DE3439722A1 - Osmotische kapsel - Google Patents
Osmotische kapselInfo
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Description
Osmotisehe Kapsel
Die Erfindung betrifft eine osmotische Kapsel, insbesondere
eine osmotische Kapsel, umfassend eine Wand, die eine einen Wirkstoff enthaltende Kammer einschließt (umkapselt)
Die Wand umfaßt (1) eine erste Schicht, die die Kammer ein schließt und ihr benachbart ist und aus einem Material
besteht, das mit gesteuerter Geschwindigkeit in Gegenwart von Flüssigkeit quillt und (2) eine zweite Schicht, die
die erste Schicht einschließt und zumindest teilweise aus einem Material hergestellt ist, das für die Flüssigkeit
durchlässig und für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist. Die osmotische Kapsel weist einen Durchgang
bzw. Eine Öffnung durch die Wand auf, der (die) das Äußere der osmotischen Kapsel mit der inneren Kammer verbindet
um den Wirkstoff aus der osmotischen Kapsel über die Zeit abzugeben.
Kapseln sind eine Dosisform, bei der ein Wirkstoff innerhalb einer Wand eingeschlossen ist. Kapseln stellen ein
übliches Mittel zur Verabreichung eines Wirkstoffs und zwar verschreibungspflichtiger als auch frei verkäuflicher
Wirkstoffe dar und werden verbreitet angewandt in Kranken häusern, Heimen und bei anderen Gelegenheiten. Kapseln
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erfreuen sich dieser Beliebtheit, da sie geschmacklos, im wesentlichen unschädlich und leicht verabreichbar bzw. einnehmbar
sind und leicht ohne große Vorbereitungen oder in großer Zahl gefüllt werden können. Außerdem finden es
manche Verbraucher leichter Kapseln zu schlucken als andere Dosierungsformen.
Während diese Vorteile und Vorzüge dazu geführt haben, daß Kapseln laufend angenommen werden, sind bestimmte Nachteile
mit Kapseln verbunden. Zum Beispiel geben Kapseln ihren gesamten Wirkstoff sofort an die Anwendungsumgebung
ab mit der Folge, daß die Konzentration an Wirkstoff zu Anfang hoch ist und später absinkt oder gar kein Wirkstoff
vorhanden ist bis die nächste Kapsel eingenommen wird. Für viele Wirkstoffe kann diese Form der Verabreichung unerwünschte
Wirkungen haben, besonders wenn der Wirkstoff einen geringen therapeutischen Index besitzt und nicht geeignet
ist für mit der Zeit schwankende Verabreichungsgeschwindigkeiten. Ein anderer Nachteil, der mit .Kapseln
verbunden ist, besteht darin, daß sie nur schlecht geeignet sind zu Verabreichung von Wirkstoffen mit kurzen biologischen
Halbwertszeiten und das führt dazu, daß eine große Zahl von Wirkstoffen einschließlich biochemischen
Mitteln für Saugetiere,natürlichen Hormonen, humoralen Faktoren
und ähnliche nicht in Form von Kapseln verabreicht werden können.
Ein weiterer Nachteil der mit Kapseln verbunden ist, besteht darin, daß sie den Wirkstoff sofort freisetzen sowie
in den damit verbundenen nachteiligen Wirkung. Aufgrund dieser Tatsache müssen Kapseln häufig angewandt werden und
dies führt oft dazu, daß der Patient das vorgeschriebene Dosierungsschema nicht einhält. Derartige Fehler führen zu
einer geringen therapeutischen Wirksamkeit und möglicher-
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EPO COPY f
. weise zu toxischen Nebenwirkungen. Diese zuletzt genannten
Nebenwirkungen können auftreten, wenn Patienten ihre Dosis verdoppeln oder verdreifachen um vorher weggelassene Dosen
nachzuholen. Eine derartige fehlerhafte Verabreichung, die bei der Verwendung von Kapseln auftritt ist ein übliches
und weitgehend vernachlässigtes Problem.
Für den Fachmann ist im Hinblick auf diese Ausführungen klar, daß, wenn eine osmotische Kapsel zur Verfügung stünde;
die diese bekannten Nachteile nicht besitzt, eine solche osmotische Kapsel einen erheblichen praktischen Wert besitzen
würde und zu einem Fortschritt auf dem Gebiet der Verabreichung von Wirkstoffen führen würde. Durch die Erfindung
wird ein Fortschritt auf dem Gebiet der Verabreichung von Wirkstoffen erzielt, indem ein Abgabesystem zur
Verfügung gestellt wird in Form einer osmotischen Kapsel, um die günstigen Wirkungen des Wirkstoffs zu optimieren.
Mit Hilfe der osmotischen Kapseln wird der Wirkstoff mit einer vorbestimmten geregelten Geschwindigkeit über einen
0 vorgeschriebenen Zeitraum verabreicht. Die osmotische Kapsel führt zu einer kontinuierlichen Steuerung der--Verab~
reichung des Wirkstoffs und diese Steuerung wird über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten.
Es ist daher Gegenstand der Erfindung, ein Abgabesystem in Form einer osmotischen Kapsel zur Abgabe eines Wirkstoffs
mit gesteuerter Geschwindigkeit über längere Zeit zu entwickeln, was zu einer Verbesserung und einem Fortschritt bei
der Verabreichung von Wirkstoffen führt. Die Kapsel kann irgendeine
Wirkstoffzubereitung enthalten einschließlich Lösungen, Ölen, Emulsionen, Solen und Suspensionen und kann
den Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum abgeben. Die osmotische
Kapsel kann den Wirkstoff auch in Form einer festen pulver-
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.,-'"" förmigen pulverisierten,feinstteiligen und teilchenförmigen
Zubereitung enthalten, die in Gegenwart von in die osmotische Kapsel eingesaugter Flüssigkeit eine Lösung oder Suspension
bildet, die aus der osmotischen Kapsel abgegeben wird, wobei die osmotische-Kapsel ihre physikalische und
chemische Integrität beibehält. Die Kapsel ist einfach konstruiert und führt—zu_-.all-.den praktischen Vorteilen, die mit
der gesteuerten und kontinuierlichen Verabreichung von Wirkstoffen verbunden sind, während die osmotische Kapsel
sich über längere Zeit in der Anwendungsumgebung befindet. Die osmotische Kapsel ist besonders geeignet zur Verabreichung
eines Wirkstoffs bzw. Arzneimittels an den Gastrointestinaltrakt,
wobei zumindest eine Wand der Kapsel während des gesamten Durchgangs durch den Gastrointestinaltrakt
intakt bleibt. In der Kapsel kann eine Arzenimittelzubereitung enthalten sein, die gegebenenfalls einen pharmakologisch
verträglichen Träger enthält und die aus der osmotischen Kapsel mit geeigneter Geschwindigkeit über einen längeren
Zeitraum abgegeben wird. Die osmotische Kapsel kann eine Wand besitzen, bestehend aus einer inneren Schicht aus einem
in Wasser quellbaren Material, das mit gesteuerter Geschwindigkeit quillt und eine Arzneimittelzubereitung umschließt
und einer äußeren Schicht aus einem semipermeablen Material, die ihre Form und Stabilität beibehält und die innere
Schicht umschließt. Die osmotische Kapsel besitzt eine Kammer, die eine Wirkstoffzubereitung, gegebenenfalls zusammen
mit einem geeigneten Träger enthält und von einer Wand umgeben ist, die eine osmotische Öffnung zur Abgabe des Wirkstoffs
aus der Kapsel über einen längeren Zeitraum von zumindest 15 Minuten besitzt.
Die Efindung wird an Hand der beiliegenden beispielhaften
Figuren näher erläutert. Dabei ist:
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• Ί-
.... -Fig-, 1 eine Ansicht einer osmotischen Kapsel aus zwei Tei-
- ...... .leri/ umfassend einen Hauptteil und einen teleskopartig
darüber schiebbaren und einrastenden Kappen- - teil/
. ^--—
. ^--—
Fig. 2 eine Ansicht einer osmotischen Kapsel aus einem Stück, in der ein Wirkstoff eingeschlossen ist,
F_ig._ 3 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Kap- sei,
die·die innere Struktur der Kapsel zeigt
Fig. 4 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Kapsel, die eine andere laminierte Wand für die osmotische
Kapsel zeigt
Fig. 5 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Kapsel,
die die innere Struktur der Kapsel und eine flüssigkeitsundurchlässige Schicht auf zumindest einem
Teil der osmotischen Kapsel zeigt 20
Fig. 6 eine Ansicht einer osmotischen Kapsel mit einer kathe
terartigen Anordnung zur Abgabe eines Wirkstoffs
an eine Rezeptorstelle, die sich im Abstand von der osmotischen Kapsel befindet,
25
25
Fig. 7 eine graphische Darstellung, die die Abgabemenge pro Zeiteinheit aus einer osmotischen Kapsel
zeigt und
Fig. 8 eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge (Gesamtmenge an Wirkstoff) angibt, die aus einer
- - osmotischen Kapsel über die Zeit abgegeben wird.
Im Folgenden werden die Figuren, die nur Beispiele für erfindungsgemäße
Kapseln sind, näher beschrieben. In Fig. 1
/6
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besteht die osmotische Kapsel 10 aus zwei Teilen nämlich
einem Hauptteil 11 und einem Kappenteil 12. Die osmotische
Kapsel 10 der Fig. 1 wird günstigerweise in zwei Teilen hergestellt,
wobei ein Teil 12 über den anderen Teil 11 gleiten
kann und diesen in Form einer Kappe verschließt. Die Teile der osmotischen Kapsel 11 und 12 umgeben einen inneren
Hohlraum, der einen Wirkstoff enthält und schließen ihn vollständig ein (nicht gezeigt).
Fig. 2 zeigt eine osmotische Kapsel 2 0, bestehend aus einem Körper 21 aus, einer Wand 22, die einen inneren Hohlraum einschließt
(nicht gezeigt). Die osmotische Kapsel 20 der Fig. 2 wird bei ihrer Endherstellung als einheitliche osmotische Einheit
gebildet. Das heißt die osmotische Kapsel 20 kann nicht leicht in die einzelnen Teile aufgetrennt werden. Die osmotische
Kapsel 20 enthält in ihrem Innenraum einen Wirkstoff (nicht gezeigt).
Die osmotische" Kapsel 10 der Fig. 1 und die osmotische Kapsei
20 der Fig. 2 besitzen unterschiedliche Formen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind und zwar als osmotische
hartschalige Kapsel 10, wie in Fig. 1 gezeigt und osmotische weiche Kapsel 20, wie in Fig. 2 gezeigt. Die osmotische
harte Kapsel besteht aus zwei Teilen t einer Kappe
und einem Hauptteil, die nachdem der größere Hauptteil mit einer vorgewählten entsprechenden Wirkstoffzubereitung gefüllt
worden ist zusammengesteckt werden. Das wird erreicht, indem der Kappenteil über den Hauptteil gleitet bzw. teleskopartig
darüber geschoben"wird, wodurch die Wirkstoffzubereitung
vollständig umschlossen und verkapselt wird. Die harten Kapseln werden hergestellt durch Eintauchen von Formen
bzw. Zapfen aus korrosionsbeständigem Stahl in ein Bad, enthaltend eine Lösung eines die Kapselwand bildenden Materials,
wodurch die Form mit dem Material überzogen wird.
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Anschließend werden die Formen aus der Lösung herausgezogen, abgekühlt und in einem Luftstrom getrocknet. Die Kapselteile
werden von der Form abgestreift und zurechtgeschnitten, wobei man einen Teil aus der betreffenden Schicht
mit einem inneren Hohlraum erhält. Der darüber greifende
Kappenteil, der teleskopartig den die.Wirkstoffzubereitung
aufnehmenden Hauptteil verschließt, wird auf'
ähnliche Weise hergestellt. Dann wird die verschlossene und gefüllte osmotische Kapsel mit einer semipermeablen Schicht'
umschlossen. Die semipermeable Schicht kann auf die Kapselteile 11 und 12 der Fig. 1 aufgebracht werden entweder
bevor oder nachdem die Teile 11 und 12 zu der endgültigen
Kapsel 10 zusammengesteckt worden sind. Bei einer anderen Ausführungsform können die hartschaligen Kapseln so hergestellt
werden, daß jeder Teil ineinander passende Verschlußringe nahe dem offenen Ende besitzt, die es erlauben,
die übergreifende Kappe und den Hauptteil nach dem Füllen mit der Wirkstoffzubereitung zusanunenzustecken und festzuhalten.
Bei dieser Ausführungsform wird ein Paar passender Verschlußringe in dem Kappen- und dem Hauptteil gebildet und
diese Ringe ergeben ein Mitte^ um die Kapsel fesf~zusammenzuhalten
. Die Kapsel kann manuell mit der Wirkstoffzubereitung gefüllt werden oder sie kann maschinell gefüllt werden.
Bei der Endherstellung, d.h. der letzten Stufe der Herstellung(wird
-die harte Kapsel mit einer semipermeablen Schicht umgeben, die für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig
und für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist;wie später näher erläutert.
Die osmotischen weichschaligen Kapseln wie sie erfindungsgemäß angewandt werden können vorzugsweise in ihrer endgültigen
Form, aus einem Stück bestehen. Im allgemeinen ist die osmotische weiche Kapsel dicht verschlossen und schließt
die Wirkstoffzubereitung ein. Die weiche Kapsel wird nach
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AO
^/ 'verschiedenen Verfahren hergestellt einschließlich dem Plattenverfahren,
dem Verfahren mit rotierendem Spritzkopf, dem Verfahren mit hin- und hergehendem Spritzkopf und-dem kontinuierlichen
Verfahren. Bei dem Plattenverfahren wird eine Reihe von Formen angewandte Eine warme Folie aus einem vorher
hergestellten die Kapselschicht bildenden Material wird über die untere Form gelegt und die Wirkstoffzubereitung
darauf gegossen. Eine zweite Folie aus dem Schicht bildenden Material wird über die Wirkstoffzubereitung gelegt und anschließend
die obere Form. Das Formpaar wird unter eine Presse gelegt und ein Druck angewandt mit oder ohne Anwendung
von Wärme auf die Formeinheit,um eine weiche Kapseleinheit zu erhalten. Die Kapseln werden mit einem Lösungsmittel gewaschen
um überschüssige Wirkstoffzubereitung vom Äußeren der Kapsel zu entfernen,und die an der Luft getrocknete Kapsel
wird mit einer Schicht aus einem semipermeablen Material umschlossen.
Bei dem Rotationsverfahren werden zwei kontinuierliche Filme,
(IV,
aus dem die Kapselschicht bildenden Material zwischen einem
Paar sich (gegeneinander) drehender Formwalzen und einen Füllkeil (injector wedge) gebracht. Bei dem Verfahren werden
die Kapseln mit Hilfe von zwei gleichzeitigen Arbeitsstufen gefüllt und dicht verschlossen. Bei diesem Verfahren
werden die Bahnen aus dem die Kapselschicht bildenden Material über Leitrollen zugeführt und dann zwischen dem Füllkeil
und den Formwalzen nach unten gezogen. Die Wirkstoffzubereitung, die eingekapselt werden soll, fließt durch
Schwerkraft in eine Verdrängerpumpe. Die Pumpe mißt die Wirkstoffzubereitung ab, die durch den Füllkeil in die Folien
zwischen die Formwalzen gelangt. Die Unterseite des Füllkeils besitzt Öffnungen, die mit den Vertiefungen der
Formwalzen übereinstiimsi. Die Kapsel ist etwa zur Hälfte geschlossen,
wenn der Druck der eingepumpten Wirkstoffzubereitung
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. ΑΛ
..-■-' die Folie in die Vertiefungen der Formwalzen drückt, wodurch
die weichen -K-ap-sel-n—gleichzeitig gefüllt, geformt,
hermetisch abgeschlossen und aus der Folie bzw. Bahn des die Schicht bildenden Materials ausgestanzt werden. Das
dichte Verschließen bzw. Versiegeln der Weichkapseln wird erreicht durch mechanischen Druck auf die Formwalzen und durch Erhitzen
der Bahnen des Schi bildenden Materials durch den Füllkeil. Nach der Herstellung werden die mit Wirkstoffzubereitung
gefüllten Kapseln in einem Luftstrom getrocknet und eine semipermeable Schicht darüber aufgebracht mit Hilfe
der spater beschriebenen Verfahren.
Bei dem Verfahren unter Anwendung eines hin- und hergehenden Spritzkopfs
werden die Kapseln hergestellt indem zwei Filme bzw. Bahnen
des Kapsel bildenden Materials zwischen einer Reihe vertikaler Formen (Formwalzen) geführt werden. Die Formen bilden,
indem sie sich schließen, öffnen und schließen eine kontinuierliche vertikale Platte, die Reihe nach Reihe
von Taschen bzw. Vertiefungen über den Film bildet. Die Vertiefungen werden mit Wirkstoffzubereitung gefüllt und/
indem sie durch die Formen hindurchlaufen werden sie dicht verschlossen, geformt und von dem sich bewegenden Film in
Form von Kapseln, die mit Wirkstoffzubereitung gefüllt sind
abgetrennt. Eine semipermeable umschließende Schicht wird unter Bildung der osmotischen Weichkapsel (anschließend)
aufgebracht. Das kontinuierliche Verfahren stellt ein Herstellungssystem dar, bei dem auch rotierende Formwalzen verwendet
werden, wobei das Verfahren zusätzlich geeignet ist, um Wirkstoff in Form eines trockenen Pulvers in die Weichkapsel
einzufüllen außer der Verkapselung von Flüssigkeiten. Die gefüllte weiche Kapsel, die bei dem kontinuierlichen
Verfahren entsteht, wird mit einem semipermeablen polymeren Material überzogen, un>
die osmotische Weichkapsel zu erhalten.
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.Fig. 3 zeigt eine osmotische Kapsel 30 in aufgeschnittener
Form. Die osmotische Kapsel 30 umfaßt eine Wand 31, die eine innere Kammer 32 einschließt und umgibt. Die Wand 31 ist
zumindest teilweise durchlässig für die in der Anwendungs-Umgebung vorhandene Flüssigkeit und ist im wesentlichen undurchlässig
für den Wirkstoff und ähnliches. Die Wand 31 umfaßt eine erste Schicht 33, die der Kammer 32 zugekehrt
ist und eine zweite Schicht 34, die die Schicht 33 umschließt und in Fig. 3 der Anwendungsumgebung zugewandt ist. Die
Schicht 33 besteht aus einer hydrophilen polymeren Masse, die in Gegenwart von wässrigen und biologischen Flüssigkeiten,
die in die Kammer 32 eingesaugt werden,quillt. Die Schicht 33 kann einen osmotischen Druckgradienten über die
Schicht 34 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugen. Die Schicht 33 ist nicht toxisch und beeinflußt den Inhalt der
Kammer 32 nicht nachteilig. Die Schicht 34 besteht aus einer semipermeablen polymeren Masse, die im wesentlichen für den
Durchgang der äußeren Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für den Durchgang von Wirkstoffen und ähnlichen undurchlässig
und nicht toxisch ist und ihre physikalische und chemische Integrität während der Lebenszeit der osmotischen
Kapsel beibehält. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die Schicht 34 hergestellt aus
einem Mittel umfassend ein semipermeables Material, das seine physikalische und chemische Integrität unabhängig vom
pH-Wert beibehält und zumindest einem anderen Schicht bildenden Material, das seine physikalische und chemische Integrität
bei einem pH-Wert von 1 bis 3,5 beibehält und in einer Umgebung mit einem pH-Wert von mehr als 3,5 verliert.
Die osmotische Kapsel enthält eine osmotische Öffnung 37 durch die Wand 31, die die Kammer 32 mit dem Äußeren der
osmotischen Kapsel 30 verbindet.um den Wirkstoff 35 an eine Flüssigkeit der Umgebung abzugeben.
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Die Kammer 32 enthält eine wirksame Menge des Wirkstoffs 35, der durch Punkte ängegeberT 1st. und bei einer bevorzugten
Ausführungsform einen pharmakologisch verträglichen Träger
3 6 dafür, der durch Wellenlinien angegeben ist. Der Wirkstoff 35 kann einen osmotischen Druckgradienten über die
Wand 31 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugen oder er
kann eine begrenzte~T3üs~li"c~h"keit besitzen und keinen osmotischen
Druckgradienten über die Wand 31 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugen. Bei der zuletzt genannten Ausführungsform,
wenn der Wirkstoff 35 eine begrenzte Löslichkeit besitzt oder- wenn er in der in die Kammer 32 eingesaugten
Flüssigkeit im wesentlichen unlöslich ist, kann der _. .pharmakologisch verträgliche Träger 36 einen osmotischen
Druckgradienten über die Wand 31 gegenüber der äußeren Flüssigkeit
erzeugen, um die hydrodynamische treibende Kraft zur Abgabe des Wirkstoffs 35 aus der osmotischen Kapsel
zu erzeugen. Die Kammer 32 kann auch einen pharmazeutischen Träger enthalten, der keinen osmotischen Druckgradienten
erzeugt und hydrophob ist. Zusätzlich kann die Kammer 32 0 ein osmotisches Agens enthalten, das in der äußeren Flüssigkeit
löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 31 erzeugt.
Die Wand 31 und die Kammer 32 wirken so, daß sie die Abgabe des Wirkstoffs 35 aus der Kammer 32 mit gesteuerter Geschwindigkeit
kontinuierlich über einen längeren Zeitraum im wesentlichen sicherstellen. Bei einer Arbeitsweise wird
der Wirkstoff 35 abgegeben, irvdem die hydrophile Schicht 33 äußere Flüssigkeit über die semipermeable Wand 34 einsaugt
und absorbiert, wodurch die Schicht 33 quillt und sich ausdehnt. Indem die Schicht 33 kontinuierlich im Volumen
zunimmt und sich in die Kammer 32 ausdehnt, drängt sie den Wirkstoff 35 durch den osmotischen Durchgang 37 mit
einer entsprechend gesteuerten Geschwindigkeit kontinuier-
/12
---~ lich_über einen längeren Zeitraum. Bei einer anderen Arbeitsweise
setzt die-osmotisehe Kapsel 30 den Wirkstoff
frei, indem Flüssigkeit in die Kammer 32 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit,
die bestimmt-wird durch die Durchlässigkeitder Wand 31 und den osmotischen Druckgradienten über die "
Wand 31. Die eingesaugte Flüssigkeit 38 bildet kontinuierlich mit der Wirkstoffzubereitung in der Kapsel eine Lösung
oder eine Suspension oder eine Emulsion, enthaltend den Wirkstoff 35 und den Träger, oder die eingesaugte Flüssigkeit
tritt mit dem Träger oder osmotischen Agens nicht wesentlich in Wechselwirkung wie in Fig. 4 gezeigt, was dazu
führt, daß das osmotische Agens 35 osmotisch durch den
' Durchgang 37 aus der osmotischen Kapsel 30 abgegeben wird.
Der Wirkstoff 35 kann durch eine Kombination dieser Arbeitsweisen gleichzeitig mit der osmotischen Aktivität in der
Kammer 32 abgegeben werden.
Fig. 4 zeigt eine andere Ausführungsform der osmotischen
Kapsel 30. Die osmotische Kapsel 30 besteht im wesentlichen aus der Wand 31, wobei die Wand 31 die Schicht 33~ als erste
oder innere Schicht, die Schicht 34 als zweite oder mittlere Schicht und die Schicht 40 als dritte oder äußere Schicht
umfaßt. Die Schicht 40 ist eine mikroporöse Schicht, die vorher oder in der Anwendungsumgebung gebildet worden ist,
wenn die osmotische Kapsel darin angewandt wird. Die mikroporöse Schicht 40 ist mit der semipermeablen Schicht 34 laminiert,
wobei die semipermeable Schicht 34 mit der hydrophilen Schicht 33 laminiert ist. Bei einer Ausführungsform
besteht die Schicht 40 aus einem pH-empfindlichen Material, das seine Integrität bei einem pH-Wert bis zu 3,5 beibehält
und in einer Umgebung mit einem pH-Wert von mehr als 3,5 verliert. Die Kammer 32 ist umschlossen von der drei-
/13
schichtigen Wand. Die Kammer 32 enthält den Wirkstoff 35, pharmazeutisch annehmbaren Träger,36 gegebenenfalls osmotisches
Agens 39( und während der Anwendung eingesaugte Flüssigkeit
38. Die osmotische Öffnung 37 steht mit der Kammer und dem Äußeren der osmotischen—Kapsel 3 0 in Verbindung.
Bei einer anderen nicht gezeigten Ausführungsform kann
eine mikroporöse Schicht mit der hydrophilen Schicht laminiert sein und eine semipermeable Schicht kann der äußeren
Umgebung der Anwendung zugewandt sein und mit der mikropo- rösen Schicht laminiert sein.
Fig. 5 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung. Bei dieser Ausführungsform ist die osmotische Kapsel 30
.-■'' teilweise mit einer Schicht 41 überzogen, bestehend aus
einem polymeren Material, das für den Durchgang von Flüssigkeit im wesentlichen undurchlässig ist. Die Schicht 41
wird über die gesamte Kapsel oder über deren unteren oder oberen Bereich aufgebracht durch Eintauchen der Kapsel oder
eines Teils der osmotischen Kapsel 30 in eine Lösung, die ein für die Flüssigkeit im wesentlichen undurchlässiges
Polymer enthält. Wenn die osmotische Kapsel teilweise mit einem flüssigkeitsundurchlässigen Polymer überzogen ist,
besteht der Rest der Schicht aus einem für die Flüssigkeit durchlässigen Material. Dieses Überziehen mit dem undurchlässigen
Polymer ist besonders geeignet für den Teil der Kapsel, der die Öffnung enthält.
Bei, der in Fig. 6 gezeigten Ausführungsform ist die osmotische
Kapsel mit einer Leitung oder einem Röhrchen versehen, das in die osmotische Öffnung paßt, um den Wirkstoff an
eine Rezeptorstelle abzugeben, die sich von der osmotischen Kapsel entfernt befindet.
/14
, - Eie:erfiridungsgemäß vorgesehenen osmotischen Kapseln werden
vorzugsweise aus g_e^s_ahmacklosen Materialien hergestellt,
die auch nicht toxisch für einen biologischen Empfänger sind;"-Die osmotischen Kapseln können leicht hergestellt werden
und können leicht vom Patienten selbst eingenommen wer-· den. Die osmotische Kapsel kann verschiedene Formen besitzen
-neben der in_dejri„Fijguren gezeigten länglichen Form
kahri'sie auch rund, oval, rohrförmig und ähnliches sein.
Die osmotische Kapsel kann verschiedene Größen entsprechend" ihrem inhalt besitzen. Die erfindungsgemäße oamotische Kapsel
kann transparent, farblos oder gefärbt sein,um einem speziellen Produkt ein unterscheidendes Aussehen zu verleihen.
Die osmotische Kapsel kann mit Hilfe manueller oder maschineller Füllverfahren gefüllt werden. Die erfindungsgemäße
osmotische Kapsel hat zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten, wobei die Verwendung als pharmazeutische Kapsel bevorzugt
ist. Die pharmazeutischen Anwendungsgebiete der osmotisehen Kapseln umfassen eine orale Dosierungsform für
verschreibungspflichtige oder geschützte oder freiverkäufliehe
Produkte für Menschen oder Tiere, eine implantierbare osmotische Kapsel für die in-vivo Anwendung bei Menschen
und Tieren und ähnliches. Die osmotische Kapsel £ann auch
angewandt werden zur Verpackung und Abgabe von Atemlufterfrischern, Perfumes, Badeölen mit Hautarzenimitteln,
Sprudelbädern, enthaltend Wirkstoff e( und ähnliches. Die Kapsel
kann auch in einer solchen Form und Größe hergestellt werden, daß sie geeignet ist zur Abgabe eines Wirkstoffs
in Ströme, Aquarien, Felder, Fabriken, Reservoirs, Laboreinrichtungen, Gewächshäuser, Transportmittel, bei der Seefahrt,
auf dem militärischen Bereich, in Krankenhäusern, in Tierkliniken, in Heimen, Farmen, Zoos, Krankenräumen,
-bei chemischen Reaktionen und in anderen Anwendungsumgebungen .
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Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß osmotische Kapseln
hergestellt werden_kDnnexi_init einer Wand umfassend eine
semipermeable Schicht und eine hydrophile Schicht,- die zusammen als eine einheitliche Wand wirken und mit der Kammer
der osmotischen Kapsel zusammenwirken. Die semipermeable Schicht besteht aus einem Material, das das Tier oder einen
Wirt nicht nachte il_i.g_be_e±nflußt und die selektiv permeablen
Materialien, die zur Herstellung der semipermeablen Schicht angewandt werden sind nicht abbaubar und in -Flüssigkeiten
unlöslich.
Beispiele für Materialien zur Herstellung der semipermeablen Schicht sind unter anderem semipermeable Homopolymere,
-"" semipermeable Polymere und ähnliches. Bei einer Ausführungsform
umfassen typische Materialien Cellulose-ester, Cellulose-ether
und Cellulose-ester-ether. Die Cellulosepolymeren
besitzen einen Substitutionsgrad(DS,an der Anhydroglukoseeinheit
von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl von Hydroxylgruppen zu
0 verstehen die ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit vorhanden war und die durch eine substituierende Gruppe
ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt ist. Die Anhydroglukoseeinheit kann teilweise oder vollständig substituiert
sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat,
Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und semipermeable
Polymere bildende Gruppen.
Typische semipermeable Materialien umfassen solche aus der Gruppe Cellulose-acylat, Cellulose-diaPylat, Cellulose-triacylat,
Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tri-cellulose-alkanylate, Mono-,
Di- und Tri-alkenylat, Mono-, Di- und Tri-aroylate u.a.
Beispielhafte Polymere sind unter anderem Cellulose-acetat
/16
„.---' mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt
von 32 bis 39,9 %, Celluose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von
21 bis- 35 %, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad
von 2 bis 3 und einem-ÄceTylgehalt von 34 bis 44,8 %
u.a. Insbesondere umfassen Cellulosepolymere Cellulosepropionat mit,einem-Substitutionsgrad von 1,8 und einem
Propionylgehalt von 38,5 %, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7 % und einem Acetyl(Propionyl·-)gehalt
von 39 bis 42 %, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt
von 2,5 bis 3 %, einem mittlerem Propionylgehalt von 39,2 bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4 %,
Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 einem Acetylgehalt von 13 bis 15 % und einem Butyrylgehalt
von 34 bis 39 %, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 2 9,5 %, einem Butyrylgehalt von 17
bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7 %, Cellulose-triacylate
mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulosetripalmitat,
Cellulose-trioctanoat und Cellulose-tripropionat, Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2
bis 2,6 wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat,
Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicaprylat u.M., gemischte
Cellulose-ester wie Cellulose-acetat-valerat, Celluloseacetat-succinat,
Cellulose-propionat-succinat, Celluloseacetat-octanoat,
Cellulose-valerat-palmitat, Celluloseacetat-heptonat u.a. Semipermeable Polymere sind in der
US-PS 4 077 407 angegeben und können hergestellt werden wie beschrieben in Encyclopedia of Polymer Science and
Technology, Bd. 3, S. 325 bis 354, 1964, Interscience Publishers, Inc., New York.
/17
.---' Weitere semipermeable Polymere sind unter anderem Acetaldehy
d-dime thy 1-aeetrat-,—Cellulose-acetat-ethy Ic arbamat,
Cellulose-acetat-methylcarbamat, Cellulose-dimethylaminoacetaf,
semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfoniert^ Polystyrole ,vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die gebildet worden sind durch gleichzeitige
Ausfällung—eines—Pol-yanions und eines Polykations
wie in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006,
und 3 546 142 beschrieben, semipermeable Polymere wie sie beschrieben worden sind von Loeb und Sourirajan in der
US-PS 3 133 132, semipermeable Polystyrol-Derivate, semipermeablesPoly(natriumstyrolsulfonat),
semipermeables PoIy-(vinylbenzyltrimethyl)ammonium-chlorid,
semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeits-Permeabilität von 10 bis 10
(cc.mil/cm.h.bar) angegeben pro bar hydrostatische oder
osmotische Druckdifferenz über eine semipermeable Wand.
Die Polymere sind unter anderem angegeben in US-PS 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 und in Handbook of Common Polymers
von Scott, J.R, und Roff, W.J., 1971, CRC Press, Cleveland,
0 Ohio.
Beispielhafte pH-empfindliche Materialien, die ihre Integrität
bei einem pH-Wert bis einschließlich 3,5 beibehalten und bei einem höheren pH-Wert verlieren,sind solche,
die ihre Integrität bzw. ihre Formbeständigkeit verlieren durch Lösen, Zerfallen, Hydrolysieren, Solubilisieren oder
Auflösen in einer Umgebung mit einem pH-Wert von mehr als 3,5: Die bevorzugten Materialien sind enterale, d.h. Magensaft
resistente und darmlösliche Materialien. Beispielhafte
Materialien für Polymere, die ihre Integrität bei einem pH-Wert von 1,0 bis einschließlich 3,5 behalten aber bei
einem pH-Wert von mehr als 3,0 eine Veränderung der Integrität erleiden sind bestimmte Cellulosecarbonsäure-ester
und bestimmte Carbonsäureether wie Cellulose-ethyl-phthalat,
/18
^- Cellulose-acetat-phthalat, Stärke-acetat-phthalat, Amyloseacetat-phthalat,
Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, Hydroxybutyl-methylcellulose-phthalat und andere Materialien
wie Cellulose-acetat-hexahydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-hexahydrophthalat
u.a.
Repräsentativ für _an.dere_JRolymere und P olymeren-Gemische
aus zumindest zwei Bestandteilen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, indem sie ihre Integrität
im pH-Bereich von 1,0 bis einschließlich 3,5 beibehalten
aber im pH-Bereich von 3,5 bis 8,0 Änderungen erleiden, sind Polymere wie Schellack, mit Ammoniak behandelter Schellack,
mit Formalin behandelte Gelatine, Polyvinyl-acetat-phthalat, Polyvinyl-acetat-hydrogenphthalat u.a. und polymere Mittel
5 wie Gemische aus Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat und mit Ammoniak behandeltem Schellack im Gew.-Verhältnis von
99:1 , Schellack und mit Formalin behandelte Gelatine, Styrol/
Maleinsäure-Copolymer und Dibutyl-phthalat, Styrol/Maleinsäure und Polyvinyl-acetat-phthalat-Gemische, Schellack und
Stearinsäure-Gemische u.a. Wenn die Schicht ein semipermeables
Polymer und ein pH-empfindliches Material umfaßt^ sind
die beiden schichtbildenden Bestandteile im Verhältnis von 65 bis 95 % semipermeables Material und 5 bis 35 % pH-empfindliches
Material bezogen auf das Gewicht vorhanden.
Die zur Herstellung der hydrophilen Schicht angewandten polymeren Materialien umfassen Polymere, die mit Wasser
oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichgewichtszustand.
Das Polymer besitzt somit die Fähigkeit, eine deutliche Menge des eingesaugten Wassers in der polymeren
Molekularstruktur festzuhalten. Die Polymere quellen oder dehnen sich in einem sehr hohen Maße aus und führen üblicherweise
zu einer Volumenzunahme um das 2- bis 50-fache.
/19
. - Die quellfähigen hydrophilen Polymere können unvernetzt
oder leicht vernetzet—se-i-n-,— die Vernetzungen können kovalente
oder ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt, in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen und
die Vernetzung sich in der~~Flüssigkeit nicht auflöst. Die
Polymere können pflanzlichen, tierischen, mineralischen oder synthetischen—Ursprungs sein. Polymere Materialien,
die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind unter anderem Poly(hydroxyalkyl-methacrylat) mit einem'
Molekulargewicht von 5 000 bis 5 000 000, Poly(vinylpyrrolidon)
mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 Ό00, anionische und kationische Hydrogele, Poly(elektrolyt)komplexe,
Poly(vinyl-alkohol) mit einem niedrigen Acetatgehalt,
ein Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose, ein quellfähiges Mittel umfassend Methyl-cellulose im Gemisch
mit schwach vernetztem Agar, ein in Wasser quellfähiges Polymer, das hergestellt worden ist durch Dispergieren
von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, in Wasser quell-0
bares Polymer von N-Vinyl-lactamen, Polyethylenoxid u.a.
Andere Polymere, die zur Bildung der hydrophilen Schicht geeignet sind umfassen Pectin mit einem Molekulargewicht
im Bereich von 30 000 bis 300 000, Gelatine, Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3,0 mPa.s (15 bis 30 millipoises)
und einer Bloomfestigkeit bis zu 150 g, Gelatine mit einem Bloomwert von 160 bis 250, Polysaccharide wie
Agar, Acacia, Karaya, Tragacanth, Algine und Guar, Carbo- _„- , saure Carboxypolymere und deren Salze, Cyanameir -PoIyacrylamide,
vernezte in Wasser quellfähige Inden/Maleinsäureanhydrid-Polymere,
Good rite—' Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000, Polyox-^, Polyethylenoxid
—Polymere mit einem Molekulargewicht von
/20
TOO QOO bis 5 000 000, mit Stärke gepfropfte Copolymere,
Aqua-Keep^-Acrylatpolymer mit einer Wasserabsorptionsfähigkeit
von etwa dem 400-fachen seines Gewichts mit Diester vernetztes Polyglucan, ein Gemisch aus nicht vernetztem
Polyvinylalkohol und Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), Zein ver- ·
fügbar _als Prolamin u.a. Repräsentative Beispiel mit hydrophilen
Eigenschaften—sind-bekannt und unter anderem angegeben
in US-PS 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893 und 4 327 und in Handbook of Common Polymers von Scott und Roff,
Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.
Ein Weichmacher wird gegebenenfalls dem Polymer mit hydrophilen
Eigenschaften zugesetzt( um dessen Fließeigenschaften
zu verbessern und die Verarbeitbarkeit des Polymers während der Herstellung einer Schicht zu verbessern. Zum Beispiel
kann Glycerin zur Weichmachung von Gelatine, Pectin, Casein und Polyvinyl-alkohol verwendet werden. Weichmacher
wie Triethyl-citrat, Diethyl-phthalat, Diethyl-sebacat u.a.
können zur Weichmachung von Polyvinyl-pyrrolidon, PoIyacrylsäure u.a. angewandt werden. Die Menge an angewandtem
Weichmacher beträgt 0,05 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Masse.
Mikroporöse Materialien, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke geeignet sind, umfassen allgemein vorgebildete mikroporöse polymere Materialien und polymere Materialien,
die eine mikroporöse Struktur in der Anwendungsumgebung bilden' können. Die vorgeformten Materialien sind im wesentlichen
inert, sie behalten ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabedauer des Wirkstoffs bei. Sie
können allgemein beschrieben werden als solche mit einer schwammartigen Erscheinung, die eine Stützstruktur für das
Abgabesystem bildet und auch eine Stützstruktur für die
/21
. ' mikroskopischen miteinander verbundenen Poren oder Hohlräume.
Die Materialien—können -isotrop-sein, wobei die Struktur über
einen Querschnittsbereich homogen ist,oder sie können anisotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich
nicht homogen ist .^Die~~Poren können kontinuierli- ehe
Poren sein, die auf beiden Seiten, der mikroporösen Schicht Öffnungen besitzen, Poren die durch verwundene Gänge
gleichmäßiger oder ungleichmäßiger Form miteinander verbunden sind wie gekrümmte, gekrümmt-lineare, willkürlich
orientierte, kontinuierliche Poren, gestörte miteinander verbundene Poren und andere poröse Wege, die bei mikroskopischer
Untersuchung erkennbar sind. Allgemein sind mikroporöse Polymere definiert durch die Porengröße, die Anzahl
der Poren, die Verdrehung der mikroporösen Gänge und die Porosität, die zusammenhängt mit der Größe und Anzahl der
Poren. Die Porengröße eines mikroporösen Polymers kann leicht festgestellt werden durch Messung der beobachteten
Porendurchmesser an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop. Allgemein können Materialien mit 5 bis
95 % Poren und einer Porengröße von 1 nm (TOA) bis 100 μπι
zur Herstellung einer mikroporösen Schicht angewandt werden. Die Porengröße und andere Parameter, die die mikroporöse
Struktur charakterisieren können auch erhalten werden aus Durchflußmessungen, wobei ein Flüssigkeitsstrom J durch
eine Druckdifferenz ^P über die Schicht erzeugt wird. Der
Flüssigkeitsstrom durch eine Schicht mit Poren mit einem gleichmäßigen Radius, die sich durch die Membran hindurch
erstrecken und senkrecht zu ihrer Oberfläche stehen mit einer Fläche A wird angegeben durch die Gleichung 1
N γ4ΔΡ
(D
/22
bereich der Schicht enthaltend N-Poren ist
in der J das Volumen ist, das pro Zeiteinheit und Flächeneinheit hindurchtransportiert wird, wobei die Flächeneinheit
N Poren des Radius r enthält,/β die Viskosität der
Flüssigkeit ist und ΛΡ die Druckdifferenz über die Schicht
mit der Dicke £>x. Für diese Art Schicht kann die Anzahl
der Poren N aus der Gleichung 2 berechnet werden, in der Cdie Porosität definiert als Verhältnis von Hohlraumvolumen
zu Gesamtvolumen der Schichtt ist und A der Querschnitts-
N =
irr'
Der Porenradius berechnet sich dann aus der Gleichung 3
—r 1/2
1 ' Δ ρ ε , (3)
in der J das pro Flächeneinheit aufgrund der Druckdifferenz
£>P über die Schicht hindurchfließende Volumen ist,/-o, £ und
^ χ die oben angegebene Bedeutung haben und *2T die Verdrehung,
definiert als Verhältnis der Länge des Diffusionsweges in der Schicht zu der Schichtdickejist. Gleichungen
dieser Art werden diskutiert in Transport Phenomena in Membranes von Lakshminatayanaiah, N., Kapitel 6, 1969,
Academic Press, Inc., New York.
Wie in der oben erwähnten Literaturstelle auf S. 336 in Tabelle 6.13 diskutiert, kann die Porosität der Schicht
mit Porenradien r ausgedrückt werden in Beziehung auf die Größe des transportierten Moleküls mit einem Radius a(und
wenn das Verhältnis von MolekülradiusrPorenradius a:r abnimmt,
wird die Schicht in Beziehung auf dieses Molekül
/23
GOPY
. 25 ■ -
,.---'■" porös. Das heißt, wenn das Verhältnis a:r kleiner als 0,3
ist, wird die Schient—im -wesentlichen mikroporös, ausgedrückt
durch den osmotischen Reflexionskoeffizienten, der
unter 0,5 sinkt. Mikroporöse Schichten mit einem Reflexionskoeffizienten
im Bereich von weniger als 1, üblicherweise von 0 bis 0,5 und insbesondere weniger als 0,1 in Beziehung
auf den Wirkstoff sind geeignet zur Herstellung des Systems. Der Reflexionskoeffizient wird bestimmt, indem
man das Material in die Form einer Schicht bringt und Was-0 serdurchflußmessungen anstellt als Funktion der hydrostatischen
Druckdifferenz und als Funktion der osmoti^·-
schen Druckdifferenz, die durch den Wirkstoff hervorgerufen wird. Die osmotische Druckdifferenz führt zu einem
hydrostatischen Durchfluß und der Reflexionskoeffizient
5 wird angegeben durch die Gleichung 4
p,_ hydrostatische Druckdifferenz χ osmotisches Durchflußvolumen ,..
osmotische Druckdifferenz χ hydrostatisches Durchflußvolumen
Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind beschrieben in Science, Bd. 170, S. 1302 bis 1305, 1970;.Nature
Bd. 214, S.285, 1967; Polymer Engineering and Science, Bd. 11,
S. 284-288, 1971; US-PS 3 567 809 und 3 751 536 und in
Industrial Processing With Membranes vonLacey R.E. und Loeb, Sidney
S. 131 bis 134, 1972, Wiley, Int^rscience, New York.
Mikroporöse Materialien mit einer vorgebildeten Struktur sind im Handel erhältlich und können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können hergestellt werden durch Ätzen, Kernziehen (nuclear
tracking), durch Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter den Gefrierpunkt, wobei sich lösungsmittel und von
der Lösung abscheidet , in Form von Kristallen, die
in dem Polymer dispergiert sind(und anschließendes Härten
/24
^- des Polymers zur Entfernung der Lösungsmittelkristalle durch
kaltes oder heißes Verstrecken bei niedrigen oder hohen Temperaturen bis Poren entstehen durch Auslaugen eines löslichen
Bestandteils aus einem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels durch Ionenaustauscherreaktion und
durch Polyelektrolyt-Verfahren. Verfahren zur Herstellung von
mikroporösen Materialien sind beschrieben in Synthetic Polymer Membranes, von R.E. Resting, Kap. 4 und 5, 1971,
McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Bd. 18, S.373 bis 455,'
1934; Polymer Eng. and Sei., Bd. 11, Nr. 4, S. 284 bis 288,
1971; J. Appl. Poly. Sei., Bd. 15, S.811 bis 829, 1971 und
in US-PS 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692,
3 852 224 und 3 849 528.
Mikroporöse Materialien, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke geeignet sind, sind unter anderem mikroporöse Polycarbonate, bestehend aus linearen Polyestern von Kohlensäure,
bei denen die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt sind durch
0 Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxylverbindung wie Bisphenol-A, mikroporöses Polyvinyl-chlorid, mikroporöse
Polyamide wie Polyhexamethylen-adipinamid, mikroporöse Modacrylcopolymere wie solche, die hergestellt worden sind
aus Polyvinyl-chlorid 60 % und Acrylnitril, Styrol/Acrylsäure-und
deren Copolymere, poröse Polysulfone, die durch Diphenylen sulfongruppen in einer linearen Kette davon gekennzeichnet
sind, halogeniertes Polyvinyliden, Polychlorether, Acetalpolymere, Polyester, die hergestellt worden
sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide, phenolische
Polyester, mikroporöse Polysaccharide, mikroporöse Polysaccharide mit.substituierten und unsubstituierten Anhydroglukoseeinheiten,
die vorzugsweise eine höhere Permeabilität für Wasser und biologische Flüssigkeiten zeigen
als die semipermeable Schicht, asymmetrische poröse Polymere,
/25
^<r" vernetzte Olef inpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse
Homopolymere-r-Gopolymere oder Interpolymere mit einer
verringerten Schüttdichte und Materialien wie sie beschrieben sind in US-PS 3 597 752, 3_ 643 178, 3 654 066,
3 709 774, 3 718 532, 3 803"O6T7 3 852 224, 3 853 601 und ■
3 852 388, GB-PS 1 126 849 und in Chem. Abst., Bd. 71 4274F,
22572F, 22573F, 1969-i
Weitere mikroporöse Materialien sind unter anderem PoIyurethane,
vernetzte Polyurethane mit verlängerter Kette, mikroporöse Polyurethane wie sie in der US-PS 3 524 753 beschrieben
sind, Polyimide, Polybenzimidazole, Collodium (Cellulosenitrat mit -11 % Stickstoff), regenerierte Proteine,
halbfestes vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion
mehrwertiger Kationen in Polyelektrolytsole wie in der US-PS 3 565 259 beschrieben, anisotrope permeable mikroporöse Materiellen
von ionisch assoziierten Polyelektrolyten, poröse Polymere, die hergestellt worden sind durch gleichzeitige
Ausfällung eines Polykations und eines Polyanions wie in den US-PS 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 und 3 546 142 beschrieben,
Derivate von Polystyrol wie Polynatriumstyrolsulfonat und Polyvinylbenzyl-trimethyl-ammoniumchlorid und
die mikroporösen Materialien, die angegeben sind in den US-PS 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224.
Mikroporen bildende Materialien, die sie für die erfindungsgemäßen
Zwecke angewandt werden, sind ferner solche, bei denen die mikroporöse Schicht in situ gebildet wird, indem ■
ein Porenbildner entfernt wird durch Lösen oder Auslaugen unter Bildung der mikroporösen Schicht während der Anwendung
des Systems. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Der Ausdruck Flüssigkeit umfaßt im
Rahmen dieser Erfindung halbfeste und viskose Flüssigkeiten.
/26
EPO COPY
Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Porenbildner
die erfindungsgemäß geeignet sind, umfassen Porenbildner,
die ohne irgendeine chemische Änderung in dem Polymer extrahiert werden können. Die porenbildenden Feststoffe
besitzen eine Größe von etwa--OrI bis 200 μπι und können Alkalisalze wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid,
Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat,
Natriumeitrat, Kaliumnitrat u.a. sein. Die Erdalkalisalze
sind unter anderen Calciumphosphat, Calciumnitrat u.a. Als tibergangsmetallsalze
kommen Eisen( III)-Chlorid, Eisen( II)-sulfat,
Zinksulfat, Kupfer-II-chlorid, Manganfluorid, Manganfluorsilicat
u.ä, in Frage. Die Porenbildner umfassen auch organische Verbindungen wie,Polysaccharide. Als Polysaccharide kommen
unter anderem in Frage Zucker wie Saccharose, Glucose, Frutose, Mannit, Mannose, Galaktose, Aldohexose, Altrose,
Talose, Sorbit, Lactose, Monosaccharide und Disaccharide. Auch organische aliphatische und aromatische Öle (Alkohole)
wie Diole und Polyole beispielsweise mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole, Polyglykole, Alkylenglykole, Poly(a-cj)-alkylendiolester
oder Alkylenglykole u.a., wasserlösliche Cellulosepolymere wie Hydroxy-nieder-alkylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Methylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxyethylcellulose u.a., wasserlösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon,
Natriumcarboxymethylcellulose u.a. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei ihrer Entfernung aus
der Schicht werden Kanäle durch die Schicht gebildet. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die porenbildenden
Mittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus anorganischen und organichen Salzen, Kohlenhydraten, Polyalkylenglykolen,
Poly(α-ω)-alkylendiolen, Estern von Alkylenglykolen,
Glykolen und wasserlöslichen Cellulosepoylmeren, die geeignet sind zur Bildung einer mikroporösen Schicht in einer biologischen
Umgebung. Allgemein ist für die erfindungsgemäßen Zwecke das Polymer ein Vorläufer für eine mikroporöse Schicht,
der nach Entfernung des Porenbildners eine Schicht ergibt,
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EPO COPY
die im wesentlichen mikroporös ist, wenn das die Schicht bildende
Polymer mehr als 20 Gew.-% eines Porenbildners enthält. Bei darunter liegenden Konzentrationen verhält sich die
Schicht wie eine semipermeable Schicht oder Membran.
Der Ausdruck osmotische Öffnung, wie er hier verwendet wird,
umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind, die Wirkstoffzubereitung
aus dem osmotischen System freizusetzen. Der Ausdruck umfaßt Durchgänge, Öffnungen, Bohrungen, Löcher u.a.
durch die semipermeable Wand oder durch die laminierte Wand. Der Durchgang kann mechanisch durch Bohren, Laserbohreri oder
Abbau eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinestopfen unter Bildung der Öffnung in der Anwendungsumgebung hergestellt
werden. Bei einer Ausführungsform wird der osmotisehe Durchgang in der osmotischen Kapsel in der Anwendungsumgebung hergestellt als Reaktion auf den hydrostatischen
Druck der in der Kapsel entsteht. Bei einer anderen Ausführungsform
kann die osmotische Kapsel mit 2 oder mehreren osmotischen Durchgängen hergestellt werden, die sich an einer
0 beliebigen Stelle der osmotischen Kapsel befinden zur Abgabe des Wirkstoffs, wobei die Kapsel osmotische.Eigenschaften
behält. Die osmotische Öffnung kann auch durch mechanisches Aufbrechen der Schichten während der Anwendung der Kapsel
entstehen. Eine genaue Beschreibung von osmotischen Öffnungen und den maximalen und minimalen Dimensionen für eine
solche Öffnung sind in den US-PS 3 845 770 und 3916 899 angegeben.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke angewandt werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, die einen osmotischen Druckgradienten
über eine semipermeable Wand oder eine semipermeable laminierte Wand gegenüber einer äußeren Flüssigkeit
erzeugen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen saugen Flüssigkeit
in das osmotische System ein und machen damit in situ
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fei"V
Flüssigkeit zum Einsaugen durch das hydrophile Polymer verfügbar
um dessen Ausdehnung zu verstärken und eine Lösung oder Suspension oder ähnliches, enthaltend den Wirkstoff für
dessen Abgabe aus dem osmotischen System zu bilden. Die osmotisch wirksamen Verbindungen-sind als osmotisch wirksame
gelöste bzw. lösliche Stoffe oder oder osmotische Mittel -bekannt.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden angewandt, indem sie mit dem Wirkstoff homogen oder heterogen vermischt
und in die Kammer des Systems eingebracht werden. Die osmotisch wirksamen löslichen Stoffe ziehen Flüssigkeit in das System ein
und werden aus dem System gleichzeitig mit dem Transport des gelösten und/oder ungelösten Wirkstoffs durch die Öffnung an
das Äußere des Systems abgegeben. Osmotisch wirksame lösli-
- '" ehe Stoffe, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet
sind, sind unter anderem Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat,
Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, d-Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate wie Raffinose,
Saccharose, Glukose, a-d-Lactose-monohydrat und deren Gemische. Die Menge an osmotischem Mittel in der Kammer beträgt
im allgemeinen 0,01 bis 35 % oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht aller in der Kammer vorhandenen Bestandteile
.
Der Ausdruck Wirkstoffzubereitung wie er hier verwendet wird,
bezeichnet einen Wirkstoff, einen Wirkstoff vermischt mit einem osmotischen Mittel, einen Wirkstoff vermischt mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einen Wirkstoff vermischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem
osmotischen Mittel. Der Ausdruck Wirkstoff als solcher,wie er hier verwendet wird bedeutet irgendeinen geeigneten Wirkstoff
oder eine Verbindung, die aus der osmotischen Kapsel abgegeben werden kann, um ein gutes oder erwünschtes Ergebnis
zu erzielen. Die Wirkstoffe umfassen Pesticide, Herbicide,
/29
EPG COPY r-M
Germicide, Biocide, Algicide-, -Rodenticide, Fungicide, Insekti-cide,
Anti-Oxidantien, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumhemmstoffe,- Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel,
Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionsteilnehmer,■
Fermentationsmittel, Sexualsterilisantien, fruchtbarkeitshemmende Stoffe, die Fruchtbarkeit anregende Mittel,
- Luftreinigungsmittel, Mittel gegen Mikroorganismen
und andere Mittel, die an der Anwendungsumgebung eine günstige Wirkung ausüben.
' In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck
"Wirkstoff" unter anderem Arzneimittel und der Ausdruck "Arzneimittel" umfaßt physiologisch oder pharmakologisch
aktive Substanzen, die eine lokale oder systemische Wirkung bei-Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen
und Primaten, Vögeln, Haustieren, Sport- und Landwirtschaf tstieren,Labortieren, Fischen, Reptilien und Zootieren
,ausüben. DerAjsdcuck physiologisch bedeutet die durch die
Verabreichung eines Arzneimittels hervorgerufene Normali-0 sierung bestimmter Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck
pharmakologisch bezeichnet Veränderungen in der Reaktion aufgrund des verabreichten Arzneimittels an einen Wirt,
Stedman's Medical Dictionary, 1966, herausgegeben von Williams
und Wilkins, Baltimore, MD. Die Bezeichnung Wirkstoffzubereitung,wie
sie hier verwendet wird, bezeichnet einen Wirkstoff in der Kammer; gegebenenfalls im Gemisch mit einem osmotisch
löslichen Stoff und/oder mit einem pharmazeutischen Träger. Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann( umfaßt anorganische
und organische Verbindungen ohne Begrenzung einschließlich Arzneimitteln, die auf die peripheren Nerven,
adrenergen Rezeptoren, cholinergen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, die Herzgefäße, die glatte
Muskulatur, das Kreislaufsystem, synoptische Stellen, Neuroeffektor-Verbindungsstellen,
das endocrine System, Hormonsysteme, immunologische Systeme, Organsysteme, Fortpflanzungs-
/30
system, Skelettsystem, Autocoidsysterne, Ernährungs- und Ausscheidungssysteme,
die Hemmung von autocoiden- und Histaminsystemen und andere physiologischeSysteme wirken. Wirkstoffe, die
auf diese Systeme von Lebewesen einwirken umfassen dämpfende Mittel, ß-Blocker,"Hypnotica (Schlafmittel), Sedativa, psychische
Anregungsmittel, -Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien,
Antiparkinsonmittel, Analgetica, entzündungshemende Mittel, LokäTähesthetica, die Muskeln zusammenziehende
Mittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, Contraceptiva, Sympathomimetica, Diuretica,
Antiparasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel), Hypoglycämica,
Ophthalmica (Augenmittel), Elektrolyte, diagnostische Mittel, auf die Herzgefäße einwirkende Mittel u.a.
Die Träger, die vorzugsweise mit dem Wirkstoff in der Kammer
vermischt sind, sind pharmakologisch verträgliche Träger, die leicht ausgeschieden, metabolisiert, assimiliert werden oder
sonst für den Organismus eines Warmblüters unschädlich sind. Das für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandte Trägermedium
kann anorganisch oder organisch sein und natürlich oder synthetisch. Beispiele für Träger sind Lösungen, Suspensionen,
Flüssigkeiten, miteinander unmischbare Flüssigkeiten, Emulsionen, Sole, Kolloide und Öle. Beispielhafte Träger umfassen
flüssige Alkylenglykole wie Ethylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Ethlyenglykol— monomethylether,
flüssige Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200, 300, 400 und höher, Öle pflanzlichen und tierischen Ursprungs
wie Maisöl, Mandelöl, Babassuöl, Eukalyptusöl, Baumwollsamenöl,
Palmöl, Erdnußöl, Tungöl, Wallöl, Heringsöl, Mineralöl u.ä.( Emulsionen von Rizinusöl in wäßrigen Lösungen
von Schweinehautgelatine, Emulsionen von Gummiarabicum, Wasser· und Ethylcellulose, flüssige Glyceryltriester von niedermolekularen
Fettsäuren, Öle mit Emulgatoren wie Mono- oder Diglyceride einer Fettsäure, ein Gemisch aus etwa 70 bis etwa
/31
99,9 % Propylenglykol und etwa 0,1 bis 30 % Glycerin, ein Gemisch
aus etwa 70 bis 99,9 % Propylenglykol und etwa 0,1 bis 30 % Ethanol, ein Gemisch von etwa 80 bis 99 Vol.-% Propylenglykol
und etwa 0,1 bis etwa 20 Vol.-% eines Gemisches aus
etwa 50 bis 99,9 % Ethanol oder Glycerin und 0,1 bis etwa 50 % sterilem Wasser, 5 % Dextrose in physiologischer Kochsalzlösung.
Öle im Gemisch mit Polyoxyethylen-sorbitanmonolaurat, ein Gemisch" aus Erdnußöl und Bienenwachs, Erdnußöl,
enthaltend Pectin, Glycerin und Gelatine mit oder ohne Zusatz von Wasser, Glycerin/Ölseifen-Zubereitungen u.a.
Beispielhafte Arzneimittel, die von der erfindungsgemäßen
Kapsel abgegeben werden können, sind Prochlorperazin-edisylat, ^.-- Eisen-II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydrochlorid,
Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat, Benzphetamin-hydrochlorid, Isoproternol-sulfat, Methamphetamin-hydrochlorid,
Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanecholchlorid, Methachonil-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid,
Atropin— sulfat , Methascopolamin —bromide, 1SO-
propamid -iodid t T ri di hexethyl-chl ori d >
phenf ortni n-
hydrochlorid , Methylphenidat— hydrochlorid , OXprenololhydrochlorid
, Metoprol oi-tart rat , C-jmeti di η - hydrochlorid
, Diphenidol, Mecliziη - hydrochlorid , Prochlorperazinmaleat
, Phenoxybenzamiη , Thiethy1peraziη —
maleat ,Anisindon , Diphenadion -erythrity1-tetrani-
trat ,Dizoxin,lsofurophat.,Reserpin.5Acetazolannd ,
Methazolamid , Bendroflumethiazid., chlorpropamid:,
Tolazamid , C hlormadinon- acetat , phenaglycodol , Allopurinol,
Aluminum-aspirin, Methotrexat ,Acetyl-sul-
/32
fisoxazol , Erythromycin, progestine, östrogene Mittel,
progestative Mittelwort i cos te ri ode , Hydrocorti son , Hydrocorti
costeron — acetat , Corti son -*· acetate, Triamcino-1
one, M ethyl testeron·. , 17 ß-Öst radi öl , E thi ny 1 -öst radi öl ,
Et hinyl—östradiöl~3-methyl—ether, Prednisolon , 17 Hydroxy
progesterone^-.acetat -, 19-Nor-progesterone , Norgestrel,
Norethindon , Norethideron , Progesteron , Norgesteron
, Norethynodrel, Aspirin, indomethacin,
Naproxen, Fenoprof en, S u 1 i dac , Diclofenac, !ndop.rofen,
Nitroglycerin, Propranolol, Metoprolol,v alproat ,
Oxprenolol, Timolol, Atenolol,Alprenolol, Cimetidin. ,
clonidin , Imipramin ,Levodopa, ^- hl öropropmazi η ,
Reserpin , Methyl-dopa, Dihydroxyphenylalanin ,
Pi valoyloxyethyl-ester ^n α-Methyldopa-hydrochlorid ,
T 5 Theophyllin , CaI ei um-gl uconat ' Eisen-Il-lactat, Ketoprofen,
ibuprofen, Cephal exi η , ^rythromyci η ,
Haloperidol, Zomepirac, Vincamin ■, Diazepam, Phenoxybenzamin,
ß-blockierende Mittel, Calciumantagonisten (Calcium-channel
blocking drugs) wie Nifedipin, Diltiazen, Verapamil u.M.
Die Wirkstoffe sind bekannt und z. B. angegeben in Pharmaceutical
Sciences, herausgegeben von Remington 14. Aufl.,
1979, Mack Publishing Co., Easton, PA, The Drug, The Nurse, Tha Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976 von
Falconer, et al, Saunder Company, Philadelphia, PA, und Medical Chemistry, 3. Aufl., Bd. 1 und 2 von Burger Wiley-Interscience,
New York.
/33
'^- Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie
als ungeladene Moleküle, Molekülarkomplexe, pharmakologisch
annehmbare Salze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat,
Tartrat, Oleat und Salicylat.__Bei sauren Arzneimitteln können
Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen ~~" z. B. quaternäre Ammoniumionen verwendet werden. Derivate
von Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können ebenfalls verwendet werden. Auch kann ein Arzneimittel, das wasserun-löslich
ist ,in Form eines wasserlöslichen Derivats davon verwendet werden, um als löslicher Stoff zu dienen und bei der —
Freisetzung aus der Vorrichtung wird es durch Enzyme umgewandelt durch den pH-Wert der Körperflüssigkeiten hydrolysiert
--'" oder durch andere metabolische Prozesse wieder in die ursprüngliche
biologisch aktive Form übergeführt. Der Wirkstoff einschließlich dem Arzneimittel kann in der Kammer zusammen
mit einem Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Suspendiermittel, Gleitmittel und/oder Farbstoff vorhanden
sein. Die Menge an Wirkstoff in einer osmotischen Kapsel beträgt im allgemeinen etwa 0,05 ng bis 5 g oder darüber, wobei
einzelne Vorrichtungen, d.h. Kapseln beispielsweise 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g u.a. enthalten.
Die osmotische Kapsel kann 1 x, 2 χ oder 3 χ täglich verabreicht werden. Der Ausdruck "mit gesteuerter Geschwindigkeit"
wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die Freisetzung des Wirkstoffs aus der osmotischen Kapsel durch die
osmotische Kapsel in einer bestimmten Menge pro Zeiteinheit gesteuert wird. Der Ausdruck längere Zeit bedeutet, daß die
osmotische Kapsel den Wirkstoff kontinuierlich mindestens 15 min bis zu 750 h lang abgibt.
Beispiele für Kombinationen von Arzneimittel und Träger, die in der osmotischen Kapsel" enthalten sein können, sind Acetaminophen
in pflanzlichem Öl, Ascorbinsäure in Polysorbat,
/34
^- Ephedrinsulfat in pflanzlichem Öl, Glyceryl-guaicolat in Erdnußöl,
Mephensin in Polyethylen-glykol 400, Meprobamat in Polyethylen-glykol 400, Procain-Penicillin G in pflanzlichem
Öl, amphoteres Tetracyclin in pflanzlichem Öl, Vitamin A und Vitamin D in Fischöl, Vitamin E in Rapsöl, Theophyllin
in Polyethylen-glykol, Östrogen in einem emulgierten Träger, enthaltend Maisöl, Sorbitantrioleat, Polysorbat und Benzylbenzoat
u.M.
Die semipermeable Wand kann auf die den Wirkstoff enthaltende
Kapsel aufgebracht werden durch Aufgießen, Formen, Sprühen oder Eintauchen der Kapsel in das die Wand bildende Material.
Εχη anderes und derzeit bevorzugtes Verfahren, das
zum Aufbringen der Wand angewandt werden kann; besteht im Luftverwirbeln
(air suspension procedure). Dieses Verfahren besteht darin, daß man die Massen (Kapseln bzw. Kapselkerne)
in einem Luftstran und einem die Wand bildenden Mittel suspendiert
und stürzt bis die Wand die Kapsel umgibt und überzieht. Das Verfahren wird mit einem anderen eine Schicht bildenden
Mittel unter Bildung einer laminierten Wand wiederholt. Das Luftverwirbelungs-Verfahren ist beschrieben in
US-PS 2 799 241; J.Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459,
1979 und ibid, Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere Standardverfahren
sind beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences von
Remington, 14. Aufl., S. 1626 bis 1678, 1970, Mack Publishing
Co., Easton, PA.
Beispiele für Lösungsmittel, die zur Herstellung der Laminate und Schichten geeignet sind, sind unter anderem inerte anorganische
und organische Lösungsmittel, die die Materialien die Kapsel und die endgültige laminierte Wand nicht nachteilig
beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein
/35
EPO COPY
, solche aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln,
Alkoholen,Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen,
halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren
Gemischen. Typische Lösungsmi±-tel sind unter anderem Aceton, Diaceton-alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butyl-alkohol,
Methyl-acetat, Ethyl-acetat, Isoproypl-acetat,
n-Butyl-acetat, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton,
η-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylenglykol-monoethyl-acetat,
Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan,
Tetrachlorethan, Ethyl-ether, Isopropyl-ether, Cyclohexan,
Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran,
Diethylen-glykol-dimethyl-ether, Wasser und
deren Gemische wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und
Ethylen-dichlorid und Methanol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Eine osmotische Kapsel zur geregelten Abgabe des Wirkstoffs
Nifedipin wurde folgendermaßen hergestellt: Eine pharmazeu-5 tisch annehmbare weiche Kapsel mit einer etwa 0,4 mm starken
Wand, die einen inneren Hohlraum umgibt und hergestellt worden war aus einem Mittel umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser,
Titandioxid und einer Spur eines roten Farbstoffes und in deren Hohlraum eine Arzneimittelzubereitung,umfassend 10 mg
Nifedipin, Wasser, Natrium-saccharin, Pfefferminzöl und PoIyethylen-glykol
4 00 enthalten war, wurde mit einem eine semipermeable Wand bildenden Mittel überzogen. Das die semipermeable
Wand bildende Mittel umfaßte 92 Gew.-% Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 36 % und 8 Gew.-% Polyethylen-glykol
/36
EPOCOPY
4000. Das Cellulose-acetat war hergestellt worden durch Vermischen
von Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %
mit Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32 % im Verhältnis
von 51,3%:48,7%, bezogen auf das Gewicht.
Die Kapseln wurden in einer Luftverwirbelungs-Vorrichtung
überzogen. Die Überzugsmasse umfaßte eine 3 %ige Polymerlösung in Methylenchlorid-Methanol im Verhältnis von 80:20 Gew.-%
Die semipermeable Wand, die um die Kapsel herum laminiert war, wog etwa 21 mg und besaß eine Dicke von etwa 0,05 mm.
Die" Kapsel wurde nach der Entfernung aus der Verwirbelungs-Vorrichtung
in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 400C 48 h getrocknet.
Dann wurde eine Öffnung mit einem Durchmesser von 0,99 mm mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable
laminierte Kapselwand gebohrt zur Abgabe des Wirkstoffs aus der osmotischen Kapsel. Die Abgabegeschwindigkeit in mg/h für
Nifedipin ist in Fig. 7 angegeben.
Eine osmotische Kapsel wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine hartschalige aus zwei Teilen bestehende Kapsel mit einer Wand enthaltend Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid,
die einen inneren Hohlraum umgibt und bildet, der eine Arzneimittelzubereitung, umfassend 500 mg Cephradin, Talkum,
Magnesiumstearat und Lactose enthält, wurde mit einer darauf laminierten semipermeablen Wand aus Cellulose-acetat mit einem
Acetylgehalt von 32 % in einer Luftverwirbelungs-Vorrichtung überzogen. Eine 5 %ige Polymerlösung in Aceton/Wasser
90:10 Gew.-Teile wurde angewandt, um eine semipermeable Wand mit einer Dicke von 0,075 mm zu bilden. Ein Durchgang mit
einem Durchmesser von 0,25 mm wurde mit Hilfe eines Laserstrahls durch die doppelte äußere semipermeable und innere
Kapselwand zur Abgabe des Arzneimittels aus der osmotischen Kapsel in einer therapeutisch wirksamen Menge über die Zeit
gebohrt.
/37
Eine osmotische Kapsel wurde entsprechend dem Verfahren des
Beispiels 2 hergestellt, wobei alle Bedingungen die gleichen waren mit den folgenden Ausnahmen: In diesem Beispiel war die
innere Kapsel eine hart schal icje_ Gelatinekapsel der Größe
Nr. 1. Die Kapsel enthielt in dem Hohlraum 300 mg Rifampicin
- und Calciumstearat. Die semipermeable Wand und der Durchgang
wurden wie oben beschrieben erzeugt.
0 Beispiel 4
Eine osmotische therapeutische Kapsel zur geregelten^und
kontinuierlichen Abgabe des Arzneimittels Carbochremen-chlorhydrat
(Carbochromen-hydrochlorid) wurde folgendermaßen her-
^- gestellt: Eine weiche Kapsel mit einer Wand aus Gelatine,
Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titandioxid mit einer Dicke von etwa 0,5 mm, die einen geschlossenen inneren Hohlraum
umgab und bildete, der 150 mg Carbocremen-chlorhydrat,
Erdnußöl, Sojabohnenöl und pflanzliches Öl enthielt( wurde
mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die semipermeable Wand wurde hergestellt durch Vermischen von 170 g Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 39,4 % in 400 ml Methylenchlorid und 4 00 ml Methanol, das in einer Luftverwirbelungs-Vorrichtung
aufgesprüht wurde. Die überzogene Kapsel wurde 72 h bei 35°C getrocknet und dann mit Hilfe eines Laserstrahls
eine 0,9 mm große Öffnung durch die semipermeablen Cellulosewände gebohrt. Die semipermeable Wand besaß eine Dicke von
etwa 0,27 mm.
Beispiel 5
0 Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt, wobei alle Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen wie oben angegeben waren mit..Ausnahme der folgenden Änderungen: In diesem Beispiel bestand die weiche elastische Kapsel im wesentlichen aus
0 Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt, wobei alle Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen wie oben angegeben waren mit..Ausnahme der folgenden Änderungen: In diesem Beispiel bestand die weiche elastische Kapsel im wesentlichen aus
/38
M EPO COPY ,
. 10 Teilen Gelatine,'einem Teil Akazia, 10 Teilen Glycerin und
16 Teilen Wasser Jeweils auf das Gewicht bezogen. Die Arzneimittelzubereitung
in dem Hohlraum bestand im wesentlichen aus 52 mg Ethosuximid, Polyethylenglykol 400, Gelatine, Glycerin,
Wasser und rotem Farbstoff- Die semipermeable Schicht, die mit ~__ ihr ■ verbunden die Kapsel umgab, wurde hergestellt aus einer
5 %igen Lösung, bestehend im wesentlichen aus Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 %. Der osmotische Durchgang,
besaß einen Durchmesser von 0,25 mm.
' ■ ' Beispiel 6 -
Eine osmotische Kapsel zur geregelten Abgabe von Theophyllin wurde hergestellt unter Verwendung einer weichen Kapsel, enthaltend
eine Arzneimittelzubereitung, bestehend im wesentlichen aus 100 mg wasserfreiem Theophyllin in Propylenglykol.
Die Kapsel wurde mit einer semipermeablen Wand überzogen, umfassend
92 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 36 % und 8 % Polyethylenglykol 400O4 bezogen auf das Gewicht. Die
osmotische Kapsel wog 451mg, die semipermeable Wand wog etwa 11 mg und war 0,05 mm dick und die die Arzneimittelzubereitung
enthaltende Kapsel wog etwa 44 0 mg und die die Kapselwand bildende Gelatinemasse war etwa 0,5 mm dick und der osmotische
Durchgang besaß einen Durchmesser von etwa 0,99 mm. Die Gesamtmenge an abgegebenem Arzneimittel ist in Tabelle 8 angegeben.
In dieser Figur bezeichnen die senkrechten Striche den mittleren Standardfehler.
Eine hartschaligen Kapsel bestehend aus 2 Teilen, von denen einer über den anderen glitt, wodurch ein vollständig abgeschlossener
innerer Hohlraum zur Aufnahme einer Arzneimittelzubereitung entstand (wurde mit einer trockenen Arzneimittelzubereitung
gefüllt, bestehend im wesentlichen aus 500 mg des anti-
/39
7 COPY
_.-""" bakteriellen Natrium-cloxacillin, Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose
und~lractose; Die harte Wand der Kapsel bestand
im wesentlichen aus Gelatine(enthaltend 0,15"% Schwefeldioxid
zur Verhinderung einer Zersetzung während der Herstellung, FD+C Orangefarbstoff und Titandioxid um die Kapsel
opak zu machen. Die Kapsel wurde mit einem eine semipermeable Wand bildenden-Mittel überzogen aus 90 % Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 38,3 % und 10 % Polyethylenglykol
mit einem Molekulargewicht von 4 00. Schließlich wurde ein Durchgang mit einem Durchmesser von 0,25 mm durch die
doppelte Celluose-Gelatine-Wand gebohrt, um ein osmotisches
therapeutisches System in Form einer Kapsel zu erhalten.
Eine osmotische Kapsel wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt.
Die Kapselwand bestand im wesentlichen aus Gelatine, Glycerin, Sorbit und Wasser. Die Kapsel enthielt 50 000 I.E.
Vitamin A in Olivenöl. Die die Kapsel umgebende semipermeable Wand bestand im wesentlichen aus 88 % Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 32 % und 12 % Sorbit. Der Durchmesser
des osmotischen Durchgangs betrug etwa 0,2 mm.
Eine osmotische Kapsel zur Abgabe von Vitamin E ,a-Tocopherol,
wurde entsprechend den oben angegebenen Verfahren hergestellt. Die weiche Kapsel enthielt 600 I.E. Vitamin E, ein Antioxidansgemisch
aus butylxertem Hydroxytoluol und butylxertem Hydroxyanisol gelöst in Benzylalkohol, den Emulgator PoIyoxyethylen-sorbitan-monoleat
und den Glycerid-glyceryl-triester von Capronsäure. Die semipermeable Wand, die unmittelbar
um die Kapsel laminiert war, bestand im wesentlichen aus 90 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 6 %
Hydroxypropyl-methylcellulose und 4 % Polyethylen-glykol 4 00.
/4 0
^,' Der Durchmesser des. Durchgangs betrug etwa 0,3 mm. In einem
Wasserbad von 37°C~gab die osmotische Kapsel im wesentlichen 100 % der Vitaminzubereitung ab.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßeh Kapseln kann ein Wirkstoff ■
bzw. ein Arzneimittel mit gesteuerter Geschwindigke.it an "den
Magen-Darm-Trakt von--Warmblütern abgegeben werden. Dabei wird: A) Eine osmotische Kapsel an den Magen-Darm-Trakt verabreicht,
umfassend 1) eine Kapsel aus einem Hauptteil und einem teleskopartig
darüber schiebbaren Kappenteil, die einen inneren Hohlraum bestimmt, 2) eine Wirkstoffzubereitung in dem Hohlraum
in Form einer Dosiseinheit, um die therapeutische Wirkung zu erreichen, 3). eine Schicht, die die Kapsel umgibt
und aus einem semipermeablen polymeren Material besteht, das für den Durchgang von wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten
durchlässig und für den Durchgang der Arzneimittelzubereitung im wesentlichen undurchlässig ist und 4) eine osmotischen
Öffnung durch die äußere Schicht und die Kapsel, die mit dem äußeren der osmotischen Kapsel und dem inneren Hohlraum in
Verbindung steht, B) Einsaugen von Flüssigkeit durch die semipermeable Schicht und in die Kapsel mit einer durch die Permeabilität
der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand bestimmten Geschwindigkeit
unter Bildung eines fließfähigen Mittels, das hydrodynamisch und osmotisch aus der Kapsel herausgepumpt wird und C) Abgabe
der Arzneimittelzubereitung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch die Öffnung mit einer gesteuerten Geschwindigkeit
an den Magen-Darm-Trakt unter Hervorrufung der gewünschten Wirkung über einen längeren Zeitraum von 15 min bis zu
24 h.
Die erfindungsgemäßen Kapseln zur Abgabe eines Arzneimittel
an den Magen-Darm-Trakt können auch eine äußere semipermeable Schicht und eine innere weiche Kapsel umfassen, die als einheitliche
Schicht aus einem nicht toxischen Material herge-
/41
COPY W
<"" stellt worden ist, das das Arzneimittel nicht nachteilig beeinflußt
für die äußere"Flüssigkeit und in die Kapsel eingesaugte
biologische Flüssigkeiten durchlässig ist und quillt .und sich anschließend löst oder biologisch abgebaut wird zu
unschädlichen Abbauprodukte!^
6238
EPO COPY
Claims (3)
1. Osmotische Kapsel zur Abgabe einer Wirkstoffzubereitung
mit gesteuerter Geschwindigkeit, umfassend
a) eine Schicht, die zumindest teilweise aus einem semipermeablen Material besteht, das für den Durchgang von Flüssigkeit
durchlässig und für den Durchgang der Wirkstoffzubereitung
im wesentlichen undurchlässig ist umgebend
b) eine ein- oder zweiteilige weich- oder hartschalige Kapsel,
die einen Hohlraum bildet, in dem eine Wirkstoffzubereitung
enthalten ist und
c) eine Öffnung durch die Schicht und die Kapsel, die mit dem inneren Hohlraum und dem Äußeren der osmotisehen Kapsel
in Verbindung steht zur Abgabe der Wirkstoffzubereitung aus der osmotischen Kapsel.
2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das semipermeable Material ausgewählt ist aus der~"Gruppe, bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat,
Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat,
Celluloseestern und Celluoseacetat-butyrat.
3. Kapsel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß eine Schicht aus einem mikroporösen
Material laminiert ist mit der Schicht aus dem semipermeablen Material.
.- /2 EPO COPY
^^ 4. -Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e kehnzeich
net ; daß sie auf der Innenseite eine
Schicht aus einem Material aufweist, das bei Berührung mit der Flüssigkeit der Anwendungsumgebung quillt.
- '"'"
_____ 5. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur
Abgabe einer ArzneimitteTzubereitung an eine biologische
Umgebung, dadurch gekennzeichnet , daß die Kapselwand eine innere und eine äußere Schicht umfaßt, die jeweils
für die in der Anwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeit
durchlässig und für die Arzneimittelzubereitung im wesentlichen undurchlässig sind und daß in der Kammer eine
Dosiseinheit der Arzneimittelzubereitung enthalten ist.
62 38"
EPO COPY
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/548,219 US4627850A (en) | 1983-11-02 | 1983-11-02 | Osmotic capsule |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3439722A1 true DE3439722A1 (de) | 1985-05-09 |
DE3439722C2 DE3439722C2 (de) | 2001-10-18 |
Family
ID=24187888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3439722A Expired - Lifetime DE3439722C2 (de) | 1983-11-02 | 1984-10-30 | Osmotische Kapsel |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4627850A (de) |
JP (1) | JPS60103959A (de) |
CA (1) | CA1238543A (de) |
CH (1) | CH663352A5 (de) |
DE (1) | DE3439722C2 (de) |
ES (1) | ES282407Y (de) |
FR (1) | FR2554001B1 (de) |
GB (1) | GB2148712B (de) |
IT (2) | IT1179118B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3538040A1 (de) * | 1984-10-26 | 1986-04-30 | Alza Corp., Palo Alto, Calif. | Vorrichtung zur verabreichung eines wirkstoffs an das kolon |
Families Citing this family (207)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4764380A (en) * | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
AU591171B2 (en) * | 1983-11-02 | 1989-11-30 | Alza Corporation | Dispenser for delivering thermo-responsive composition |
FR2598614A1 (fr) * | 1986-05-14 | 1987-11-20 | Alza Corp | Systeme osmotique pour l'apport menage d'haloperidol |
SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
DE3582439D1 (de) * | 1984-01-28 | 1991-05-16 | Roshdy Ismail | Mittel zur behandlung von herzerkrankungen. |
US5656620A (en) * | 1984-01-28 | 1997-08-12 | Ismail; Roshdy | Method for treating pain |
US4627851A (en) * | 1984-10-26 | 1986-12-09 | Alza Corporation | Colonic-therapeutic delivery system |
US5209978A (en) * | 1985-12-26 | 1993-05-11 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Seamless soft capsule and production thereof |
US5011692A (en) * | 1985-12-28 | 1991-04-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation |
US4753802A (en) * | 1986-03-19 | 1988-06-28 | Alza Corporation | Verapamil dosage form |
US4743248A (en) * | 1986-08-11 | 1988-05-10 | Alza Corporation | Dosage form for delivering acid sensitive beneficial agent |
DE3629386A1 (de) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
JPH0675590B2 (ja) * | 1986-09-24 | 1994-09-28 | エヌオーケー株式会社 | 芳香剤 |
US4917793A (en) * | 1986-12-04 | 1990-04-17 | Pitt Aldo M | Transparent porous membrane having hydrophilic surface and process |
US5110597A (en) * | 1987-06-25 | 1992-05-05 | Alza Corporation | Multi-unit delivery system |
US4874388A (en) * | 1987-06-25 | 1989-10-17 | Alza Corporation | Multi-layer delivery system |
US5023088A (en) * | 1987-06-25 | 1991-06-11 | Alza Corporation | Multi-unit delivery system |
US4957494A (en) * | 1987-06-25 | 1990-09-18 | Alza Corporation | Multi-layer delivery system |
US5499979A (en) * | 1987-06-25 | 1996-03-19 | Alza Corporation | Delivery system comprising kinetic forces |
US4795641A (en) * | 1987-08-20 | 1989-01-03 | Eastman Kodak Company | Polymer blends having reverse phase morphology for controlled delivery of bioactive agents |
US5032384A (en) * | 1989-01-27 | 1991-07-16 | Block Drug Company, Inc. | Compositions and method for the treatment of disease |
DD295760A5 (de) * | 1989-01-31 | 1991-11-14 | Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De | Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung |
US5019262A (en) * | 1989-10-06 | 1991-05-28 | International Applied Sciences, Inc. | Hydrophilic microporous membrane |
US5102558A (en) * | 1989-12-14 | 1992-04-07 | Exxon Research And Engineering Company | Encapsulated breaker chemical |
US5110486A (en) * | 1989-12-14 | 1992-05-05 | Exxon Research And Engineering Company | Breaker chemical encapsulated with a crosslinked elastomer coating |
US5187011A (en) * | 1989-12-04 | 1993-02-16 | Exxon Research And Engineering Company | Composition comprising encapsulated substrate with thermoplastic polymer overcoating |
US5192615A (en) * | 1989-12-06 | 1993-03-09 | Exxon Research & Engineering Company | Composition comprising encapsulated substrate and thermoplastic polymer overcoating |
US5204183A (en) * | 1989-12-14 | 1993-04-20 | Exxon Research And Engineering Company | Composition comprising polymer encapsulant for sealing layer encapsulated substrate |
US5324280A (en) * | 1990-04-02 | 1994-06-28 | Alza Corporation | Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug |
US5665384A (en) * | 1990-04-06 | 1997-09-09 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Oily capsules of ketoprofen |
IL98087A (en) * | 1990-05-04 | 1996-11-14 | Perio Prod Ltd | Preparation for dispensing drugs in the colon |
WO1991017724A1 (en) * | 1990-05-17 | 1991-11-28 | Harbor Medical Devices, Inc. | Medical device polymer |
US5378475A (en) * | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
US5226902A (en) * | 1991-07-30 | 1993-07-13 | University Of Utah | Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel |
US5318075A (en) * | 1992-04-01 | 1994-06-07 | Roll Michael K | Drip stop plug |
US5869097A (en) | 1992-11-02 | 1999-02-09 | Alza Corporation | Method of therapy comprising an osmotic caplet |
US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
EP0622407A1 (de) * | 1993-04-28 | 1994-11-02 | Hoechst Celanese Corporation | Polymermischung aus Celluloseacetat und Stärkeacetat, die zur Formung von Fasern, Filmen und Kunststoffmaterialien verwendet wird; Verfahren zur Herstellung dieser Mischung |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
US5776490A (en) * | 1996-01-26 | 1998-07-07 | The Center For Innovative Technology | Complex protein-walled microcapsules containing lipid-walled microcapsules and method for producing same |
DE19729273C2 (de) * | 1997-07-09 | 2000-08-17 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Thermoplastische Mischung auf 1,4-alpha-D-Polyglucanbasis, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
US5902598A (en) * | 1997-08-28 | 1999-05-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices |
WO1999046329A1 (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Warner-Lambert Company | Polyvinyl alcohol compositions |
US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
US5998484A (en) * | 1998-04-15 | 1999-12-07 | Woodstream Corporation | Insecticidal compositions and method of controlling insect pests using same |
US6548085B1 (en) | 1998-04-15 | 2003-04-15 | Woodstream Corporation | Insecticidal compositions and method of controlling insect pests using same |
EP1077722B1 (de) | 1998-05-22 | 2006-08-09 | Ottawa Health Research Institute | Methoden und produkte zur induzierung mukosaler immunität |
US7890176B2 (en) * | 1998-07-06 | 2011-02-15 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating chronic pelvic pain |
US6183466B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-02-06 | Alza Corporation | Dosage form comprising a capsule |
US6099862A (en) * | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
US6551613B1 (en) * | 1998-09-08 | 2003-04-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising therapeutic formulation |
US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
AU765909C (en) | 1998-12-17 | 2004-09-23 | Alza Corporation | Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings |
KR100603168B1 (ko) | 1998-12-18 | 2006-07-24 | 알자 코포레이션 | 투명한 경피성 니코틴 전달 장치 |
US6198966B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-03-06 | Medtronic, Inc. | Recirculating implantable drug delivery system |
US6835194B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-12-28 | Durect Corporation | Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners |
US6541021B1 (en) * | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6217904B1 (en) * | 1999-04-06 | 2001-04-17 | Pharmaquest Ltd. | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of d-threo-methylphenidate and a second CNS stimulant |
US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
DE19923817A1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-11-23 | Roland Bodmeier | Kapsel mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
US6632451B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
US20030124225A1 (en) * | 1999-11-01 | 2003-07-03 | Paul West | Encapsulated alcoholic beverage |
WO2001034677A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Macromed, Inc. | Swelling and deswelling polymer blends |
US6537584B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-03-25 | Macromed, Inc. | Polymer blends that swell in an acidic environment and deswell in a basic environment |
KR100738276B1 (ko) * | 1999-12-09 | 2007-07-12 | 알자 코포레이션 | 항바이러스성 약제 |
US6669954B2 (en) | 2000-01-25 | 2003-12-30 | John R. Crison | Controlled release of drugs |
EP1255532B1 (de) | 2000-02-04 | 2005-01-05 | Alza Corporation | Vorrichtung zur abgabe einer flüssigkeit durch osmose |
US6464688B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-10-15 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment |
US6582441B1 (en) | 2000-02-24 | 2003-06-24 | Advanced Bionics Corporation | Surgical insertion tool |
KR100379674B1 (ko) * | 2000-03-06 | 2003-04-10 | 주식회사 서흥캅셀 | 펙틴과 글리세린의 배합용액을 이용한 셀룰로오스 캅셀 및그의 제조방법 |
US7074803B2 (en) * | 2001-03-02 | 2006-07-11 | Durect Corporation | Opioid formulations |
US6682521B2 (en) | 2000-03-23 | 2004-01-27 | Dennis N. Petrakis | Temperature activated systems |
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
US6790459B1 (en) | 2000-11-03 | 2004-09-14 | Andrx Labs, Llc | Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin |
US20060034922A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-02-16 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
US6866866B1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-03-15 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
JP4248236B2 (ja) * | 2000-11-29 | 2009-04-02 | デュレクト コーポレイション | 薬物送達装置からの送達を制御するための装置および方法 |
US7493172B2 (en) * | 2001-01-30 | 2009-02-17 | Boston Scientific Neuromodulation Corp. | Methods and systems for stimulating a nerve originating in an upper cervical spine area to treat a medical condition |
US20050143789A1 (en) * | 2001-01-30 | 2005-06-30 | Whitehurst Todd K. | Methods and systems for stimulating a peripheral nerve to treat chronic pain |
US20060064140A1 (en) * | 2001-01-30 | 2006-03-23 | Whitehurst Todd K | Methods and systems for stimulating a trigeminal nerve to treat a psychiatric disorder |
US7445616B2 (en) * | 2001-03-23 | 2008-11-04 | Petrakis Dennis N | Temperature responsive systems |
US7655001B2 (en) | 2001-03-23 | 2010-02-02 | Petrakis Dennis N | Temperature responsive systems |
WO2004093942A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-11-04 | Petrakis Dennis N | Temperature responsive systems |
US7607402B2 (en) | 2001-03-23 | 2009-10-27 | Petrakis Dennis N | Temperature responsive systems |
US6632217B2 (en) * | 2001-04-19 | 2003-10-14 | Microsolutions, Inc. | Implantable osmotic pump |
AU2002253484B2 (en) * | 2001-06-11 | 2006-11-16 | Warner-Lambert Company Llc | Breath protection microcapsules |
WO2002100318A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Reservoir device for intraocular drug delivery |
US20030198619A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-10-23 | Dong Liang C. | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules |
US20030232078A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-12-18 | Dong Liang C. | Formulation & dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents |
TW200302748A (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Pfizer Prod Inc | Osmotic delivery system |
US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
WO2003096968A2 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral osmotic controlled drug delivery system |
WO2003099214A2 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Andrx Corporation | Biguanide formulations |
US7151961B1 (en) * | 2002-05-24 | 2006-12-19 | Advanced Bionics Corporation | Treatment of movement disorders by brain stimulation |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
US7254449B2 (en) * | 2002-07-31 | 2007-08-07 | Advanced Bionics Corp | Systems and methods for providing power to one or more implantable devices |
EP1545551A4 (de) | 2002-09-06 | 2008-10-22 | Durect Corp | Abgabe von modulatoren der glutamat-vermittelten neurotransmission an das innenohr |
US20060009739A1 (en) * | 2002-09-06 | 2006-01-12 | Durect Corporation | Implantable flow regulator with failsafe mode and reserve drug supply |
UY28056A1 (es) * | 2002-10-31 | 2003-12-31 | Alza Corp | Formas de dosificacion que proporcionan la liberacion ascendente de una formulacion liquida. |
EP1556000A1 (de) * | 2002-10-31 | 2005-07-27 | Alza Corporation | Pharmazeutische formulierung zur erhöhten bioverfügbarkeit hydrophober arzneistoffe |
US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
US7476224B2 (en) * | 2003-03-17 | 2009-01-13 | Petrakis Dennis N | Temperature responsive systems |
US20070083240A1 (en) * | 2003-05-08 | 2007-04-12 | Peterson David K L | Methods and systems for applying stimulation and sensing one or more indicators of cardiac activity with an implantable stimulator |
JP2007525188A (ja) | 2003-05-16 | 2007-09-06 | インターミューン インコーポレイテッド | 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法 |
US7407973B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
TW200528144A (en) * | 2003-11-14 | 2005-09-01 | Alza Corp | Controlled release of topiramate in liquid dosage forms |
EP1689787A2 (de) | 2003-11-28 | 2006-08-16 | Eastman Chemical Company | Cellulose-mischpolymere und oxidationsverfahren |
WO2005062829A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Advanced Bionics Corporation | Skull-mounted electrical stimulation system and method for treating patients |
US20050267555A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Marnfeldt Goran N | Engagement tool for implantable medical devices |
US20080027513A1 (en) * | 2004-07-09 | 2008-01-31 | Advanced Bionics Corporation | Systems And Methods For Using A Butterfly Coil To Communicate With Or Transfer Power To An Implantable Medical Device |
US8452407B2 (en) * | 2004-08-16 | 2013-05-28 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods for treating gastrointestinal disorders |
US20060062749A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Shelton Michael C | personal care products incorporating cellulosic fatty acid esters |
US9358393B1 (en) | 2004-11-09 | 2016-06-07 | Andres M. Lozano | Stimulation methods and systems for treating an auditory dysfunction |
US7483746B2 (en) * | 2004-12-06 | 2009-01-27 | Boston Scientific Neuromodulation Corp. | Stimulation of the stomach in response to sensed parameters to treat obesity |
US9095713B2 (en) * | 2004-12-21 | 2015-08-04 | Allison M. Foster | Methods and systems for treating autism by decreasing neural activity within the brain |
US20060161217A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-07-20 | Jaax Kristen N | Methods and systems for treating obesity |
US9327069B2 (en) | 2004-12-21 | 2016-05-03 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating a medical condition by promoting neural remodeling within the brain |
US20070038264A1 (en) * | 2004-12-21 | 2007-02-15 | Jaax Kristen N | Methods and systems for treating autism |
US9352145B2 (en) * | 2004-12-22 | 2016-05-31 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating a psychotic disorder |
US8515541B1 (en) | 2004-12-22 | 2013-08-20 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating post-stroke disorders |
US20060185665A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-24 | Bachinski Thomas J | Sauna fireplace |
US20060194724A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Whitehurst Todd K | Methods and systems for nerve regeneration |
US7848803B1 (en) | 2005-03-14 | 2010-12-07 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for facilitating stimulation of one or more stimulation sites |
US8423155B1 (en) | 2005-03-14 | 2013-04-16 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for facilitating stimulation of one or more stimulation sites |
US7920915B2 (en) * | 2005-11-16 | 2011-04-05 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Implantable stimulator |
US7853321B2 (en) * | 2005-03-14 | 2010-12-14 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Stimulation of a stimulation site within the neck or head |
US20060233882A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Sowden Harry S | Osmotic dosage form |
JP2008536928A (ja) * | 2005-04-19 | 2008-09-11 | アルザ・コーポレーシヨン | トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の組み合わせ物 |
AR055099A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-08-08 | Alza Corp | Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol |
US7684858B2 (en) * | 2005-09-21 | 2010-03-23 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for placing an implanted stimulator for stimulating tissue |
PL116330U1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
WO2007059010A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Enterprise Partners Venture Capital | Stem cell factor therapy for tissue injury |
US7729758B2 (en) | 2005-11-30 | 2010-06-01 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Magnetically coupled microstimulators |
BRPI0620863A8 (pt) | 2005-12-29 | 2018-01-16 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | comprimido em camadas com combinação de liberação tripla |
US7610100B2 (en) * | 2005-12-30 | 2009-10-27 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating osteoarthritis |
US7835803B1 (en) | 2006-01-17 | 2010-11-16 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Lead assemblies with one or more switching networks |
US8175710B2 (en) * | 2006-03-14 | 2012-05-08 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Stimulator system with electrode array and the method of making the same |
US7777641B2 (en) * | 2006-03-29 | 2010-08-17 | Advanced Bionics, Llc | Systems and methods of facilitating communication between a first and second device |
US8504163B1 (en) | 2006-06-30 | 2013-08-06 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Cranially mounted stimulation systems and methods |
US8401654B1 (en) | 2006-06-30 | 2013-03-19 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Methods and systems for treating one or more effects of deafferentation |
US7445528B1 (en) | 2006-09-29 | 2008-11-04 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Connector assemblies |
US7347746B1 (en) | 2006-10-27 | 2008-03-25 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Receptacle connector assembly |
US8524749B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Controlled release compositions of tizanidine |
US20090087484A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Alza Corporation | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules |
GB2446247B (en) * | 2007-11-27 | 2008-12-17 | Robert Joseph Wagener | Homeostatic insulin pump |
TR200708925A1 (tr) * | 2007-12-26 | 2009-07-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Kontrollü salım sağlayan flurbiprofen ve kas gevşetici kombinasyonları |
EP3025727A1 (de) | 2008-10-02 | 2016-06-01 | The J. David Gladstone Institutes | Verfahren zur behandlung von lebererkrankungen |
US8623395B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-01-07 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
US8399006B2 (en) | 2009-01-29 | 2013-03-19 | Forsight Vision4, Inc. | Posterior segment drug delivery |
CN102448458B (zh) | 2009-03-18 | 2015-07-22 | 小利兰·斯坦福大学理事会 | 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物 |
AU2010260208B2 (en) | 2009-06-16 | 2014-11-13 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Dosage forms of apixaban |
US20130029970A1 (en) | 2009-07-10 | 2013-01-31 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc | CB Receptor Agonists |
TWI412396B (zh) | 2009-12-15 | 2013-10-21 | Ind Tech Res Inst | 過濾方法 |
CA2785191A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
WO2011100324A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Ironwood Pharmaceuticals Inc. | Cannabinoid receptor agonists |
WO2011100359A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Cannabinoid agonists |
WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
CA2803292C (en) | 2010-06-30 | 2016-06-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
WO2012009137A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
US20130259830A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-10-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
JP6111194B2 (ja) | 2010-08-05 | 2017-04-05 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド | 組み合わせ薬物送達方法および装置 |
US9033911B2 (en) | 2010-08-05 | 2015-05-19 | Forsight Vision4, Inc. | Injector apparatus and method for drug delivery |
US9492315B2 (en) | 2010-08-05 | 2016-11-15 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
NZ609955A (en) | 2010-11-09 | 2015-05-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Sgc stimulators |
US20140031769A1 (en) | 2010-11-19 | 2014-01-30 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
WO2012175698A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Université Libre de Bruxelles | Therapeutic use of all-trans retinoic acid (atra) in patients suffering from alcoholic liver disease |
US10398592B2 (en) | 2011-06-28 | 2019-09-03 | Forsight Vision4, Inc. | Diagnostic methods and apparatus |
EP2739252A4 (de) | 2011-08-05 | 2015-08-12 | Forsight Vision4 Inc | Abgabe kleiner moleküle über eine implantierbare therapeutische vorrichtung |
WO2013033636A2 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | University Of Southern California | Methods for preparing high throughput peptidomimetics, orally bioavailable drugs and compositions containing same |
PT2755600T (pt) | 2011-09-16 | 2021-04-19 | Forsight Vision4 Inc | Aparelhos de troca de fluidos |
JP6195173B2 (ja) | 2011-10-06 | 2017-09-13 | コンボキャップ,インコーポレイティド | カプセルを製造する方法および装置 |
MX349036B (es) | 2011-12-06 | 2017-07-07 | Univ Leland Stanford Junior | Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales. |
EP3112363A1 (de) | 2011-12-27 | 2017-01-04 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidinderivate und verwandte verbindungen als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase (lgc) zur behandlung von pulmonarer hypertonie |
WO2013116061A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Forsight Vision4, Inc. | Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices |
WO2013155422A1 (en) | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating alopecia and acne |
US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
CA2885645A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
EP2968113B8 (de) | 2013-03-14 | 2020-10-28 | Forsight Vision4, Inc. | Systeme zur verzögerten intraokularen abgabe schwerlöslicher verbindungen aus einem implantat mit einem portabgabesystem |
CN110016020B (zh) | 2013-03-15 | 2022-07-26 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物 |
ES2972168T3 (es) | 2013-03-28 | 2024-06-11 | Forsight Vision4 Inc | Implante oftálmico para administración de sustancias terapéuticas |
US9456987B2 (en) | 2013-04-03 | 2016-10-04 | Binutra, Inc. | Capsule with internal diaphragm |
EP3076946A1 (de) | 2013-12-06 | 2016-10-12 | Durect Corporation | Zusammensetzungen mit antioxidationsmittel, flüssigkeitsspender und verfahren damit |
US20160311826A1 (en) | 2013-12-11 | 2016-10-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
US10258503B2 (en) | 2014-07-15 | 2019-04-16 | Forsight Vision4, Inc. | Ocular implant delivery device and method |
MY182793A (en) | 2014-08-08 | 2021-02-05 | Forsight Vision4 Inc | Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof |
WO2016044447A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
EP3194386A2 (de) | 2014-09-17 | 2017-07-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc-stimulatoren |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
TW201613565A (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-16 | Bio Peptide Enhancer Tech Co Ltd | Controlled release sealing capsule in stomach, duodenum, jejunum, ileum and colon |
CA2967330A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Forsight Vision4, Inc. | Expandable drug delivery devices and methods of use |
AU2016303688B2 (en) | 2015-07-31 | 2023-06-15 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Peptides and antibodies for the removal of biofilms |
EP3365027B1 (de) | 2015-10-14 | 2022-03-30 | Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Hu-spezifische antikörper und deren verwendeng zur hemmung von biofilm |
MX2018006234A (es) | 2015-11-20 | 2018-08-14 | Forsight Vision4 Inc | Estructuras porosas para dispositivos de suministro de medicamentos de liberacion prolongada. |
EP3439591B1 (de) | 2016-04-05 | 2020-09-23 | ForSight Vision4, Inc. | Implantierbare okulare arzneimittelabgabevorrichtungen |
DK3507291T3 (da) | 2016-09-02 | 2021-08-30 | Cyclerion Therapeutics Inc | Kondenserede bicykliske sgc-stimulatorer |
US11180493B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-11-23 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | SGC stimulators |
KR102475124B1 (ko) | 2016-11-08 | 2022-12-08 | 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. | sGC 자극제를 사용한 CNS 질환의 치료 |
US11564982B2 (en) | 2017-01-04 | 2023-01-31 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | DNABII vaccines and antibodies with enhanced activity |
EP3565834A1 (de) | 2017-01-04 | 2019-11-13 | The Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Antikörperfragmente zur behandlung von biofilmbedingten erkrankungen |
BR112020010053A2 (pt) | 2017-11-21 | 2020-11-03 | Forsight Vision4, Inc. | aparelho para troca de fluido para sistema de liberação de porta expansível e métodos de uso do mesmo |
US20190321208A1 (en) * | 2018-04-23 | 2019-10-24 | Melcap System Ltd. | Capsule to be ingested by a subject |
US20220275064A1 (en) | 2019-07-08 | 2022-09-01 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Antibody compositions for disrupting biofilms |
RU208509U1 (ru) * | 2021-10-11 | 2021-12-22 | Общество с ограниченной ответственностью "Мирролла" | Ёмкость для производства капсулированных продуктов |
USD1033637S1 (en) | 2022-01-24 | 2024-07-02 | Forsight Vision4, Inc. | Fluid exchange device |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
DE2722807A1 (de) * | 1977-05-20 | 1978-11-23 | Capsugel Ag | Verfahren zum herstellen einer mit viskosem stoff gefuellten steckkapsel |
US4236108A (en) * | 1978-04-10 | 1980-11-25 | Bbc Brown, Boveri & Company, Limited | Variable phase-shifting transformer network |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3732865A (en) * | 1971-01-13 | 1973-05-15 | Alza Corp | Osmotic dispenser |
US4014334A (en) * | 1976-02-02 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent |
US4160452A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Alza Corporation | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4331728A (en) * | 1978-10-11 | 1982-05-25 | Alza Corporation | Laminate made of a cellulose acetate layer and an elastomeric material layer |
US4265874A (en) * | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4455144A (en) * | 1980-12-04 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Dispenser constructed with semipermeable polymer-hydrophilic polymer wall |
US4449983A (en) * | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
US4500358A (en) * | 1982-10-29 | 1985-02-19 | Warner-Lambert Company | Foam capsules |
-
1983
- 1983-11-02 US US06/548,219 patent/US4627850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-05-30 GB GB08413752A patent/GB2148712B/en not_active Expired
- 1984-08-22 JP JP59174870A patent/JPS60103959A/ja active Granted
- 1984-09-11 IT IT67905/84A patent/IT1179118B/it active
- 1984-09-11 IT IT8453802U patent/IT8453802V0/it unknown
- 1984-10-22 CA CA000466001A patent/CA1238543A/en not_active Expired
- 1984-10-24 FR FR848416269A patent/FR2554001B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-30 DE DE3439722A patent/DE3439722C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-31 ES ES1984282407U patent/ES282407Y/es not_active Expired
- 1984-11-01 CH CH5242/84A patent/CH663352A5/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
DE2722807A1 (de) * | 1977-05-20 | 1978-11-23 | Capsugel Ag | Verfahren zum herstellen einer mit viskosem stoff gefuellten steckkapsel |
US4236108A (en) * | 1978-04-10 | 1980-11-25 | Bbc Brown, Boveri & Company, Limited | Variable phase-shifting transformer network |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3538040A1 (de) * | 1984-10-26 | 1986-04-30 | Alza Corp., Palo Alto, Calif. | Vorrichtung zur verabreichung eines wirkstoffs an das kolon |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES282407U (es) | 1985-06-16 |
ES282407Y (es) | 1986-04-01 |
GB2148712A (en) | 1985-06-05 |
FR2554001A1 (fr) | 1985-05-03 |
IT8467905A0 (it) | 1984-09-11 |
US4627850A (en) | 1986-12-09 |
JPH0155242B2 (de) | 1989-11-22 |
IT8453802V0 (it) | 1984-09-11 |
IT8467905A1 (it) | 1986-03-11 |
GB8413752D0 (en) | 1984-07-04 |
CH663352A5 (de) | 1987-12-15 |
DE3439722C2 (de) | 2001-10-18 |
GB2148712B (en) | 1987-07-01 |
IT1179118B (it) | 1987-09-16 |
JPS60103959A (ja) | 1985-06-08 |
FR2554001B1 (fr) | 1990-06-08 |
CA1238543A (en) | 1988-06-28 |
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