HU226669B1 - Dosage form comprising liquid formulation - Google Patents

Dosage form comprising liquid formulation Download PDF

Info

Publication number
HU226669B1
HU226669B1 HU0104034A HUP0104034A HU226669B1 HU 226669 B1 HU226669 B1 HU 226669B1 HU 0104034 A HU0104034 A HU 0104034A HU P0104034 A HUP0104034 A HU P0104034A HU 226669 B1 HU226669 B1 HU 226669B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
ethylene oxide
hormone
dosage form
moles
Prior art date
Application number
HU0104034A
Other languages
English (en)
Inventor
Liang C Dong
Patrick S L Wong
Steven D Espinal
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of HUP0104034A2 publication Critical patent/HUP0104034A2/hu
Publication of HUP0104034A3 publication Critical patent/HUP0104034A3/hu
Publication of HU226669B1 publication Critical patent/HU226669B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas

Description

Közlöny és Védjegyértesítőben: 2009. 06. 29.
(51) Int. Cl.: A61K 9/00 (2006.01) (86) A nemzetközi (PCT) bejelentési szám:
PCT/US 99/20332 (87) A nemzetközi közzétételi szám: WO 0013663
(30) Elsőbbségi adatok: (73) Jogosult:
60/099,619 1998.09.09. US ALZA Corporation, Mountain View, Kalifornia (US)
(72) Feltalálók:
Dong, Liang C., Sunnyvale, Kalifornia (US); (74) Képviselő:
Wong, Patrick S. L., Burlingame, Kalifornia (US); Kővári György, ADVOPATENT Szabadalmi és
Espinal, Steven D., Mountain View, Kalifornia (US) Védjegy Iroda, Budapest
(54) Folyékony összetételt tartalmazó adagolási forma (57) Kivonat
A találmány tárgya eljárás adagolási forma előállítására. Az eljárás a következő lépéseket foglalja magában:
(a) egy ozmotikus hidrogélt és egy ozmotikusán hatásos oldott anyagot keverve olyan kompozíciót állítanak elő, amelynek térfogata növekszik vizes folyadék jelenlétében;
(b) egy hidroxi-alkil-cellulózt és vizet összekevernek szemcsézőoldat előállítására;
(c) a (b) lépésben előállított szemcsézőoldatot az (a) lépésben előállított kompozícióra permetezve szemcséket alakítanak ki;
(d) egy gyógyszert, egy felületaktív anyagot és egy, a következő csoportból kiválasztott tagot: mono- és diglicerid, tartalmazó keveréket összekeverve gyógyszer-formulációt alakítanak ki, amely a beadás során folyékony, és vizes környezetben önmagától emulgeálódik;
(e) a (d) lépésben kialakított gyógyszer-formulációt kapszulába helyezik;
(f) a (c) lépésben kialakított permetezett kompozíciót a kapszulába helyezik;
(g) a kapszulát féligáteresztő kompozícióval bevonják vizes folyadék számára átjárható membrán előállítása céljából; és (h) a (g) lépésben előállított membránban kimenetet alakítanak ki a gyógyszer adagolási formából végbemenő, késleltetett és szabályozott sebességű felszabadulásának biztosítására hosszabb időn át.
A találmány előnye, hogy a gyógyszer-formuláció a találmány szerinti adagolási formában önmagától emulgeálódik.
HU 226 669 Β1
A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 13 lap ábra)
HU 226 669 Β1
A találmány olyan adagolási formára vonatkozik, amely gyógyszert tartalmazó folyékony formulációt tartalmaz. Közelebbről, a találmány tárgya olyan, gyógyszert tartalmazó folyékony formulációból álló adagolási forma, amely önmagától emulgeálódik, s így a gyógyszer oldhatóságát, oldódását és biohasznosulását képes növelni. A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás is valamely gyógyszer terápiás hatásának a növelésére a találmány szerinti adagolási forma alkalmazásával.
A gyógyszeradagolás szakmai tapasztalatai szerint adagolt számos gyógyszernek hidrofób sajátságai vannak, amelyek biohasznosulását csökkenti az oldódás csekély sebessége, és ezzel együtt jár terápiás hatásuk csökkenése. Hidrofób gyógyszerek területén ez komoly problémát jelent. így például stabilis vizes formulációk előállítása és alkalmazása, amelyek hidrofób gyógyszert, például oldhatatlan szteroidokat tartalmaznak, ideértve a kortizon-acetátot, progeszteront, tesztoszteron-propionátot, ösztradiol-monobenzoátot és ezekhez hasonló hidrofób gyógyszereket, gyakran váratlan nehézségeket idéznek elő. Ilyen probléma például nagyméretű kristályok képződése, amelyek (1) a gyógyszer oldhatóságát, oldódását és biohasznosulását csökkenthetik; (2) a beteg számára irritálás forrását képezhetik; és (3) mechanikai nehézségeket támaszthatnak, mivel nagyméretű kristályokat kell átvezetni bőr alá helyezett tűkön, valamint enterális és parenterális csöveken.
A gyógyszeradagolás szakterületén jártas egyének számára nyilvánvaló, hogy ha egy olyan adagolási formát valósítunk meg, amely a technika állása szerinti nehézségeket megoldó gyógyszer-formulációból áll, akkor egy ilyen adagolási forma a gyógyszeradagolás szakterületén pozitív értékű lehet. Hasonlóképpen, tudományos szempontból önmagától értetődik a gyógyszeradagolás szakterületén jártas személyek számára, hogy ha elérhetővé válik egy olyan adagolási forma, amely a lényegében előírt adagot szabadítja fel, akkor ezt az adagolási formát az emberi és az állatgyógyászat területén azonnal elfogadják.
Ennek megfelelően, a fentiek figyelembevételével, a jelen találmány közvetlen célja egy kedvező hatású gyógyszer késleltetett felszabadítására és szabályozott kibocsátására olyan adagolási forma szolgáltatása, amely a technika állása szerinti hátrányokat kiküszöböli.
A találmány egy további célja folyékony formulációból álló, gyógyszert tartalmazó adagolási forma szolgáltatása, amely a gyógyszer előre megválasztott és előírt adagját képes felszabadítani egy terápiára szoruló beteg számára.
A találmánynak egy másik célja vízben nem oldódó gyógyszert tartalmazó folyékony formuláció szolgáltatása, amely most terápiás alkalmazásra ismert dózisban adagolható.
A találmánynak egy másik célja olyan, folyékony formulációt tartalmazó adagolási forma szolgáltatása, amely helyben önmagától emulgeálódó formulációvá alakul, s így egy gyógyszer orális biohasznosulását fokozza.
A találmánynak még egy további célja stabilis emulzió szolgáltatása, amely vízben nem oldódó gyógyszert tartalmaz, amely a kristálynövekedéstől hosszabb időtartamon át is lényegében mentes.
A találmány egy további célja olyan folyékony formuláció szolgáltatása, amely helyben „olaj a vízben mikroemulzióvá emulgeálódni képes, és ezáltal lényegében megakadályozza a gyógyszerszemcsék aggregációját vagy csomósodását a raktározás során és a gyógyszer felszabadítása során.
A találmánynak egy még további célja olyan „olaj a vízben” mikroemulzió szolgáltatása, amelyben egy gyógyszernek az oldhatósága nagyobb, mint vízben.
A találmány egy más célja olyan önmagától emulgeálódó folyékony vivőanyag szolgáltatása, amely in vívó körülmények között gyengén felszívódó gyógyszerek biohasznosulását fokozza, és ozmotikus adagolási formákkal összeegyeztethető.
A találmány célja továbbá adagolási forma szolgáltatása in vivő körülmények között egy kedvező gyógyszer felszabadítására, amelynek felszabadítása nehéz, azonban a jelen találmány segítségével 24 órán át terápiásán hatásos adagban felszabadítható.
A találmánynak egy még további célja szemipermeábilis (féligátjárható) réteggel bevont kapszulát tartalmazó adagolási forma szolgáltatása, amely egy gyógyszert mikroemulziós formában tartalmaz.
A találmánynak egy másik célja fröccsöntéssel kialakított adagolási forma szolgáltatása, amely mikroemulzióban hidrofób gyógyszert tartalmaz nyújtott felszabadulási időtartam alatt ismert sebességű felszabadítás céljára.
A találmány egyéb céljai, jellemző sajátságai, szempontjai és előnyei a gyógyszer felszabadításának szakterületén járatos személyek számára világosabbakká válnak az alább részletezett leírásból a csatolt rajzok és igénypontok alapján.
A jelen találmány szerint olyan eljárást szolgáltatunk, amely adagolási formát szolgáltat, ahol az eljárás a következő lépéseket foglalja magában:
(a) egy ozmotikus hidrogélt és egy ozmotikusán hatásos oldott anyagot keverve olyan kompozíciót állítunk elő, amelynek térfogata növekszik vizes folyadék jelenlétében;
(b) egy hidroxi-alkil-cellulózt és vizet összekeverünk szemcsézőoldat előállítására;
(c) a (b) lépésben előállított szemcsézőoldatot az (a) lépésben előállított kompozícióra permetezve szemcséket alakítunk ki;
(d) lényegileg egy gyógyszert, egy felületaktív anyagot és egy, a következő csoportból kiválasztott tagot: mono- és diglicerid, tartalmazó keveréket összekeverve gyógyszer-formulációt alakítunk ki, amely a beadás során folyékony, és vizes környezetben önmagától emulgeálódik;
(e) a (d) lépésben kialakított gyógyszer-formulációt kapszulába helyezzük;
(f) a (c) lépésben kialakított permetezett kompozíciót a kapszulába helyezzük;
HU 226 669 Β1 (g) a kapszulát féligáteresztő kompozícióval bevonjuk vizes folyadék számára átjárható membrán előállítása céljából; és (h) a (g) lépésben előállított membránban kimenetet alakítunk ki a gyógyszer adagolási formából végbemenő, késleltetett és szabályozott sebességű felszabadulásának biztosítására hosszabb időn át;
az 1. igénypont (i)—(vii) lépései által definiált eljárás kivételével.
A következőkben rövid magyarázatot adunk a rajzokhoz.
A rajzok nem méretarányosak, részletezésük célja a találmány megvalósítási formáinak a szemléltetése.
Az 1. ábra a találmány által szolgáltatott adagolási forma zárt, általános nézete.
A 2. ábra az 1. ábra szerinti adagolási forma nyílt nézete, ahol az adagolási forma két részből készített kapszulát tartalmaz, amelynek egy törzsrésze és zárórésze van, és amely kapszula egy gyógyszeremulziós formulációt és egy nyújtható kompozíciót tartalmaz.
A 3. ábra az 1. ábra szerinti adagolási forma nyílt nézete, ahol az adagolási forma egy darabból készített kapszulából áll, és egy gyógyszeremulziós formulációt és egy nyújtható kompozíciót tartalmaz.
A 4. ábra az 1. ábra szerinti adagolási forma nyílt nézete, amely fröccsöntéssel egyetlen darabként van kialakítva, és egy gyógyszeremulziós formulációt és egy nyújtható kompozíciót tartalmaz.
Az 5A. és 5B. ábra egy adagolási formából való felszabadulási sebességet és az adagolási formából felszabadult halmozott mennyiséget szemlélteti.
A 6. ábra az időtartam alatt felszabadult, halmozott adagot szemlélteti.
A 7. ábra a találmány szerinti adagolási formák fázisdiagramját mutatja.
A 8. ábra a találmány szerinti formuládé szemcseméretét szemlélteti.
A 9. ábra progeszteron oldhatóságát szemlélteti a találmány szerinti komponensekben.
A 10. ábra progeszteron oldhatóságát mutatja önmaguktól emulgeálódó, folyékony vivőanyagokban.
A 11-15. ábrák a találmány szerinti adagolási formák alkalmazásával végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményeit szemléltetik.
Mind az ábrákban, mind a leírásban az azonos elemeket a vonatkozó ábrákon azonos számokkal jelöltük. A leírásban egyes korábban megjelenő fogalmakat a leírás későbbi részében definiálunk.
Az alábbiakban a találmányt és a rajzokat részletesen ismertetjük.
E leírásban az emulzió olyan kétfázisú rendszert jelent, ahol az egyik fázis a másik fázisban finoman diszpergálva van. Az emulgeálószer fogalmán - a találmánnyal kapcsolatban - olyan szert értünk, amely egy kétfázisú rendszerben csökkentheti és/vagy megszüntetheti a felületi és a határfelületi feszültséget. Az emulgeálószer fogalmán leírásunkban olyan szert értünk, amely mind hidrofil, mind lipofil csoportokat tartalmaz. A mikroemulzió fogalmán a leírásban olyan többkomponensű rendszert értünk, amely egyetlen, homogén fázist alkot, amelyben egy gyógyszer mennyiségei szolubilizálhatók (oldhatók). Egy mikroemulzió fölismerhető, és a szokásos emulzióktól általában megkülönböztethető azáltal, hogy a mikroemulzió stabilisabb és általában lényegében átlátszó. Leírásunkban az oldaton két vagy több anyag kémiai és fizikai szempontból homogén elegyét értjük. Az oldhatóság kifejezés itt azt jelenti, hogy egy szilárd anyagot érintkezésbe hozunk egy folyadékkal, és ennek során a szilárd anyag molekulái egyensúlyt képeznek a szilárd anyagból távozó molekulák és a szilárd anyagba visszatérő molekulák szempontjából. A „kevéssé oldható” fogalma e leírásban azt jelenti, hogy 1 rész anyag oldódik 100-1000 rész oldószerben; az „igen kevéssé oldható” megjelölés azt jelenti, hogy
I rész oldódik 1000-10 000 rész oldószerben; és a „gyakorlatilag oldhatatlan vagy oldhatatlan” megjelölés azt jelenti, hogy egy rész anyag több mint 10 000 rész oldószerben oldható. Az „oldódás azt a folyamatot jelenti, amelynek során egy szilárd anyag oldatba lép. A „biohasznosulás a gyógyszernek azon mennyiségét jelenti, amely egy adagolt dózisformából az általános vérkeringésbe jut.
Az alábbiakban az ábrák részletesebb magyarázatára vonatkozóan megjegyezzük, hogy ezek az ábrák a találmány szerint kialakított, különböző adagolási formák példái, ezek a példák azonban nem tekinthetők korlátozóknak; az adagolási forma egyik példája látható az 1. ábrában. Az 1. ábrában egy 10 adagolási forma látható zárt nézetben, amely magában foglal egy
II törzsrészt, amely viszont magában foglal egy 12 falat, amely egy közbülső rekeszt vagy térséget vesz körül (ezt az ábra nem mutatja). A 10 adagolási forma továbbá egy 9 vezető végződést, 13 nyílást és 8 alsó végződést foglal magában.
A 2. ábrában a 10 adagolási forma tartalmazza a 11 törzstagot, amely egy 12 falat foglal magában, amely egy 14 belső rekeszt vagy üreget vesz körül, és formálja azt. A 12 fal egy 13 nyílást tartalmaz, amely 14 belső rekesszel érintkezik. A 14 belső rekeszben egy 15 kapszula van bezárva. A 15 kapszula két részből áll: a 16 fedő- és a 17 befogadótörzs, amelyeket akkor illesztünk össze, ha a nagyobb törzsrészt előbb egy 19 gyógyszeremulziós formulációval, és ezt követően egy 18 nyomással elmozdítható réteggel feltöltöttük.
A 15 kapszula két szakaszból áll, amelyeket egymáshoz vagy csúsztathatóan, vagy a fedélrészt a törzsrészhez teleszkópszerűen illeszthetjük, és ennek következtében az emulziós formulációt teljesen körülveszi és betokolja (bekapszulázza). A kemény kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy rozsdamentes acél formát merítünk egy kapszulalemezt képző anyagba úgy, hogy az anyaggal az öntőformát befedjük. Ezt követően az öntőformát kihúzzuk, lehűtjük, és levegőáram3
HU 226 669 Β1 bán megszárítjuk. A kapszulát a formáról lehúzzuk, és megtisztítjuk, így belső lumennel rendelkező lemezrészt (lemeztagot) kapunk. Hasonló módon készítjük azt a fedelet, amely teleszkópszerűen fedi a formulációt befogadó törzset. Ezt követően a lezárt és megtöltött kapszulát szemipermeábilis (féligáteresztő) lemezzel betokoljuk (kapszulázzuk). A szemipermeábilis lemez a kapszularészekre felvihető a részek után vagy előtte, és a végső kapszulába csatlakoztatható. Egy másik megvalósítási módszerünk szerint a kemény kapszulák minden egyes résszel készíthetők, amelyek zárógyűrűkkel rendelkeznek nyílt végük szomszédságában, ami lehetővé teszi a felső fedél és a törzs bekapcsolását és zárását a formulációval való megtöltés után. Ebben a megvalósítási formában összeilleszthető zárógyűrűpárt alakítunk ki a fedélrészben és a törzsrészben, és ezek a gyűrűk alkotják a záróeszközt a kapszula biztonságos együtt tartásában. A kapszula a formulációval megtölthető (manuálisan vagy gépi úton). A végső gyártás során a kemény kapszulát egy szemipermeábilis lemezzel kapszulázzuk, amely a folyadék számára átjárható, azonban a hasznos szerrel szemben átjárhatatlan, amint ezt alább leírjuk.
A 15 kapszula távolabb a 13 nyílástól egy nyújtható 18 kompozíciót tartalmaz, amely kezdetben a 15 kapszula végével van kapcsolatban. A 18 nyújtható kompozíció egy nyomással kifejtett hajtóerőt képvisel, amely a 10 adagolási formával és a 15 kapszulával együttműködésben hat egy 20 gyógyszer 19 emulziós formulációjának a felszabadítására a 10 adagolási formából. A 18 kompozíció folyadékfelszívó és/vagy abszorbeáló tulajdonságokkal rendelkezik. A 18 kompozíció hidrofil polimert tartalmaz, amely képes kölcsönhatásba lépni vízzel és vizes biológiai folyadékokkal, majd ezt követően duzzadni és kiterjedni. A hidrofil polimerek mint ozmopolimerek, ozmogélek és hidrogélek is ismertek, és koncentrációgradienst mutatnak a 12 falon keresztül, ennek következtében folyadékot szívnak fel a 10 adagolási formába. A hidrofil polimerek képviselői például: a poli(alkilén-oxid), amelynek átlagos molekulatömege 1 millió—10 millió, ezek közé tartozik a poli(etilén-oxid), valamint a 10 000-6 millió átlagos molekulatömegű alkáli-karboxi-metil-cellulózok, ezek között a nátrium-karboxi-metil-cellulóz. A 18 kompozíció 10-425 mg ozmopolimert tartalmaz. A 18 kompozíció 1-50 mg policellulózként hidroxi-etil-cellulózt, hidroxipropil-cellulózt, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-butil-cellulózt tartalmazhat. A 18 kompozíció 0,5-75 mg ozmotikusán hatékony oldott anyagot tartalmaz, amely ozmotikus oldott anyag vagy ozmoágens néven is ismert; ezek a 12 falon át folyadékot szívnak fel a 10 adagolási formába. Az ozmotikusán hatékony oldott anyag lehet például só, sav, amin, észter vagy szénhidrát, amelyet a következőket tartalmazó csoportból választhatunk ki: magnézium-szulfát, magnézium-klorid, kálium-szulfát, nátrium-szulfát, lítium-szulfát, kálium-dihidrogén-foszfát, mannit, karbamid, inozit, magnézium-szukcinát, borkősav, nátrium-klorid, kálium-klorid; valamint szénhidrátok, így raffinóz, szacharóz, glükóz, laktóz vagy szorbit. Adott esetben a kompozíció 0-3,5 tömeg% színezéket, például vas(lll)-oxidot tartalmazhat. A 18 kompozícióban az összes komponensek együttes tömege 100 tömeg%.
Az emulziós formuláció 100-1500 mg, vagyis 0,5-65 tömeg% 20 gyógyszert tartalmaz. A gyógyszerek képviselői például: egy progesztin vagy ösztrogén, például progesztogén szteroidként a következő csoportból kiválasztottak: progeszteron, noretindron, levonorgesztrel, norgesztimát, northindron és 17-hidroxiprogeszteron; ösztrogén szteroidként a következő csoportból kiválasztottak: ösztradiol, ösztradiol-valerát, ösztradiol-benzoát, etinil-ösztradiol, ösztron, ösztronacetát, ösztriol és ösztriol-triacetát; járulékos gyógyszerek - amelyek vízben igen kevéssé oldhatók, vagy gyakorlatilag oldhatatlanok, s amelyek a találmány szerinti adagolási formából felszabadulhatnak - a difenidol, meklizin, prokloperazin-maleát, anizidion, difenadion, eritritil-tetranitrát, dizoxin, izoflurofát, rezerpin, acetozolamid, metazolamid, bendroflumetiazid, klorpropamid, tolazamid, fenaglikodol, allopurinol, alumínium-aszpirin, metolrexát, acetil-szulfizoxazol, enitabasz, flutamid, ciklosporin, riszperidon, flunizid, budenozid, lovasztatin, szimvasztatin, etopszid, triamcinolon, famotidin, cizaprid és eritromicin.
A találmány továbbá farmakológiailag hatásos peptidek, proteinanabolikus hormonok, növekedést elősegítő hormonok, endokrin rendszerbe tartozó hormonok, sertés növekvését elősegítő hormonok, szarvasmarha növekedését előmozdító hormon, ló növekedését elősegítő hormon, juh növekedését elősegítő hormon, emberi növekedést elősegítő hormon, a hipofízisből és a hipotalamuszból származó hormonok, rekombináns DNS, szomatropin, szomatotropin, gonadotropfelszabadító hormon, tüszőstimuláló hormon, luteinizáló hormon, LH-RH, inzulin, kolchicin, korion-gonadotropin, oxitocin, vazopresszin, dezmopresszin, adrenokortikotrop hormon, prolaktin, koszintropin, bypresszin, tiroidstimuláló hormon, szekretin, pankreozimin, enkefalin, glukagon és hasonló gyógyszerek felszabadítása szempontjából is hatóképes. Ezek a gyógyszerek az orvosi szakterületen az US 4,111,201 számú szabadalmi leírásból (Theeuwes), valamint az US 4,957,494 számú szabadalmi leírásból (Wong, Theeuwes és Eckenhoff) ismertek.
Az emulziós formuláció 0,5-99 tömeg% felületaktív anyagot tartalmaz. A nedvesítőszer szerepe az aggregáció gátlása, a határfelületi feszültség csökkentése az alkotórészek között, az alkotórészek szabad áramlásának fokozása, valamint az alkotórészek adagolási formában való visszatartása gyakoriságának a csökkentése. A találmány szerinti terápiás emulziós formuláció olyan felületaktív anyagot tartalmaz, amely lehetővé teszi például olyan anyagok emulgeálását, mint: a poli(oxi-etilén)ezett ricinusolaj, amely 9-52 mól etilénoxidot tartalmaz; például poli(oxi-etilén)ezett ricinusolaj, amely 9 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett ricinusolaj, amely 15 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)-ricinusolaj, amely 20 mól etilénoxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett ricinusolaj, amely 25 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett ricinusolaj, amely 40 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi4
HU 226 669 Β1 etilén)ezett ricinusolaj, amely 52 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett szorbitán-monopalmitát, amely 20 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett szorbitán-monosztearát, amely 20 mól etilénoxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett szorbitán-monosztearát, amely 4 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett szorbitán-trisztearát, amely 20 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett szorbitánmonosztearát, amely 20 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett szorbitán-trioleát, amely 20 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett sztearinsav, amely 8 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)lauril-éter; poli(oxi-etilén)ezett sztearinsav, amely 40-50 mól etilén-oxidot tartalmaz; például poli(oxi-etilénjezett sztearinsav, amely 40 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett sztearinsav, amely 50 mól etilén-oxidot tartalmaz; poli(oxi-etilén)ezett sztearil-alkohol, amely 2 mól etilén-oxidot tartalmaz; és poli(oxi-etilén)ezett oleil-alkohol, amely 2 mól etilén-oxidot tartalmaz. A felületaktív anyagok beszerezhetők a következő gyártóktól: Atlas Chemical Industries, Wilmington, Delaware; Drew Chemical Corp., Boonton, New Jersey; és GAF Corp., New York, New York.
A találmány szerinti, emulziós gyógyszer-formuláció kezdetben olajos fázist tartalmaz. Az emulzió olajos fázisa bármely gyógyászati szempontból elfogadható olaj lehet, amely vízzel nem láthatatlan. Ez az olaj lehet egy táplálkozásra alkalmas folyadék; például egy telítetlen zsírsav nempoláris észtere, ilyen észterek származékai, vagy ilyen észterek keverékei alkalmazhatók erre a célra. Az olaj lehet növényi, ásványi, állati vagy tengeri eredetű. Nem toxikus olaj például a következő csoportból kiválasztott: mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj, mandulaolaj, ásványolaj, ricinusolaj, kókuszdióolaj, pálmaolaj, kakaóvaj, sáfrányolaj, 16-18 szénatomos mono- és digliceridek keveréke, telítetlen zsírsavak, kókuszdióolajból származó, frakcionált trigliceridek, rövid szénláncú, 10-15 szénatomos zsírsavak frakcionált, cseppfolyós trigliceridjei; acetilezett monogliceridek, acetilezett digliceridek, acetilezett trigliceridek, ölein, amely gliceráltrioleát elnevezéssel is ismert; palmitin, amely gliceriltripalmitát néven is ismert, sztearin, amely gliceril-trisztearát elnevezéssel is ismert; laurinsav-hexil-észter, olajsav-oleil-észter, természetes olajok glikolizált, etoxilezett gliceridjei; 13 molekula etilén-oxidot tartalmazó, elágazó szénláncú zsírsavak; valamint olajsav-decilészter. Az emulziós formulációban az olaj vagy olajszármazék koncentrációja 1-40 tömeg% olyan értelemben, hogy az emulziós készítményben lévő valamennyi alkotórész tömeg%-a összesen 100 tömeg%. Az olajok ismertetése a következő helyen található: Remington: Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás 403-405. oldal (1985); publikálta a Mark Publishing Co. a következő helyen: Encyclopedia of Chemistry 4. kiadás (szerzője: Van Nostrand Reinhold) 644-645. oldal (1984); valamint az US 4,259,323 számú szabadalmi leírásban (Ranucci).
Amint a 2. ábrán látható, a 15 kapszulát egy 12 fal veszi körül. A 12 fal olyan kompozíciót tartalmaz, amely egy folyadék, a felhasználás környezetében jelen lévő vizes, vagy biológiai folyadékkal szemben átjárható (permeábilis) állatban, beleértve az embert is; és a 12 fal a 20 gyógyszer áthatolásával szemben lényegében impermeábilis, valamint a 19 emulziós formuláció komponenseivel szemben is impermeábilis. A 12 fal nem toxikus, és megtartja fizikai és kémiai integritását a 10 adagolási forma gyógyszer-felszabadítása során. A 12 falat felépítő anyagok példái a szemipermeábílis polimerek, szemipermeábilis homopolimerek, szemipermeábilis kopolimerek és szemipermeábilis terpolimerek. A 12 falat alkotó polimerek közé tartoznak például a cellulóz-észterek, cellulóz-éterek és cellulóz-észter-éterek. Ezeknek a cellulózpolimereknek egy bizonyos szubsztitúciós foka (D. S.) anhidroglükózegységeik szubsztituáltságát jelzi, amely 0-nál nagyobb, és 3-ig terjed (a 3-at is beleértve). A szubsztitúció fokán értjük az anhidroglükózegységben eredetileg jelen lévő azon hidroxilcsoportok átlagos számát, amelyek szubsztituálócsoportra cserélődnek, vagy valamilyen más csoporttá átalakulnak. Az anhidroglükózegység részben vagy teljesen szubsztituálható olyan csoportokkal, mint az acil-, alkanoil-, alkenoil-, aroil-, alkil-, alkoxi-, halogén-, karboalkil-, alkil-karbamát-, alkilkarbonát-, alkil-szulfonát-, alkil-szulfamát-csoport, valamint a szemipermeábilis polimert kialakító csoportok.
A szemipermeábilis anyagok közé tartoznak tipikusan a következő csoportból kiválasztottak: a cellulózacilát, cellulóz-diacilát, cellulóz-triacilát, cellulóz-acetát, cellulóz-diacetát, cellulóz-triacetát, mono-, di- és tricellulóz-alkanilátok, mono-, di- és trialkenilátok, mono-, diós triaroilátok és ezekhez hasonlók. A polimerek közé tartoznak például: a cellulóz-acetát, amelynek szubsztitúciós foka 1,8-2,3, és acetiltartalma 32-39,9%; a cellulóz-diacetát, amelynek szubsztitúciós foka 1-2, és acetiltartalma 21-35%; cellulóz-triacetát, amelynek szubsztitúciós foka 2-3, és acetiltartalma 34-44,8%; és hasonlók. Specifikusabb cellulózpolimerek például: a cellulóz-propionát, amelynek szubsztitúciós foka 1,8, és propioniltartalma 38,5%; a cellulóz-acetát-propionát, amelynek acetiltartalma 1,5-7% és acetiltartalma 39—42%; cellulóz-acetát-propionát, amelynek acetiltartalma 2,5-3%, átlagos propioniltartalma 39,2-45%, és hidroxiltartalma 2,8-5,4%; cellulóz-acetát-butirát, amelynek szubsztitúciós foka 1,8, acetiltartalma 13-15%, és butiriltartalma 34-39%; cellulóz-acetát-butirát, amelynek acetiltartalma 2-29,5%; butiriltartalma 17-53%, és hidroxiltartalma 0,5-4,7%; cellulóz-triacilátok, amelyek szubsztitúciós foka 2,9-3, így például a cellulóz-trivalerát, cellulóz-trilaurát, cellulóz-tripalmitát, cellulóz-trioktanoát és cellulóz-tripropionát; cellulóz-diészterek, amelyek szubsztitúciós foka 2,2-2,6, például a cellulóz-diszukcinát, cellulóz-dipalmitát, cellulóz-dioktanoát, cellulóz-dikaprilát és hasonlók; vegyes cellulózészterek, így a cellulóz-acetát-valerát, cellulóz-acetátszukcinát, cellulóz-propionát-szukcinát, cellulóz-acetátoktanoát, cellulóz-valerát-palmitát, cellulóz-acetát-heptonát és hasonló anyagok. Szemipermeábilis polimereket ismertet például az US 4,077,407 számú US szabadalmi leírás; ezek előállíthatok a következő helyen
HU 226 669 Β1 leírt eljárásokkal: Encyclopedia of Polymer Science and Technology 3. kötet, 325-354. oldal (1964) kiadó: Interscience Publishers, Inc., New York.
További szemipermeábilis polimerek például: a cellulóz-acetaldehid-dimetil-acetát; cellulóz-acetát-etilkarbamát; cellulóz-acetát-metil-karbamát; cellulóz(dimetil-amino-acetát); szemipermeábilis poliamidok; szemipermeábilis poliuretánok; szemipermeábilis szulfonált polisztirolok; térhálós, szelektíven szemipermeábilis polimerek, amelyek egy polianion és egy polikation együttes kicsapódásából alakulnak ki, amint ezt a 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; és 3,546,142 számú US szabadalmi leírásokban ismertetik; szemipermeábilis polimerek, amelyeket Loeb és Sourirajan írnak le a 3,133,132 számú US szabadalmi leírásban; továbbá szemipermeábilis polisztirolszármazékok; szemipermeábilis poli(nátrium-sztirol-szulfonát); szemipermeábilis poli(vinil-benzil-trimetil)-ammóniumklorid; szemipermeábilis polimerek, amelyeknek a folyadékkal szemben mutatott permeabilitása 10:10 (cc.mil/cm.óra.atm.), amit a hidrosztatikus vagy ozmotikus nyomás szemipermeábilis fal két oldalán fennálló különbségében (atmoszférában) fejezünk ki. A polimerek a szakterületen a következő közlésekből ismeretesek: 3,845,770; 3,916,899 és 4,160,020 számú US szabadalmi leírások, valamint: „A közönséges polimerek kézikönyve, szerk. J. R. Scott és munkatársai; kiadó CRC Press, Cleveland, Ohio.
A 3. ábra egy találmány szerinti másik 10 adagolási formát szemléltet. A 3. ábrán a 10 adagolási forma egy 11 törzset tartalmaz, amely magában foglalja a 12 falat és a 13 nyílást, s amely körülveszi a 14 belső rekeszt. A 14 belső rekesz egy darabból álló 15 kapszulát foglal magában. A 15 kapszula tartalmazza a 19 gyógyászati emulziós formulációt, amely a 20 gyógyszert és egy 18 kiterjesztésképes kompozíciót tartalmaz. A 15 kapszulát körülveszi és/vagy fedi a 12 szemipermeábilis fal. A 2. ábrán látható 10 adagolási forma megjelenítési módja a 3. ábrán látható 10 adagolási formára vonatkozik. A találmány szerinti, egy darabból álló kapszula különböző műveletek útján készíthető. Az egyrészes kapszula zárt konstrukciójú; a gyógyszert és a benne lévő emulziós formulációt betokolja (bekapszuiázza). A kapszulát különböző eljárásokkal készítjük, például lemezes eljárással, forgómatricás eljárással, lengőmatricás eljárással vagy folyamatos eljárás útján. A lemezes eljárásban formák készletét alkalmazzuk. Egy előkészített, kapszulaformáló anyagból álló meleg lemezt fektetünk az alsó formára, és a formulációt ráöntjük. A lemezképző anyagból álló második lapot a formuláció fölé helyezzük, majd erre illesztjük a felső formát. A formakészletet egy sajtolóeszköz alá helyezzük, és nyomást alkalmazunk melegítés nélkül vagy melegítéssel, egy kapszulaegység kialakítására. A kapszulákat valamilyen oldószerrel mossuk, a formuláció feleslegének az eltávolítása céljából a kapszula külső részéről, majd a levegőn szárított kapszulát egy szemipermeábilis fallal bevonjuk (kapszulázzuk).
A forgómatricás eljárás két folytonos, kapszulalemez-képző anyagból készült filmet alkalmaz, amelyeket egy forgómatricapár és egy injektorék között terelünk egybe. Az eljárás szerint kettős és egyidejű műveletekben töltjük és zárjuk a kapszulát. Ebben az eljárásban a kapszula lemezképző anyagának a lapjait vezetőhengerekre tápláljuk, az ék alakú injektor és a matricahengerek között. A kapszulázásra szánt formuláció a gravitációs erő hatása alatt egy pozitív löketű szivattyúba áramlik. A szivattyú méri az ék alakú injektoron átmenő formulációt, amely az öntőforma hengerei között a lemezekre irányul. Az ék feneke kis nyílásokat tartalmaz, amelyek egy vonalban vannak a matricahengerek üregeivel. A kapszula körülbelül félig zárt, amikor a beszivattyúzott formuláció a lapokat a matricaüregekbe kényszeríti, ahol a kapszulák egy időben töltődnek, alakot nyernek, hermetikusan záródnak a lemezképző anyagok lapjaiból kivágva. A kapszula zárását a matricahengereken kifejtett mechanikai nyomással, valamint a lemezformáló lapok ékek általi melegítésével érjük el. A gyártás után a formuiációval töltött kapszulákat áthajtott levegő jelenlétében szárítjuk, egy szemipermeábilis lemezzel bekapszulázzuk (bevonjuk) az alábbiakban leírt eljárások útján.
A lengőformás eljárás szerint a kapszulákat úgy készítjük, hogy két kapszulalemez-formáló anyagból készült filmet vertikálisan elhelyezett matricakészlet között vezetünk át. A matricák - amint zárulnak, kinyílnak és ismét zárulnak - egy folytonos vertikális lemezt alkotnak, amely a filmen üregek egyik sorát a másik sor után alakítja ki. Az üregeket a szer formulációjával töltjük, és az üregek - miközben a matricákon áthaladnak, lezárulnak, alakot nyernek, és a mozgó filmről kivágásra kerülnek mint gyógyszer-formulációval töltött kapszulák. Ezekre szemipermeábilis kapszulázó lemezbevonatot készítünk, s így nyerjük a kapszulát. A folytonos eljárás olyan gyártási rendszer, amely továbbá forgómatricákat is alkalmaz azzal a járulékos tulajdonsággal, hogy az eljárással eredményesen betölthető a gyógyszer a lágy kapszulába száraz por alakjában a bekapszulázófolyadékokon kívül. A folyamatos eljárásból eredő, töltött kapszulát szemipermeábilis polimer anyaggal bevonva (bekapszulázva) kapjuk a kapszulát. A 3. ábra mutatja a kiterjedésképes kompozíciót, amely ozmotikus motor, és mutatja az emulziós formulációt a zselatin-lágykapszulában. Az egyrészes kapszulák gyártási eljárásait ismertetik a 4,627,850 számú US szabadalmi leírásban (Deters, Theeuwes, Mullins és Eckenhoff).
A 4. ábra egy másik, nem találmány szerinti 10 adagolási formát mutat. A 3. ábrán a 10 adagolási forma 11 törzset, 12 falat, 13 nyílást tartalmaz, amelyet 15 kapszulaként állítunk elő, s amely egy 19 belső emulziós formulációt tartalmaz, amely 20 gyógyszert foglal magában. A 15 kapszula egy 18 kiterjedésképes készítményt tartalmaz. A fentebb részletesen, számokkal azonosított részek ábrázolása a 4. ábrába van beépítve.
A 4. ábrán a 10 adagolási forma - amely ebben a 15 kapszulagyártmányt jelenti - fröccsöntési kompozícióból fröccsöntő-formázó technológiával készült. A fröccsöntő formálásra szánt, fröccsöntéssel formál6
HU 226 669 Β1 ható kompozíciók a 12 falban egy termoplasztikus (hőre lágyuló) polimert foglalnak magukban; vagy a kompozíciók termoplasztikus polimerek elegyét és adott esetben fröccsöntéssel formálható komponenseket tartalmaznak. A jelen célra alkalmazható termoplasztikus polimerek alacsony lágyulási ponttal, például 200 °C alatti, előnyösen 40-180 °C tartományban lévő lágyulási ponttal rendelkeznek. Ezek a polimerek előnyösen szintetikus gyanták, például lineáris polikondenzációs gyanták, kondenzációval polimerizált gyanták, addíciós polimerizált gyanták, így például poliamidok; diepoxidokból és primer alkanol-amidokból kapott gyanták, glicerinből és ftálsavanhidridből készült gyanták, polimetán, polivinilgyanták, polimer gyanták szabad véghelyzettel vagy észterezett karboxilcsoporttal vagy karboxamidcsoportokkal, például akrilsawal, akrilamiddal, vagy akrilsav-észterekkel észterezett gyanták; polikaprolakton és annak dilaktiddal, diglikoliddal, valerolaktonnal és dekalaktonnal kialakított polimer gyantái; polikaprolaktont és poli(alkilén-oxid)-ot tartalmazó gyantaformuláció; valamint polikaprolaktont, poli(alkilén-oxid)-ot, például poli(etilén-oxid)-ot, policellulózt, így például poli(hidroxi-propil-metil-cellulóz)-t, poli(hidroxi-etil-metil-cellulóz)-t vagy poli(hidroxi-metilcellulóz)-t tartalmazó gyantakészítmények (gyantaformulációk). A membránt kialakító formuláció adott esetben membránképző komponenseket, például polietilénglikolt, talkumot, poli(vinil-alkohol)-t, laktózt vagy poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmazhat. A fröccsöntéssel formált polimer formulációt képező kompozíciók 100% termoplasztikus polimert tartalmazhatnak. Egy másik megvalósítási forma szerint a készítmény (formuláció) 10-99% termoplasztikus polimert, valamint 1-90% különböző polimert tartalmaz összesen 100% mennyiségben. A találmány továbbá olyan termoplasztikus polimer készítményt nyújt, amely 1-98%-ban egy első termoplasztikus polimert, 1-90% mennyiségben egy különböző, második polimert és 1-90% mennyiségben egy különböző, harmadik polimert tartalmaz, s így az összes polimerek mennyisége 100%. Egy jellemző készítmény 20-90% termoplasztikus polikaprolaktont és 10-80% poli(alkilén-oxid)-ot tartalmaz; vagy egy készítmény 20-90% polikaprolaktont és 10-60% poli(alkilén-oxid)-ot tartalmaz; és a komponensek összes mennyisége 100%; egy készítmény 20-90% polikaprolaktont és 10-80% poli(hidroxi-propil-cellulóz)-t tartalmaz, minden összetevő mennyisége 100%; továbbá egy készítmény 1-90% polikaprolaktont, 1-90% poli(etilén-oxid)-ot, 1-90% poli(hidroxi-propil-cellulóz)-t és 1-90% polietilénglikolt tartalmaz, és az összes komponensek mennyisége 100%. A százalékot tömegszázalékban fejeztük ki.
A találmány egy további megvalósítási alakja fröccsöntésre alkalmazható kompozíció membrán kialakítása céljából, amelyet úgy állítottunk elő, hogy egy készítményt - amely 63 tömeg% polikaprolaktont, 27 tömeg% poli(etilén-oxid)-ot és 10 tömeg% polietilénglikolt tartalmaz - egy szokásos keverőgépben, például Moriyama® keverőgépben 65-95 °C hőmérsékleten elegyítettünk úgy, hogy a keverőgépbe a komponenseket a következő sorrendben adagoltuk: polikaprolakton, poli(etilén-oxid) és polietilénglikol. Az összes komponenst 135 percig kevertük 10-20 rpm sebességgel (fordulatszámmal). Ezt követően a keveréket egy Baker Perkins gyúrógépbe tápláltuk (extrudálóberendezésbe) 80-90 °C hőmérsékleten; a szivattyú sebessége 10 rpm, a csiga sebessége 22 rpm; majd 10-12 °C hőmérsékletre hűtöttük egyenletes hőmérséklet elérése céljából. Ezt követően a hűtött, extrudált készítményt Albe-féle pelletizálóba tápláltuk, 250 °C hőmérsékleten pelletekké alakítottuk, amelyek hosszúsága 5 mm-t tett ki. Ezt követve a pelleteket fröccsöntéssel működő gépberendezésbe (Arburg Allrounder® gépbe) helyeztük 93-177 °C hőmérsékleten; a polimerkompozíciót olvadásig hevítettük, és a folyékony polimerkompozíciót egy öntőformaüregbe nyomtuk magas nyomáson, nagy sebességgel, míg az öntőüreg feltöltődött; és a polimereket tartalmazó készítmény egy előre kiválasztott formában megszilárdult. A fröccsöntés paraméterei: a szalag hőmérséklete az 1-5. fröccsöntő zónában 91-191 °C; a fröccsöntő nyomás 181,8 mPa; sebessége 55 cm3/s, és a fröccsöntési hőmérséklet 75 °C, A fröccsöntő formulációk és fröccsöntő eljárások leírása az US 5,614,578 számú US szabadalmi leírásban (Dong és munkatársai) találhatók.
A „kinyerés” (expression) fogalma ebben a leírásunkban a hasznos, gyógyszeremulziós formulációnak az adagolási formából történő felszabadítására alkalmas eszközöket és módszereket jelenti. így a „kinyerés például áthaladási utat, nyílást, üreget, furatot, pórust és hasonlókat jelenthet (a szemipermeábilis falon át). A nyílás kialakítható mechanikai fúrással, lézeres fúrással, vagy egy erodálható alkotórész erodálásával, például egy zselatindugasz, egy préselt glükózdugasz erodálásával úgy, hogy a falakat hullámosítjuk, hogy nyílás keletkezzék, ha az adagolási forma alkalmazásának a környezetében van jelen. Egy megvalósítási formában a 12 falban lévő nyílás alkalmazásának a környezetében alakul ki válaszként a 10 adagolási formában keletkező hidrosztatikus nyomással szemben. Egy másik megvalósítási formában a 10 adagolási forma két vagy több nyílással állítható elő meghatározott távolságra a 10 adagolási forma 20 gyógyszert felszabadító helyétől. A 13 nyílás kialakítható úgy, hogy a 12 fal megtörik a 10 adagolási forma működése során. A nyílások részletes leírását és egy nyílás maximális és minimális méreteit közük a 3,845,770 és 3,916,899 számú US szabadalmi leírásokban (Theeuwes és Higuchi).
Az alábbi példák a találmányt részletesebben szemléltetik, azonban semmiben sem korlátozzák a találmány oltalmi körét, mivel ezek a példák és azoknak más ekvivalensei a szakterületen jártas személy számára a leírás és a csatolt igénypontok alapján nyilvánvalóak.
1. példa
Adagolási formát állítottunk elő egy kedvező hatású anyag, progeszteron adagolására ember gyomor-bél csatornájában, az alábbi módon.
HU 226 669 Β1
Először egy kiterjedésképes kompozíciót állítottunk elő fluid ágyas szemcsézőberendezésben (granulátorban). A kiterjedésképes kompozíció 30 tömeg%, 21 mesh nyílású szűrőn átszitált nátrium-kloridot tartalmazott, amelyet a szemcséző dobjában helyeztünk el, ezt követte 58,75 tömeg% nátrium-karboxi-metilcellulóz, 5 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz és 1 tömeg% vörös vas-oxid dobba történő hozzáadása. Egy különálló keverőben granulálóoldatot készítettünk úgy, hogy 5 tömeg% hidroxi-propil-cellulózt tisztított vízben oldottunk. Ezt követően a granulálóoldatot a fluidizált porokra permeteztük a granulálóegységben, az oldat teljes felhasználásáig, amíg a porok szemcsésekké nem váltak. Ezután 0,25 tömeg% magnézium-sztearát kenőanyagot (gördülékenységet elősegítő anyagot) kevertünk a frissen előállított szemcsékhez.
A következőkben a szemcséket tabletta alakú réteggé préseltük, amelyek 250 mg szemcsét tartalmaztak egy 3/11 cm méretű lyukasztó segítségével, majd ledöngöltük, majd 1 tonna mértékű erővel préseltük.
Ezt követően gyógyszerréteget állítottunk elő: először 50 tömeg% mikrofluidizált progeszteront, 12,5 tömeg% 35 polioxilezett ricinusolajat (beszerezhető mint Cremophor EL a Basf Corp. cégtől, Mount Olive, N. J.) és 37,5 tömeg% acetilezett monogliceridet [kereskedelmi forgalomban van Myvacet néven az Eastman Chemical Company cégtől (Kingsport, TN)] homogénen összekevertünk egy homogenizálóberendezésben.
Ezután egy zselatinból készült kapszulát (kereskedelmi mérete 0) két szegmentumára választottunk, azaz törzsrészre és fedélre. Először 600 mg gyógyszerréteget töltöttünk a zselatinkapszula törzsrészébe: utána a kiterjedésképes tablettát a gyógyszer-formuláció tetejére helyeztük, és a töltött kapszulatörzset a zselatinfedéllel lezártuk.
Az egyesített kapszulát szemipermeábilis fallal vontuk be. A falképző készítmény 85 tömeg% cellulóz-acetátot - amelynek acetiltartalma 39,8%-nak adódott - és 15 tömeg% polietilénglikol 3350-et tartalmazott. A falképző készítményt 80:20 tömegarányú aceton-metanol elegyben oldottuk: 4% szilárdanyag-tartalmat értünk el. Az oldatot egy bevonóberendezésben a zárt kapszulára és a körül permeteztük. Bevonás után a szemipermeábilis fallal bevont kapszulákat kemencében 50 °C hőmérsékleten és 50° R. H. (relatív nedvességtartalom) mellett 1 napig szárítottuk az oldószerek eltávolítására és az adagolási forma kinyerésére. A falon át lézerrel fúrtunk kijáratot. Az adagolási forma progeszterontartalmának 90%-át 12 órán belül szabályozott sebességgel szabadította fel, amint ez az 5A. és 5B. ábrából kitűnik. Az oszlopok a legnagyobb és legkisebb értékeket jelentik.
2. példa
Az 1. példát követtük valamennyi, fentebb részletezett körülmény megtartásával, azzal az eltéréssel, hogy a gyógyszer-formuláció 50 tömeg% progeszteront, 37,5 tömeg% polioxil 35 ricinusolajat és 12,5 tömeg% desztillált, acetilezett monogliceridet tartalmazott, amelyek kereskedelmileg Myvacet néven az Eastman Chemical Company cégtől beszerezhetők.
3. példa
Az 1. példa szerinti eljárást követtük, valamennyi részletezett körülményének a megtartásával, azon kivétellel, hogy a gyógyszer-formuláció 50 tömeg% progeszteront, 25 tömeg% polioxil 35 ricinusolajat és 25 tömeg% acetilezett monogliceridet tartalmazott.
4. példa
Az 1. példa szerinti eljárást ismételtük az összes, fentebb leírt körülményének a betartásával, azon kivétellel, hogy a gyógyszerréteg 50 tömeg% progeszteront és 50 tömeg% polioxil 35 ricinusolajat tartalmazott.
Az adagolási formából végbemenő felszabadulás sebességprofilját, amelyet a 2-4. példák szerint állítottunk elő, a csatolt ábrákon szemléltetjük. A csatolt 6. ábra bemutatja a különböző felületaktív anyag/olaj arányokkal készített adagolási formából a progeszteron felszabadulásának sebességét. A 7. ábra három komponenset tartalmazó fázisdiagram, ezek a komponensek: Cremophor EL polioxil 35 ricinusolaj, Myvacet desztillált acetilezett monoglicerid és víz, ha az önmagától emulgeálódó formulációt vízzel 37 °C hőmérsékleten keverjük. A fázisdiagram azt mutatja, hogy a folyékony formuláció önmagától emulgeálódik in situ micellákká, mikroemulzióvá és emulziókká a fázisdiagramban lévő komponensek arányától függően. A 8. ábra mutatja a korrelációt az arány és az olajcseppek mérete között; ezt alátámasztja az önmagától végbemenő emulgeálódás mikroemulzióvá, ha a polioxil 35 ricinusolaj és a desztillált acetilezett monoglicerid aránya magasabb, mint 50/50. A 8. ábrán a következő körülmények az uralkodóak: előre összekevert Cremophor EL/Myvacet-t adtunk vízhez, és kevertük. A szemcseméretet egy szubmikroszemcsemérő elemzőberendezés alkalmazásával mértük. A minta intenzitása a kívánt tartományba esett.
Cremophor EL/Myvacet Szemcseméret nm SD # a sarzs száma
75/25 16 1 2.
50/50 84 23 3.
25/75 198 5 6.
Ebben a táblázatban SD jelenti a standard deviációt, és # jelenti a sarzs számát. A 9. ábra a progeszteron oldhatósági profilja a polioxil 35 ricinusolajban és desztillált, acetilezett monogliceridekben, különböző tömegarányukban. A 10. ábra mutatja a progeszteron oldhatóságának a növekvését vízben folyékony vivőanyag használata során, polioxil 35 ricinusolaj és desztillált, acetilezett monoglicerid jelenlétében.
5. példa
A találmány szerinti adagolási forma alkalmazásával farmakokinetikai vizsgálatokat végeztünk. Ebben a vizsgálatban az adagolási formákat kutyáknak adagol8
HU 226 669 Β1 tűk; ezek az adagolási formák 1 g folyékony emulziós formulációt tartalmaztak, amely 40 mg progeszteront tartalmazott. Az AUC-értéket, azaz a görbe alatti területet a trapezoidszabállyal határoztuk meg zérus időponttól a legutolsó vérvétel időpontjáig, azaz a 12. óráig. Az adagolási forma AUC-értéke - amely magában foglalja a polioxil 35 ricinusolajat és a desztillált acetilezett monogliceridet - 226 ng/ml-h összehasonlítva a kontroll 104 ng/ml-h értékével. Az adagolási forma átlagos Cmax -értéke 197 ng/ml-nek adódott összehasonlítva a kontroll 25,6 ng/ml értékével. Kontrollként szilárd adagolási formát alkalmaztunk, amely a progeszteront nem emulziós formulációban tartalmazta (#1 formuláció). Ebben a vizsgálatban 300 mg progeszteron, polioxil 35 ricinusolaj és desztillált acetilezett monoglicerid folyékony vivőanyagban alkotott szuszpenzióját vizsgáltuk. A találmány szerinti folyékony vivőanyagra Cmax 4467 ng/ml érték adódott, összehasonlítva a kontroll 639 ng/ml értékével. A találmány szerinti adagolási forma biohasznosulása körülbelül 600% a kontrolihoz viszonyítva. Egy előbbi klinikai vizsgálat során a kontrollformuláció 83%-os biohasznosulást mutatott az Utrogestin® kereskedelmi termékhez képest. A jelenlegi, kutyákon végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta a találmány szerinti adagolási formát váratlan eredményeivel: a találmány szerinti mikroemulziós formuláció igen hatásosan növeli vízben oldhatatlan gyógyszerek biohasznosulását. Vizsgálatunk eredményeit a csatolt ábrákon szemléltetjük, ahol a 11. ábrán a kontroll egy szilárd adagolási forma, amely a progeszteront nem emulziós környezetben tartalmazza; a Pro/CremEL/Myva jelölés azt jelenti, hogy a progeszteron polioxil 35 ricinusolaj/desztillált acetilezett monoglicerid emulzióban van; ahol (50/25/25) jelenti az arányt a készítményben, progeszteron/Cremophor jelenti a polioxil 35 ricinusolajjal formált progeszteront; progeszteron/Myvacet jelenti a desztillált acetilezett monogliceridben lévő progeszteront; és Pro/CremEL/olívaolaj jelenti a polioxil 35 ricinusolaj/olívaolajjal formált progeszteront; a 12. ábra szemlélteti a kutyákon végzett vizsgálatokat (6 kutyán) a szérum progeszteronkoncentrációjának a meghatározására, a szilárd kontrollformulációt összehasonlítva az emulziós formuládéval, ahol a zárt szimbólumok olyan szilárd adagolási formákat képviselnek, amelyek mindegyike 40 mg progeszteront szabadít fel, és a nyílt szimbólumok szemléltetik a találmány szerinti folyékony vivőanyagot, ahol a vivőanyag egy emulziós formulációban 40 mg progeszteront tartalmaz; a 13. ábra szemlélteti a szérumkoncentrációt összehasonlítva a szilárd kontroll adagolási formákat az emulziós formulációval, ahol a zárt szimbólumok szilárd adagolási formát képviselnek, amelyek mindegyike 300 mg progeszteront szabadít fel, és a nyílt szimbólumok jelentik a találmány szerinti emulziós formulációt, ahol az emulziós formuláció 300 mg progeszteront tartalmaz; a 14. ábra szemlélteti a találmány szerinti orális készítményekkel (40 mg) kapott farmakokinetikai eredményeket; végül a 15. ábra egy nagyobb, 300 mg-os vizsgálat farmakokinetikai adatait mutatja.
Az alábbiakban módszert ismertetünk a találmány alkalmazására.
A találmány szerinti adagolási forma orális úton ember gyomor-bél rendszerébe bevihető. Az adagolási forma bevitelére szolgáló eljárás magában foglalja következő lépéseket: (1) az adagolási formát orális úton bevezetjük a gyomor-bél csatornába; amely adagolási forma egy falat tartalmaz külső, vizes folyadék felszívására a falon keresztül az adagolási formába, és körülveszi, valamint üreget képez, amely egy zselatinkapszulából áll, mely egy emulgeálható, gyógyszert tartalmazó formulációt és egy nyomással elmozdítható kompozíciót tartalmaz; (2) az adagolási formában lévő zselatinkapszulát a vizes folyadékban oldódni hagyjuk; (3) a felszívott folyadékot keveredni hagyjuk az emulgeálható formulációval, s így adagolható emulziót képezünk; és (4) hagyjuk, hogy a felszívott folyadék a nyomással elmozdítható réteget kiterjessze, és az emulgeált formulációt egy nyíláson át szabályozott sebességgel 24 óráig terjedő, késleltetett felszabadulási periódussal a terápia céljára kinyomja.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás adagolási forma előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás a következő lépéseket foglalja magában;
    (a) egy ozmotikus hidrogélt és egy ozmotikusán hatásos oldott anyagot keverve olyan kompozíciót állítunk elő, amelynek térfogata növekszik vizes folyadék jelenlétében;
    (b) egy hidroxi-alkil-cellulózt és vizet összekeverünk szemcsézőoldat előállítására;
    (c) a (b) lépésben előállított szemcsézőoldatot az (a) lépésben előállított kompozícióra permetezve szemcséket alakítunk ki;
    (d) egy gyógyszert, egy felületaktív anyagot és egy, a következő csoportból kiválasztott tagot: monoés diglicerid, tartalmazó keveréket összekeverve gyógyszer-formulációt alakítunk ki, amely a beadás során folyékony, és vizes környezetben önmagától emulgeálódik;
    (e) a (d) lépésben kialakított gyógyszer-formulációt kapszulába helyezzük;
    (f) a (c) lépésben kialakított permetezett kompozíciót a kapszulába helyezzük;
    (g) a kapszulát féligáteresztő kompozícióval bevonjuk vizes folyadék számára átjárható membrán előállítása céljából; és (h) a (g) lépésben előállított membránban kimenetét alakítunk ki a gyógyszer adagolási formából végbemenő, késleltetett és szabályozott sebességű felszabadulásának biztosítására hosszabb időn át;
    kivéve az olyan eljárást, amelynek során:
    (I) előállítunk egy vizes folyadék jelenlétében térfogat-növekedést szenvedő kompozíciót 58,7 tömeg% nátrium-kaboxi-metil-cellulóz, 30 tömeg% nátrium-klorid, 5 tömeg% 11 300 molekulasúlyú hidroxi-propil-metil-cellulóz és 1 tömeg% vas-oxid összekeverésével; és
    HU 226 669 Β1 (ii) szemcsézőoldatot állítunk elő 5 tömeg% 40 000 molekulasúlyú hidroxi-propil-cellulóz és tisztított víz összekeverésével; és (iii) 0,25 tömeg% magnézium-sztearátot keverünk az így előállított granulátumokkal;
    (iv) 250 mg-nyi granulátumot lyukban elhelyezett nyújtható ozmogél tablettába sajtolunk 1 tonna nyomóerővel; és (v) a gyógyszer-formulációt úgy kapjuk, hogy vagy (A) 50 tömeg% progeszteront, 33,4 tömeg% 35 polioxilezett ricinusolajat, és 16,5 tömeg% acetilezett monogliceridet, vagy (B) 50 tömeg% progeszteront, 37,5 tömeg% 35 polioxilezett ricinusolajat, és 12,5 tömeg% acetilezett monogliceridet, vagy (C) 50 tömeg% progeszteront, 25 tömeg% 35 polioxilezett ricinusolajat, és 25 tömeg% acetilezett monogliceridet összekeverünk; és (vi) 600 mg gyógyszer-formulációt 0-s méretű kapszulába testébe töltünk, amely tartalmaz egy zselatinfalat, amelyet az ozmogél tabletta követ, és amit egy olyan fröccsöntött falba helyezünk, ahol az ozmogél tabletta a fröccsöntött fal alja felé néz; és (vii) a falak hullámosításával 3,875 mm átmérőjű lyukat alakítunk ki körülbelül 68 °C-on.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) lépés megelőzi az (a) lépést.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (f) lépés megelőzi az (e) lépést.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (g) lépésben kialakított membrán cellulóz-acetátból és polietilénglikolból áll.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (d) lépésben kialakított gyógyszer-formuláció a következő csoportból kiválasztott tagot tartalmazza: peptid, fehérje, proteinanabolikus hormon, növekedést serkentő hormon, belső elválasztású rendszerbeli hormon, sertés növekedését előmozdító hormon, szarvasmarha növekedését előmozdító hormon, ló növekedését előmozdító hormon, emberi növekedést serkentő hormon, hipofízisből származó hormon, hipotalamuszból származó hormon, rekombináns DNS, szomatotropin, gonadotropfelszabadító hormon, tüszőstimuláló hormon, luteinizáló hormon, LH-RH, inzulin, kolchicin, korion-gonadotropin, oxitocin, vazopresszin, dezmopresszin, adrenokortikotrop hormon, prolaktin, bypresszin, pajzsmirigy-stimuláló hormon, szekretin, pankreozimin, enkefalin és glukagon.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (g) membrán hőre lágyuló polimerkompozíciót tartalmaz, amelynek lágyulási pontja 40 °C és 180 °C közötti tartományban van.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (d) gyógyszer-formuláció önmagától emulzifikálódik kétfázisú emulziót alakítva ki, és amely olyan szert tartalmaz, amely a következő csoportból kiválasztott tagot tartalmazza: 9-52 mól etilénoxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett ricinusolaj, 20 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett szorbitán-monopalmitát, 20 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett szorbitán-monosztearát, 4 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett szorbitánmonosztearát, 20 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxietilén)ezett szorbitán-trisztearát, 20 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett szorbitán-trioleát, 8 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett sztearinsav, poli(oxi-etilén)-lauril-éter, 40-50 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett sztearinsav, 2 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett sztearil-alkohol és 2 mól etilén-oxidot tartalmazó poli(oxi-etilén)ezett oleil-alkohol.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer-formuláció a következő csoportból kiválasztott tagot tartalmazza vagy tartalmazza továbbá: növényi, ásványi, állati és tengeri eredetű olaj, telítetlen zsírsav valamilyen észtere, monoglicerid, diglicerid, triglicerid, acetilezett glicerid, ölein, palmitin, sztearin, laurinsav-hexil-észter, olajsav, oleil-észter, olajok glikolizált és etoxilezett gliceridjei, 13 molekula etilén-oxidot tartalmazó zsírsavak és olajsav-decil-észter.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer-formuláció polioxil 35 ricinusolajat és acetilezett monogliceridet tartalmaz.
HU0104034A 1998-09-09 1999-09-03 Dosage form comprising liquid formulation HU226669B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9961998P 1998-09-09 1998-09-09
PCT/US1999/020332 WO2000013663A1 (en) 1998-09-09 1999-09-03 Dosage form comprising liquid formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104034A2 HUP0104034A2 (hu) 2002-04-29
HUP0104034A3 HUP0104034A3 (en) 2002-12-28
HU226669B1 true HU226669B1 (en) 2009-06-29

Family

ID=22275865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104034A HU226669B1 (en) 1998-09-09 1999-09-03 Dosage form comprising liquid formulation

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1112060B1 (hu)
JP (1) JP2002524407A (hu)
KR (1) KR100620292B1 (hu)
CN (1) CN1227003C (hu)
AT (1) ATE311858T1 (hu)
AU (1) AU751086B2 (hu)
CA (1) CA2341297C (hu)
CY (1) CY1105465T1 (hu)
DE (1) DE69928815T2 (hu)
DK (1) DK1112060T3 (hu)
ES (1) ES2251840T3 (hu)
HK (1) HK1038508B (hu)
HU (1) HU226669B1 (hu)
IL (2) IL141914A0 (hu)
NO (1) NO20011217L (hu)
NZ (1) NZ510020A (hu)
RU (1) RU2227021C2 (hu)
WO (1) WO2000013663A1 (hu)
ZA (1) ZA200101994B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
AR041744A1 (es) * 2002-10-31 2005-05-26 Alza Corp Formas de dosificacion que proporcionan la liberacion ascendente de una formulacion liquida
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
WO2007083323A2 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Panacea Biotec Limited. Modified release oral dosage form comprising desmopressin
ES2351527T3 (es) 2006-05-30 2011-02-07 Intarcia Therapeutics, Inc Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración.
NZ574524A (en) 2006-08-09 2011-07-29 Intarcia Therapeutics Inc Piston assembly for positioning lumen of a reservoir for an osmotic delivery having a columnar body and a spring
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
WO2009102467A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
LT2462246T (lt) 2009-09-28 2017-11-27 Intarcia Therapeutics, Inc Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN103933017A (zh) * 2014-03-26 2014-07-23 邵娜 一种黄体酮缓释胶囊
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
JP6993235B2 (ja) 2015-06-03 2022-01-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インプラントの設置及び撤去システム
EP3458084B1 (en) 2016-05-16 2020-04-01 Intarcia Therapeutics, Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
KR20190104039A (ko) 2017-01-03 2019-09-05 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법
CN115490316B (zh) * 2022-01-24 2023-09-12 成都理工大学 一种可再利用的地下水营养物质缓释胶囊体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH580961A5 (en) * 1972-01-13 1976-10-29 Alza Corp Dispenser - functioning by osmotic pressure using active agents in solid or semi solid form
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
AU591171B2 (en) * 1983-11-02 1989-11-30 Alza Corporation Dispenser for delivering thermo-responsive composition
GB2155889B (en) * 1984-03-21 1988-03-02 Alza Corp Dispenser-capsule
US4842867A (en) * 1986-05-09 1989-06-27 Alza Corporation Pulsed drug delivery of doxylamine
US5324280A (en) * 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
DK0716595T3 (da) * 1993-08-31 1999-08-09 Alza Corp Dispenser indeholdende hydrofobt middel
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
ATE225647T1 (de) * 1994-06-13 2002-10-15 Alza Corp Dosierungsform zur verabreichung von flüssige arzneimittel formulierung
US5633011A (en) * 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010086394A (ko) 2001-09-10
HUP0104034A3 (en) 2002-12-28
DE69928815T2 (de) 2006-06-29
CN1316897A (zh) 2001-10-10
HK1038508B (zh) 2006-06-30
JP2002524407A (ja) 2002-08-06
AU5705199A (en) 2000-03-27
NZ510020A (en) 2003-06-30
KR100620292B1 (ko) 2006-09-13
HUP0104034A2 (hu) 2002-04-29
NO20011217L (no) 2001-05-08
CY1105465T1 (el) 2010-04-28
ES2251840T3 (es) 2006-05-01
CA2341297A1 (en) 2000-03-16
NO20011217D0 (no) 2001-03-09
RU2227021C2 (ru) 2004-04-20
ZA200101994B (en) 2002-03-11
HK1038508A1 (en) 2002-03-22
ATE311858T1 (de) 2005-12-15
AU751086B2 (en) 2002-08-08
DK1112060T3 (da) 2006-04-18
DE69928815D1 (de) 2006-01-12
IL141914A (en) 2008-06-05
IL141914A0 (en) 2002-03-10
EP1112060A1 (en) 2001-07-04
WO2000013663A1 (en) 2000-03-16
CN1227003C (zh) 2005-11-16
EP1112060B1 (en) 2005-12-07
CA2341297C (en) 2009-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7147867B2 (en) Dosage form comprising liquid formulation
EP1117383B1 (en) Dosage form comprising therapeutic formulation
HU226669B1 (en) Dosage form comprising liquid formulation
CA1252362A (en) Ruminant dispensing device
KR100738276B1 (ko) 항바이러스성 약제
NL8601981A (nl) Afgifteinrichting voor het in beheerste snelheid toedienen van een heilzaam middel.
JP2002532406A (ja) 複合コーティングによる液体充填ゼラチンカプセルの放出制御システムへの変換
KR20070043894A (ko) 제어 방출형 나노입자 활성제 제제 제형 및 방법
JPH0155242B2 (hu)
ZA200604882B (en) Controlled release of topirimate in liquid dosage forms
MXPA01002540A (en) Dosage form comprising liquid formulation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees