DE3626559A1

DE3626559A1 - Abgabevorrichtung zur verabreichung eines wirkstoffes an wiederkaeuer

Info

Publication number: DE3626559A1
Application number: DE19863626559
Authority: DE
Inventors: James B Eckenhoff
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-08-16
Filing date: 1986-08-06
Publication date: 1987-04-09
Anticipated expiration: 2006-08-07
Also published as: ES556572A0; AU6102086A; GB2179252B; AU578374B2; GB2179252A; NL194715C; JPS6244249A; IT8667663A0; AR246177A1; CA1285842C; NZ217122A; FR2586189A1; NL194715B; DE3626559C2; GB8619184D0; IT1195825B; NL8602015A; JPH0657222B2; ZA866176B; ES8800043A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues und wirksames Abgabesystem zur Verabreichung einer Wirkstoffzubereitung an ein Tier. Sie betrifft insbesondere ein Abgabesystem umfassend: (1) eine äußere Wand; (2) eine innere Kammer; (3) eine Wirkstoffzubereitung, die in wäßrigen und biologischen Flüsigkeiten unlöslich bis sehr gut löslich ist, in der Kammer; (4) ein Hydrogel in der Kammer, das Flüssigkeit absorbiert und sich ausdehnt und die Wirkstoffzubereitung aus dem Abgabesystem verdrängt und (5) eine Komponente hoher Dichte in der Kammer zur Erhöhung der Dichte des Abgabesystems, um dieses über die Zeit in einem Tier festzuhalten.

Es ist bekannt, daß Wiederkäuer, wie Rinder, Schafe, Giraffen, Wild, Ziegen, Bisons und insbesondere Rinder und Schafe, eine wichtige Tiergruppe darstellen, die imstande ist, große Mengen an Futter bzw. Nahrung zu verdauen. Diese Nahrung wird mit wenig Kauen verschluckt und kommt in den größten der vier Mägen des Tieres, nämlich den Pansen. Der Pansen ist jedoch kein echter Magen, da er keinerlei Verdauungsdrüsen besitzt. Der Pansen besitzt eher die Natur einer Lager- oder Vorratskammer, eines Mischorgans bzw. eines Reservoirs und enthält eine hohe Konzentration an Bakterien. Die Bakterien in dem Pansen brechen die Bestandteile der Nahrung in einfachere Substanzen auf, die vom Tier leichter verdaut werden. Die Nahrung wird anschließend augewürgt, zu feineren Teilchen vermahlen und erneut heruntergeschluckt. Nachdem die Nahrungsteilchen auf eine bestimmte kritische Größe zerkleinert sind, passieren sie den Pansen und werden in anderen Mägen des Tiers weiter verdaut. Die Veterinärindustrie hat lange nach einem Abgabesystem gesucht in Form eines Abgabevorrichtung, die über einen längeren Zeitraum im Pansen bleiben kann und einen therapeutischen Wirkstoff, einen Nährstoff oder einen Zusatz an den Pansen mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen entsprechend längeren Zeitraum abgeben kann. Die Industrie sucht nach einem Abgabesystem, da Rinder, heranwachsende Kälber und Schafe auf großen Weiden grasen und es in hohem Maße unbequem ist, eine einzelne Dosiseinheit oder mehrere Dosiseinheiten einer Wirkstoffzubereitung an ein Tier zu verabreichen. Darüberhinaus fehlt Bauern, Farmern und Fütterungspersonal die erforderliche Zeit, um eine einzige oder mehrere Dosiseinheiten an das Tier zu verabreichen. Es besteht daher besonders Bedarf an einem Abgabesystem wenn eine kontinuierliche Verabreichung zur Gesunderhaltung oder Bekämpfung von Krankheiten erforderlich ist.

Im Hinblick auf das oben Gesagte besteht ein dringender Bedarf in der Veterinärmedizin an einem Abgabesystem, das als eine Vorrichtung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung im Pansen wirken kann und nach einmaliger Verabreichung im Pansen verbleibt und eine Wirkstoffzubereitung wirksam über eine längere Zeit dort freisetzt. Es besteht auch Bedarf an einer Vorrichtung, die innerhalb des Pansens wirkt und die leicht von dem Wiederkäuer herunergeschluckt wird und über längere Zeit im Pansen bleibt, ohne daß sie von dem Wiederkäuer wieder aufgewürgt wird.

Es ist daher ein Hauptgegenstand der Erfindung, ein neues und für veterinärmedizinische Zwecke geeignetes Abgabesystem zu entwickeln, das bei Widerkäuern angewandt werden kann und den dringenden Bedarf deckt. Das Abgabesystem soll in Form einer in dem Tier wirkenden Vorrichtung vorliegen, die eine Wirkstoffzubereitung mit gesteuerter Geschwindigkeit über längere Zeit freisetzt. Es soll im Pansen/Netzmagen über längere Zeit verbleiben, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit durch die Vorrichtung selbst gesteuert wird und während der Abgabezeit im wesentlichen zeitunabhängig ist. Mit Hilfe der Vorrichtung soll es möglich sein, einen Wirkstoff, der sonst schwer freizusetzen ist, mit deutlicher Geschwindigkeit über die Zeit abzugeben. Die Abgabevorrichtung umfaßt eine Kammer, in der eine Wirkstoffzubereitung enthalten ist, die in der wäßrigen oder biologischen Umgebung unlöslich bis sehr gut löslich ist, ein expandierendes treibendes Teil bestehend aus einem Hydrogel, das sich ausdehnt und dadurch den für die Wirkstoffzubereitung verfügbaren Raum verringert und ein Teil hoher Dichte bzw. eine dichte Komponente mit einem spezifischen Gewicht, das höher ist als das spezifische Gewicht der in dem Pansen vorhandenen Flüssigkeit, um die Vorrichtung dort festzuhalten. Mit Hilfe der Vorrichtung soll ein vollständiges pharmazeutisches Ernährung- oder Antiinfektionsprogramm über eine bestimmte Zeit durchgeführt werden können, wobei es lediglich erforderlich ist, die Vorrichtung zu verabreichen und gegebenenfalls zu entfernen.

Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgetreu, sondern sollen nur verschiedene Ausführungsformen nach der Erfindung zeigen.

Fig. 1 ist eine Ansicht eines Abgabesystems, das als Abgabevorrichtung zur Verabreichung einer Wirkstoffzubereitung an ein Tier über einen längeren Zeitraum ausgebildet ist;

Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht des Abgabesystems der Fig. 1 entlang 2-2, d. h. der senkrechten Achse des Abgabesystems und zeigt die Struktur des Abgabesystems umfassend eine äußere Wand, eine Kammer, eine Wirkstoffzubereitung, ein expandierbares Teil und ein dichtes Teil, zur Veabreichung einer Wirkstoffzubereitung an ein Tier und insbesondere einen Wiederkäuer;

Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Fig. 1 entlang 2-2, wobei die Fig. 3 eine andere Ausführungsform des Abgabesystems zeigt umfassend ein eine innere Wand bildendes Teil sowie eine andere Anordnung der Komponenten in der Kammer;

Fig. 4 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevorrichtung nach Fig. 1 und zeigt eine weitere Ausführungsform nach der Erfindung, wobei alle Elemente des Abgabesystems zur gesteuerten Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung über einen längeren Zeitraum von einem Tag bis zu 6 Monaten zusammenwirken;

Fig. 5 ist eine aufgeschnittene Ansicht des Abgabesystems der Fig. 1 und zeigt eine Ausführungsform, bei der das expandierbare Mittel und die dichte Komponente zu einer Einheit zusammengefaßt sind;

Fig. 6 ist einen aufgeschnittene Ansicht des Abgabesystems nach Fig. 1 und zeigt eine weitere Ausführungsform nach der Erfindung, wobei die Kammer eine Kombination aus einer Wirkstoffzubereitung und einem dichten Teil bzw. einer dichten Komponente mit einem spezifischen Gewicht von mehr als 1 umfaßt.

In den Figuren, die Beispiele für verschiedene erfindungsgemäße Abgabesysteme zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung zeigen, ist in Fig. 1 ein Abgabesysem 10 gezeigt in Form einer Abgabevorrichtung, die in Form und Größe zur oralen Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt eines Tieres geeignet ist. Die Abgabevorrichtung 10 der Fig. 1 umfaßt einen Körper 11 aus einer Wand 12, die umgibt und bildet eine - in Fig. 1 nicht gezeigte - innere Kammer. Die Abgabevorrichtung 10 umfaßt einen Durchgang 13, der durch eine teilweise Öffnung in der Wand 12 angegeben ist zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung aus der Abgabevorrichtung 10.

In Fig. 2 ist die Abgabevorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt. Die Vorrichtung 10 der Fig. 2 umfaßt einen Körper 11, eine Wand 12 und einen Durchgang 13. Die Wand 12 umgibt eine innere Kammer 14 oder ein Lumen. Die Wand 12 besteht bei einer bevorzugten Ausführungsform zumindest teilweise aus einer eine Wand bildenden Masse, die für eine äußee Flüssigkeit durchlässig ist. Die Wand 12 kann vollständig aus einer semipermeablen Masse bestehen, die für Flüssigkeit durchlässig und für einen Wirkstoff und andere Bestandteile in der Kammer 14 im wesentlichen undurchlässig ist. Die Kammer 14 enthält eine Wirkstoffzubereitung 15 - durch Punkte angegeben - die in der in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit von unlöslich bis sehr gut löslich sein kann. Wenn die Wirkstoffzubereitung 15 in der Flüssigkeit löslich ist, erzeugt sie einen osmotischen Druckgradienten über die eine semipermeable Masse enthaltende Wand 12 gegenüber einer äußeren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eingesaugt wird. Wenn die Wirkstoffzubereitung 15 eine begrenzte Löslichkeit zeigt oder im wesentlichen in einer äußeren Flüssigkeit unlöslich ist, führt sie zu einem begrenzten oder gar keinem osmotischen Druckgradienten über die eine semipermeable Masse enthaltende Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit. Wenn das Mittel 15 in der äußeren Flüssigkeit eine begrenzte Löslichkeit besitzt oder im wesentlichen unlöslich ist, kann es mit einem osmotischen Mittel 16 - durch Striche angegeben - vermischt werden, das in der äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die die semipermeable Masse enthaltende Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt.

Bei einer anderen Ausführungsform kann die Wirkstoffzubereitung 15 in der Kammer 14 zusammen mit einem Träger 17 - durch Wellenlinien angegeben - vorliegen. Die Wirkstoffzubereitung 15 kann homogen oder heterogen in dem Träger 17 dispergiert sein. Der Träger 17 ist eine nicht wärmeabsorbierende hydrophile polymere Masse und ist löslich oder ein leicht vernetztes Polymer. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Träger 17 ein osmotisches Polymer, das polymere Eigenschaften besitzt einschließlich der Fähigkeit, Flüssigkeit einzusaugen und zu absorbieren und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber einer äußeren Flüssigkeit zu erzeugen. Der Träger 17 bildet eine freisetzbare Zubereitung mit in die Kammer 14 eingesaugter Flüssigkeit und mit dem Wirkstoff 15 und wird durch einen Durchgang 13 aus der Abgabevorrichtung 10 freigesetzt.

Die Kammer 14 enthält ferner ein expandierbares Teil 18, das bei einer bevorzugten Ausführungsform in Schichtkontakt steht an der Grenzfläche 20 zwischen dem treibenden Teil 18 und der Wirkstoffzubereitung 15, die mit einem osmotischen Mittel 16 oder einem osmotischen Polymer 17 kombiniert sein kann. Das expandierbare Teil 18 besitzt eine Form, die der Innenform der Kammer 14 entspricht. Die Kammer 14 enthält auch ein dichtes Teil 19 oder eine Verdichtungskomponente in Kontakt mit dem Durchgang 13 und der Wirkstoffzubereitung 15. Ein Durchgang 24 erstreckt sich durch das dichte Teil 19 zur Freisetzung der Wirkstoffzubereitung aus der Kammer 14 an das Äußere der Abgabevorrichtung 10. Der Durchgang 24 stimmt überein mit dem Durchgang 13 in der äußeren semipermeablen Wand und stellt eine vollständige Verbindung zwischen der Kammer 14 und dem Äußeren der Vorrichtung 10 dar.

Bei der Anwendung setzt die Abgabevorrichtung 10 die Wirkstoffzubereitung an eine flüssige biologische Anwendungsumgebung frei, indem die Vorrichtung 10 über zusammenwirkende thermodynamische und kinetische Aktivitäten arbeitet. Das heißt, zunächst saugt in jedem Fall der Wirkstoff oder die Zubereitung aus Wirkstoff und osmotischem Mittel oder aus Wirkstoff und osmotischem Polymer Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer und bildet eine freisetzbare Lösung, enthaltend den Wirkstoff, oder ein freisetzbares weiches, pastenartiges, osmotisches Polymer, enthaltend den Wirkstoff. Indem die freisetzbare Masse gebildet wird wird gleichzeitig äußere Flüssigkeit durch die äußere semipermeable Wand von der expandierbaren hydrophilen Schicht 18 eingesaugt, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen, wobei die Schicht 18 sich kontinuierlich ausdehnt und quillt. Die Schicht 18 dehnt sich vorzugsweise so aus, daß die Grenzfläche 20 zu der Wirkstoffzubereitung in Takt bleibt. Das Ausdehnen und kontinuierliche Quellen der Schicht 18 vergrößert deren Volumen und die Schicht 18 dehnt sich dabei in der Kammer 14 aus und drängt die Wirkstoffzubereitung durch die Durchgänge 24 und 13. Die Wirkungen des Einsaugens von Flüssigkeit durch die Wirkstoffzubereitung und Verdrängung der Wirkstoffzubereitung durch die expandierbare Schicht erfolgen mit gesteuerten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum, üblicherweise von einem Tag bis zu 6 Monaten oder darüber. Das dichte Teil 19 hält die Abgabevorrichtung während dieser Zeit im Pansen.

Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht einer anderen Abgabevorrichtung nach der Erfindung. Die Vorrichtung 10 der Fig. 3 umfaßt eine äußere Wand 12, eine innere Kammer 14, einen Wirkstoff 15, ein osmotisches Mittel 16 oder osmotische Polymer 17, ein expandierbares Hydrogel 18, vorzugsweise aus einem anderen Material als das das osmotische Polymer 17 bildende Material und ein dichtes Teil 19. Die Vorrichtung 10 umfaßt auch eine innere Wand 21, die in Form einer einteiligen Kapsel oder als zweiteilige Kapsel vorliegen kann. Die innere Wand 21 besteht aus einer anderen wandbildenden Masse als die Wand 12. Das dichte Teil 19 befindet sich in Fig. 3 entfernt von dem Durchgang 13. Bei dieser Ausführungsform übt das expandierbare Teil 18 eine direkte Kraft auf die Wirkstoffzubereitung 15 aus und drängt diese durch den Durchgang 13.

Fig. 4 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung. Dabei ist das Abgabesystem der Fig. 1 aufgeschnittenen dargestellt und zeigt eine andere innere Anordnung der Bestandteile, wobei das dichte Teil 19 sich zwischen der Wirkstoffzubereitung und dem expandierbaren treibenden Teil befindet. Bei dieser Ausführungsform ist das dichte Teil bzw. die dichte Komponente 19 fest und aufgrund seiner Lage in der Kammer 14 ist kein Durchgang in dem dichte Teil 19 vorgesehen. Die Vorderseite des dichten Teils, die näher an der Öffnung ist, kann gegebenenfalls geometrisch der Krümmung der Abgabevorrichtung am Durchgang entsprechen, um den Wirkstoff vollständig freizusetzen.

Fig. 5 zeigt eine andere Ausführungsform nach der Erfindung. Die Abgabevorrichtung nach dieser Figur ist ähnlich den oben beschriebenen mit der Ausnahme, daß entsprechend Fig. 4 die Abgabevorrichtung 10 ein expandierbares Teil 18 umfaßt, das eine dichte Komponente 22 enthält, die durch Punkte angegeben ist. Das Vorhandensein der dichten Komponente 22 in dem expandierbaren Teil 18 trägt dazu bei, die Vorrichtung 10 im Pansen eines Wiederkäuers während der Wirkstofffreisetzung festzuhalten. Die Abgabevorrichtung 10 arbeitet in der oben beschriebenen Weise.

In Fig. 6 ist eine weitere Ausführungsform einer Vorrichtung 10 nach der Erfindung beschrieben. Diese Vorrichtung ist ähnlich den in den Fig. 1 bis 5 beschriebenen mit der Ausnahme, daß bei der Vorrichtung 10 der Fig. 6 eine dichte Komponente 23 - durch Kreise angegeben - homogen oder heterogen in der Wirkstoffzubereitung dispergiert ist. Bei dieser Ausführungsform wird eine Wirkstoffzubereitung durch den Durchgang 13 aus der Abgabevorrichtung 10 freigesetzt, die die dichte Komponente 23 mitnimmt. Indem die Wirkstoffzubereitung aus der Abgabevorrichtung 10 austritt und die dichte Komponente 23 mitnimmt, wird die Abgabevorrichtung 10 leichter und verläßt die Anwendungsumgebung am Ende der Freisetzungsperiode.

Die Abgabevorrichtung 10 kann in verschiedenen Formen und Größen zur Verabreichung an Warmblüter, einschließlich Wiederkäuer, hergestellt werden. Eine bevorzugte Form ist zylinder- oder kapselartig. Zum Beispiel kann ein Abgabesystem 10 zur Verwendung bei Schafen eine kapselartige Form haben mit einem Durchmesser von etwa 1,3 bis 6,6 cm. Bei der Verwendung bei Rindern besitzt das System 10 einen Durchmesser von etwa 2,5 bis 7,8 cm und eine Länge von 7,2 bis 12,2 cm. Während die Fig. 1 bis 6 verschiedene Abgabesysteme 10 nach der Erfindung zeigen, ist es selbstverständlich, daß die Abgabevorrichtung, d. h. der Wirkstoffspender, auch andere Formen und Größen annehmen kann zur Freisetzung von Wirkstoffen an biologische Umgebungen. Das Abgabesystem kann in Tierkliniken, in der Landwirtschaft, in Zoos, Laboratorien, auf Bauernhöfen, in Futtermittelen und anderen Umgebungen angewandt werden. Die Abgabevorrichtung kann angewandt werden zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung an eine flüssige Anwendungsumgebung, wobei die Anwendungsumgebung eine wäßrige Flüssigkeit, einschließlich biologischer Flüssigkeiten, ist.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß repräsentative Materialien zur Herstellung der Wand 12 vorzugsweise semipermeable Homopolymere und semipermeable Copolymere umfassen, wie Cellulose-monoester, Cellulose-diester, Celllose-triester, Celllose-ether und Cellulose-ester-ether, deren Gemische und ähnliches. Die Cellulose-Polymere haben einen Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorhandener Hydroxylgruppen zu verstehen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder vollständig substituiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, (Carboxyalkyl), Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.

Die semipermeablen Materialien umfassen typischerweise solche aus der Gruppe Cellulos-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose- triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose diacetat, Cellulose-triacetat, Mono-, Di- und Tri-cellulose-alkanylate, Mono-, Di- und Tri-alkenylate, Mono-, Di- und Tri-aroylate u. ä.. Beispielhafte Polymere umfassen Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulose-triacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliches. Speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulose-propionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 7 bis 52% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulose-triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat, Cellulose- trioctanoat und Cellulose-tripropionat, Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose- dicarpylat, Cellulose-propionat-morpholinobutyrat, Cellulose- acetat-butyrat, Cellulose-acetat-phthalat und ähnliche, gemischte Cellulose-ester wie Cellulose-acetat-valerat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Cellulose- acetat-octanoat, Cellulose-valerat-palmitat, Cellulose-acetat- heptonat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 40 77 407 und können hergestellt werden nach Verfahren, wie sie beschrieben sind in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354, 1964, Interscience Publishers, Inc., New York.

Weiter Polymere umfassen Cellulose-acetaldehyd-dimethyl- cellulose-acetat; Cellulose-acetat-ethylcarbamat; Cellulose- acetat-methylcarbamat; Cellulose-dimethylaminoacetat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat und Hydroxypropyl- methylcellulose; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat und Cellulose-acetat-butyrat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat-butyrat und Hydroxypropyl-methyl-cellulose; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurehtane; semipermeable Polysulfane; semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Poylmere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie sie angegeben sind in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142; selektiv semipermeable Siliconkautschukarten; semipermeable Polymere, wie sie angegeben sind von Loeb und Sourirajan in US-PS 31 33 132; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables Polynatriumstyrolsulfonat; semipermeables Polyvinylbenzyl-ammoniumchlorid, semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 × 10^-1 bis 10^-7 cm³ · μ/cm² · h · bar (10^-1 bis 10^-7 cc · mil/cm² · atm) angegeben pro bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 41 60 020 und aus Handbook of Common Polymers, von Scott, J:R. und Roff, W.J., 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Bei der Ausführungsform, bei der die Vorrichtung 10 eine innere Wand in Form einer Kapsel umfaßt, ist die Kapsel im allgemeinen rohrförmig und besitzt eine Öffnung an einem Ende und ist an dem davon entfernten Ende halbkugelförmig oder kuppelförmig geschlossen. Das Kapselteil dient als Hohlkörper mit einer Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet und besitzt eine Öffnung, die eine Verbindung mit dem Äußeren der Kapsel herstellt sowie zum Füllen der Kapsel dient. Bei einer Ausführungsform wird eine Kapsel hergestellt durch Eintauchen eines Dorns, wie eines Dorns aus korrosionsbeständigem Stahl, in ein Bad, das eine Lösung aus einem die Kapselwand bildenden Material enthält, wobei der Dorn mit dem Material überzogen wird. Dann wird der Dorn herausgezogen und in einem Luftstrom gekühlt und getrocknet. Die Kapsel wird von dem Dorn abgestreift und zurechtgeschnitten, um eine Kapsel mit einem inneren Hohlraum zu erhalten. Materialien, die zur Kapselherstellung geeignet sind, sind handelsübliche Materialien wie Gelatine; Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3 mPa · s (15-30 mP) und einer Bloomfestigkeit von bis zu 150 g; Gelatine mit einem Bloomwert von 160 bis 250; eine Masse umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titatdioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Gummi Arabicum, Glycerin und Wasser; wasserlösliche Polymere, die den Durchgang von Wasser ermöglichen und zu Kapseln geformt werden können und ähnliches.

Die Wand kann auch ein den Durchfluß regulierendes Mittel enthalten. Das den Durchfluß regulierende Mittel ist eine Verbindung, die zu der die Wand bildenden Masse zugesetzt wird und dazu beiträgt die Flüssigkeitsdurchlässigkeit oder den Durchfluß von Flüssigkeit durch die Wand zu regulieren. Das den Durchfluß regulierende Mittel kann ein durchflußverstärkendes oder durchflußverringerndes Mittel sein. Das Mittel kann so vorgewählt werden, daß es den Flüssigkeitsdurchfluß erhöht oder verringert. Mittel, die eine deutliche Zunahme der Durchlässigkeit für Flüssigkeiten, wie Wasser erzeugen, sind häufig im wesentlichen hydrophil, während solche die eine deutliche Abnahme des Durchflusses von Flüssigkeiten wie Wasser hervorrufen, sind im wesentlichen hydrophob. Die Menge an Regulator in der Wand, sofern ein solcher vorhanden ist, liegt im allgemeinen bei etwa 0,02 bis 20 Gew.-% oder darüber. Die den Durchfluß regulierenden Mittel sind bei einer Ausführungsform, bei der der Durchfluß erhöht werden soll, mehrwertige Alkohole, Polyalkylen-glykole, Polyalkylen-diole, Polyester von Alkylenglykolen und ähnliches. Typische Durchflußverstärker umfassen Polyethylen- glykol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 und ähnliches, niedermolekulare Glykole, wie Polypropylen-glykol, Polybutylen-glykol und Polyamylen-glykol; Polyalkylendiole wie Poly(1,3-propandiol), Poly(1,4-butandiol), Poly(1,6-hexandiol) und ähnliche; aliphatische Diole wie 1,3-Butylen-glykol, 1,4-Pentamethylen-glykol, 1,4-Hexamethylen-glykol und ähnliche; Alkylentriole wie Gylcerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol und ähnliche; Ester wie Ethylenglykol-dipropionat, Ethylenglykol-butyrat, Buthylenglykol-dipropionat, -glycerin-acetat-ester, und ähnliche. Repräsentative, den Durchfluß verringernde Mittel sind unter anderem Phthalate, die substituiert sind durch eine Alkyl-, eine Alkoxy- oder eine Alkyl- und eine Alkoxygruppe, wie Diethylphthalat, Dimethoxyethyl-phthalat, Dimethylphthalat und Di(2-ethyl-hexyl)phthalat; Arylphthalate wie Triphenylphthalat und Butylbenzylphthalat; unlösliche Salze, wie Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat und ähnliche; unlösliche Oxide, wie Titanoxid, Polymere in Pulver, Granulat und ähnlicher Form, wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat und Polysulfon, Ester, wie Citronensäure verestert mit langkettigen Alkylgruppen, inerte und im wesentlichen wasserundurchlässige Füllstoffe, Harze, die mit den Wandmaterialien auf Cellulosebasis verträglich sind, und ähnliche.

Andere Materialien, die angewandt werden können, um der semipermeablen Wand 12 Flexibilität und Dehnbarkeit zu verleihen, um die Wand weniger bis nicht-brüchig zu machen und die Reißfestigkeit zu erhöhen, sind unter anderem Weichmacher, wie beispielsweise Phthalat-Weichmacher, wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, gradkettige Phthalate mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat und ähnliche. Als Weichmacher kommen auch in Frage Nicht-Phthalate, wie Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisooctyltrimellitat, Triisononyl-trimellitat, Saccharose-acetat-isobutyrat, epoxidiertes Soyabohnenöl und ähnliches. Die Menge an Weichmacher in der Wand, soweit ein solcher vorhanden ist, beträgt etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.

Das expandierbare Teil 18 besitzt vorzugsweise eine solche Form, die der inneren Form der Kammer 14 entspricht und besteht aus einer Hydrogelmasse. Die Hydrogelmasse ist nicht vernetzt oder ist gegebenenfalls vernetzt und besitzt Eigenschaften, wie die Fähigkeit eine äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Wand zu absorbieren oder einzusaugen und wenn sie ein osmotisches Polymer ist, erzeugt sie einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wand gegenüber einer Flüssigkeit außerhalb des Abgabesystems 10. Die zur Herstellung der quellfähigen, expandierbaren inneren Schicht 18 angewandten Materialien sind polymere Materialien allein und polymere Materialien vermischt mit osmotischen Mitteln, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, Flüssigkeit absorbieren und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichgewichtszustand. Die Polymere besitzen die Fähigkeit, eine nennenswerte Menge der eingesaugten Flüssigkeit in der Polymerstruktur festzuhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Polymere gelförmige Polymere, die in einem hohen Maße quellen oder sich ausdehnen können und üblicherweise eine 2- bis 50-fach Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen, hydrophilen Polymere, und osmotische Polymere oder Osmopolymere, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es vernetzt ist, sich in Gegenwart von wäßriger Flüssigkeit nicht zu lösen. Das für das expandierbare Teil 18 angewandte Polymer besitzt im allgemeinen eine Viskosität von 5000 bis 10 000 000 mPa · s (cP) bei 25°C. Das Polymer kann pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind sind u. a. Polyhydroxyalkylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 5 000 000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000, anionische und kationische expandierbare Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalkohol mit einem niedrigen Acetatrest, ein quellfähiges Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Masse umfassend Methylcellulose vermischt mit einem schwach vernetzten Agar, ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt worden ist aus einer Dispersion von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, in Wasser quellfähige Polymere von N-Vinyllactamen und ähnliches.

Andere Hydrogele oder gelierbare, Flüssigkeit absorbierende und/oder einsaugende und festhaltende Polymere, die geeignet sind zur Herstellung des hydrophilen expandierbaren treibenden Teils 18 umfassen Pectin mit einem Molekulargewicht im Bereiche von 30 000 bis 300 000, Polysaccharide wie Agar, Gummi Arabicum, indischer Tragant, Tragant, Algine und Agar, Carbopol® saure Carboxidpolymere und deren Derivate, Polyacrylamide, in Wasser quellfähige Inden/Maleinsäureanhydrid-Polymere, Good-rite® Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000, Polyox®Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Aqua-Keep® Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorptionsfähigkeit von etwa dem 400-fachen ihres ursprünglichen Gewichts, Diester von Polyglucan, eine Gemisch aus vernetztem Polyvinylalkohol und Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), zein erhältlich aus Prolamin, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 bis 100 000 und ähnliches. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht das expandierbare aus Teil Polymere und polymeren Massen, die warm verformbar sind, und besitzt eine andere Molekularstruktur als das osmotische Polymer 17. Typische Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind bekannt aus den US-PS 38 65 108, 40 02 173, 43 27 725 und aus Handbook of Common Polymers, von Scott und Roff, Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Der Wirkstoffträger 17, der angewandt wird um mit dem Wirkstoff eine freisetzbare Zubereitung zu ergeben, ist ein hydrophiles Polymer, das die Fähigkeit besitzt, Flüssigkeit zu absorbieren oder einzusaugen und festzuhalten und eine viskose Lösung oder einen halb pastenartigen Träger zu ergeben. Der Träger, der die eingesugte Flüssigkeit und den Wirkstoff enthält, wird durch den Durchgang 13 aus der Vorrichtung 10 abgegeben. Die in die Kammer 14 eingesaugten Flüssigkeiten sind wäßrige und wäßrigbiologische Flüssigkeiten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Träger 17 ein nicht vernetztes Hydrogel und vorzugsweise ein anderes Hydrogel als das expandierbare Teil 18. Im allgemeinen besitzt das Hydrogel des Trägers 17 eine Viskosität von etwa 100 mPa · s bei einer Konzentration von 5% bis zu einer Lösungsviskosität von 1000 mPa · s bei einer Konzentration von 5% gemessen bei 25°C. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist die Viskosität des expandierbaren Teils 18 größer als die Viskosität des Trägers 17, üblicherweise bei mindestens 4000 mPa · s. Die Lösungsviskosität eines Polymers kann gemessen werden mit Hilfe eines Brookfield Viskometers. Verfahren zur Messung der Viskosität sind angegeben in Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Aufl., S. 361 bis 371, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Verfahren zur Messung des Molekulargewichts sind angegeben in Encyclopedia of Chemistry, von Clark, 2. Aufl., S. 663 bis 667, 1966, Van Nostrand Reinhold Co., New York und in Handbook of Common Polymers, von Scott, Abschn. 52, S. 487 bis 493, 1971, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio.

Die osmotisch wirksame Verbindung, die mit dem Wirkstoff vermischt werden kann unter Bildung eines stoßenden oder treibenden Teils, ist ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff, der in der in die Kammer eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wand gegenüber einer äußeren Flüssigkeit erzeugt. Osmotisch wirksame Verbindungen sind auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch wirksame Mittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind u. a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sorbit, Inosit, Saccharose, Glucose und ähnliche. Der osmotische Druck in bar der erfindungsgemäß geeigneten osmotischen Mittel ist größer als 0, im allgemeinen 8 bis 500 bar oder darüber. Im allgemeinen enthält die Kammer gegebenenfalls 0,1 bis 40 Gew.-% osmotisches Mittel. Das osmotische Mittel kann eine wäßrige Lösung sein, enthaltend einen darin gelösten Wirkstoff oder, wenn der Wirkstoff in wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten unlöslich ist, eine in situ gebildete Suspension. Für den Fachmann ist es leicht, ein osmotisches Mittel auszuwählen und seinen osmotischen Druck zu bestimmen, mit Hilfe eines handelsüblichen Osmometers. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Mittel ist in der US-PS 40 08 716 angegeben.

Das das Gewicht erhöhende Mittel oder dichte Mittel bzw. die dichte Komponente, die angewandt wird zur Herstellung des dichten Teils 19 oder zum Vermischen mit dem expandierbaren Polymer 18, wird angewandt, um zunächst die Vorrichtung 10 im Pansen- Netzmagen eines Wiederkäuers festzuhalten. Bei der Ausführungsform, bei der eine dichte Komponente mit dem Wirkstoff vermischt ist, bleibt die Abgabevorrichtung 10 im Pansen während der Freisetzungszeit und geht dann in den Verdauungstrakt und wird aus diesem ausgeschieden. Im allgemeinen besitzt die dichte Komponente 19 eine Dichte von mehr als etwa 1 bis etwa 8 oder darüber und, wenn sie mit dem expandierbaren Teil 18 oder mit dem Wirkstoff 15 vermischt wird, wird die Menge an dichter Komponente so gewählt, daß sie ausreicht dem expandierbaren Hydrogel oder der Wirkstoffzubereitung eine Dichte von 1 bis 8 zu verleihen, wobei die Dichte vorzugsweise ein spezifisches Gewicht von 2,0 bis 7,6 ergibt. Für die Wiederkäuer Rinder und Schafe ist es bevorzugt, daß das Verdichtungsmittel oder die Kombination zunächst eine solche Dichte besitzt, daß das gesamte System eine Dichte von etwa 3 aufweist. Materialien mit einer Dichte von 1 bis 8 sind unter anderem Eisen, Eisenschrot, Eisenschrot überzogen mit Eisenoxid, Eisenschrot-Magnesium-Legierung, Stahl, korrosionsbeständiger Stahl, Kupferoxid, ein Gemisch aus Cobaltoxid und Eisenpulver, ein Gemisch aus Eisen und Kupferoxid und ähnliches. Die dichte Komponente kann als Pulver, Granulat, Perlen und in ähnlicher Form vorliegen zur Herstellung eines Verdichters bzw. Teils höherer Dichte oder zum Vermischen mit dem Wirkstoff oder mit dem expandierbaren Hydrogel. Die dichte Komponente kann mit dem Hydrogel vermischt werden während der Polymerisation durch Vermischen und Gießen in einem Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels, durch Verpressen eines Gemisches und ähnliches. Das das Gewicht erhöhende Mittel kann mit der Wirkstoffzubereitung vermischt werden durch Vermischen in einem üblichen V-Mischer und anschließendes Verpressen in einer Tablettiervorrichtung. Die Menge an schwerer Komponente, die mit dem expandierbaren Hydrogel oder mit dem Wirkstoff vermischt wird, beträgt etwa 0,5 bis 50 Gew.-% oder ist eine solche Menge, die ausreicht die gewünschte Dichte zu erzeugen. Bestimmungen von Dichte, spezifischem Gewicht und spezifischem Volumen werden leicht nach bekannten Verfahren durchgeführt, wie sie z. B. angegeben sind in Remington′s Pharmaceutical Sciences, Bd. 14, S. 95 bis 100, herausgegeben von Osol, 1970, Mack Publishing Company, Easton, Ohio.

Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, umfaßt Arzneimittel, Nährstoffe, Vitamine, Anthelmintika, Biozide, Parasitizide, Nahrungsmittelzusätze und andere Wirkstoffe, die für einen Wiederkäuer nützlich sind. Der Wirkstoff kann in dem wäßrigen Trägermittel, das in situ in dem Abgabesystem entsteht, unlöslich bis sehr gut löslich sein. Die Menge an Wirkstoff in einem Abgabesystem kann von 10 ng bis 40 g oder darüber betragen. Das Abgabesystem kann verschiedene Mengen an Wirkstoff enthalten z. B. 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g und ähnliches. Ein einzelnes Abgabesystem kann an einen Wiederkäuer verabreicht werden oder es können mehrere Abgabesysteme während eines therapeutischen Programms verabreicht werden.

Repräsentative Wirkstoffe, die unter Anwendung des erfindungsgemäßen Abgabesystems abgegeben werden können, sind unter anderem Anthelmintica, wie Mebendazol, Levamisol, Albendazol, Cambendazol, Fenbendazol, Parbendazol, Oxfendazol, Oxybendazol, Thiabendazol, Tichlorfon, Praziquantel, Morantel und Pirantel, u. ä.; Antiparasiten-Mittel, wie Avermectine und Ivermectin, wie in den US-PS 41 99 569 und 43 89 397 und in "Science", Bd. 221, S. 823-828, 1983 angegeben, wo diese Ivermectin-Antiparasiten- Mittel als geeignet zur Unterstützung bei der Bekämpfung von üblicherweise bei Säugetieren auftretenden Würmern, wie Rundwürmern (Spulwürmern), Lungenwürmern u. ä., angegeben sind, und auch daß das Ivermectin geeignet ist zur Behandlung von Insekteninfektionen, wie Maden, Läusen, Milbenräude u. ä.; Avermectin und Milbemycin-phosphat, antimikrobielle Mittel, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Bacitracine, Erthromycin, Ampicilline, Penicilline, Cephalosporine u. ä.; Schwefel enthaltende Arzneimittel (sufa drugs), wie Sulfamethazin, Sulfathiazol u. ä.; Wachstumsstimulantien, wie Monesin®-natrium, Efrotomycin und Elfazepam®; Anti-Flohmittel (defleaing agents), wie Dexamethazon und Flumethazon; die Verdauung im Pansen beeinflussende Mittel und Ionophore, wie Lasalocid, Virginamycin, Salinomycin und Ronnel; Mineralstoffe und Mineralsalze; wie Kupferoxid, Kobaltsulfat, Natriumselenit, Zinkoxid, Mangansulfat, Zinksulfat und ähnliche; Antiblähmittel, wie organische Polysiloxane; hormonelle Wachstumszusätze, wie Stilböstrol; Vitamine, wie Thiamin-hydrochlorid; Antienteritismittel, wie Furazolidon; Nahrungsmittelzusätze wie, Lysin-monohydrochlorid, Methionin, Magnesiumcarbonat, lösliche Salze von Magnesium, Kupfer und Selen und ähnliches.

Die die Wand bildenden Massen können aufgebracht werden zur Herstellung der Vorrichtung oder als äußere auf die Kapsel auflaminierte Schicht durch Formen, Aufsprühen, Aufgießen oder Aufbürsten der eine semipermeable Wand bildenden Masse oder durch Eintauchen in die Masse. Andere bevorzugte Verfahren, die zum Aufbringen der die Wand bildenden Materialien angewandt werden können, sind das Luftverwirbelungsverfahren und das Kesselbeschichtungsverfahren. Das Luftverwirbelungsverfahren besteht darin, daß die verpreßte Anordnung der die Kammer (den Kammerinhalt) bildenden Materialien in einem Strom aus Luft und der eine semipermeable Wand bildenden Masse verwirbelt und gestürzt wird, bis die semipermeable Wand die Materialien oder die Kapsel umgibt oder überzieht. Das Verfahren kann mit unterschiedlichen eine semipermeable Wand bildenden Massen wiederholt werden, um eine semipermeable laminierte Wand zu erhalten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 27 99 241; in "J.Am.Pharm.Assoc.", Bd. 48, S. 451-459, 1979; und a. a. O., Bd. 49, S. 82-84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia", Bd. 46, S. 62-70, 1969; und in "Pharmaceutical Sciences", von Remington, 14. Aufl., S. 1626-2678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der semipermeablen Wand, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien, die Kapselwand, den Wirkstoff, die auf Flüssigkeit ansprechende Masse, die dichte Komponente und die erhaltene Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, ausgewählt aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Lösungsmittel und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykol-monoethylether, Ethylenglykol-monoethylacetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether (Diglym), Wasser und deren Gemische, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und ähnliches.

Der Ausdruck "Durchgang" oder "Öffnung", wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Methoden in der Wand oder in einer laminierten Wand, die geeignet sind eine Wirkstoffzubereitung aus dem Wirkstoffspender bzw. der Abgabevorrichtung freizusetzen. Der Durchgang kann durch mechanisches Bohren oder durch Bohren mit Hilfe eines Laserstrahls oder Abbau eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinestopfens erzeugt werden. Der Durchgang kann durch die Wand allein oder durch die Wand und die damit laminierte Kapselwand gebohrt werden. Bei den Ausführungsformen, bei denen der Durchgang nur durch die Wand gebohrt wird, entseht ein Durchgang durch die Kapsel in der Anwendungsumgebung durch Aufbrechen, Abbau oder Lösen eines Durchgangs in der Kapselwand. Der Durchgang kann eine Polymermasse mit mindestens einer Pore oder einer mikroporösen Polymermasse mit mindestens einer Mikropore oder mehr als einer Mikropore sein, die als mehr als ein Durchgang dient und in geeigneter Weise eine Teil der Wand des Abgabesystems darstellt. Der Durchgang kann sich an einer vorgewählten Stelle der Wand befinden, die bestimmt wird durch visuelle Untersuchung, durch Abtasten der optischen Dichte, wenn die Vorrichtung durch eine Lasereinrichtung hindurchgeht, durch Orientierung und Verfolgung der Vorrichtung während der Herstellungsstufen, durch Photodetektoren und als Reaktion auf die reflektierte Wellenlänge von der Vorrichtung, durch magnetische Orientierung und ähnliche Standardherstellungsverfahren. Eine detaillierte Beschreibung einiger Öffnungen und der bevorzugten maximalen und minimalen Größen der Öffnungen ist angegeben in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899.

Die Erfindung wird durch die folgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung für veterninärmedizinische Zwecke zur gesteuerten Freisetzung von Ivermectin oder folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde ein expandierbares treibendes Teil, umfassend 1,2 g Natriumchlorid und 4,6 g Natriumsalz von Polyacrylsäure (Carbopol® 934-P) zu einer festem Masse mit der Form einer Tablette verpreßt. Die Tablette wurde hergestellt unter Anwendung einer Manestypresse mit einer 18 mm Tablettenform unter einem Druck von 3,5 t zur Erzeugung einer Tablette. Die Form der Tablette entsprach der Innenform der Öffnung einer Kapsel. Anschließend wurde die Tablette in das offene Ende der Kapsel eingesetzt bis sie mit dem Boden der Kapsel in Kontakt stand. Dann wurde in die Kapsel eine Schicht aus Wirkstoffzubereitung eingebracht. Die Wirkstoffzubereitung bestand aus 4 g Ivermectin, homogen vermischt mit 1,6 g Polyvinylpryrrolidon, 1,2 g Magnesiumstearat und 0,5 g Natriumchlorid. Die Bestandteile wurden mit einem V-Mischer gründlich vermischt und in einer Manestypresse unter einem Druck von 1,5 t verpreßt zur Bildung einer tablettenförmigen Schicht, die in die Kapsel eingeführt wurde bis zum Kontakt mit der Schicht aus dem expandierbaren Hydrogel. Dann wurde ein dichtes bzw. schweres Element aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer inneren Bohrung und einer Form, die dem Inneren der Kapsel entsprach, in die Kapsel eingeführt in Kontakt mit der Wirkstoffzubereitung. Anschließend wurde die Kapsel in einem Kesselbeschichter mit einer geschwindigkeitsbestimmenden Wand überzogen, bestehend aus 1,8 g 91% Cellulos-eacetat-butyrat und 9% Polyethylenglykol 400. Die Wand wurde aus einer 5 Gew.-%igen Lösung in Methylenchlorid- Methanol 90:90 (Vol.:Vol.) aufgebracht. Die mit der Wand überzogenen Systeme wurden dann 24 h bei 30°C getrocknet. Anschließend wurde die Vorrichtung visuell orientiert und ein 762 µm (30 mil) Durchgang durch die semipermeable Wand und die Gelatinekapsel gebohrt mit Hilfe eines mechanischen Bohrers mit hoher Geschwindigkeit, so daß der Durchgang in Verbindung stand mit der Bohrung in dem dichten Teil und somit mit dem Inneren der Kammer der Vorrichtung. Der Durchgang stellte eine Verbindung mit der Wirkstoffzubereitung dar zur Freisetzung der Zubereitung aus der Abgabevorrichtung über die Zeit.

Beispiel 2

Es wurde eine Abgabevorrichtung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter den dort angegebenen Bedingungen mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel das dichte Teil ersetzt wurde durch die Zugabe einer dichten Komponente zu dem expandierbaren Polymer. Die expandierbare quellfähige Masse bestand aus 70 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 3 000 000, 10 Gew.-% Natriumchlorid und 20 Gew.-% eines 50:50 Gemisches aus Cobalt und Eisenschrot.

Beispiel 3

Ein Abgabesystem wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde der Hauptteil einer Kapsel mit der Öffnung nach oben senkrecht aufgestellt und eine Schicht aus einer expandierbaren quellfähigen dichten Masse in das halbkugelförmige Ende der Kapsel gefüllt. Die Form der Schicht entsprach der Innenform der Kapsel. Die Masse bestand aus 5 Gew.-% Natriumchlorid, 70 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000 und 25 Gew.-% feiner Teilchen von korrosionsbeständigem Stahl. Die die expandierbare quellfähige dichte Masse bildenden Bestandteile wurden in einem handelsüblichen Mischer unter Wärme 20 min zur Bildung einer homogenen Masse vermischt. Die erwärmte Masse wurde in die Kapsel gegossen und bildete eine Schicht, die etwa 1/3 der Kapsel einnahm. Anschließend wurde eine Wirkstoffzubereitung in die Kapsel gegeben, so daß sie auf der expandierbaren dichten Masse auflag. Die Wirkstoffzubereitung war eine osmotisch wirksame wäßrige Flüssigkeit einsaugende Zubereitung aus 70 Gew.-% Levamisol, 10 Gew.-% Sorbit, 15 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 5 Gew.-% Calciumstearat.

Dann wurde eine Lösung aus 15 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% in einem Lösungsmittelsystem aus Methylenchlorid und Methanol hergestellt und die Kapsel mit einer semipermeablen Wand überzogen. Die Wand wurde aufgebracht durch 15 maliges Eintauchen in eine Überzugslösung und zwar zunächst 5 s, dann 2 × 10 s lang und dann 30 s lang und anschließend jeweils 1 min mit dazwischen liegenden 5 min zum Trocknen. Nach dem Eintauchen wurde die Abgabevorrichtung bei Raumtemperatur von etwa 22°C 5 Tage getrocknet. Durch das Verfahren wurde eine 2 mm dicke semipermeable Wand aufgebracht. Mit Hilfe eines Laserstrahls wurde ein Durchgang an einer mit Photodetektoren bestimmten Stelle durch die semipermeable Wand gebohrt, der das Äußere der Vorrichtung mit der Wirkstoffzubereitung verband, um diese in eine flüssige Umgebung mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit freizusetzen.

Beispiel 4

Ein Abgabesystem zur Freisetzung eines Wirkstoffs an warmblütige Wiederkäuer wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine Form, die der Konfiguration, dem Innendurchmesser und dem halbkugelförmig geschlossenen Ende einer Kapsel entsprach mit einer das expandierbare dichte Teil bildenden Masse gefüllt aus 30 Teilen Ethylenglykol-monomethacrylat enthaltend 0,12 Teile Ethylenglykol-dimethacrylat, 10 Teilen einer 0,13%igen wäßrigen Lösung von Natriumbisulfat in wäßrigem Ethanol und 30 Teilen Eisenpulver und Magnesium. Die Masse polymerisierte bei 30°C und 20 min nach Gleichgewichtseinstellung auf Raumtemperatur wurde die feste Schicht aus der Form entnommen. Die feste expandierbare Schicht wurde dann durch die Öffnung der Kapsel in den halbkugeligen Bereich eingeführt. Anschließend wurde die Kapsel mit einer Wirkstoffzubereitung gefüllt, bestehend im wesentlichen aus 50% Moranteltartrat, 20% Polyethylenglykol, 6% Natriumhexamethaphosphat und 24% Natriumchlorid in Schichtkontakt mit dem expandierbaren dichten Teil. Anschließend wurde die gefüllte Kapsel mit einer sie umgebenden Wand überzogen aus Celluloseacetat, enthaltend 10% Polyethylenglykol 400. Die semipermeable Wand wurde in einem Hi-Kesselbeschichter aufgebracht. Das zur Herstellung der Wand angewandte Lösungsmittel bestand im wesentlichen aus 95 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 5 Gew.-Teilen Methanol. Eine 0,30 mm dicke Wand aus Celluloseacetatbutyrat wurde auf die Außenseite der Kapsel aufgebracht. Schließlich wurde mit Hilfe eines Laserstrahls ein Durchgang durch die semipermeable Wand und die Kapselwand gebohrt, der mit der wirkstoffhaltigen Masse in Verbindung stand, um diese an die Anwendungsumgebung freizusetzen.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß der Wirkstoff ersetzt wurde durch das Anthelmintikum Pyrantel-tartrat, Pyrantel-pamoat oder Pyrantel-embonat; das Anthelmintikum Tetramisol-hydrochlorid; das Anthelmintikum Diethylcarbamazin-hydrochlorid oder Diethylcarbamazin-citrat; das Anthelmintikum Oxantel-hydrochlorid, Oxantel-embonat oder Oxantel-paomat; das antibakterielle Mittel Avoparcin; das Antiblähmittel Poloxalen; bzw. das Antiparasitikum Avermectin A1a, Avermectin A2a, Avermectin B1a oder Avermectin B2a.

Beispiel 6

Ein Abgabesystem wurde hergestellt nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren, wobei die Bedingungen und Materialien wie dort waren, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel eine unterschiedliche Dicke der geschwindigkeitsbestimmenden Wand aus Celluloseacetatbutyrat und Polyethylenglykol 400 aufgebracht wurde. Die Dicke der Wand änderte sich von 0,76 mm an dem von dem Durchgang entfernten Ende gleichmäßig auf 0,38 mm an dem an das dichte Teil angrenzenden Ende.

Beispiel 7

Eine Abgabevorrichtung wurde hergestellt nach dem oben angegebenen Verfahren. Die Vorrichtung bestand aus einer ersten verpreßten Masse aus 36 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 500 000, 30 g Eisenpulver und 5 g Natriumchlorid gepreßt gegen eine zweite verpreßte Masse aus 1,7 g Parbendazol, 38,5 g Polyvinylpyrrolidon und 9,7 g Natriumchlorid. Die aufeinanderliegenden verpreßten Schichten wurden umgeben mit einer semipermeablen Wand aus 50% Celluloseacetatbutyrat, 45% Polysulfon und 5% Citroflex einem Citronensäureester aus der Gruppe Acetyl-tributylcitrat und Acetyl- Tri-2- ethylhexylcitrat. Die Vorrichtung besaß einen Durchgang durch die semipermeable Wand, der die Wirkstoffzubereitung mit dem Äußeren der Vorrichtung verband.

Beispiel 8

Es wurde ein Abgabesystem nach dem in Beispiel 7 angegebenen Verfahren hergestellt, wobei alle Bedingungen wie oben beschrieben waren, mit der Ausnahme, daß die semipermeable Wand aus 80% Cellulose-acetat-butyrat und 20% Polysulfon oder aus 20% Cellulose-acetat-butyrat und 80% Polysulfon bestand.

Beispiel 9

Eine Abgabevorrichtung für veterninärmedizinische Zwecke wurde nach dem Beispiel 7 hergestellt, wobei die Bedingungen wie dort beschrieben waren, mit der Ausnahme, daß die Abgabevorrichtung nach diesem Beispiel eine rohrförmige Wand aus Polyethylen hoher Dichte besaß, die ein inneres Lumen umgab, da an einem Ende mit einem Celluloseacetatfilm mit einem Acetylgehalt von 39,5% verschlossen war, um dadurch Flüssigkeit durch das mit diesem Film in Berührung stehende expandierbare Hydrogel einzusaugen und die am anderen Ende verschlossen war, mit einem mikroporösen Polytetrafluorethylenfilm zur Freisetzung der damit in Berührung stehenden Wirkstoffzubereitung aus der Abgabevorrichtung.

Die Erfindung bezieht sich (1) auf die Erhöhung der Freisetzbarkeit eines Wirkstoffs durch Herstellung einer freisetzbaren Zubereitung, die einen Wirkstoff enthält und (2) Herstellung des Abgabesystems nach der Erfindung zur Erhöhung der Freisetzbarkeit des Wirkstoffs. Die Erfindung betrifft auch die Verabreichung eines Wirkstoffs mit gesteuerter Geschwindigkeit an den Pansen eines Wiederkäuers, umfassend (A) Verabreichung einer Abgabevorrichtung an den Pansen bestehend aus (1) eine äußere Wand, die zumindest teilweise aus einer semipermeablen polymeren Masse besteht, die für Flüssigkeit durchlässig und für Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist, und die umgibt (2) ein inneres Lumen enthaltend eine Schicht aus einer Wirkstoffzubereitung, umfassend eine Dosiseinheit des Wirkstoffs zur Durchführung eines therapeutischen Programms in einem auf eine wäßrige oder biologische Flüssigkeit empfindlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der Flüssigkeit bei der Körpertemperatur eines Tieres einsaugt und folglich ein Mittel zum Transport des Wirkstoffs aus der Vorrichtung darstellt; (3) einer Schicht aus einem expandierbaren Hydrogel in dem Lumen, wobei die Schicht aus dem expandierbaren Hydrogel eine Dichte erzeugende Komponente enthält, um den Wirkstoffspender über einen längeren Zeitraum im Pansen festzuhalten oder einem dichte Teil in dem Lumen, um den Wirkstoffspender über einen längeren Zeitraum im Pansen festzuhalten und (5) eine Öffnung durch die Wand, die mit der auf Flüssigkeit empfindlichen Wirkstoffzubereitung in Verbindung steht (B) Einsaugen von Flüssigkeit durch die semipermeable Wand mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und der osmotischen Druckgradienten über die Wand, was dazu führt, daß das Hydrogel sich ausdehnt und quillt, (C) Einsaugen von Flüssigkeit in die Wirkstoffzubereitung unter Bildung einer freisetzbaren, fließfähigen, wasserartigen Lösung oder einer wasserartigen Suspension in situ bei der Anwendungstemperatur und (D) Freisetzung der Wirkstoffzubereitung aus der Kammer indem das expandierbare Hydrogel sich kontinuierlich gegen die freisetzbare Zubereitung ausdehnt, was dazu führt, daß die Zubereitung in einer therapeutisch wirksamen Menge mit gesteuerter Geschwindigkeit durch die Öffnung an den Pansen über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

Claims

1. Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung an eine Anwendungsumgebung, umfassend
(a) eine Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet und die zumindest teilweise für eine in der Anwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeit durchlässig ist;
(b) eine Wirkstoffzubereitung in der Kammer, die mit der durch die Wand hindurchgehenden Flüssigkeit eine freisetzbare Zubereitung ergibt;
(c) ein Mittel in der Kammer, das Flüssigkeit absorbiert und einen zunehmend größeren Raum in der Kammer beansprucht;
(d) ein Mittel in der Kammer zur Erhöhung des Gewichts der Abgabevorrichtung, das eine Dichte von zumindest 1,0 besitzt und
(e) ein Mittel in der Wand, zur Verbindung des Äußeren der Vorrichtung mit der Kammer zur Freisetzung der Wirkstoffzubereitung an die Anwendungsumgebung über die Zeit.

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in der Wand mindestens ein Durchgang in der Wand ist.

3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung ein osmotisches Mittel und/oder ein osmotisches Polymer enthält.

4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Flüssigkeit absorbierende Mittel ein expandierbares Hydrogel ist.

5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung Mebendazol, Levamisol, Albendazol, Cambendazol, Fenbendazol, Parbendazol, Oxfendazol, Thiabendazol, Tichflorfan, Praziquantel, Morantel, Pyrantel, Avermectin, Ivermectin, Oxantel, Piperazin, Diethylcarbamazin, Tetramisol, Polaxalen, Selen und/oder Zeralanol enthält.

6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche@c1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zumindest teilweise aus einem Cellulose-acylat, einem Cellulose-diacylat, einem Cellulose-triacylat, einem Cellulose-acetat, einem Cellulose-diacetat und/oder einem Cellulose-triacetat besteht.

7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Flüssigkeit absorbierende und Raum beanspruchende Mittel ein Polymer mit einer Viskosität von 5000 bis 10 000 mPa · s bei 25°C ist.