Diese Erfindung bezieht sich auf eine Einrichtung zur Dosierung einer chemischen Substanz, welche einfach aufgebaut ist und während einer ausgedehnten Zeitperiode chemische Substanzen an ihre äussere Umgebung abzugeben fähig ist.
Es wurden bereits Einrichtungen vorgeschlagen, welche geeignet sind, chemische Substanzen mit Hilfe osmotischer Wirkung während einer längeren Zeitperiode dosiert abzugeben. Diese osmotischen Verteiler weisen meistens eine erste Kammer aus praktisch undurchlässigem Material zur Aufnahme des aktiven Wirkstoffes und eine zweite wasserdurchlässige Kammer auf, welch letztere eine Lösung von osmotisch wirksamen Stoffen enthält, die einen osmotischen Druckgradienten gegen Wasser hervorzubringen imstande sind. Solche Einrichtungen sind so konstruiert, dass wenn sie in eine hypotonisch wässrige Umgebung versetzt oder in Wirkungsver- bindung gebracht wird, so wird das Wasser durch Osmose aus der Umgebung absorbiert und wird in die Lösung diffundieren, welche in der zweiten Kammer enthalten ist. Unter Wirkungsverbindung wird in diesem Zusammenhang verstanden, dass z.
B. solche Einrichtungen mit einer eigenen unabhängigen Wasserversorgung oder einer separaten Wasserkammer versehen werden, wie dies in den nachfolgenden Veröffentlichungen beschrieben wird: Rose and Nelson, Austral. J. exp.
Biol. 33 pp. 415-420 (1955); Rose and Nelson, Austral. J.
exp. Biol. 33 pp. 411-414(1955). Wenn das Wasser in die zweite Kammer fliesst, so nimmt das Volumen des darin enthaltenen Wassers und in vielen Fällen dasjenige der Kammer selbst zu, wodurch, direkt oder indirekt, mechanischer Druck auf die erste Kammer oder eine auf das aktive Mittel wirkende Kraft erzeugt wird. Diese erste Kammer ist mit irgendeinem Dosierkopf versehen, mittels welchem der Inhalt an aktivem Mittel aus der Kammer ausgetragen und in die Umgebung des Verteilers abgegeben wird. Die Konstruktion ist dabei so gewählt, dass ihr effektives Volumen mit ansteigendem Druck in der zweiten Kammer abnimmt, d. h. dass das Volumen der ersten Kammer im selben Masse abnimmt wie dasjenige der zweiten Kammer zunimmt.
Daraus folgt, dass das Mass und der Betrag der Freigabe der chemischen Substanz direkt zur Volumenänderung in der zweiten Kammer und umgekehrt zur Volumenänderung in der ersten Kammer proportional ist.
Dies bedeutet, dass, wenn Wasser in die Einrichtung eindringt, das Volumen der zweiten Kammer wächst und entsprechende Drücke oder Kräfte direkt oder indirekt in der ersten Kammer erzeugt, indem Druck gegen eine separate oder gemeinsame Wand derselben ausgeübt wird, welche Wand gegen Druck nachgiebig ist, oder aber durch Beeinflussung einer beweglichen Schranke in die oder gegen die erste Kammer, welche Schranke eine Abgrenzung dieser Kammer bildet. Das Volumen dieser ersten Kammer wird konstant vermindert, so dass kontinuierlich chemische Substanzen um einen osmotischen kontrollierten Betrag während einer längeren Zeitperiode aus dieser ausgequetscht werden.
Zum Stande der Technik sei noch auf die nachstehend aufgeführten Anmeldungen hingewiesen, in welchen verschieden osmotische Verteiler für aktive Mittel beschrieben und beansprucht sind. So z. B. wird auf die US-Patentanmeldung 106 131 vom 13. 1. 1971 hingewiesen, in welcher ein osmotischer Verteiler mit wasserdurchlässigem Gehäuse beschrieben ist, welcher vorteilhafterweise starr ist und eine flexible Tasche aus relativ undurchlässigem Material begrenzt, in welcher das aktive Mittel Aufnahme findet. Das aktive Mittel ist eine chemische Substanz in Gelform, pastenförmig oder in einem anderen pastösen Zustand, wenn auch eine Lösung oder eine konzentrierte Lösung manchmal genügt.
Ferner ist eine zweite Tasche mit bestimmter Permeabilität bezüglich Flüssigkeiten vorgesehen, welche die Lösung eines osmotisch wirksamen Mittels enthält, das einen osmotischen Druckgra dienten gegen Wasser erzeugt. Die erwähnte erste und zweite Tasche sind innerhalb des wasserdurchlässigen Gehäuses angeordnet, so dass das Wasser aus der Umgebung durch das poröse Gehäuse eindringt und durch Osmose in die in der zweiten Tasche vorhandene Lösung gelangt. Das Volumen der Lösung in der zweiten Tasche nimmt zu und übt auf die erste, das aktive Mittel enthaltende Tasche mechanische Kräfte aus.
Demzufolge wird das aktive Mittel aus der Einrichtung ausgestossen. Um das Ausquetschen des aktiven Mittels aus der erwähnten ersten flexiblen Tasche zu ermöglichen, wird die selbe mit irgendeinem gängigen, das aktive Mittel auflösen den Wirkstoff versehen, oder es kann ein Dispenser aussen an der Einrichtung vorgesehen sein, wie z. B. ein langes
Plastikrohr, welches sich durch das poröse Gehäuse erstreckt, oder kanalartige feine Rohrverbindungen durch das Gehäuse.
Die am 13. Januar 1971 eingereichte US-Patentanmeldung
106 130 von Higuchi und Leeper bezieht sich auf einen osmo tischen Verteiler, welcher eine erste Kammer aus relativ un durchlässigem Material mit einem aktiven Mittel aufweist, sowie eine zweite Kammer mit einer Lösung eines osmotisch wirksamen Mittels, welches einen osmotischen Druckgradienten gegen Wasser entwickelt. Zwischen der ersten und zweiten
Kammer ist eine gemeinsame, verschiebbare oder sonstwie bewegbare Trennschranke aus undurchlässigem Material vor handen. Der Bereich, wo die osmotische, motorische Kraft des
Verteilers entwickelt wird, ist mindestens teilweise durch die Membrane gebildet, welche die kontrollierte Durchlässigkeit bezüglich Wasser aufweist, wobei dieser Bereich als integrale oder nichtintegrale Konstruktion den Restteil der zweiten
Kammer bildet.
In eine hypotonische wässrige Umgebung versetzt, wird durch Osmose Wasser durch die Membrane absorbiert und diffundiert in die Lösung, welche in der zwei ten Kammer enhalten ist. Wenn Wasser in die zweite Kammer fliesst, so erhöht sich das Volumen der Lösung, die in dieser Kammer vorhanden ist, so dass hinter der beweglichen Schranke entsprechender Druck entsteht. Der Druck bewirkt die Bewegung der Schranke vorwärts gegen die Kammer mit dem aktiven Mittel, deren Volumen verringert wird, wobei die verschiebbare Schranke einen osmotisch kontrollierten Anteil des wirksamen Mittels während einer längeren Zeitperiode aus der Einrichtung hinausstösst. Um das Herauspressen des aktiven Mittels aus der ersten Kammer zu erleichtern, ist die selbe mit einem gebräuchlichen Verteilerkopf oder mit einem
Freigabemittel für das aktive Mittel, wie z.
B. mit durchzoge nen, kapillarartigen Kanälen versehen.
Eine weitere Variante jener Erfindung kann ein osmoti scher Verteiler für das aktive Mittel bilden, welcher eine An zahl Halbpatronen-Kapseln aufweist, die in der Form den pharmazeutischen Hartgelatine-Kapseln entsprechen, wobei eine erste und eine zweite Kapselhälfte in einer Kapselstruktur zusammengefasst sind, während eine dritte Halbkapsel in einer solchen Kapsel verschiebbar gehalten wird. Die Kapsel struktur wird dabei in zwei Kammern unterteilt, wobei die dritte Kapsel die Trennwand darstellt.
Die US-Patentanmeldung 106 132 von Leeper, angemeldet am 13. Januar 1971, beschreibt einen osmotischen Verteiler mit einer ersten, spiralförmigen Kammer aus relativ undurch lässigem Material zur Aufnahme eines aktiven Mittels und mit einer zweiten, spiralförmigen Kammer mit einer Lösung eines osmotisch wirksamen Stoffes, welcher einen osmotischen Druckgradienten gegenüber Wasser entwickelt. Die beiden spiralförmigen Kammern sind so miteinander verbunden, dass sie eine kontinuierliche Schraube bilden.
Zum Trennen der ersten spiralförmigen Kammer von der zweiten spiralförmigen Kammer ist eine verschiebbare oder sonstwie bewegliche Schranke aus undurchlässigem Material vorhanden,- welche eine gemeinsame Wand der beiden Kammern bildet, und entlang der Spirale geführt werden kann, vorzugsweise ein als Plastik- oder Glasball ausgebildeter Separator. Der Teil der zweiten Kammer, in welchem die osmotische, motorische Kraft entwickelt wird und welche einen integralen oder nichtintegralen Konstruktionsteil bilden kann, besteht mindestens teilweise aus Membranmaterial, welches kontrollierte Permeabilität für Wasser aufweist. In eine hypotonischwässrige Umgebung versetzt wird durch Osmose durch die Membrane Wasser absorbiert und diffundiert in die Lösung, welche sich in der zweiten Kammer befindet.
Wenn das Wasser in die zweite Kammer fliesst, so wächst das Volumen der darin enthaltenen Lösung und übt einen entsprechenden Druck gegen die bewegliche Barriere aus. Dieser Druck dient zum Fortbewegen der Schranke in die Kammer mit dem aktiven Mittel, wobei das Volumen derselben vermindert wird. Diese verschiebbare oder rollende Barriere stösst ihrerseits einen osmotisch kontrollierten Teil des aktiven Mittels aus der Einrichtung während einer längeren Zeitspanne aus. Um das aktive Mittel aus der ersten Kammer herausquetschen zu können, ist dieselbe mit einem gebräuchlichen Verteilerkopf oder mit einer sonstigen das aktive Mittel freigebenden Einrichtung versehen, wie z. B. mit durchzogenen kapillaren Kanälen.
Eine weitere Variante dieser Erfindung besteht in der Verwendung eines osmotischen Verteilers für das aktive Mittel, wie dies bereits beschrieben wurde und der durch ein relativ starres, hochdurchlässiges Gehäuse umgeben ist. Das Gehäuse dient sowohl als Schutz für den Verteiler als auch zum Beschränken der Expansion des Verteilers infolge des inneren Druckes.
Alternativ kann eine solche Expansion durch die Verwendung von Bändern oder Riemen beschränkt werden.
Der in der USA-Patentanmeldung 106 161 von Higuchi und Leeper (angemeldet am 13. Januar 1971) beschriebene osmotische Verteiler für aktive Mittel weist eine Kammer mit kontrollierter Wasserdurchlässigkeit auf und ist mit einer Lösung eines osmotisch wirksamen Mittels versehen, welches gegen Wasser einen osmotischen Druckgradienten entwickelt.
Die Kammer ist als flexible Tasche aus relativ undurchlässigem Material ausgebildet und enthält ein aktives Mittel, wobei Verteilerköpfe zur Freigabe des aktiven Mittels in die Umgebung des Verteilers vorhanden sind. Die flexible Tasche ist in dieser Kammer angeordnet, in der Weise, dass wenn Wasser aus der äusseren Umgebung durch die durchlässigen Wände der Kammer durchdringt und durch Osmose in die Lösung, welche sie enthält, diffundiert, so bewirkt die Volumenerhöhung, dass mechanische Kompressionskräfte auf die flexible Tasche wirken, welche Kräfte das aktive Mittel aus dem Verteiler während einer längeren Zeitperiode in osmotischen kontrollierten Mengen ausstossen.
Der durch Rose und Nelson vorgeschlagene osmotische Verteiler ist fähig, Drogenlösung in relativ konstanten Teilmengen zu liefern. Der Injektor weist drei Abteilungen und eine Klammer zum Festhalten einer halbdurchlässigen Membrane auf. Die motorische Kraft des Injektors ist vom osmotischen Druck abhängig welcher durch eine gesättigte wässrige Lösung von Kongorot in Wasser entsteht. Die Lösung ist in einer teilweise zusammengefalteten Gummiabteilung enthalten und durch eine halbdurchlässige Zellophanmembrane von einer zweiten Wasserabteilung getrennt. Der teilweise zusammengefaltete Beutel findet in einer Glasampulle Platz, wobei die Drogen abteilung der Einrichtung durch den Zwischenraum zwischen der Tasche für das Kongorot und der Glasampulle bestimmt wird.
Die Ampulle ist ferner mit Drogenfreigabemittel ausgerüstet und wenn die Drogenabteilung mit einer Drogenlösung beschickt wird, so dringt Wasser durch Osmose in die Kongorot-Lösung. Daraufhin dehnt sich die Gummiabteilung aus und bewirkt, dass die mechanischen Kräfte die Droge aus der Einrichtung hinausstossen.
Die Abteilung oder Kammer des vorher erwähnten osmotischen Verteilers für aktive Mittel umfasst die Lösung des osmotisch wirksamen Stoffes, in welchem sich die osmotische motorische Kraft der genannten Einrichtung entwickelt, und ist wenigstens teilweise als Membrane ausgebildet, die eine kontrollierte Wasserdurchlässigkeit besitzt.
Solche Membranen können aus den verschiedenartigsten Materialien hergestellt sein, welche bezüglich Wasserlösungen durchlässig oder halbdurchlässig sind und sich zur Bildung von osmotischen Zellen eignen. Typische Membranen sind isotrope Membranen aus nichtplastifiziertem Zelluloseacetat, verstärktem Celluloseacetat, Cellulosedi- und -triacetat, Äthylcellulose, anisotrope revers-osmose-Membranen, welche in erster Linie aus Celluloseacetat hergestellt werden, Silikongummi, Polyurethane, Naturgummi, hydrolisierte Äthylen/Vinylacetat Copolymere. Isotrope Membrane haben weniger Wasserdurch lässigkeit als anisotrope Membranen. Bei beiden Membranenarten nimmt die Wasserdurchlässigkeit bei Erhöhung des Acetatgehaltes des Cellulosepolymeracetats ab.
Bei Einrichtungen, bei welchen die Oberfläche der Membrane relativ beschränkt sind, ist es empfehlenswert, halbdurchlässige Membranen zu gebrauchen, welche einen relativ raschen Wasserdurchtritt erlauben. Dementsprechend werden für solche Zwecke anisotrope Membranen vorgezogen. Für Drogendepotzwecke müssen die verwendeten Membranen biologisch neutral, das Körpergewebe nicht störend und unallergisch sein. Für beste Resultate müssen die Membranen im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt der osmotisch wirksamen Substanzen sein, so dass ein Verlust derselben vermieden wird.
Im von Rose und Nelson vorgeschlagenen osmotischen Verteiler wird das aktive Mittel in der Form einer Lösung angewendet. Daraus resultieren beim Gebrauch des Gerätes verschiedene Unannehmlichkeiten wie z. B. Verschüttung und Verlust von aktiven Bestandteilen, Beeinträchtigung ihrer Speicherfähigkeit, da drogenhaltige Lösungen schon während einer verhältnismässig kurzen Zeitspanne austrocknen, so dass sehr viele chemische Substanzen während einer längeren Lagerung in aufgelöstem Zustand chemischen Veränderungen unterliegen. Ferner setzt der Gebrauch von Lösungen in osmotischen Einrichtungen eine absolute obere Grenze bezüglich der Konzentration des aktiven Mittels, welches aus einem gegebenen Volumen der Verbindung verabfolgt werden kann.
Diese letzte Limitation ist äusserst wichtig, wenn für die Abmessung des Gerätes Grössenbeschränkungen vorliegen. Dar über hinaus zeigen Drogen oder andere Lösungen von aktiven Mitteln die schädliche Neigung, dass sie durch Auslaugen aus einer osmotischen Einrichtung herausgelöst werden.
Dementsprechend bezweckt die vorliegende Erfindung einen osmotischen Verteiler vorzuschlagen, welcher einfach konstruiert ist und alle die praktischen Vorteile einer langdauernden, kontinuierlichen Verarbeitung von verschiedenen aktiven Wirkstoffen sowohl für Menschen als auch für Tiere und andere Organismen vereinigt.
Ein weiterer Zweck der Erfindung ist es, einen verbesserten osmotischen Verteiler vorzuschlagen, welcher keine Anwendungs- und Speicherprobleme aufwirft, welche den erwähnten bekannten Geräten innewohnen.
Ferner bezweckt die Erfindung einen verbesserten osmotischen Verteiler vorzuschlagen, welcher die Verabreichung von hochkonzentrierten aktiven Wirkstoffen erlaubt, ohne dass diese aus dem Verteiler auslaufen oder ihre chemische Wirksamkeit verlieren würden.
Ein Vorteil der bei der Verwendung eines osmotischen Verteilers gemäss der Erfindung erreicht wird, besteht darin, dass dessen aktive Wirkstoffe in anderer Form als in vollständi- ger Flüssigkeitslösung vorliegen können.
Der aktive Wirkstoff kann als Dispersion, Suspension, Emulsion, als Creme, Paste, Gel, Schlamm, Mull oder in irgendeiner anderen chemischen Form erscheinen, welche keine vollständige Auflösung der Moleküle des aktiven Wirk stoffes umfasst. Vorteilhafterweise ist der aktive Wirkstoff pastenförmig, cremeartig, gelartig oder weist eine sonstige halbfeste Konsistenz auf. Wahlweise können im aktiven Wirkstoff eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile vorhanden sein, so wie z. B. Surfactants, Antioxidants, Schutzmittel, und/ oder dispersierte inerte Teilchen von Füllmitteln oder Geliermitteln.
Ein anderer Vorteil der Erfindung ist in einem osmotischen Verteiler für aktive Wirkstoffe zu erblicken, bei welchem der aktive Wirkstoff bei Speichertemperatur, vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur, fest oder halbfest und in der zukünftigen Lage im osmotischen Verteiler, insbesondere bei Körpertemperatur, flüssig ist. Gemäss einer bevorzugten Ausführung umfasst die Ausbildung des aktiven Wirkstoffes eine solche Form, dass er in einem indifferentem Träger zerstreut oder aufgelöst ist. Wahlweise können zusammen mit dem aktiven Wirkstoff ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile vorhanden sein, so wie Oberflächemittel, Anit-Oxydationsmittel und/ oder dispergierte, indifferente feste Füllstoffe.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachfolgenden Beschreibung hervor.
Es wurde gefunden, dass wesentliche Vorteile erreicht werden, wenn in Verbindung mit osmotischen Verteilern solche aktiven Wirkstoffe Verwendung finden, welche eine von einer vollständigen Flüssigkeitslösung abweichende Konsistenz aufweisen. Dementsprechend umfasst die Beschaffenheit des aktiven Wirkstoffes einen in einem Träger dispergierten, suspendierten oder emulsifierten Wirkstoff, welcher Träger vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, bei der Speichertemperatur, insbesondere bei Körpertemperatur, flüssig ist.
Nach der Erfindung gebildete aktive Wirkstoffe könen die physikalischen Eigenschaften von festen oder halbfesten Stoffen bzw. von verdickten Flüssigkeiten aufweisen. Es wird bevorzugt, dass die Zusamensetzungen die Eigenschaften einer halbfesten Masse besitzen oder, was aber weniger vorteilhaft ist, diejenigen einer Flüssigkeit von hoher Viskosität von mindestens 100 centipoise bei 200 C. Bei der Anwendung der an erster Stelle bevorzugten Ausbildung des aktiven Wirkstoffes wird eine verbesserte Bequemlichkeit in der Anwendung erreicht, da dabei eine nur ganz geringe oder überhaupt keine Möglichkeit des Auslaufens des aktiven Wirkstoffes besteht, wobei gleichzeitig eine absolute Gleichförmigkeit in der Dosierung erreichbar ist.
Bei aktiven Wirkstoffzusammensetzungen, wo der aktive Wirkstoff nicht vollständig aufgelöst ist, wird darüber hinaus die Neigung zum chemischen Zersetzen des aktiven Wirkstoffes wesentlich verringert. Solche nicht als Lösungen ausgebildete Zusammensetzungen haben eine wesentlich erhöhte Speicherstabilität im Vergleich zu als Lösung hergestellte aktive Wirkstoffe, welche typischerweise nur eine kurze Haltbarkeit aufweisen. Durch die Aufhebung der durch die Löslichkeit gestellten Beschränkungen kann bei gleichem Volumen des aktiven Wirkstoffes eine höhere Konzentration erreicht werden, wobei gleichzeitig die Neigung des fest, halbfest oder hochviskos gebildeten Wirkstoffes zum Auslaufen wesentlich verringert wird.
Demzufolge können die vorgeschlagenen Ausbildungen einen weiten Bereich von aktiven Wirkstoffdosen verabfolgen, ohne die sonst üblichen Einschränkungen zu beachten.
Aktive Wirkstoffverbindungen, welche bei Speichertemperatur fest oder halbfest und bei Gebrauchstemperatur flüssig sind, können selbst aktive Wirkstoffbestandteile aufweisen, die solche Eigenschaften besitzen, oder sie können einen aktiven Wirkstoff in Verbindung mit einer Trägersubstanz umfassen, die die erwähnte Eigenschaft hat. Die Auswahl eines aktiven Wirkstoffs oder eines Trägers zum Erreichen der ge #vünschten Resultate hängt in erster Linie von der Temperatur der Umgebung ab, in welcher die Einrichtung schliesslich verwendet wird, da die Lagertemperatur oft frei gewählt werden kann. Vorzugsweise werden die Einrichtungen gemäss der Erfindung bei Zimmertemperatur gelagert, mit schliesslicher Anwendung derselben in einer Umgebung, deren Temperatur höher ist als Zimmertemperatur.
Es kann selbstverständlich berücksichtigt werden, dass aktive Wirkstoffverbindungen oft bei Temperaturen gelagert werden, welche unter der Zimmertemperatur liegen, z. B. bei einer Lagerung in einem Kühlraum, oder aber bei Temperaturen gelagert werden, die über der Zimmertemperatur liegen. Eine besonders vorteilhafte Anwendung des vorgeschlagenen osmotischen Verteilers liegt in der Verabreichung von Drogen an menschliche Wesen und an Säugetiere, wie z. B. Vieh. In diesen Fällen ist natürlich die Gebrauchstemperatur für den Verteiler gleich der Körpertemperatur.
Bevozugt wird der aktive Wirkstoff in der Form einer Droge verwendet, welche in einem indifferenten Träger verteilt oder aufgelöst ist, wenn der Gebrauch des Gerätes als Drogendepot beabsichtigt ist. Eine grössere Anzahl von biologisch indifferenten, das Körpergewebe nicht reizenden und keine Allergie hervorrufenden Trägermaterialien sind bekannt und einige davon in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst: Träger Verbindung Schmelzpunkt C Kakaobutter Triglyceride einer Ölsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure 30-35 Cotomara Teilentwässertes Baumwollsamenöl 35-39 Hartbutter S-70-XXb Triglyceride 36,5 Suppositol H, S, T & Rc Hydr.
Kokosnussöl-Triglycerid 3438,5 Wecobee W, R, S, M & FSd Aus Kokosnuss- und Palmkernöl gewonnenes
Triglycerid 31,7-40,5 Witepsol H, W, S & Ee C12-C18-Fettsäure Triglycerid 3244 Polyäthylenglykol 600, 1000, 1540,
Lineare Polymere von Äthylenoxyd 3849 4000 und 6000f Polymeg 1000 und 2000g Polytetramethylen-Äther-Glykol 38 Myrj 52h Polyoxyl 40 Stearat USP 3843 Tween 61h # Polyäthylen-4-Sorbitan-Monostearat 35-39 MYRJ 53h Polyoxyäthylen 50 Stearat 36 BRIJ 58h Polyoxyäthylen 20 Cetyläther 38 BRIJ 76h Polyoxyäthylen 10 Stearyläther 38 BRIJ 78h Polyoxyäthylen 20 Stearyläther 38 a Procter & Gamble b Best l'oods Fritz Wetz (Vier Arten, die sich im Schmelzbereich unterscheiden, wobei H das niedrigst und R das höchst schmelzende Produkt ist) d Drew (Verschiedene Arten, die sich im Schmelzbereich und in der Breite desselben unterscheiden) Dynamit Nobel (Verschiedene Arten,
die sich im Schmelzbereich unterscheiden, aber alle einen engen Schmelzbereich besitzen) Union Carbide (Gemische von verschiedenen Polymeren zur Bildung von Suppositorien-Trägern) g Quaker Oats h Atlas
Der Anteil des aktiven Wirkstoffes, welcher in der Zusam mensetzung enthalten ist, variiert in weitem Rahmen und ist abhängig von der Art des verwendeten aktiven Wirkstoffes, von der Ausbildung des zur Verwendung gelangenden Gerätes sowie von der gewünschten Dosierung, welche durch den Ver teiler verabreicht werden soll. Aus diesem Grunde besteht keine untere Grenze für den Anteil des aktiven Wirkstoffes, welcher in die Zusammensetzung eingebracht werden soll.
Ähnlich besteht auch keine obere Grenze für den Anteil eines gegebenen Trägermaterials. Es ist also nicht zweckmässig, einen Bereich für den Anteil des aktiven Wirkstoffes zu defi nieren, welcher in den indifferenten Träger einverleibt werden soll. In einer typischen Zusammensetzung umfasst das Träger material 5 bis 80 Gew. % des aktiven Wirkstoffes, vorzugsweise etwa 35-75%.
Zweckmässigerweise wird in die Zusammensetzung auch ein Oberflächen-Behandlungsmittel eingebracht, um die phy sikalische Stabilität zu steigern. Das Oberflächenbehandlungs mittel muss bezüglich des aktiven Wirkstoffes und auch bio logisch indifferent sein. Dementsprechend wird ein nichtioni sches Mittel bevorzugt. Nichtionische Mittel umfassen bei spielsweise Sorbitan-Monostearat, Sorbitan-Monooleat, Poly oxyäthylen 20 Sorbitan-Monooleat und Polyoxyäthylen 40 Stearat. Ferner wurden verschiedene Kombinationen in Oberflächenmitteln gefunden, die besonders wirksam sind, wie z. B.
Sorbitan-Monostearate, die Tetracyclinsuspensionen wirkungs voll stabilisieren, während Polyoxyäthylen-Sorbitan-Mono oleat zweckmässigerweise mit Chlorometycin verwendet wird.
Vorzugsweise wird der Anteil des Oberflächenmittels im Bereich von 0,1 bis 1,0 Gew. % der gesamten Zusammensetzung gehalten.
Wahlweise können die aktiven Wirkstoffzusammensetzun gen ein Antioxydationsmittel enthalten, um während längerer Lagerung eine Zersetzung zu verhindern. Der Anteil des Anti
Oxydationsmittels beträgt meistens 0,01 bis 2,0 Gew. % des aktiven Wirkstoffes. Jedes der für Nahrungsmittel zugelasse nen Oxydationsmittel kann in dieser Menge gebraucht werden.
Als Beispiele seien erwähnt: Tertiär-butyl-4-methoxyphenol, (Gemisch von 2-und 3-Isomeren), 2,6-Ditertiär-butyl-p-Kresol,
Propyl-gallat, 6-Äthoxy-1, 2-dihydro-2, 2,4-trimethylchinolin (Äthoxyquin), Nordihydroguaiareticsäure (NGDA) und Ascorbylpalmitat. Ebenso können noch andere Schutzstoffe wie Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure oder derglei chen im Rahmen der Erfindung gebraucht werden.
In ähnlicher Weise ist es vorgesehen, in die aktive Wirk stofizusammensetzung dispergierte, indifferente, feste Teilchen einzuschliessen. Diese Teilchen umfassen 0,5 bis 5,0 Gew.% des aktiven Wirkstoffes, um dadurch die Stabilität des Produktes zu erhöhen, indem eine äusserst kompakte Masse gebildet wird. Falls nur eine niedrige Konzentration der Drogen oder eines anderen Wirkstoffes erwünscht ist, so werden indifferente Teilchen wie Kieselerde, Bentonit usw. als Gelant zugefügt, um die Zusammensetzung bei längerer Lagerung derselben vom Sichsetzen zu bewahren.
Wesentliche Teile der vorangehenden Beschreibung wurden in erster Linie auf Zusammensetzungen mit aktivem Wirkstoff gerichtet, welche bei Zimmertemperatur fest und bei Körpertemperatur flüssig sind. Es ist jedoch ersichtlich, dass die Grundprinzipien auch solche Anwendungen des vorliegenden osmotischen Verteilers umfassen, bei welchen der letztere schliesslich in andere Umgebung versetzt ist, um dort seinen
Wirkstoff abzugeben.
So z. B., wenn der Verteiler in Verbindung mit einer Poly mer-Reaktion gebraucht wird, um in ein Reaktionsgefäss Polymerisations-Katalysatoren in vorbestimmten Mengen während einer längeren Periode abzugeben. Dann muss die Zusammensetzung des aktiven Wirkstoffes auch den Polymerisations Katalysator fein verteilt in Polymermaterial enthalten, ähnlich dem, welcher im Behälter polymerisiert wird. Diese Zusammensetzung ist selbstverständlich fest bei Zimmertemperatur und typischerweise flüssig bei der Polymerisations-Reaktions Temperatur.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung wird auf die nachfolgenden Ausführungen und die beiliegende Zeichnung hingewiesen, in der ein Ausführungsbeispiel der Einrichtung im Schnitt dargestellt ist.
Die Einrichtung zur Dosierung einer chemischen Substanz besitzt gemäss der Zeichnung ein starres Gehäuse 1, welches einerends durch einen Abgabekopf 2 mit Austrittsöffnung verschlossen ist. Zum Festhalten des Abgabekopfs 2 dient ein Haltering 3. Am anderen Ende des Gehäuses 1 ist eine poröse und damit flüssigkeitsdurchlässige Abschlusskappe 4 aufgeschraubt, wobei zwischen Kappe 4 und Gehäuse 1 ein Dichtungsring 5 eingefügt ist. Gegen die Innenseite der Abschlusskappe 4 liegt eine semipermeable Membrane 6 auf, die von einem flüssigkeitsdurchlässigen Membranträger 7 gehalten ist.
Das Innere des Gehäuses ist mittels eines verschiebbaren Trenngliedes 8 in zwei Kammern unterteilt. In der einen Kammer 9, die durch das Trennglied 8 und den Abgabekopf begrenzt ist, befindet sich die chemische Substanz in verdickter bzw. viskospastöser oder cremearliger Form. In der anderen Kammer 10 hingegen, die durch das Trennglied 8 und die Abschlusskappe 4 begrenzt ist, befindet sich eine gesättigte Lösung einer osmotisch wirksamen Flüssigkeit.
Beispiel 1
40 g Polyäthylen-Glykol 600, welches 8 Milligramm Butyl Hydroxytoluol enthält, wird mit 60 g Tetracyclin-hydrochlorid gemischt. Die resultierende Paste wird gut gemischt, dann in einer Pastenmühle gemahlen, um eine gleichmässige aktive Wirkstoffzusammensetzung zu erhalten, von viskos-pastöser oder creme ähnlicher Konsistenz. 10 cm3 der Zusammensetzung wird in die Kammer für aktiven Wirkstoff einer Einrichtung gemäss der Zeichnung eingefüllt.
Beispiel 2
1200 Milligramm Tetracyclinhydrochlorid und ein Gemisch von 800 Milligramm Polyäthylen-Glykol 600 und Polyäthylenglykol 100 (Mischverhältnis 6:4) mit 8 Milligramm Sorbitanmonostearat und 0,16 Milligramm von 2,6-Ditertiär-Butyl-p Kresol-Gehalt werden bei 390 C gemischt, wobei das Glykol Gemisch eine klare wässrige Flüssigkeit ist. Anschliessend wird das Gemisch zweimal in einer Asra-Mühle gemahlen, wieder erwärmt und in die Kammer für aktiven Wirkstoff einer Einrichtung eingefüllt, welche in Übereinstimmung mit der Darstellung in der beiliegenden Zeichnung aufgebaut ist.
Die den aktiven Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung kühlt sich auf Zimmertemperatur ab und verfestigt sich soweit, dass sie gelagert werden kann. Die Einrichtung wird dann in eine etwa 380 C warme wässrige Lösung gebracht, worauf die Zu sammensetzung geschmolzen wird, so dass sie wieder den flüssigen Zustand erreicht. Sie wird aus der Einrichtung infolge des osmotischen Druckes durch einen Dosierkopf ausgetrieben, wobei der osmotische Druck in der osmotisch wirksamen Kammer der Einrichtung als Resultat des durch Osmose eindringenden Wassers entsteht.
Beispiel 3
6000 Milligramm Chloramphenicol, 5000 Milligramm Kakaobutter und 44 Milligramm Tween 80 (Polyoxyäthylen 20 Sorbitan-Monooleat (USP) werden bei 390 C gemischt und zweimal in einer Asra-Mühle gemahlen, wieder erwärmt und in die Kammer für den aktiven Wirkstoff einer Abgabeeinrichtung gemäss Zeichnung gebracht. Die den aktiven Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung ist wiederum fest bei Zimmertemperatur und wird durch einen Dosierkopf verteilt, nachdem in der Einrichtung osmotischer Druck entstanden ist, als Folge des Verbringens des Gerätes in eine wässrige Umgebung bei annähernd 380 C.
Beispiel 4
Eine Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung umfasst 13 000 Milligramm Tetracyclin (Vakuum getrocknet), 13 000 Milligramm Kakaobutter und 104 Milligramm Span 60 (Sorbitan-Monostearat USP) und wird gemäss Beispiel 3 verarbeitet. Anschliessend wird sie in die entsprechende Kammer einer Abgabeeinrichtung gemäss Zeichnung eingebracht. Das resultierende Erzeugnis ist wiederum fest bei Zimmertemperatur, kann gut gespeichert werden und ist bei 380 C flüssig und gut dosierbar.
Beispiel 5
Eine Zusammensetzung mit aktivem Wirkstoff umfasst 1000 Milligramm Kakaobutter, 1200 Milligramm Sulfisoxazole, 8,8 Milligramm Span 60 (Sorbitan-Monostearat) und 0,2 Milligramm von 2,6-di-tertiär-butyl-p-kresol. Diese Teile werden gemäss dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren verarbeitet und in die entsprechende Kammer eines Gerätes eingebracht, welches identisch wie im Beispiel 3 ausgebildet ist. Die Resultate entsprechen den Resultaten nach den Beispielen 2-4.
Die Abgabeeinrichtung kann in irgendeiner bekannten Weise hergestellt und in den Körper physikalisch eingeführt, z. B. durch den Magen-Darm-Trakt, oder eingepflanzt werden.
Die Abmessungen der Einrichtung können in weiten Grenzen variieren und sind nicht von Wichtigkeit. Die untere Grenze in der Abmessung des Gerätes wird bestimmt durch die Menge des aktiven Wirkstoffes die in die vorbestimmte Umgebung eingeführt werden muss, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Je nach Ausführung ist der Verteiler geeignet z. B.
für Einpflanzungen, Pillen, Vaginalringe, Uteruskapseln und Unterbindung der Fruchtbarkeit, künstliche Drüsen, Pessare, Prothesen, Suppositorien und dergleichen.
In der vorangehenden Beschreibung wurde eine Einrichtung vorgeschlagen, mittels welcher aktive Wirkstoffe in zuverlässiger Weise sowohl dem Körper von lebenden Organismen, als auch in jede andere Umgebung in osmotisch kontrollierter Menge und über eine längere Zeitperiode zugeführt werden können. Darüber hinaus wird der Vorteil erreicht, dass bei der Verwendung einer Zusammensetzung mit aktivem Wirkstoff, welcher nicht als vollständig flüssige Lösung, sondern z. B. als Dispersion, Suspension, Emulsion usw. erscheint und vorzugsweise fest oder halbfest ist, wie Gel, Paste, Creme oder hochviskose Flüssigkeit, wobei die Zusammensetzung bei Lagertemperaturen fest oder halbfest, und bei Gebrauchstemperaturen flüssig ist, ein chemisches Zusammenbrechen der Wirkstoffe verhütet wird.
Die Wirksamkeit des aktiven Wirkstoffes wird also nicht abnehmen, es ergibt sich vielmehr eine vorzügliche Stabilität bei Lagerung und beim Gebrauch, wobei die hohe Konzentration der aktiven Bestandteile erhalten bleibt. Auch ist die Neigung derselben zum Auslaufen aus dem Gerät gering.
This invention relates to a chemical substance metering device which is simple in construction and capable of delivering chemical substances to its external environment for an extended period of time.
Devices have already been proposed which are suitable for dispensing chemical substances in a metered manner with the aid of an osmotic effect over a longer period of time. These osmotic distributors usually have a first chamber made of practically impermeable material for receiving the active ingredient and a second water-permeable chamber, the latter containing a solution of osmotically active substances that are able to produce an osmotic pressure gradient against water. Such devices are designed so that when they are placed in a hypotonic aqueous environment or brought into action, the water will be absorbed from the environment by osmosis and will diffuse into the solution contained in the second chamber. Under active connection is understood in this context that z.
B. provide such facilities with their own independent water supply or a separate water chamber as described in the following publications: Rose and Nelson, Austral. J. exp.
Biol. 33 pp. 415-420 (1955); Rose and Nelson, Austral. J.
exp. Biol. 33 pp. 411-414 (1955). As the water flows into the second chamber, the volume of water contained therein, and in many cases that of the chamber itself, increases, creating, directly or indirectly, mechanical pressure on the first chamber or a force acting on the active agent. This first chamber is provided with some kind of dosing head, by means of which the content of active agent is discharged from the chamber and released into the vicinity of the distributor. The construction is chosen so that its effective volume decreases with increasing pressure in the second chamber, i. H. that the volume of the first chamber decreases to the same extent as that of the second chamber increases.
It follows that the degree and the amount of the release of the chemical substance is directly proportional to the change in volume in the second chamber and inversely to the change in volume in the first chamber.
This means that when water enters the device, the volume of the second chamber increases and generates corresponding pressures or forces directly or indirectly in the first chamber by exerting pressure against a separate or common wall thereof, which wall is compliant with pressure , or by influencing a movable barrier in or against the first chamber, which barrier forms a delimitation of this chamber. The volume of this first chamber is constantly reduced so that chemical substances are continuously squeezed out of it by an osmotically controlled amount over a longer period of time.
Regarding the state of the art, reference should also be made to the applications listed below, in which various osmotic distributors for active agents are described and claimed. So z. For example, reference is made to US patent application 106 131 of January 13, 1971, in which an osmotic distributor with a water-permeable housing is described, which is advantageously rigid and delimits a flexible bag made of relatively impermeable material in which the active agent is received . The active agent is a chemical substance in gel form, paste form, or some other paste state, although a solution or a concentrated solution is sometimes sufficient.
Furthermore, a second pocket with a certain permeability with respect to liquids is provided, which contains the solution of an osmotically active agent which produces an osmotic pressure gradient against water. The mentioned first and second pockets are arranged inside the water-permeable housing, so that the water from the environment penetrates through the porous housing and gets into the solution present in the second pocket by osmosis. The volume of the solution in the second pocket increases and exerts mechanical forces on the first pocket containing the active agent.
As a result, the active agent is expelled from the device. In order to enable the active agent to be squeezed out of the aforementioned first flexible bag, the same is provided with any common, the active agent dissolving the active agent, or a dispenser can be provided on the outside of the device, e.g. B. a long one
Plastic pipe extending through the porous housing or channel-like fine pipe connections through the housing.
U.S. patent application filed Jan. 13, 1971
106 130 by Higuchi and Leeper relates to an osmotic manifold which has a first chamber made of relatively impermeable material with an active agent, and a second chamber with a solution of an osmotically active agent which develops an osmotic pressure gradient against water. Between the first and second
Chamber is a common, displaceable or otherwise movable barrier made of impermeable material. The area where the osmotic, motor force of the
Distributor developed is at least partially formed by the membrane, which has the controlled permeability with respect to water, this area being an integral or non-integral construction the remainder of the second
Chamber forms.
When placed in a hypotonic aqueous environment, water is absorbed through the membrane by osmosis and diffuses into the solution which is contained in the second chamber. When water flows into the second chamber, the volume of the solution that is present in this chamber increases, so that corresponding pressure is created behind the movable barrier. The pressure causes the barrier to move forward against the active agent chamber, the volume of which is reduced, the sliding barrier pushing an osmotically controlled portion of the active agent out of the device for an extended period of time. In order to facilitate the pressing out of the active agent from the first chamber, the same is with a common distributor head or with one
Release means for the active agent, e.g.
B. provided with durchzoge NEN, capillary-like channels.
A further variant of that invention can form an osmotic distributor for the active agent, which has a number of half-cartridge capsules which correspond in shape to the pharmaceutical hard gelatin capsules, a first and a second capsule half being combined in a capsule structure, while a third half-capsule is held displaceably in such a capsule. The capsule structure is divided into two chambers, the third capsule representing the partition.
U.S. Patent Application No. 106,132 to Leeper, filed January 13, 1971, describes an osmotic manifold having a first spiral chamber of relatively impervious material for containing an active agent and a second spiral chamber containing a solution of an osmotically active agent which develops an osmotic pressure gradient towards water. The two spiral chambers are interconnected to form a continuous screw.
To separate the first spiral chamber from the second spiral chamber there is a sliding or otherwise movable barrier made of impermeable material - which forms a common wall of the two chambers and can be guided along the spiral, preferably a separator designed as a plastic or glass ball . The part of the second chamber, in which the osmotic motor force is developed and which can form an integral or non-integral structural part, consists at least partially of membrane material which has controlled permeability for water. When placed in a hypotonic aqueous environment, water is absorbed through the membrane by osmosis and diffuses into the solution which is located in the second chamber.
When the water flows into the second chamber, the volume of the solution contained therein increases and exerts a corresponding pressure against the movable barrier. This pressure is used to advance the barrier into the active agent chamber, reducing its volume. This sliding or rolling barrier, in turn, expels an osmotically controlled portion of the active agent from the device for an extended period of time. In order to be able to squeeze the active agent out of the first chamber, the same is provided with a conventional distributor head or with another device releasing the active agent, such as e.g. B. with continuous capillary channels.
Another variant of this invention consists in the use of an osmotic distributor for the active agent, as has already been described and which is surrounded by a relatively rigid, highly permeable housing. The housing serves both as protection for the manifold and to restrict expansion of the manifold due to internal pressure.
Alternatively, such expansion can be limited by the use of ribbons or straps.
The osmotic manifold for active agents described in U.S. Patent Application 106,161 to Higuchi and Leeper (filed January 13, 1971) has a chamber with controlled water permeability and is provided with a solution of an osmotically active agent which has an osmotic pressure gradient against water developed.
The chamber is designed as a flexible bag made of relatively impermeable material and contains an active agent, with distributor heads being provided for releasing the active agent into the vicinity of the distributor. The flexible bag is arranged in this chamber in such a way that when water from the external environment penetrates through the permeable walls of the chamber and diffuses by osmosis into the solution it contains, the increase in volume causes mechanical compression forces on the flexible pouches act which forces expel the active agent from the manifold in osmotic controlled amounts over an extended period of time.
The osmotic manifold proposed by Rose and Nelson is capable of delivering drug solution in relatively constant aliquots. The injector has three compartments and a clamp to hold a semi-permeable membrane in place. The motor power of the injector depends on the osmotic pressure which is created by a saturated aqueous solution of Congo red in water. The solution is contained in a partially folded rubber compartment and separated from a second water compartment by a semi-permeable cellophane membrane. The partially folded bag is placed in a glass ampoule, the drug department of the facility being determined by the space between the bag for the Congo red and the glass ampoule.
The ampoule is also equipped with drug release agent and when the drug department is supplied with a drug solution, water penetrates the Congo red solution by osmosis. The rubber compartment then expands, causing the mechanical forces to push the drug out of the facility.
The compartment or chamber of the aforementioned osmotic distributor for active agents comprises the solution of the osmotically active substance in which the osmotic motor force of said device develops, and is at least partially designed as a membrane which has a controlled water permeability.
Such membranes can be made of a wide variety of materials which are permeable or semi-permeable to water solutions and are suitable for the formation of osmotic cells. Typical membranes are isotropic membranes made from non-plasticized cellulose acetate, reinforced cellulose acetate, cellulose di- and triacetate, ethyl cellulose, anisotropic reverse osmosis membranes, which are primarily made from cellulose acetate, silicone rubber, polyurethanes, natural rubber copolymers, hydrolyzed ethylene. Isotropic membranes have less water permeability than anisotropic membranes. With both types of membrane, the water permeability decreases when the acetate content of the cellulose polymer acetate increases.
In the case of devices in which the surface of the membrane is relatively limited, it is advisable to use semi-permeable membranes which allow water to pass through relatively quickly. Accordingly, anisotropic membranes are preferred for such purposes. For drug storage purposes, the membranes used must be biologically neutral, the body tissue non-irritating and non-allergic. For best results, the membranes must be essentially impermeable to the passage of the osmotically active substances, so that their loss is avoided.
In the osmotic manifold proposed by Rose and Nelson, the active agent is applied in the form of a solution. This results in various inconveniences when using the device, such as B. spillage and loss of active ingredients, impairment of their storage capacity, since drug-containing solutions dry out during a relatively short period of time, so that a lot of chemical substances are subject to chemical changes during prolonged storage in a dissolved state. Furthermore, the use of solutions in osmotic devices places an absolute upper limit on the concentration of the active agent which can be administered from a given volume of the compound.
This last limitation is extremely important when there are size restrictions on the dimensions of the device. In addition, drugs or other active agent solutions have a deleterious tendency to be leached out of an osmotic device.
Accordingly, the present invention aims to propose an osmotic manifold which is simply constructed and combines all the practical advantages of long-term, continuous processing of various active ingredients for humans as well as for animals and other organisms.
Another purpose of the invention is to propose an improved osmotic manifold which does not pose any application and storage problems inherent in the known devices mentioned.
Another object of the invention is to propose an improved osmotic distributor which allows the administration of highly concentrated active ingredients without them running out of the distributor or losing their chemical effectiveness.
One advantage that is achieved when using an osmotic distributor according to the invention is that its active ingredients can be present in a different form than in a complete liquid solution.
The active ingredient may appear as a dispersion, suspension, emulsion, cream, paste, gel, slurry, gauze, or in any other chemical form that does not involve complete dissolution of the active ingredient molecules. The active ingredient is advantageously paste-like, cream-like, gel-like or has some other semi-solid consistency. Optionally, one or more additional ingredients can be present in the active ingredient, such as e.g. B. surfactants, antioxidants, protective agents, and / or dispersed inert particles of fillers or gelling agents.
Another advantage of the invention can be seen in an osmotic distributor for active ingredients, in which the active ingredient is solid or semi-solid at storage temperature, advantageously at room temperature, and in the future position in the osmotic distributor, in particular at body temperature, is liquid. According to a preferred embodiment, the formation of the active ingredient comprises such a form that it is dispersed or dissolved in an indifferent carrier. Optionally, one or more additional ingredients such as surface agents, anti-oxidants and / or dispersed, indifferent solid fillers can be present with the active ingredient.
Further features and advantages of the invention emerge from the following description.
It has been found that essential advantages are achieved if, in connection with osmotic distributors, such active ingredients are used which have a consistency that deviates from a complete liquid solution. Accordingly, the nature of the active ingredient comprises an active ingredient dispersed, suspended or emulsified in a carrier, which carrier is preferably, but not necessarily, liquid at the storage temperature, especially at body temperature.
Active ingredients formed according to the invention can have the physical properties of solid or semi-solid substances or of thickened liquids. It is preferred that the compositions have the properties of a semi-solid or, what is less advantageous, those of a liquid of high viscosity of at least 100 centipoise at 200 C. Using the first preferred embodiment of the active ingredient is improved Ease of use is achieved, since there is little or no possibility of the active ingredient leaking out, while at the same time absolute uniformity in the dosage can be achieved.
In the case of active ingredient compositions, where the active ingredient is not completely dissolved, the tendency towards chemical decomposition of the active ingredient is also substantially reduced. Such compositions which are not in the form of solutions have a significantly increased storage stability compared to active ingredients produced as a solution, which typically only have a short shelf life. By removing the restrictions imposed by solubility, a higher concentration can be achieved with the same volume of the active ingredient, while at the same time the tendency of the solid, semi-solid or highly viscous active ingredient to leak is significantly reduced.
Accordingly, the proposed designs can deliver a wide range of active agent doses without observing the otherwise customary restrictions.
Active active ingredient compounds which are solid or semi-solid at storage temperature and liquid at use temperature can themselves have active active ingredient ingredients which have such properties, or they can comprise an active active ingredient in conjunction with a carrier substance which has the mentioned property. The selection of an active ingredient or a carrier to achieve the desired results depends primarily on the temperature of the environment in which the device will ultimately be used, since the storage temperature can often be chosen freely. The devices according to the invention are preferably stored at room temperature, with their eventual use in an environment whose temperature is higher than room temperature.
It can of course be taken into account that active drug compounds are often stored at temperatures which are below room temperature, e.g. B. when stored in a refrigerator, or at temperatures that are above room temperature. A particularly advantageous application of the proposed osmotic dispenser is in the administration of drugs to human beings and to mammals, such as. B. cattle. In these cases, of course, the use temperature for the manifold is the same as the body temperature.
The active ingredient is preferably used in the form of a drug which is distributed or dissolved in an indifferent carrier when the use of the device as a drug depot is intended. A large number of biologically indifferent carrier materials that do not irritate the body tissue and do not cause allergies are known and some of them are summarized in the following table: Carrier compound Melting point C Cocoa butter Triglycerides of an oleic acid, palmitic acid or stearic acid 30-35 Cotomara partially dehydrated cottonseed oil 35-39 Hard butter S. -70-XXb Triglycerides 36.5 Suppositol H, S, T & Rc Hydr.
Coconut oil triglyceride 3438.5 Wecobee W, R, S, M & FSd Obtained from coconut and palm kernel oil
Triglyceride 31.7-40.5 Witepsol H, W, S & Ee C12-C18 fatty acid triglyceride 3244 Polyethylene glycol 600, 1000, 1540,
Linear polymers of ethylene oxide 3849 4000 and 6000f Polymeg 1000 and 2000g polytetramethylene ether glycol 38 Myrj 52h polyoxyl 40 stearate USP 3843 Tween 61h # polyethylene 4 sorbitan monostearate 35-39 MYRJ 53h polyoxyethylene 50 stearate 36 BRIJ 58h polyoxyethylene 20 BRIJ 76h polyoxyethylene 10 stearyl ether 38 BRIJ 78h polyoxyethylene 20 stearyl ether 38 a Procter & Gamble b Best l'oods Fritz Wetz (four types that differ in the melting range, with H being the lowest and R the highest melting product) d Drew (different types which differ in the melting range and width of the same) Dynamite Nobel (Different types,
which differ in their melting range but all have a narrow melting range) Union Carbide (mixtures of different polymers to form suppository carriers) g Quaker Oats h Atlas
The proportion of the active ingredient contained in the composition varies widely and is dependent on the type of active ingredient used, the design of the device used and the desired dosage administered by the distributor should. For this reason, there is no lower limit for the proportion of the active ingredient that is to be incorporated into the composition.
Similarly, there is no upper limit to the proportion of a given substrate. It is therefore not expedient to define a range for the proportion of the active ingredient which is to be incorporated into the indifferent carrier. In a typical composition, the carrier material comprises 5 to 80% by weight of the active ingredient, preferably about 35-75%.
A surface treatment agent is also expediently incorporated into the composition in order to increase the physical stability. The surface treatment agent must be indifferent to the active ingredient and also biologically. Accordingly, a nonionic agent is preferred. Nonionic agents include, for example, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, poly oxyethylene 20 sorbitan monooleate and polyoxyethylene 40 stearate. Furthermore, various combinations have been found in surfactants that are particularly effective, such as. B.
Sorbitan monostearates, which fully stabilize tetracycline suspensions, while polyoxyethylene sorbitan monostearate is conveniently used with chlorometycin.
Preferably the level of surfactant is kept in the range from 0.1 to 1.0% by weight of the total composition.
Optionally, the active ingredient compositions may contain an antioxidant to prevent degradation during prolonged storage. The proportion of the anti
The oxidizing agent is usually from 0.01 to 2.0% by weight of the active ingredient. Any of the oxidizing agents approved for food can be used in this amount.
Examples are: tertiary butyl-4-methoxyphenol, (mixture of 2- and 3-isomers), 2,6-di-tertiary butyl-p-cresol,
Propyl gallate, 6-ethoxy-1, 2-dihydro-2, 2,4-trimethylquinoline (ethoxyquin), nordihydroguaiaretic acid (NGDA) and ascorbyl palmitate. Other protective substances such as methyl paraben, propyl paraben, sorbic acid or the like can also be used within the scope of the invention.
Similarly, provision is made to include dispersed, indifferent, solid particles in the active ingredient composition. These particles comprise 0.5 to 5.0% by weight of the active ingredient in order to increase the stability of the product by forming an extremely compact mass. If only a low concentration of the drugs or another active ingredient is desired, then indifferent particles such as silica, bentonite, etc. are added as a gelant in order to prevent the composition from settling during prolonged storage.
Substantial portions of the foregoing description have been directed primarily to active ingredient compositions which are solid at room temperature and liquid at body temperature. It can be seen, however, that the basic principles also include those applications of the present osmotic manifold in which the latter is ultimately moved to another environment in order to be there
Release active ingredient.
So z. B. when the distributor is used in connection with a polymer reaction to dispense polymerization catalysts in predetermined amounts over a prolonged period in a reaction vessel. Then the composition of the active ingredient must also contain the polymerisation catalyst finely dispersed in polymer material, similar to that which is polymerised in the container. This composition is of course solid at room temperature and typically liquid at the polymerization reaction temperature.
To further explain the invention, reference is made to the following explanations and the accompanying drawing, in which an exemplary embodiment of the device is shown in section.
According to the drawing, the device for dosing a chemical substance has a rigid housing 1 which is closed at one end by a dispensing head 2 with an outlet opening. A retaining ring 3 is used to hold the dispensing head 2 in place. A porous and thus liquid-permeable end cap 4 is screwed on at the other end of the housing 1, a sealing ring 5 being inserted between the cap 4 and housing 1. A semipermeable membrane 6, which is held by a liquid-permeable membrane carrier 7, rests against the inside of the end cap 4.
The interior of the housing is divided into two chambers by means of a movable partition member 8. In one chamber 9, which is delimited by the separating member 8 and the dispensing head, the chemical substance is in a thickened or viscospastose or cream-pearl-like form. In the other chamber 10, however, which is delimited by the separating member 8 and the end cap 4, there is a saturated solution of an osmotically effective liquid.
example 1
40 g of polyethylene glycol 600, which contains 8 milligrams of butyl hydroxytoluene, is mixed with 60 g of tetracycline hydrochloride. The resulting paste is mixed well, then ground in a paste mill in order to obtain a uniform active ingredient composition, of viscous-pasty or cream-like consistency. 10 cm3 of the composition is poured into the active ingredient chamber of a device according to the drawing.
Example 2
1200 milligrams of tetracycline hydrochloride and a mixture of 800 milligrams of polyethylene glycol 600 and polyethylene glycol 100 (mixing ratio 6: 4) with 8 milligrams of sorbitan monostearate and 0.16 milligrams of 2,6-di-tertiary-butyl-p-cresol content are mixed at 390 C, wherein the glycol mixture is a clear aqueous liquid. The mixture is then ground twice in an Asra mill, reheated and poured into the chamber for active ingredient of a device which is constructed in accordance with the illustration in the accompanying drawing.
The composition containing the active ingredient cools to room temperature and solidifies to the point where it can be stored. The device is then placed in an aqueous solution of about 380 C, whereupon the composition is melted so that it returns to the liquid state. It is expelled from the device as a result of the osmotic pressure by a dosing head, the osmotic pressure in the osmotically effective chamber of the device being created as a result of the water penetrating through osmosis.
Example 3
6000 milligrams of chloramphenicol, 5000 milligrams of cocoa butter and 44 milligrams of Tween 80 (polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate (USP) are mixed at 390 C and ground twice in an Asra mill, reheated and brought into the chamber for the active ingredient of a delivery device as shown in the drawing The composition containing the active ingredient is again solid at room temperature and is dispensed by a dispensing head after osmotic pressure has been created in the device as a result of the device being placed in an aqueous environment at approximately 380 C.
Example 4
A composition containing active substance comprises 13,000 milligrams of tetracycline (vacuum dried), 13,000 milligrams of cocoa butter and 104 milligrams of Span 60 (sorbitan monostearate USP) and is processed according to Example 3. It is then placed in the corresponding chamber of a dispensing device as shown in the drawing. The resulting product is solid at room temperature, can be stored well and is liquid and easy to dose at 380 C.
Example 5
An active ingredient composition includes 1000 milligrams of cocoa butter, 1200 milligrams of sulfisoxazole, 8.8 milligrams of Span 60 (sorbitan monostearate), and 0.2 milligrams of 2,6-di-tertiary-butyl-p-cresol. These parts are processed according to the method described in Example 3 and placed in the appropriate chamber of a device which is designed identically to Example 3. The results correspond to the results according to Examples 2-4.
The delivery device can be manufactured in any known manner and physically inserted into the body, e.g. B. through the gastrointestinal tract, or implanted.
The dimensions of the device can vary within wide limits and are not important. The lower limit in the dimensions of the device is determined by the amount of active ingredient that must be introduced into the predetermined environment in order to achieve the desired effect. Depending on the version, the distributor is suitable e.g. B.
for implantations, pills, vaginal rings, uterine capsules and fertility ligation, artificial glands, pessaries, prostheses, suppositories and the like.
In the foregoing description, a device has been proposed by means of which active ingredients can be delivered in a reliable manner both to the body of living organisms and into any other environment in an osmotically controlled amount and over a longer period of time. In addition, the advantage is achieved that when using a composition with an active ingredient, which is not a completely liquid solution, but z. B. appears as a dispersion, suspension, emulsion etc. and is preferably solid or semi-solid, such as gel, paste, cream or highly viscous liquid, the composition being solid or semi-solid at storage temperatures and liquid at use temperatures, chemical breakdown of the active ingredients is prevented .
The effectiveness of the active ingredient will not decrease, rather it results in excellent stability during storage and use, the high concentration of the active ingredients being maintained. They also have a low tendency to leak from the device.