度将混合物输送入Baker Perkins Kneader挤压机,然后使温度降至10℃-12℃,从而达到均匀的温度。接着,将冷却压出的组合物输送入Albe Pelletizer、在250℃下转化成丸和5mm长。下一步在200°F-350°F93℃-177℃)下将丸输送入一种注模机ArburgAllrounder、加热成熔融的聚合组合物并在高压和速度下将液体聚合物组合物压入模腔,直到模充满和含有聚合物的组合物固化成预选的形状为止。注模用参数由195°F(91℃)-375°F(191℃)桶室中1区-5区带温、1818巴的注模压力、55cm3/s的速度和75℃的塑模温度组成。注模组合物和注模步骤公开在颁发给Dong、Wong、Poilock和Ferrari的美国专利5,614,578中。
本文所用的表达方式包括适合于从所述剂型中释放有用的活性药物乳剂的方式和方法。这种表达方式包括通过半透性壁的通道、孔口、孔穴、孔、小孔等。当所述剂型处于应用环境中时,通过机械钻孔、激光钻孔或通过腐蚀易腐蚀的元件诸如凝胶塞,一种成型的葡萄糖塞、通过将壁卷成小孔可以制成小孔。在一个实施方案中,在应用环境中根据剂型10中产生的流体静压来形成壁12中的小孔。在另一个实施方案中,制成带有小间隔相关的两个或多个小孔的剂型10用于从剂型10中递送药物20。在操作剂型10的过程中通过机械方式使壁12破裂而形成小孔13。小孔的详细描述和小孔的最大和最小尺寸公开在都颁发给发明人Theeuwes和Higuchi的美国专利3,845,770和3,916,899中。
本发明的实施例
下列实施例用来解释本发明且不应将这些实施例看作以任何方式来限定本发明的范围,而对于本领域技术人员来说根据本发明公开内容和所附权利要求得出这些实施例及其它相同技术方案是显而易见的。
实施例1
生产用于对人胃肠道给药的有益药物黄体酮的剂型的过程如下:首先,在流化床成粒机中制备可膨胀组合物。该可膨胀组合物包括30wt%通过2l目筛的氯化钠,将其加入到成粒机辊桶中,随后向成粒机辊桶中加入58.75wt%羧甲基纤维素钠、5wt%羟丙基甲基纤维素和1wt%红色氧化铁。在单独的混合器中,通过将5wt%羟丙基纤维素溶于纯化水来制备成粒溶液。接下来,在成粒装置中将该成粒溶液喷在流化粉末上,直到用完全部溶液且粉末成为颗粒为止。下一步,将0.25wt%硬脂酸镁润滑剂与新近制备的颗粒混合。
接下来,在9/32英寸的冲床中将所述颗粒压成片形的含有250mg该颗粒的层并填充且然后在1公吨压力下压制。
下一步,如下制备药物层:首先,在匀化器中均匀混合50wt%的微流化黄体酮、12.5wt%的聚烃氧基35蓖麻油(作为获自BASFCorp.,Mount Olive,N.J.的Cremophor EL得到)和37.5wt%的乙酰化单酸甘油酯(商购自Eastman Chemical Company,Kingsport,TN的Myvacet)。
然后,将由明胶制成、商品大小为0号的胶囊分成主体和帽两部分。第一步,将60mg的药物层填入明胶胶囊体。接着将可膨胀片放在药物制剂的上部并用明胶帽密封填充的胶囊体。
用半透性壁包裹经装配的胶囊。成壁组合物包括含有39.8%乙酰基含量的85wt%乙酸纤维素和15wt%聚乙二醇3350。将成壁组合物溶于丙酮/甲醇(80/20wt/wt)共溶剂而制成4%的固体溶液。在涂布机中将该溶液喷在密封胶囊上和它周围。涂布后,在50℃和50°R.H.(相对湿度)下的烘箱中将半透性壁包裹的胶囊干燥1天以除去溶剂并形成所述剂型。通过在壁上进行激光钻孔而形成通道。这种剂型可以以可控速率在12小时内释放90%的其黄体酮,它是附图5A和附图5B中的典型实例。条表示最小值和最大值。
实施例2
除药物组合物包括50wt%黄体酮、37.5wt%聚烃氧基35蓖麻油和12.5wt%蒸馏的乙酰化单酸甘油酯(商购自Eastman ChemicaiCompany,Kingsport,TN的Myvacet)外,所有条件与实施例1中所列步骤相同。
实施例3
除药物组合物包括50wt%黄体酮、25wt%聚烃氧基35蓖麻油和25wt%乙酰化单酸甘油酯外。所有条件与实施例1中所列步骤相同。
实施例4
除药物层包括50wt%黄体酮和50wt%聚烃氧基35蓖麻油外,所有条件均重复如上所述的实施例1中所列步骤。
在附图中说明了实施例2-4中制备的剂型的剂型释放速率分布。附图6描绘了含有各种表面活性剂/油比例的剂型的黄体酮释放速率。附图7是当将自乳化制剂在37℃下与水混合时包括Cremophor EL聚烃氧基35蓖麻油、Myvacet蒸馏的乙酰化单酸甘油酯和水三种成分的相图。该相图表明液体制剂可以在原位自乳化成胶束、微乳浊剂和乳剂,这取决于相图中成分的比例。附图8描绘了比例与油滴大小之间的相关性,它通过聚烃氧基35蓖麻油-蒸馏的乙酰化单酸甘油酯之比高于50/50自乳化成微乳浊剂来证明。在附图8中,普遍使用下列条件:将预混合的Cremophor EL/Myvacet加入到水中并搅拌。使用亚微颗粒大小分析仪测定颗粒大小。样品的强度在所需的范围。Cremophor EL/Myvacet 颗粒大小,nm SD 试验#
75/25 16 1 2
50/50 84 23 3
25/75 198 5 6
在图表中,SD表示标准偏差且#表示试验号。附图9是黄体酮在不同重量比的聚烃氧基35蓖麻油和蒸馏的乙酰化单酸甘油酯中的溶解度分布。附图10表示通过使用液体载体,其中包括聚烃氧基35蓖麻油和蒸馏的乙酰化单酸甘油酯而提高的黄体酮在水中的溶解度。
实施例5
使用由本发明提供的剂型进行药代动力学研究。在本研究中,对狗给予剂型,其中所述剂型包括含有40mg黄体酮的1g液体乳剂。AUC是如通过梯形规则从0点至最后的取血样点(是第12小时)所测定的曲线下的面积。与对照品的104ng/ml-h相比,含有聚烃氧基35蓖麻油和蒸馏的乙酰化单酸甘油酯的剂型的AUC是226ng/ml-h。与对照品的25.6ng/ml相比,所述剂型的平均Cmax是197ng/ml。对照品是含有非乳化剂形式的黄体酮的固体剂型(制剂#1)。在本研究中测试300mg黄体酮于聚烃氧基35蓖麻油/蒸馏的乙酰化单酸甘油酯的混悬液。使用本发明液体载体的结果表明与对照品的639ng/ml相比Cmax是4467ng/ml。本发明剂型的生物利用度相对于对照组来说约为600%。在预先的临床研究中,对照制剂表现出相对于商品Utrogestrin来说为83%的生物利用度。这项狗的药代动力学研究表明具有令人意外结果的本发明剂型和本发明微乳浊剂制剂可极为有效地提高不溶于水药物的生物利用度。将本研究结果表示在附图中,其中在附图11中,对照品指的是在非乳剂环境中含有黄体酮的固体剂型;Pro/CremEL/Myva表示在聚烃氧基35蓖麻油/蒸馏的乙酰化单酸甘油酯乳剂中的黄体酮;其中(50/25/25)指的是该组合物中的比例,黄体酮/Cremophor表示用聚烃氧基35蓖麻油配制的黄体酮;黄体酮/Myvacet表示在蒸馏的乙酰化单酸甘油酯乳剂中的黄体酮;而Pro/Crem EL/橄榄油表示用聚烃氧基35蓖麻油/橄榄油配制的黄体酮;附图12描绘了在6条狗中进行的狗的实验研究,它用于测定比较乳剂和固体对照制剂的黄体酮的血清浓度,其中实心符号代表各自递送40mg黄体酮的固体剂型;而空心符号代表由本发明提供的液体载体,其中在该载体在乳剂中含有40mg黄体酮;附图13描绘了比较乳剂和固体对照剂型的血清浓度,其中实心符号代表各自递送300mg黄体酮的固体剂型;而空心符号代表由本发明提供的乳剂,其中所述的乳剂含有300mg黄体酮;附图14描绘了由本发明提供的口服制剂(40mg)的药代动力学结果;而附图15描绘了用于较大的300mg研究的药代动力学数据。
本发明的使用方法
本发明提供了一种通过口服方式使本发明剂型进入人胃肠道的给药方法。该方法包括下列步骤:(1)通过口服方式使剂型进入胃肠道;该剂型包括一种壁,通过该壁将外部含水液体吸入所述剂型和包围并形成包含明胶胶囊的空间,所述的胶囊包括含有药物的可乳化制剂和推移式组合物;(2)使含水液体溶解所述剂型中的明胶胶囊;(3)使吸收的液体与可乳化制剂混合而形成可分配的乳剂;和(4)使吸收的液体产生推移层以便在多达24小时的缓释期限内以可控的速率膨胀和推动乳化制剂通过小孔而用于治疗。
尽管上述说明中包括本发明的优选实施方案,但是可以理解的是可以根据本发明所公开的原则对本文作出改变和修改而不会脱离本发明的范围。
Claims (11)
1.一种用于制备剂型的方法,其中该方法包括如下步骤:
(a)掺合渗透性水凝胶与渗透有效的溶质以便产生一种在含水液体存在下体积增加的组合物;
(b)掺合羟烷基纤维素和水以便产生一种成粒溶液;
(c)将所述的成粒溶液(b)喷在(a)中产生的组合物上以便形成颗粒;
(d)掺合药物、表面活性剂和选自单酸和二酸甘油酯组成的组的组分以便形成一种药物制剂;
(e)将所述的药物制剂(d)加入到胶囊中;
(f)将(c)的喷雾的组合物加入到胶囊中;
(g)用半透性组合物包裹所述胶囊以便提供一种可透过含水液体的膜;和
(h)在膜(g)中提供一个出口以便在延长的时间期限内从所述剂型中以缓释和可控的速率递送所述药物。
2.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中在步骤(a)之前进行步骤(b)。
3.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中在步骤(e)之前进行步骤(f)。
4.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中膜(g)中包括乙酸纤维素和聚乙二醇。
5.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中药物制剂包括聚烃氧基35蓖麻油和乙酰化单酸甘油酯。
6.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中药物(d)包括选自下列组分组成的组的组分:肽、蛋白质、蛋白质合成代谢激素、生长激素、内分泌系统激素、猪生长激素、牛生长激素、马生长激素、人生长激素、来源于垂体腺的激素、来源于下丘脑腺的激素、重组DNA、samatotropin、促性腺素释放激素、促卵泡激素、黄体生成素、LH-RH、胰岛素、秋水仙素、绒毛膜促性腺激素、催产素、血管升压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素、催乳素、bypressin、促甲状腺素、促胰液素、促胰酶素、脑啡肽和胰高血糖素。
7.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中所述的膜(g)中包括具有40℃-180℃软化点的热塑性聚合物组合物。
8.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中所述的药物制剂(d)包括乳化药物制剂。
9.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中所述的药物制剂(d)包括两相乳剂且包括赋予所述药物制剂乳化作用的试剂,包括选自下列物质组成的成员:含有9摩尔-52摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇单棕榈酸酯、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含有4摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇三硬脂酸酯、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇单硬脂酸酯、含有20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化脱水山梨醇三油酸酯、含有8摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂酸、聚氧乙烯月桂基醚、含有40摩尔-50摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂酸、含有50摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂酸、含有2摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化十八烷醇和含有2摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化油醇。
10.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中所述的药物制剂是乳化制剂,它包括选自下列物质组成的组的组分:植物油、矿物油、动物油和海洋油、不饱和脂肪酸酯、单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酰化甘油酯、油精、棕榈精、硬脂精、月桂酸己酯、油酸、油酯、油的糖解的乙氧基化甘油酯类、含有13个分子ethylenioxide的脂肪酸类和油酸癸酯。
11.根据权利要求1所述的用于制备剂型的方法,其中药物制剂自乳化。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9961998P | 1998-09-09 | 1998-09-09 | |
US60/099,619 | 1998-09-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1316897A true CN1316897A (zh) | 2001-10-10 |
CN1227003C CN1227003C (zh) | 2005-11-16 |
Family
ID=22275865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998107549A Expired - Fee Related CN1227003C (zh) | 1998-09-09 | 1999-09-03 | 包括液体制剂的剂型 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1112060B1 (zh) |
JP (1) | JP2002524407A (zh) |
KR (1) | KR100620292B1 (zh) |
CN (1) | CN1227003C (zh) |
AT (1) | ATE311858T1 (zh) |
AU (1) | AU751086B2 (zh) |
CA (1) | CA2341297C (zh) |
CY (1) | CY1105465T1 (zh) |
DE (1) | DE69928815T2 (zh) |
DK (1) | DK1112060T3 (zh) |
ES (1) | ES2251840T3 (zh) |
HK (1) | HK1038508B (zh) |
HU (1) | HU226669B1 (zh) |
IL (2) | IL141914A0 (zh) |
NO (1) | NO20011217L (zh) |
NZ (1) | NZ510020A (zh) |
RU (1) | RU2227021C2 (zh) |
WO (1) | WO2000013663A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200101994B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1305470C (zh) * | 2002-04-09 | 2007-03-21 | 法玛西雅公司 | 制备细自乳化的药物组合物的方法 |
CN115490316A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-12-20 | 成都理工大学 | 一种可再利用的地下水营养物质缓释胶囊体 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR041744A1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-05-26 | Alza Corp | Formas de dosificacion que proporcionan la liberacion ascendente de una formulacion liquida |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
WO2007083323A2 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Panacea Biotec Limited. | Modified release oral dosage form comprising desmopressin |
ES2351527T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-02-07 | Intarcia Therapeutics, Inc | Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. |
NZ574524A (en) | 2006-08-09 | 2011-07-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Piston assembly for positioning lumen of a reservoir for an osmotic delivery having a columnar body and a spring |
EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
CN103933017A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-23 | 邵娜 | 一种黄体酮缓释胶囊 |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
JP6993235B2 (ja) | 2015-06-03 | 2022-01-13 | インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド | インプラントの設置及び撤去システム |
EP3458084B1 (en) | 2016-05-16 | 2020-04-01 | Intarcia Therapeutics, Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
KR20190104039A (ko) | 2017-01-03 | 2019-09-05 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH580961A5 (en) * | 1972-01-13 | 1976-10-29 | Alza Corp | Dispenser - functioning by osmotic pressure using active agents in solid or semi solid form |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
AU591171B2 (en) * | 1983-11-02 | 1989-11-30 | Alza Corporation | Dispenser for delivering thermo-responsive composition |
GB2155889B (en) * | 1984-03-21 | 1988-03-02 | Alza Corp | Dispenser-capsule |
US4842867A (en) * | 1986-05-09 | 1989-06-27 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery of doxylamine |
US5324280A (en) * | 1990-04-02 | 1994-06-28 | Alza Corporation | Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug |
DK0716595T3 (da) * | 1993-08-31 | 1999-08-09 | Alza Corp | Dispenser indeholdende hydrofobt middel |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
ATE225647T1 (de) * | 1994-06-13 | 2002-10-15 | Alza Corp | Dosierungsform zur verabreichung von flüssige arzneimittel formulierung |
US5633011A (en) * | 1994-08-04 | 1997-05-27 | Alza Corporation | Progesterone replacement therapy |
US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
-
1999
- 1999-09-03 WO PCT/US1999/020332 patent/WO2000013663A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-03 DK DK99944089T patent/DK1112060T3/da active
- 1999-09-03 DE DE69928815T patent/DE69928815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 ZA ZA200101994A patent/ZA200101994B/en unknown
- 1999-09-03 JP JP2000568472A patent/JP2002524407A/ja active Pending
- 1999-09-03 KR KR1020017003055A patent/KR100620292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 EP EP99944089A patent/EP1112060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 NZ NZ510020A patent/NZ510020A/xx unknown
- 1999-09-03 CA CA002341297A patent/CA2341297C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-03 CN CNB998107549A patent/CN1227003C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-03 ES ES99944089T patent/ES2251840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 IL IL14191499A patent/IL141914A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-03 RU RU2001107030/15A patent/RU2227021C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 AT AT99944089T patent/ATE311858T1/de active
- 1999-09-03 AU AU57051/99A patent/AU751086B2/en not_active Ceased
- 1999-09-03 HU HU0104034A patent/HU226669B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-08 IL IL141914A patent/IL141914A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 NO NO20011217A patent/NO20011217L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-03 HK HK02100030.0A patent/HK1038508B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-03 CY CY20061100301T patent/CY1105465T1/el unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1305470C (zh) * | 2002-04-09 | 2007-03-21 | 法玛西雅公司 | 制备细自乳化的药物组合物的方法 |
CN115490316A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-12-20 | 成都理工大学 | 一种可再利用的地下水营养物质缓释胶囊体 |
CN115490316B (zh) * | 2022-01-24 | 2023-09-12 | 成都理工大学 | 一种可再利用的地下水营养物质缓释胶囊体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20010086394A (ko) | 2001-09-10 |
HUP0104034A3 (en) | 2002-12-28 |
DE69928815T2 (de) | 2006-06-29 |
HK1038508B (zh) | 2006-06-30 |
JP2002524407A (ja) | 2002-08-06 |
AU5705199A (en) | 2000-03-27 |
NZ510020A (en) | 2003-06-30 |
KR100620292B1 (ko) | 2006-09-13 |
HUP0104034A2 (hu) | 2002-04-29 |
NO20011217L (no) | 2001-05-08 |
CY1105465T1 (el) | 2010-04-28 |
ES2251840T3 (es) | 2006-05-01 |
CA2341297A1 (en) | 2000-03-16 |
NO20011217D0 (no) | 2001-03-09 |
RU2227021C2 (ru) | 2004-04-20 |
ZA200101994B (en) | 2002-03-11 |
HK1038508A1 (en) | 2002-03-22 |
ATE311858T1 (de) | 2005-12-15 |
AU751086B2 (en) | 2002-08-08 |
DK1112060T3 (da) | 2006-04-18 |
DE69928815D1 (de) | 2006-01-12 |
IL141914A (en) | 2008-06-05 |
IL141914A0 (en) | 2002-03-10 |
EP1112060A1 (en) | 2001-07-04 |
HU226669B1 (en) | 2009-06-29 |
WO2000013663A1 (en) | 2000-03-16 |
CN1227003C (zh) | 2005-11-16 |
EP1112060B1 (en) | 2005-12-07 |
CA2341297C (en) | 2009-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1227003C (zh) | 包括液体制剂的剂型 | |
DE69928554T2 (de) | Therapeutische formulierung enthaltende dosierungsform | |
US7147867B2 (en) | Dosage form comprising liquid formulation | |
ES2172574T5 (es) | Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo | |
US6207180B1 (en) | Intravesical drug delivery | |
KR100451782B1 (ko) | 사출 성형용 조성물 | |
DE69629797T2 (de) | Matrix zur gesteuerten freisetzung von arzneistoffen | |
JPH07508280A (ja) | 荷電樹脂を用いる球体形成法 | |
KR19980703624A (ko) | 피하 투여용 약학적 조성물 | |
PT88565B (pt) | Dispositivo para fornecimento de droga de solubilidade modulada | |
WO1999024019A1 (en) | Stabilized, dry pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of preparing same | |
CN102258785B (zh) | 一种缓释释药的药物载体 | |
CN1316900A (zh) | 长期释放药物的缓释性制剂 | |
CN102000339A (zh) | 缓释释药的药物载体 | |
CN101983723A (zh) | 缓释释药的药物载体 | |
CN101401788B (zh) | 联苯双酯自乳化制剂及其制备方法 | |
CN1319004A (zh) | 新的药用制剂 | |
JPS6353966B2 (zh) | ||
CN111012734A (zh) | 一种载药网状原位相变凝胶缓释系统及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20051116 Termination date: 20130903 |