-
TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Dosierungsform, die eine flüssige Formulierung
mit einem Medikament umfasst. Noch genauer betrifft die Erfindung
eine Dosierungsform, die eine flüssige
Formulierung mit einem Medikament umfasst, die selbstemulgieren
kann, um die Löslichkeit,
Auflösung
und Bioverfügbarkeit des
Medikaments zu erhöhen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Verstärken der
therapeutischen Wirkung eines Medikaments durch Verwendung der Dosierungsform
der Erfindung.
-
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Viele
Medikamente, die im Stand der Technik der Medikamentenabgabe verabreicht
werden, besitzen hydrophobe Eigenschaften, die durch ihre langsame
Auflösungsrate
ihre Bioverfügbarkeit
vermindern und gleichzeitig ihre therapeutische Wirkung vermindern.
Bei hydrophoben Arzneimitteln ist dies ein ernstes Problem. Beispielsweise
führt die
Herstellung und Verwendung stabiler wässriger Formulierungen eines
hydrophoben Medikaments, wie beispielsweise unlöslichen Steroiden, einschließlich Cortisonacetat,
Progesteron, Testosteronpropionat, Östradiolmonobenzoat und ähnlichen
hydrophoben Medikamenten, oft zu unerwünschten Problemen. Beispielhaft
für diese
Probleme ist das Wachstum großer
Kristalle, die (1) die Löslichkeit,
Auflösung
und Bioverfügbarkeit
eines Medikaments vermindern können;
(2) Reizung bei einem Patienten auslösen können; und (3) beim Versuch,
große
Kristalle durch Nadeln zur subkutanen Injektion und durch enterale oder
parenterale Schläuche
passieren zu lassen, mechanische Schwierigkeiten bereiten.
-
Für Fachleute
auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe ist es offensichtlich, dass
eine Dosierungsform, die die Probleme des Standes der Technik überwindet,
einen positiven Wert im Stand der Technik der Medikamentenabgabe
darstellen würde,
wenn eine solche Dosierungsform verfügbar gemacht werden könnte. Ebenso
ist es für
Fachleute auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe wissenschaftlich
selbstverständlich, dass
eine Dosierungsform, die im wesentlichen die vorgeschriebene Dosis
abgibt, auf den Gebieten der Human- und Veterinärmedizin unmittelbar akzeptiert
würde,
wenn eine solche Dosierungsform verfügbar gemacht werden könnte.
-
GEGENSTÄNDE DER
ERFINDUNG
-
Im
Hinblick auf die obige Darstellung ist es somit ein unmittelbarer
Gegenstand dieser Erfindung, eine Dosierungsform für die verzögerte Freisetzung
und kontrollierte Abgabe eines nützlichen
Medikaments bereitzustellen, die die Unzulänglichkeiten im Stand der Technik überwindet.
-
Ein
anderer Gegenstand ist die Bereitstellung einer Dosierungsform,
die eine flüssige
Formulierung mit einem Medikament umfasst, das mit einer voreingestellten
und verschriebenen Medikamentendosis an einen Patienten verabreicht
werden kann, der eine Therapie benötigt.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer flüssigen Formulierung,
die ein in Wasser unlösliches
Medikament enthält,
das nun mit einer bekannten Dosis zur therapeutischen Verwendung verabreicht
werden kann.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
mit einer flüssigen Formulierung,
die sich in eine in situ selbstemulgierende Formulierung umwandelt,
um die orale Bioverfügbarkeit
eines Medikaments zu erhöhen.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer stabilen
Emulsion mit einem in Wasser unlöslichen
Medikament, die sogar nach verlängerten
Zeiträumen
relativ frei von Kristallwachstum bleibt.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer flüssigen Formulierung,
die in situ zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion
selbstemulgieren kann und dadurch im wesentlichen verhindert, dass
sich während
der Lagerung und Medikamentenabgabe mit der Zeit Medikamentenpartikel
aggregieren/agglomerieren.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Öl-in-Wasser-Mikroemulsion,
in der ein Medikament eine höhere
Löslichkeit
als in Wasser hat.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines selbstemulgierenden,
flüssigen
Trägers,
der die in vivo-Bioverfügbarkeit
von schlecht absorbierten Medikamenten erhöht und mit osmotischen Dosierungsformen
kompatibel ist.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
zur in vivo-Abgabe eines nützlichen
Medikaments, das schwer abzugeben ist und durch diese Erfindung
nun mit einer therapeutisch wirksamen Dosis über vierundzwanzig Stunden
abgegeben werden kann.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
mit einer Kapsel, die mit einer semipermeablen Membran beschichtet
ist und ein Medikament in einer Mikroemulsionsformulierung umfasst.
-
Ein
anderer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer spritzgegossenen
Dosierungsform mit einem hydrophoben Medikament in einer Mikroemulsion
zur Abgabe mit einer bekannten Rate über einen verlängerten
Freisetzungszeitraum.
-
Andere
Gegenstände,
Merkmale, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden Fachleuten
auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe aus der folgenden genauen
Beschreibung zusammen mit den Zeichnungen und den anhängigen Ansprüchen offensichtlich.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Verfahren zur Bereitstellung einer Dosierungsform
zur Verfügung
gestellt, worin das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
- (a) Mischen eines osmotischen Hydrogels und
eines osmotisch effektiv gelösten
Stoffs zum Bereitstellen einer Zusammensetzung, deren Volumen in
Gegenwart einer wässrigen
Flüssigkeit
ansteigt;
- (b) Mischen einer Hydroxyalkylcellulose und Wasser zum Bereitstellen
einer Granulierlösung;
- (c) Sprühen
der in Schritt (b) gebildeten Lösung
auf die in Schritt (a) gebildete Zusammensetzung, um ein Granulat
bereitzustellen;
- (d) Mischen eines Gemisches, das ein Medikament, ein Tensid
und ein Mitglied aus der Gruppe, die aus einem Mono- und Diglycerid
besteht, umfasst, um eine Medikamentenformulierung bereitzustellen,
die bei Verabreichung flüssig
und zum Selbstemulgieren in einer wässrigen Umgebung geeignet ist;
- (e) Einbringen der in Schritt (d) gebildeten Medikamentenformulierung
in eine Kapsel;
- (f) Einbringen der in Schritt (c) gebildeten Zusammensetzung
in die Kapsel;
- (g) Beschichten der Kapsel mit einer semipermeablen Zusammensetzung,
um eine Membran bereitzustellen, die gegenüber einer wässrigen Flüssigkeit durchlässig ist;
und,
- (h) Bereitstellen eines Ausgangs in der in Schritt (g) gebildeten
Membran, um das Medikament mit verzögerter Freisetzung und kontrollierter
Rate über
einen verlängerten
Zeitraum aus der Dosierungsform abzugeben;
mit Ausnahme
eines Verfahrens, wie es in den Schritten (i)–(vii) in Anspruch 1 definiert
ist.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
-
Die
Figuren, die nicht maßstabsgetreu
gezeichnet sind, aber die Ausführungsformen
der Erfindung veranschaulichen sollen, sind wie folgt:
-
1 ist
eine geschlossene Gesamtansicht einer Dosierungsform, die durch
die Erfindung bereitgestellt wird;
-
2 ist
eine offene Ansicht einer Dosierungsform aus 1, worin
die Dosierungsform eine Kapsel umfasst, die aus zwei Teilen hergestellt
ist und aus einem Körperteil
und einem Kappenteil besteht, wobei die Kapsel eine Medikamenten-Emulsionsformulierung
und eine expandierbare Zusammensetzung umfasst;
-
3 ist
eine offene Ansicht der Dosierungsform aus 1, worin
die Dosierungsform eine Kapsel umfasst, die aus einem Stück hergestellt
ist und eine Medikamenten-Emulsionsformulierung und eine expandierbare
Zusammensetzung umfasst;
-
4 ist
eine geöffnete
Ansicht der Dosierungsform aus 1, hergestellt
durch Spritzgießen
in einem Stück,
die eine Medikamenten-Emulsionsformulierung und eine expandierbare
Zusammensetzung umfasst;
-
die 5A und 5B zeigen
die Freisetzungsrate und die kumulierte Menge, die aus einer Dosierungsform
freigesetzt wurde;
-
6 zeigt
die mit der Zeit freigesetzte kumulierte Menge;
-
7 zeigt
ein Phasendiagramm für
Dosierungsformen, die durch die Erfindung bereitgestellt werden;
-
8 zeigt
die Partikelgröße in einer
Formulierung, die durch die Erfindung bereitgestellt wird;
-
9 zeigt
die Löslichkeit
von Progesteron in Komponenten der Erfindung;
-
10 zeigt
die Löslichkeit
von Progesteron in selbstemulgierten flüssigen Trägern; und
-
die 11 bis 15 zeigen
die Ergebnisse von pharmakokinetischen Untersuchungen unter Verwendung
der Dosierungsformen der Erfindung.
-
In
den Zeichnungen und der Beschreibung sind gleiche Teile in verwandten
Figuren durch gleiche Nummern gekennzeichnet. Die früher in der
Beschreibung genannten Begriffe werden später in der Beschreibung definiert.
-
GENAUE BESCHREIBUNG DER
ERFINDUNG UND DER ZEICHNUNGEN
-
Wie
hier verwendet, bedeutet der Begriff Emulsion ein Zweiphasensystem,
in dem eine Phase in der anderen Phase fein dispergiert ist. Wie
in dieser Erfindung verwendet, bedeutet der Begriff Emulgator ein
Mittel, das die Oberflächen- und Grenzflächenspannung
in einem Zweiphasensystem verringern und/oder eliminieren kann.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff Emulsionsmittel ein Mittel,
das sowohl hydrophile als auch lipophile Gruppen im Emulsionsmittel
enthält.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff Mikroemulsion ein Multikomponentensystem,
das eine homogene einzelne Phase zeigt, in der Mengen eines Medikaments
löslich
gemacht werden können.
Normalerweise kann man eine Mikroemulsion da durch erkennen und von üblichen
Emulsionen unterscheiden, dass die Mikroemulsion stabiler und normalerweise
praktisch transparent ist. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff
Lösung
ein chemisch und physikalisch homogenes Gemisch aus zwei oder mehr
Substanzen. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff Löslichkeit
einen Feststoff, der mit einer Flüssigkeit in Kontakt gebracht
wird, wobei Moleküle
des Feststoffs ein Gleichgewicht mit der Flüssigkeit ausbilden, wobei sie
den Feststoff verlassen und zu ihm zurückkehren. Wie hier verwendet,
bedeutet der Begriff wenig löslich
100 bis 1000 Teile Lösungsmittel
auf 1 Teil gelösten
Stoff; sehr wenig löslich
bedeutet 1000 bis 10000 Teile Lösungsmittel
auf 1 Teil gelösten
Stoff, und praktisch unlöslich
oder unlöslich
bedeutet mehr als 10000 Teile Lösungsmittel
auf 1 Teil gelösten
Stoff. Der Begriff Auflösung
bedeutet einen Vorgang, bei dem ein Feststoff in Lösung geht.
Der Begriff Bioverfügbarkeit
bedeutet die Menge an Medikament, die aus einer verabreichten Dosierungsform
den allgemeinen Blutkreislauf erreicht.
-
Wenn
man sich nun den Zeichnungen im Einzelnen zuwendet, wobei die Zeichnungen
Beispiele von verschiedenen Dosierungsformen sind, die durch die
Erfindung bereitgestellt werden, und wobei die Beispiele nicht einschränkend sein
sollen, ist ein Beispiel einer Dosierungsform in 1 gezeigt. 1 zeigt
eine Dosierungsform 10 in einer geschlossenen Ansicht,
umfassend ein Körperelement 11 mit
einer Wand 12, die eine nicht gezeigte innere Kammer oder
einen Innenraum umgibt. Die Dosierungsform 10 umfasst ein
Führungsende 9 mit
einer Öffnung 13 und
ein Bodenende 8.
-
In 2 umfasst
die Dosierungsform 10 ein Körperelement 11 mit
einer Wand 12, die eine innere Kammer oder einen Innenraum 14 umgibt
und diese bildet. Die Wand 12 umfasst eine Öffnung 13,
die mit der inneren Kammer 14 in Verbindung steht. Eine
Kapsel 15 ist in der inneren Kammer 14 eingeschlossen.
Die Kapsel 15 besteht aus zwei Teilen, einer Kappe 16 und
einem Aufnahmekörper 17,
die zusammengefügt
werden, nachdem der größere Körperteil
erst mit einer Medikamenten-Emulsionsformulierung 19 und
dann mit einer Ausstoß-Verdrängungsschicht 18 gefüllt wurde.
-
Die
Kapsel 15 besteht aus zwei Abschnitten, die zusammengefügt werden,
indem der Kappenabschnitt über
den Körperabschnitt
hinübergeschoben
oder ausziehbar darüber
geschoben wird, und so die Emulsionsformulierung vollständig umgibt
und einkapselt. Harte Kapseln können
hergestellt werden, indem Gussfor men aus rostfreiem Stahl in ein
Bad aus einer Lösung
eines kapselschichtbildenden Materials getaucht werden, um die Gussform
mit dem Material zu beschichten. Dann werden die Gussformen herausgezogen, abgekühlt und
in einem Luftstrom getrocknet. Die Kapsel wird dann von der Gussform
abgenommen und abgeschnitten, um ein Schichtelement mit einem Innenlumen
zu bilden. Die passende Kappe, die ausziehbar über den Körper geschoben wird, der die
Formulierung aufnimmt, wird in gleicher Weise hergestellt. Anschließend wird
die geschlossene und gefüllte
Kapsel mit einer semipermeablen dünnen Schicht verkapselt. Die
semipermeable dünne
Schicht kann vor oder nach dem Zusammensetzen der Teile zur endgültigen Kapsel
auf die Kapselteile aufgebracht werden. In einer anderen Ausführungsform
kann die harte Kapsel so hergestellt werden, dass jeder Teil passende
Schließringe
nahe dem offenen Ende hat, die es ermöglichen, die überlappende
Kappe und den Körper
nach dem Füllen
mit der Formulierung zu verbinden und miteinander abzuschließen. In
einer Ausführungsform
wird ein Paar passender Schließringe
im Kappenteil und Körperteil
geformt, und diese Ringe bilden die Schließvorrichtung, um die Kapsel
sicher zusammenzuhalten. Die Kapsel kann dann manuell oder maschinell
mit der Formulierung gefüllt
werden. Bei der endgültigen
Herstellung wird die harte Kapsel mit einer semipermeablen dünnen Schicht
verkapselt, die, wie nachstehend beschrieben, gegenüber dem
Durchgang von Flüssigkeit
durchlässig
und gegenüber
dem Durchgang des nützlichen
Mittels im wesentlichen undurchlässig
ist.
-
In
einem Abstand von der Öffnung 13 enthält die Kapsel 15 eine
expandierbare Zusammensetzung 18, die anfänglich mit
dem Ende der Kapsel 15 in Kontakt steht. Die expandierbare
Zusammensetzung 18 ist eine Ausstoß-Antriebskraft, die zusammen
mit der Dosierungsform 10 und der Kapsel 15 die
Abgabe der Emulsionsformulierung 19 des Medikaments 20 aus
der Dosierungsform 10 bewirkt. Die Zusammensetzung 18 zeigt
flüssigkeitsaufsaugende
und/oder -absorbierende Eigenschaften. Die Zusammensetzung 18 umfasst
ein hydrophiles Polymer, das mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten
wechselwirken und dann aufquellen oder expandieren kann. Die hydrophilen
Polymere sind auch als Osmopolymere, Osmogele und Hydrogele bekannt,
und sie zeigen einen Konzentrationsgradienten über der Wand 12, wobei
sie Flüssigkeit
in die Dosierungsform 10 aufsaugen. Beispiele für hydrophile
Polymere sind Poly(alkylenoxid) mit einem Gewichtsmittel der Molmasse
von 1 000 000 bis 10 000 000, einschließlich Poly(ethylenoxid), und
eine Alkalicarboxymethylcellulose mit einem Gewichtsmittel der Molmasse
von 10 000 bis 6 000 000, einschließlich Natriumcarboxymethylcellulose.
Die Zusammensetzung 18 umfasst 10 mg bis 425 mg Osmopolymer.
Die Zusammensetzung 18 kann 1 mg bis 50 mg einer Poly(cellulose)
als Mitglied enthalten, das aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
und Hydroxypropylbutylcellulose besteht. Die Zusammensetzung 18 umfasst
0,5 mg bis 75 mg eines osmotisch effektiv gelösten Stoffes, auch bekannt
als osmotisch gelöster
Stoff oder osmotisches Mittel, der Flüssigkeit durch die Wand 12 in
die Dosierungsform 10 aufsaugt. Die osmotisch effektiv
gelösten
Stoffe sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Salz, einer
Säure,
einem Amin, einem Ester und einem Kohlenhydrat besteht, ausgewählt aus
der Gruppe, die aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat,
Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saurem Kaliumphosphat, Mannit, Harnstoff,
Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure,
Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Kohlenhydraten, wie beispielsweise
Raffinose, Saccharose, Lactose und Sorbit besteht. Die Zusammensetzung 18 umfasst
wahlweise 0 bis 3,5 Gew.-% eines Färbemittels, wie beispielsweise
Eisen(III)oxid. Das Gesamtgewicht aller Komponenten in der Zusammensetzung 18 ist
gleich 100 Gew.-%.
-
Die
Emulsionsformulierung umfasst 100 mg bis 1500 mg, oder 0,5 bis 65
Gew.-% eines Medikaments 20. Beispielhafte Medikamente
umfassen ein Progestin oder ein Östrogen,
wie beispielsweise ein progestogenes Steroid, ausgewählt aus
der Gruppe, die aus Progesteron, Norethindron, Laevonorgestrel,
Norgestimat, Northindron und 17-Hydroxyprogesteron besteht; ein östrogenes
Steroid, ausgewählt
aus der Gruppe, die aus Östradiol, Östradiolvalerat, Östradiolbenzoat,
Ethinylöstradiol, Östron, Östronacetat, Östriol und Östrioltriacetat
besteht; Beispiele für
weitere Medikamente, die in Wasser sehr wenig löslich oder praktisch unlöslich sind und
die mit der Dosierungsform dieser Erfindung abgegeben werden können, umfassen
Diphenidol, Meclizin, Prochloperazinmaleat, Anisidion, Diphenadion,
Erythrityltetranitrat, Dizoxin, Isoflurophat, Reserpin, Acetazolamid,
Methazolamid, Bendroflumethiazid, Clorpropamid, Tolazamid, Phenaglycodol,
Allopurinol, Amuniniumaspirin, Metholrexat, Acetylsulfisoxazol,
Enitabas, Flutamid, Cyclosporin, Risperidon, Flunisid, Budesonid,
Lovastatin, Simvastatin, Etopsid, Triamcinolon, Famotidin, Cisaprid
und Erythromycin.
-
Die
Erfindung ist auch anwendbar auf die Abgabe von pharmakologisch
wirksamen Peptiden, proteinaufbauenden Hormonen, wachstumsfördernden
Hormonen, Endokrinsystem-Hormonen, Schweine-wachstumsfördendem
Hormon, Rinder-wachstumsfördendem
Hormon, Pferde-wachstumsfördendem
Hormon, Schafs-wachstumsfördendem
Hormon, menschlichem wachstumsförderndem
Hormon, Nebenschilddrüsen- und
Hypophysenhormonen, rekombinanter DNA, Somatropin, Somatotropin,
Gonadotropin-releasing-Hormon, follikelstimulierendem Hormon, luteinisierendem
Hormon, LN-RH, Insulin, Colchicin, Choriongonadotropin, Oxytocin,
Vasopressin, Desmopressin, adrenocorticotropem Hormon, Prolactin,
Cosyntropin, Bypressin, thyroidstimulierendem Hormon, Sekretin,
Pankreozymin, Enkephalin, Glukagon und ähnlichen Medikamenten. Die
Medikamente sind aus dem Stand der Technik im US-Patent Nr. 4 111
201, erteilt an Theeuwes, und im US-Patent Nr. 4 957 494, erteilt
an Wong, Theeuwes und Eckenhoff, bekannt.
-
Die
Emulsionsformulierung umfasst 0,5 bis 99 Gew.-% eines Tensids. Das
Tensid wirkt so, dass es Aggregation verhindert, Grenzflächenspannung
zwischen den Bestandteilen reduziert, den freien Fluss der Bestandteile
verstärkt
und das Auftreten von Retention der Bestandteile in der Dosierungsform
verringert. Die therapeutische Emulsionsformulierung dieser Erfindung
umfasst ein Tensid, das Emulsionsbildung verleiht und aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die aus polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 9 bis 52 Mol Ethylenoxid,
wie beispielsweise polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 9 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem
Rizinusöl
mit 15 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 20
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 25 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem
Rizinusöl
mit 40 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Rizinusöl mit 52
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonopalmitat mit 20
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonostearat mit 20
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonostearat mit 4
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitantristearat mit 20
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonostearat mit 20
Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitantrioleat mit 20 Mol
Ethylenoxid, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit 8 Mol Ethylenoxid,
Polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit
40 bis 50 Mol Ethylenoxid, wie beispielsweise polyoxyethylenierter
Stearinsäure
mit 40 Mol Ethylenoxid, polyoxyethylenierter Stearinsäure mit
50 Mol Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Stearylalkohol mit 2 Mol
Ethylenoxid und polyoxyethyleniertem Oleylalkohol mit 2 Mol Ethylenoxid
besteht. Die Tenside sind erhältlich
von Atlas Chemical Industries, Wilmington, Delaware; Drew Chemical
Corp., Boonton, New Jersey; und GAF Corp., New York, New York.
-
Die
emulgierte Medikamentenformulierung der Erfindung umfasst zuerst
eine Ölphase.
Die Ölphase der
Emulsion umfasst irgendein pharmazeutisch geeignetes Öl, das mit
Wasser nicht unsichtbar ist. Das Öl kann eine essbare Flüssigkeit
sein; beispielsweise ein unpolarer Ester einer ungesättigten
Fettsäure,
Derivate solcher Ester oder Gemische solcher Ester können zu
diesem Zweck verwendet werden. Das Öl kann ein Pflanzen-, Mineral,
Tier- oder Seetieröl
sein. Beispiele für
nicht-toxische Öle
umfassen ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Mandelöl, Mineralöl, Rizinusöl, Kokosöl, Palmöl, Kakaobutter,
Saflor, einem Gemisch aus Mono- und Diglyceriden mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ungesättigten
Fettsäuren,
fraktionierten Triglyceriden aus Kokosöl, fraktionierten flüssigen Triglyceriden
aus kurzkettigen Fettsäuren
mit 10 bis 15 Kohlenstoffatomen, acetylierten Monoglyceriden, acetylierten
Diglyceriden, acetylierten Triglyceriden, Olein, auch bekannt als
Glyceryltrioleat, Palmitin, auch bekannt als Glyceryltripalmitat,
Stearin, auch bekannt als Glyceryltristearat, Laurinsäurehexylester, Ölsäureoleylester,
glycolysierten ethoxylierten Glyceriden natürlicher Öle, verzweigten Fettsäuren mit
13 Molekülen Ethylenoxid,
und Ölsäuredecylester
besteht. Die Konzentration des Öls
oder Ölderivats
in der Emulsionsformulierung beträgt 1 bis 40 Gew.-%, wobei die
Gew.-% aller Bestandteile in der Emulsionsformulierung 100 Gew.-%
ausmachen. Die Öle
sind beschrieben in Pharmaceutical Sciences von Remington, 17. Aufl.,
S. 403–405,
(1985), erschienen bei Mark Publishing Co., in Encyclopedia of Chemistry,
von Van Nostrand Reinhold, 4. Aufl., S. 644–645, (1984), erschienen bei
Van Nostrand Reinhold Co., und im US-Patent Nr. 4 259 323, erteilt
an Ranucci.
-
Wie
in 2 gezeigt, ist die Kapsel 15 von einer
Wand 12 umgeben. Die Wand 12 umfasst eine Zusammensetzung,
die durchlässig
ist gegenüber
dem Durchgang von Flüssigkeit,
wässriger
und biologischer Flüssigkeit
in der Einsatzumgebung, wie sie in einem Tier, einschließlich einem
Menschen, vorliegt, und die Wand 12 ist praktisch undurchlässig gegenüber dem
Durchgang des Medikaments 20 und den Komponenten der Emulsionsformulierung 19.
Die Wand 12 ist nicht toxisch und behält ihre physikalische und chemische
Integrität
während
der Medikamentenabgabe durch die Vorrichtung der Dosierungsform 10 bei.
Beispielhafte Materialien zur Bildung der Wand 12 umfassen
semipermeable Polymere, semipermeable Homopolymere, semipermeable
Copolymers und semipermeable Terpolymere. Die Polymere für die Wand 12 umfassen
Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether. Die Cellulosepolymere
haben einen Substitutionsgrad, S.G., an ihrer Anhydroglucoseeinheit
von mehr als 0 bis einschließlich
3. Substitutionsgrad bedeutet die mittlere Zahl von Hydroxylgruppen,
die ursprünglich
an der Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren und die durch eine substituierende
Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt wurden. Die
Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder vollständig mit Gruppen wie beispielsweise
Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl,
Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und Gruppen,
die semipermeable Polymere bilden, substituiert sein.
-
Die
semipermeablen Materialien umfassen normalerweise ein Mitglied,
das aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacetat,
Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetiacetat, Mono-, Di-
und Tricellulosealkanylaten, Mono-, Di- und Trialkenylaten, Mono-,
Di- und Triaroylaten und ähnliche.
Beispielhafe Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem S.G. von
1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%, Cellulosediacetat
mit einem S.G. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%;
Cellulosetiacetat mit einem S.G. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt
von 34 bis 44,8%, und ähnlichen besteht.
Noch speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit
einem S.G. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpropionat
mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von
39 bis 42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von
2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und
einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit
einem S.G. von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem
Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt
von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von
0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem S.G. von 2,9 bis 3,
wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat,
Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester
mit einem S.G. von 2,2 bis 2,6, wie beispielsweise Cellulosedisuccinat,
Cellulosedipalmitat, Cellulose dioctanoat, Cellulosedicarpylat und ähnliche;
gemischte Celluloseester, wie beispielsweise Celluloseacetatvalerat,
Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat,
Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptonat und ähnliche.
Semipermeable Polymere sind aus dem US-Patent Nr. 4 077 407 bekannt,
und sie können
nach Verfahren hergestellt werden, die in Encyclopedia of Polymer
Science and Technology Band 3, S. 325 bis 354, 1964, erschienen
bei Interscience Publishers, Inc., New York, beschrieben sind.
-
Weitere
semipermeable Polymere umfassen Celluloseacetaldehyddimethylacetat;
Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetatmethylcarbamat; Cellulosedimethylaminoacetat;
semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurethane; semipermeable
sulfonierte Polystyrole; vernetzte, selektiv semipermeable Polymere,
gebildet durch gemeinsame Fällung
eines Polyanions und Polykations, wie beschrieben in den US-Patenten
Nrn. 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006 und 3 546 142; semipermeable
Polymere, wie veröffentlicht
von Loeb und Sourirajan im US-Patent Nr. 3 133 132; semipermeable
Polystyrolderivate; semipermeables Poly(natriumstyrolsulfonat);
semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethyl)ammoniumchlorid; semipermeable
Polymere mit einer Flüssigkeitspermeabilität im Bereich
von 10 bis 10 (cm3·mil/cm·h·atm), ausgedrückt als
Atmosphäre
der hydrostatischen oder osmotischen Druckdifferenz über einer
semipermeablen Wand. Die Polymere sind aus dem Stand der Technik
in den US-Patenten Nrn. 3 845 770; 3 916 899 und 4 160 020; und im
Handbook of Common Polymers von Scott, J. R., und Roff, W. J. 1971,
erschienen bei CRC Press, Cleveland, Ohio, bekannt.
-
3 veranschaulicht
eine andere Dosierungsform 10, die durch die Erfindung
bereitgestellt wird. In 3 umfasst die Dosierungsform 10 einen
Körper 11 mit
einer Wand 12, die die innere Kammer 14 umgibt, und
einer Öffnung 13.
Die innere Kammer 14 umfasst eine einteilige Kapsel 15.
Die Kapsel 15 umfasst eine pharmazeutische Emulsionsformulierung 19 mit
dem Medikament 20 und einer expandierbaren Zusammensetzung 18.
Die Kapsel 15 ist mit einer semipermeablen Wand 12 umgeben
und/oder beschichtet. Die Darstellung der Dosierungsform 10 in 2 ist
in dieser Darstellung der Dosierungsform 10 in 3 zitiert
und enthalten. Die einteilige Kapsel, die in der Erfindung verwendet
wird, kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Die
einteilige Kapsel ist eine versiegelte Konstruktion, in der das
Medikament und die Emulsionsformulie rung eingekapselt sind. Die
Kapsel wird nach verschiedenen Verfahren, einschließlich dem
Plattierverfahren, dem Rotationsdüsenverfahren, dem Hubkolbendüsenverfahren
und dem kontinuierlichen Verfahren hergestellt. Das Plattierverfahren
verwendet einen Satz Gussformen. Eine warme Scheibe aus dem hergestellten
Material, das das Kapsellaminat bildet, wird über die untere Gussform gelegt,
und die Formulierung wird daraufgegossen. Eine zweite Scheibe des
laminatbildendem Materials wird auf die Formulierung gelegt, gefolgt
von der oberen Gussform. Der Gussformensatz wird unter eine Presse
gelegt, und mit oder ohne Erhitzen wird ein Druck angelegt, um eine
Kapseleinheit zu bilden. Die Kapseln werden mit einem Lösungsmittel
gewaschen, um überschüssige Mittelformulierung
vom Äußeren der
Kapsel zu entfernen, und die luftgetrocknete Kapsel wird mit einer
semipermeablen Wand verkapselt.
-
Das
Rotationsdüsenverfahren
umfasst zwei kontinuierliche Filme aus Material, das das Kapsellaminat bildet,
und die zwischen einem Paar rotierender Düsen und einem Einspritzkeil
zusammengeführt
werden. Das Verfahren befüllt
und versiegelt die Kapsel in zweifachen und gleichzeitigen Vorgängen. In
diesem Verfahren werden Scheiben aus kapsellaminatbildenden Zusammensetzungen über Führungsrollen
und dann nach unten zwischen den Einspritzteil und die Düsenrollen
geführt.
Die Mittelformulierung, die eingekapselt werden soll, fließt durch
die Schwerkraft in eine Verdrängerpumpe.
Die Pumpe dosiert die Mittelformulierung durch den Einspritzkeil
und in die Blätter
zwischen den Düsenrollen.
Die Unterseite des Keils enthält
kleine Öffnungen, die
mit den Düsenstäben der
Düsenrollen
ausgerichtet sind. Die Kapsel ist etwa zur Hälfte versiegelt, wenn der Druck
der gepumpten Mittelformulierung die Blätter in die Düsentaschen
drückt,
wo die Kapseln gleichzeitig befüllt,
geformt, hermetisch verschlossen und von den Blättern der laminatbildenden
Materialien abgeschnitten werden. Das Versiegeln der Kapsel wird
erreicht durch mechanischen Druck auf die Düsenrollen und durch Erhitzen
der Blätter
der laminatbildenden Materialien mittels des Keils. Nach der Herstellung
werden die Kapseln, die mit der Mittelformulierung gefüllt sind,
in Gegenwart von Umluft getrocknet und nach den nachstehenden Verfahren
mit einem semipermeablen Laminat verkapselt.
-
Das
Hubkolbendüsenverfahren
stellt Kapseln her, indem zwei Filme aus Material, das das Kapsellaminat
bildet, zwischen einen Satz vertikaler Düsen geführt werden. Wenn sich die Düsen schließen, öffnen und schließen, wirken
sie als kontinuierliche vertikale Form, die Reihe für Reihe
Taschen auf dem Film bildet. Die Taschen werden mit der Mittelformulierung
gefüllt,
und während
sie durch die Düsen
laufen, werden sie versiegelt, geformt und vom weiterlaufenden Film
abgeschnitten als Kapseln, die mit der Mitelformulierung gefüllt sind.
Sie werden mit einem semipermeablen Kapsellaminat überzogen,
um die Kapsel zu bilden. Das kontinuierliche Verfahren ist ein Herstellungssystem,
das ebenfalls rotierende Düsen
verwendet, mit dem zusätzlichen Merkmal,
dass es mit dem Verfahren erfolgreich möglich ist, zusätzlich zu
den eingekapselten Flüssigkeiten einen
Wirkstoff in trockener Pulverform in eine weiche Kapsel zu füllen. Die
gefüllte
Kapsel des kontinuierlichen Verfahrens wird mit einem semipermeablen
polymeren Material eingekapselt, um die Kapsel zu liefern. 3 zeigt
die expandierbare Zusammensetzung, bei der es sich um einen osmotischen
Antrieb handelt, und die Emulsionsformulierung in der weichen Gelatinekapsel.
Verfahren zur Herstellung einteiliger Kapseln sind im US-Patent
Nr. 4 627 850, erteilt an die Erfinder Deters, Theeuwes, Mullins
und Eckenhoff, veröffentlicht.
-
4 veranschaulicht
eine andere Dosierungsform 10, die von der Erfindung nicht
umfasst ist.
-
In 3 umfasst
die Dosierungsform 10 einen Körper 11, eine Wand 12 und
eine Öffnung 13,
hergestellt als Kapsel 15 mit einer inneren Emulsionsformulierung 19 mit
dem Medikament 20. Die Kapsel 15 umfasst eine
expandierbare Zusammensetzung 18. Die Darstellung der wie
oben durch Nummern gekennzeichneten Teile ist in der Beschreibung
von 4 eingeschlossen.
-
In 4 ist
die Dosierungsform 10 in dieser Herstellung der Kapsel 15 durch
Spritzgusstechnik aus einem spritzgießbaren Material hergestellt.
Spritzgießbare
Zusammensetzungen für
den Spritzguss der Wand 12 umfassen ein thermoplastisches
Polymer, oder die Zusammensetzungen umfassen ein Gemisch aus thermoplastischen
Polymeren und wahlweisen Spritzgussbestandteilen. Das thermoplastische
Polymer, das für den
hier genannten Zweck verwendet werden kann, umfasst Polymere, die
einen niedrigen Erweichungspunkt, beispielsweise unter 200°C, und vorzugsweise
im Bereich von 40°C
bis 180°C
aufweisen. Die Polymere sind vorzugsweise synthetische Harze, beispielsweise
durch lineare Polykondensation hergestellte Harze, durch Kondensationspolymerisation
hergestellte Harze, durch Additionspolymerisation hergestellte Harze,
wie beispielsweise Polyamide, Harze, die aus Diepoxiden und primären Alkanolaminen
erhal ten werden, Harze aus Glycerin und Phthalsäureanhydriden, Polymethan,
Polyvinylharze, Polymerharze mit freien oder veresterten Carboxyl-
oder Carboxamidgruppen in den Endpositionen, beispielsweise mit
Acrylsäure,
Acrylamid oder Acrylsäureestern,
Polycaprolacton und dessen Copolymere mit Dilactid, Diglycolid,
Valerolacton und Decalacton, eine Harzzusammensetzung, die Polycaprolacton
und Polyalkylenoxid umfasst, und eine Harzzusammensetzung, die Polycaprolacton,
ein Polyalkylenoxid, wie beispielsweise Polyethylenoxid, Poly(cellulose),
wie beispielsweise Poly(hydroxypropylmethylcellulose), Poly(hydroxyethylmethylcellulose)
und Poly(hydroxypropylcellulose) umfasst. Die membranbildende Zusammensetzung
kann wahlweise membranbildende Bestandteile, wie beispielsweise
Polyethylenglycol, Talkum, Polyvinylalkohol, Lactose oder Polyvinylpyrrolidon
umfassen. Die Zusammensetzungen zur Bildung einer spritzgegossenen
Polymerzusammensetzung können
100% thermoplastisches Polymer umfassen. In einer anderen Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung 10% bis 99% thermoplastisches Polymer
und 1% bis 90% eines anderen Polymers mit insgesamt 100%. Eine thermoplastische
Polymerzusammensetzung, die 1% bis 98% eines ersten thermoplastischen
Polymers, 1% bis 90% eines anderen, zweiten Polymers und 1% bis
90% eines anderen, dritten Polymers umfasst, wobei alle Polymere
insgesamt 100% ergeben, kann auch verwendet werden. Eine beispielhafte
Zusammensetzung umfasst 20% bis 90% thermoplastisches Polycaprolacton
und 10% bis 80% Poly(alkylenoxid); eine Zusammensetzung aus 20%
bis 90% Polycaprolacton und 10% bis 60% Poly(ethylenoxid), wobei
die Bestandteile 100% ergeben; eine Zusammensetzung aus 20% bis
90% Polycaprolacton und 10% bis 80% Poly(hydroxypropylcellulose),
wobei alle Bestandteile 100% ergeben; und eine Zusammensetzung aus
1% bis 90% Polycaprolacton, 1% bis 90% Poly(ethylenoxid), 1% bis
90% Poly(hydroxypropylcellulose) und 1% bis 90% Poly(ethylenglycol), wobei
alle Bestandteile 100% ergeben. Die Prozentzahl wird als Gewichtsprozent,
Gew.-%, ausgedrückt.
-
In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung wird eine Zusammensetzung für das Spritzgussverfahren zur
Bildung einer Membran erhalten durch Mischen einer Zusammensetzung,
die 63 Gew.-% Polycaprolacton, 27 Gew.-% Polyethylenoxid und 10
Gew.-% Polyethylenglycol umfasst, in einer herkömmlichen Mischmaschine, wie
beispielsweise einem Moriyama®-Mischer bei 65°C bis 95°C hergestellt,
wobei die Bestandteile in der folgenden Reihenfolge in den Mischer gegeben
werden: Polycaprolacton, Polyethylenoxid und Polyethylenglycol.
Alle Bestandteile wurden 135 Minuten lang bei einer Rotorgeschwindigkeit
von 10 bis 20 U/min vermischt. Anschließend wird die Mischung einem
Baker Perkins Kneader®-Extruder bei 80°C bis 90°C bei einer
Pumpgeschwindigkeit von 10 U/min und einer Schraubengeschwindigkeit
von 22 U/min zugeführt, und
dann auf 10°C
bis 12°C
abgekühlt,
um eine einheitliche Temperatur zu erreichen. Dann wird die abgekühlte, extrudierte
Zusammensetzung einem Albe Pelletizer zugeführt und bei 250°C zu Pellets
mit einer Länge von
5 mm verarbeitet. Die Pellets werden anschließend in eine Spritzgussmaschine,
einen Arburg Allrounder®, bei 93°C bis 177°C (200°F bis 350°F) eingebracht,
zu einer geschmolzenen polymeren Zusammensetzung erhitzt, und die
flüssige
Polymerzusammensetzung wird unter hohem Druck und hoher Geschwindigkeit
in eine Hohlform eingebracht, bis die Hohlform gefüllt ist,
und die Zusammensetzung, die die Polymere umfasst, wird zu einer
vorgewählten
Form verfestigt. Die Parameter für
das Spritzgussverfahren umfassen eine Bandtemperatur von Zone 1 bis
Zone 5 der Trommel von 91°C (195°F) bis 191°C (375°F), einen Spritzgießdruck von
1818 bar, eine Geschwindigkeit von 55 cm3/s
und eine Formtemperatur von 75°C.
Die Spritzgusszusammensetzungen und Spritzgussverfahren sind im
US-Patent Nr. 5 614 578, erteilt an Dong, Wong, Pollock und Ferrari,
beschrieben.
-
Wie
hier verwendet, bedeutet der Ausdruck Vorrichtungen und Verfahren
zur Abgabe der nützlichen, wirksamen
Medikament-Emulsionsformulierung aus der Dosierungsform. Der Ausdruck
umfasst einen Durchgang, eine Öffnung,
ein Loch, eine Bohrung, eine Pore und ähnliches in der semipermeablen
Wand. Die Öffnung
kann durch mechanisches Bohren, Laserbohren oder Erodieren eines
erodierbaren Elements, wie beispielsweise eines Gelatinestopfens,
eines gepressten Glucosestopfens, oder durch Falten der Wände gebildet werden
gebildet werden, um die Öffnung
zu bilden, wenn sich die Dosierungsform in der Einsatzumgebung befindet.
In einer Ausführungsform
wird die Öffnung
in der Wand 12 in der Einsatzumgebung als Reaktion auf den
hydrostatischen Druck gebildet, der in der Dosierungsform 10 erzeugt
wird. In einer anderen Ausführungsform
kann die Dosierungsform 10 mit zwei oder mehr Öffnungen
im Abstand und enger Beziehung gebildet werden, um das Medikament 20 aus
der Dosierungsform 10 abzugeben. Die Öffnung 13 kann durch
mechanisches Aufbrechen der Wand 12 während des Betriebs der Dosierungsform 10 gebildet
werden. Eine genaue Be schreibung der Öffnungen und der maximalen
und minimalen Abmessungen einer Öffnung
ist in den US-Patenten Nrn. 3 845 770 und 3 916 899, beide erteilt
an die Erfinder Theeuwes und Higuchi, beschrieben.
-
BEISPIELE DER ERFINDUNG
-
Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
und die Beispiele sollten nicht dahingehend betrachtet werden, dass
sie den Umfang dieser Erfindung in irgendeiner Weise einschränken, dass
diese Beispiele und andere Äquivalente
davon Fachleuten auf dem Gebiet mit Blick auf die vorliegende Beschreibung
und die anhängigen
Ansprüche
offensichtlich werden.
-
BEISPIEL 1
-
Eine
Dosierungsform zur Abgabe eines nützlichen Medikaments, Progesteron,
an den Magen-Darm-Trakt eines Menschen, wird folgendermaßen hergestellt:
Zunächst wird
eine expandierbare Zusammensetzung in einem Fließbettgranulator hergestellt.
Die expandierbare Zusammensetzung umfasst 30 Gew.-% Natriumchlorid,
das durch ein 21 Mesh-Sieb gesiebt worden war und in die Granulatorschüssel gegeben
wird, gefolgt von 58,75 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose, 5 Gew.-%
Hydroxypropylmethylcellulose, und 1 Gew.-% rotem Eisen(III)oxid,
die in die Granulatorschüssel
gegeben werden. In einem separaten Mischer wird eine Granulierlösung durch
Auflösen
von 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose in gereinigtem Wasser hergestellt.
Anschließend
wird die Granulierlösung
in der Granuliereinheit auf das fluidisierte Pulver gesprüht, bis
die gesamte Lösung
aufgebracht und das Pulver granuliert ist. Anschließend werden
0,25 Gew.-% Magnesiumstearat-Gleitmittel mit dem frisch hergestellten
Granulat gemischt.
-
Daraufhin
wird das Granulat in einem 7,14 mm (9/32 Inch)-Stempel zu einer
tablettenförmigen
Schicht gepresst, die 250 mg Granulat umfasst, und dann festgeklopft
und unter einer Kraft von 1 metrischer Tonne gepresst.
-
Danach
wird eine Medikamentenschicht folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden
50 Gew.-% mikrofluidisiertes Progesteron, 12,5 Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl, erhältlich als
Cremophor EL von BASF Corp., Mount Olive, N.J., und 37,5 Gew.-%
acetyliertes Monoglycerid, kommerziell erhältlich als Myvacet von Eastman
Chemical Company, Kingsport, TN, in einem Homogenisator gleichmäßig vermischt.
-
Dann
wird eine kommerzielle Gelatinekapsel der Größe 0 in ihre beiden Segmente,
den Körper
und dessen Kappe, getrennt. Zunächst
werden 600 mg der Medikamentenschicht in den Gelatinekapselkörper gefüllt. Dann
wird die expandierbare Tablette oben auf die Medikamentenformulierung
gelegt, und der gefüllte Kapselkörper wird
mit der Gelatinekappe geschlossen.
-
Die
zusammengesetzte Kapsel wird mit einer semipermeablen Wand beschichtet.
Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 85 Gew.-% Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 15 Gew.-% Polyethylenglycol
3350. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem Aceton/Methanol
(80/20 Gew./Gew.)-Hilfslösungsmittel
aufgelöst,
um eine Lösung
mit 4% Feststoff zu erhalten. Die Lösung wird in einem Beschichten
auf und um die geschlossenen Kapseln gesprüht. Nach dem Beschichten werden
die mit der semipermeablen Wand beschichteten Kapseln 1 Tag lang
in einem Ofen bei 50°C
und 50% relativer Feuchtigkeit getrocknet, um die Lösungsmittel
zu entfernen und die Dosierungsform zu liefern. Mittels Laser wird
ein Ausgang durch die Wand gebohrt. Die Dosierungsform setzt 90%
ihres Progesterons in 12 Stunden mit einer kontrollierten Rate frei,
was in 5A und 5B veranschaulicht
ist. Die Säulen
zeigen das Minimum und das Maximum.
-
BEISPIEL 2
-
Dem
Verfahren aus Beispiel 1 wird mit allen angegebenen Bedingungen
gefolgt, außer
dass die Medikamentenzusammensetzung 50 Gew.-% Progesteron, 37,5
Gew.-% Polyoxyl-35-rizinusöl
und 12,5 Gew.-% destilliertes acetyliertes Monoglycerid, kommerziell
erhältlich
als Myvacet von Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, umfasst.
-
BEISPIEL 3
-
Dem
Verfahren aus Beispiel 1 wird mit allen angegebenen Bedingungen
gefolgt, außer
dass die Medikamentenzusammensetzung 50 Gew.-% Progesteron, 25 Gew.-%
Polyoxyl-35-rizinusöl
und 25 Gew.-% acetyliertes Monoglycerid umfasst.
-
BEISPIEL 4
-
Das
Verfahren aus Beispiel 1 wird mit allen vorher beschriebenen Bedingungen
wiederholt, außer dass
die Medikamentenzusammensetzung 50 Gew.-% Progesteron und 50 Gew.-%
Polyoxyl-35-rizinusöl
umfasst.
-
Dosierungsform-Freisetzungsratenprofile
für die
gemäß den Beispielen
2 bis 4 hergestellten Dosierungsformen sind in der anhängigen Zeichnung
dargestellt. Die anhängige 6 zeigt
die Progesteron-Freisetzungsrate von Dosierungsformen mit unterschiedlichen
Tensid/Öl-Verhältnissen. 7 ist
ein Phasendiagramm der drei Komponenten Cremophor EL Polyoxyl-35-rizinusöl, Myvacet
destilliertem Monoglycerid und Wasser, wenn die selbstemulgierende
Formulierung bei 37°C
mit Wasser vermischt wird. Das Phasendiagramm zeigt, dass die flüssige Formulierung
in Abhängigkeit
vom Verhältnis
der Komponenten im Phasendiagramm in situ zu Mizellen, Mikroemulsionen
und Emulsionen selbstemulgieren kann. 8 zeigt
den Zusammenhang zwischen dem Verhältnis und der Größe der Öltröpfchen,
was durch die Selbstemulgierung zu einer Mikroemulsion bei einem
Verhältnis
von Polyoxyl-35-rizinusöl
zu destilliertem acetyliertem Monoglycerid von mehr als 50/50 demonstriert
wird. In 8 herrschten die folgenden Bedingungen:
Vorgemischtes Cremophor EL/Myvacet wurde in Wasser gegeben und gerührt. Unter
Verwendung eines Submikro-Partikelgrößenanalysators wurde die Partikelgröße gemessen.
Die Probenintensität
lag im erforderlichen Bereich.
-
-
In
der Tabelle bedeutet SD die Standardabweichung und # bezeichnet
die Zahl der Durchgänge. 9 ist
das Löslichkeitsprofil
von Progesteron im Polyoxyl-35-rizinusöl und in destillierten acetylierten
Monoglyceriden bei unterschiedlichen Gewichtsverhältnissen. 10 zeigt
die Verstärkung
der Löslichkeit
von Progesteron in Wasser durch die Verwendung eines flüssigen Trägers aus
Polyoxyl-35-rizinusöl
und destilliertem acetyliertem Monoglycerid.
-
BEISPIEL 5
-
Pharmakokinetische
Untersuchungen wurden unter Verwendung der Dosierungsform der Erfindung durchgeführt. In
dieser Untersuchung wurden Dosierungsformen an Hunde verabreicht,
wobei die Dosis 1 g flüssige
Emulsionsformulierung mit 40 mg Progesteron umfasste. Die AUC (=
area under the curve), die Fläche unter
der Kurve, wurde nach der Trapezregel aus der Zeit Null des letzten
Blutentnahmepunkts, also der 12. Stunde, bestimmt. Die AUC der Dosierungsform
mit Polyoxyl-35-rizinusöl
und destilliertem acetyliertem Monoglycerid betrug 226 ng/ml·h im Vergleich
zu 104 ng/ml·h
bei der Vergleichsprobe. Die mittlere Cmax der
Dosierungsform betrug 197 ng/ml im Vergleich zu 25,6 ng/ml bei der
Vergleichsprobe. Die Vergleichsprobe war eine feste Dosierungsform
mit Progesteron in einer Nicht-Emulsionsformulierung (Formulierung
#1) Eine Suspension von 300 mg Progesteron in einem flüssigen Träger aus
Polyoxyl-35-rizinusöl/destilliertem
acetyliertem Monoglycerid wurde in der Untersuchung getestet. Die
Ergebnisse für
den flüssigen
Träger
der Erfindung zeigten ein Cmax von 4467
ng/ml im Vergleich zu 639 ng/ml bei der Vergleichsprobe. Die Bioverfügbarkeit
der Dosierungsform der Erfindung beträgt etwa 600% im Vergleich zur
Vergleichsprobe. In einer früheren
klinischen Studie zeigte die Vergleichsformulierung eine Bioverfügbarkeit
von 83% im Vergleich zum kommerziellen Produkt Utrogestrin®.
Die vorliegende pharmakokinetische Studie an Hunden zeigte unerwartete
Ergebnisse für die
Dosierungsform dieser Erfindung, und dass die Mikroemulsionsformulierung
der Erfindung sehr wirksam bei der Erhöhung der Bioverfügbarkeit
von wasserunlöslichen
Medikamenten ist. Die Ergebnisse der Studie sind in den anhängigen Figuren
gezeigt, wobei in 11 die Vergleichprobe eine feste
Dosierungsform aus Progesteron in einer Nicht-Emulsionsumgebung
bezeichnet; Pro/CremEL/Myva Progesteron in einer Emulsion aus Polyoxyl-35-rizinusöl/destilliertem
acetyliertem Monoglycerid bezeichnet; worin (50/25125) das Verhältnis in
der Zusammensetzung und Progesteron/Cremophor Progesteron bezeichnet,
das mit Polyoxyl-35-rizinusöl formuliert
ist, bezeichnet; Progesteron/Myvacet Progesteron in destilliertem
acetyliertem Monoglycerid bezeichnet; und Pro/CremEL/Olivenöl Progesteron
bezeichnet, das mit Polyoxyl-35-rizinusöl/Olivenöl formuliert ist; 12 zeigt
Hundestudien an sechs Hunden zur Bestimmung der Serum-Progesteronkonzentration
im Vergleich der festen Vergleichsformulierung mit der Emulsionsformulierung,
wobei die schwarzen Symbole die festen Dosierungsformen kenn zeichnen,
die jeweils 40 mg Progesteron abgeben, und die weißen Symbole den
flüssigen
Träger
der Erfindung kennzeichnen, wobei der Träger 40 mg Progesteron in einer
Emulsionsformulierung umfasst; 13 zeigt
die Serumkonzentration im Vergleich der festen Vergleichsformulierung
mit der Emulsionsformulierung, wobei die schwarzen Symbole die festen
Dosierungsformen kennzeichnen, die jeweils 300 mg Progesteron abgeben,
und die weißen
Symbole die Emulsionsformulierung der Erfindung kennzeichnen, wobei
die Emulsionsformulierung 300 mg Progesteron umfasst; 14 zeigt
die pharmakokinetischen Ergebnisse für orale Präparate (40 mg) der Erfindung;
und 15 zeigt die pharmakokinetischen Daten für eine umfangreichere
300 mg-Studie.
-
VERFAHREN ZUR VERWENDUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
Dosierungsform kann verabreicht werden, indem die Dosierungsform
der Erfindung oral an den Magen-Darm-Trakt eines Menschen verabreicht
wird. Ein Verfahren zur Verabreichung der Dosierungsform umfasst
die Schritte aus (1) orales Verabreichen der Dosierungsform in den
Magen-Darm-Trakt; wobei die Dosierungsform eine Wand zum Aufsaugen
einer äußeren Flüssigkeit
durch die Wand in die Dosierungsform umfasst, wobei die Wand einen
Raum mit einer Gelatinekapsel umgibt und formt, die eine emulgierbare
Formulierung mit einem Medikament und einer Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung
umfasst; (2) Aufsaugen der wässrigen
Flüssigkeit,
um die Gelatinekapsel in der Dosierungsform aufzulösen; (3)
Mischen der aufgesaugten Flüssigkeit
mit der emulgierbaren Formulierung unter Bildung einer abgebbaren
Emulsion; und (4) Expandieren der Ausstoß-Verdrängungszusammensetzung durch
die aufgesaugte Flüssigkeit
und Ausstoßen der
emulgierten Formulierung durch eine Öffnung mit einer kontrollierten
Rate über
einen verlängerten
Freisetzungszeitraum bis zu 24 Stunden zur Therapie.
